JP2608135B2 - 糖尿病性神経障害治療剤 - Google Patents
糖尿病性神経障害治療剤Info
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- JP2608135B2 JP2608135B2 JP1083069A JP8306989A JP2608135B2 JP 2608135 B2 JP2608135 B2 JP 2608135B2 JP 1083069 A JP1083069 A JP 1083069A JP 8306989 A JP8306989 A JP 8306989A JP 2608135 B2 JP2608135 B2 JP 2608135B2
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- diabetic
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明はプロスタグランジンI2誘導体の一種であるベ
ラプロストを有効成分とする糖尿病性神経障害治療剤に
関する。
ラプロストを有効成分とする糖尿病性神経障害治療剤に
関する。
[従来の技術] プロスタグランジンI2(PGI2、プロスタサイクリン)
自体は、1976年にジェイ・アール・ヴェイン(J.R.Van
e)らによって発見された化合物であり、アラキドン酸
からエンドパーオキシド(PGG2またはPGH2)を経由して
動脈壁にて生合成され、強力な血小板凝集抑制作用およ
び末梢血管拡張作用を有する物質として注目されている
[ネイチャー(Nature)、268巻、688頁(1976年)参
照]。
自体は、1976年にジェイ・アール・ヴェイン(J.R.Van
e)らによって発見された化合物であり、アラキドン酸
からエンドパーオキシド(PGG2またはPGH2)を経由して
動脈壁にて生合成され、強力な血小板凝集抑制作用およ
び末梢血管拡張作用を有する物質として注目されている
[ネイチャー(Nature)、268巻、688頁(1976年)参
照]。
PGI2は不安定なエキソエノール構造を有しているた
め、中性の水溶液中でも極めて不安定で、生理的に活性
のほとんどない6−ケト−PGF1αへと変換する。PGI2の
この不安定性はこの化合物を医薬として利用しようとす
るばあいに大きな欠点になる。さらにPGI2は生体内で不
安定で、その生理作用には持続性がないという欠点を有
している。
め、中性の水溶液中でも極めて不安定で、生理的に活性
のほとんどない6−ケト−PGF1αへと変換する。PGI2の
この不安定性はこの化合物を医薬として利用しようとす
るばあいに大きな欠点になる。さらにPGI2は生体内で不
安定で、その生理作用には持続性がないという欠点を有
している。
PGI2のこれらの欠点が大幅に改善された化合物とし
て、PGI2の特徴的構造であるエキソエノールエーテル部
分の構造をインターm−フェニレン型に変換した骨格を
有する。PGI2誘導体が、特開昭57−32277号公報、特開
昭57−144276号公報、特開昭58−124778号公報などに記
載されている。
て、PGI2の特徴的構造であるエキソエノールエーテル部
分の構造をインターm−フェニレン型に変換した骨格を
有する。PGI2誘導体が、特開昭57−32277号公報、特開
昭57−144276号公報、特開昭58−124778号公報などに記
載されている。
本発明の糖尿病性神経障害治療剤の有効成分は前記公
報に記載されている安定な構造を有するPGI2誘導体の一
種である、(±)−(1R*,2R*,3aS*,8bS*)−2,3,3
a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−
(3S*)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン
−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン
−5−ブチリックアシッド[以下、ベラプロスト(bera
prost)という]である。
報に記載されている安定な構造を有するPGI2誘導体の一
種である、(±)−(1R*,2R*,3aS*,8bS*)−2,3,3
a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−
(3S*)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン
−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン
−5−ブチリックアシッド[以下、ベラプロスト(bera
prost)という]である。
前記公報にはベラプロストが強力な血小板凝集抑制作
用および血管拡散作用に基づく血圧降下作用を有してお
り、それゆえ体外循環への応用、バージャー病、レイノ
ー病、心筋梗塞、一過性脳虚血発作(TIA)、糖尿病性
血栓症、動脈硬化症への応用が考えられている。また、
ベラプロストの胃粘膜保護作用あるいは胃液分泌抑制作
用に基づく胃潰瘍への応用が前記公報で述べられている
し、さらには抗高脂血症作用をも有することが特開昭62
−286924号公報に記載されている。そのうち、特開昭58
−124778号公報に応用例の一つとして記載されている糖
尿病性血栓症とは糖尿病性壊疸のように明らかに血栓形
成をともない血管閉塞によって引き起こされる糖尿病の
疾患をさす。
用および血管拡散作用に基づく血圧降下作用を有してお
り、それゆえ体外循環への応用、バージャー病、レイノ
ー病、心筋梗塞、一過性脳虚血発作(TIA)、糖尿病性
血栓症、動脈硬化症への応用が考えられている。また、
ベラプロストの胃粘膜保護作用あるいは胃液分泌抑制作
用に基づく胃潰瘍への応用が前記公報で述べられている
し、さらには抗高脂血症作用をも有することが特開昭62
−286924号公報に記載されている。そのうち、特開昭58
−124778号公報に応用例の一つとして記載されている糖
尿病性血栓症とは糖尿病性壊疸のように明らかに血栓形
成をともない血管閉塞によって引き起こされる糖尿病の
疾患をさす。
一方、糖尿病性神経障害の原因にはこれまでビタミン
欠乏説、ソルビトール蓄積とミオイノシトール減少説、
血管障害説などが報告されているが、いまだ決定的な結
論はえられておらず[治療学、16巻、351−354頁(1986
年)参照]、抗血栓作用を有しないアルドース還元酵素
阻害剤がこの疾患に有効なことが数多く報告されている
ことから分かるように、近年では高血糖に基づく代謝異
常が神経障害の発症に主要な役割を果たしていると一般
に認められている[メディカル・プラクテイス(Medica
l Practice)、2巻、50〜53頁(1985年)参照]。この
ように糖尿病性神経障害は血管障害がその成因に関与し
ていると考えられるものの、糖尿病性血栓症とは明確に
異なるものであり、ベラプロストが糖尿病性神経障害に
対して改善作用を有することは知られていない。
欠乏説、ソルビトール蓄積とミオイノシトール減少説、
血管障害説などが報告されているが、いまだ決定的な結
論はえられておらず[治療学、16巻、351−354頁(1986
年)参照]、抗血栓作用を有しないアルドース還元酵素
阻害剤がこの疾患に有効なことが数多く報告されている
ことから分かるように、近年では高血糖に基づく代謝異
常が神経障害の発症に主要な役割を果たしていると一般
に認められている[メディカル・プラクテイス(Medica
l Practice)、2巻、50〜53頁(1985年)参照]。この
ように糖尿病性神経障害は血管障害がその成因に関与し
ていると考えられるものの、糖尿病性血栓症とは明確に
異なるものであり、ベラプロストが糖尿病性神経障害に
対して改善作用を有することは知られていない。
[発明が解決しようとする課題] 糖尿病性神経障害は糖尿病の合併症の中でも最も頻度
が高く、患者数が最大の疾患である。治療薬としては対
症療法的に消炎鎮痛剤、ビタミン剤、抗痙攣剤、抗うつ
剤などが用いられているが、効果については一定の見解
がなく、有効な治療薬の開発が広く望まれている。
が高く、患者数が最大の疾患である。治療薬としては対
症療法的に消炎鎮痛剤、ビタミン剤、抗痙攣剤、抗うつ
剤などが用いられているが、効果については一定の見解
がなく、有効な治療薬の開発が広く望まれている。
近年、プロスタグランジンE1(PGE1)がこの種の神経
症に有効なことが見出され、臨床上も一部使用され始め
ているが、PGE1は一回の肺循環で大部分失活するため点
滴静注を必要とする。このため、治療上煩雑である。し
かも、点滴時穿刺部に静脈炎が生じたり、血管痛が現
れ、患者にとって好ましいものではない[総合臨床、37
巻、2392〜2394頁(1988年)参照]。糖尿病性神経障害
に対するPGI2の効果も検討されたが、化学的に不安定な
ため、製剤化が困難であった。
症に有効なことが見出され、臨床上も一部使用され始め
ているが、PGE1は一回の肺循環で大部分失活するため点
滴静注を必要とする。このため、治療上煩雑である。し
かも、点滴時穿刺部に静脈炎が生じたり、血管痛が現
れ、患者にとって好ましいものではない[総合臨床、37
巻、2392〜2394頁(1988年)参照]。糖尿病性神経障害
に対するPGI2の効果も検討されたが、化学的に不安定な
ため、製剤化が困難であった。
本発明者らは永年にわたり、経口投与可能で安定な糖
尿病性神経障害治療薬の検索を続けてきた結果、ベラプ
ロストが顕著に糖尿病性神経障害を改善することを見出
し、本発明を完成するに至った。
尿病性神経障害治療薬の検索を続けてきた結果、ベラプ
ロストが顕著に糖尿病性神経障害を改善することを見出
し、本発明を完成するに至った。
[課題を解決するための手段] 本発明は、(±)−(1R*,2R*,3aS*,8bS*)−2,
3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−
[(E)−(3S*)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1
−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベ
ンゾフラン−5−ブチリックアシッドまたはその塩を有
効成分とする糖尿病性神経障害治療剤に関する。
3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−
[(E)−(3S*)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1
−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベ
ンゾフラン−5−ブチリックアシッドまたはその塩を有
効成分とする糖尿病性神経障害治療剤に関する。
ここで、前記化合物はセラミ体はもとよりd体および
l体を包含するものである。
l体を包含するものである。
[実施例] 本発明の薬剤の有効成分であるベラプロストは、たと
えば前述の特開昭58−124778号公報に記載されている方
法により製造することができる。ベラプロストの塩とし
ては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、第1級、第2級または
第3級アミン塩、さらには塩基性アミノ酸塩など薬理学
的に許容しうる塩があげられる。
えば前述の特開昭58−124778号公報に記載されている方
法により製造することができる。ベラプロストの塩とし
ては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、第1級、第2級または
第3級アミン塩、さらには塩基性アミノ酸塩など薬理学
的に許容しうる塩があげられる。
本発明の糖尿病性神経障害治療剤としては、ベラプロ
ストまたはその塩をそのまま用いてもよいが、通常は普
通の補助剤、たとえば賦形剤その他と一緒に、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、液剤などの内服可能な一般的
な医薬製剤の形態で用いられる。これらの製剤は常法に
より製造できる。たとえば錠剤を製造するばあいの賦形
剤としては、澱粉、乳糖、結晶セルロースなどが用いら
れる。製剤例としてベラプロストを20μgを含有する錠
剤の処方の1例を第1表に示す。この錠剤は通常成人1
人当り、3錠/回、3回/日経口投与するものである。
ストまたはその塩をそのまま用いてもよいが、通常は普
通の補助剤、たとえば賦形剤その他と一緒に、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、液剤などの内服可能な一般的
な医薬製剤の形態で用いられる。これらの製剤は常法に
より製造できる。たとえば錠剤を製造するばあいの賦形
剤としては、澱粉、乳糖、結晶セルロースなどが用いら
れる。製剤例としてベラプロストを20μgを含有する錠
剤の処方の1例を第1表に示す。この錠剤は通常成人1
人当り、3錠/回、3回/日経口投与するものである。
本発明の薬剤は経口投与でそのすぐれた治療効果を発
揮するが、化学構造上安定性を有しているため製剤上の
難点はなく、その他注射剤、坐剤など巾広い投与が可能
である。経口投与のばあいの投与量は通常成人1人あた
り1〜500μg/日、好ましくは10〜200μg/日(いずれも
有効成分基準)である。
揮するが、化学構造上安定性を有しているため製剤上の
難点はなく、その他注射剤、坐剤など巾広い投与が可能
である。経口投与のばあいの投与量は通常成人1人あた
り1〜500μg/日、好ましくは10〜200μg/日(いずれも
有効成分基準)である。
つぎに試験例をもって本発明を説明する。
試験例1 [ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットの神経障害に対
する効果] 体重200g(10週齢前後)のS.D.系雄性ラット(1群7
匹)を一晩絶食させたのち、ストレプトゾトシン(シグ
マ社)を体重1kg当り45mg静脈内投与して糖尿病を発症
させた。
する効果] 体重200g(10週齢前後)のS.D.系雄性ラット(1群7
匹)を一晩絶食させたのち、ストレプトゾトシン(シグ
マ社)を体重1kg当り45mg静脈内投与して糖尿病を発症
させた。
発症直後よりベラプロストのナトリウム塩の水溶液を
該ナトリウム塩換算で0.2mg/kg体重ずつ1日1回4週間
にわたり連続的に経口投与した。投与開始時、2週間後
および4週間後に尾部の神経伝導速度(m/sec)をシグ
ナルプロセッサーを用いて測定した。その結果を第1図
に示す。
該ナトリウム塩換算で0.2mg/kg体重ずつ1日1回4週間
にわたり連続的に経口投与した。投与開始時、2週間後
および4週間後に尾部の神経伝導速度(m/sec)をシグ
ナルプロセッサーを用いて測定した。その結果を第1図
に示す。
第1図に示されるように正常ラットでは成長に伴って
神経伝導速度が増加したが、糖尿病を発症したラットで
は明らかに神経伝導速度の増加が抑制され、神経障害を
示した。これに対して糖尿病ラットに本発明の薬剤を連
続投与した場合、2週間で約55%の改善がみられ、4週
間では正常ラットの神経伝導速度と同程度の値を示し、
明確に神経障害を改善した。
神経伝導速度が増加したが、糖尿病を発症したラットで
は明らかに神経伝導速度の増加が抑制され、神経障害を
示した。これに対して糖尿病ラットに本発明の薬剤を連
続投与した場合、2週間で約55%の改善がみられ、4週
間では正常ラットの神経伝導速度と同程度の値を示し、
明確に神経障害を改善した。
試験例2 [急性毒性試験] ラットを用いて急性毒性試験を行なった。投与経路お
よび生物のLD50値を第2表に示す。
よび生物のLD50値を第2表に示す。
病理所見としては、ラットの雌雄および各投与経路に
共通した主要所見として、死亡例では肺の軽度ないし中
程度のうっ血、腺胃部の軽度ないし中程度の出血、軽度
小腸カタルが認められた。
共通した主要所見として、死亡例では肺の軽度ないし中
程度のうっ血、腺胃部の軽度ないし中程度の出血、軽度
小腸カタルが認められた。
このように、極めて高用量では副作用が認められる
が、薬理試験の使用例(0.2mg/kgの経口投与)と同じ投
与経路である経口投与のLD50値と比較すると、60〜75倍
のひらきがあり、このことから本発明の薬剤は完全域の
広い化合物であることがわかる。
が、薬理試験の使用例(0.2mg/kgの経口投与)と同じ投
与経路である経口投与のLD50値と比較すると、60〜75倍
のひらきがあり、このことから本発明の薬剤は完全域の
広い化合物であることがわかる。
[発明の効果] 本発明のベラプロストを有効成分とする薬剤は糖尿病
性神経障害を顕著に改善し、かつ安全な薬剤であり、さ
らに従来のPG系薬剤にくらべて化学的に安定で経口投与
できるため、糖尿病性神経障害治療剤として有用であ
る。
性神経障害を顕著に改善し、かつ安全な薬剤であり、さ
らに従来のPG系薬剤にくらべて化学的に安定で経口投与
できるため、糖尿病性神経障害治療剤として有用であ
る。
第1図は糖尿病ラットにおける本発明の薬剤による神経
障害改善効果を示すグラフである。
障害改善効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大野 清隆 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式 会社基礎研究所内 (72)発明者 西尾 伸太郎 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式 会社基礎研究所内 (56)参考文献 特開 昭62−286924(JP,A) 特開 昭58−124778(JP,A) 「治療学」、第16巻(1986)、351− 354頁
Claims (1)
- 【請求項1】(±)−(1R*,2R*,3aS*,8bS*)−2,
3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−
[(E)−(3S*)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1
−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベ
ンゾフラン−5−ブチリックアシッドまたはその塩を有
効成分とする糖尿病性神経障害治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1083069A JP2608135B2 (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | 糖尿病性神経障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1083069A JP2608135B2 (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | 糖尿病性神経障害治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02262519A JPH02262519A (ja) | 1990-10-25 |
JP2608135B2 true JP2608135B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=13791891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1083069A Expired - Fee Related JP2608135B2 (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | 糖尿病性神経障害治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2608135B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0947195A4 (en) * | 1997-03-14 | 1999-12-01 | Toray Industries | NERVOUS CELL PROTECTIVE AGENTS |
WO1999033489A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales a liberation prolongee |
JPH11228417A (ja) * | 1998-02-06 | 1999-08-24 | Teijin Ltd | 神経障害治療剤 |
AU782869B2 (en) | 1999-08-05 | 2005-09-08 | Teijin Limited | Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
JPH072640B2 (ja) * | 1986-06-05 | 1995-01-18 | 科研製薬株式会社 | 抗高脂血症剤 |
-
1989
- 1989-03-31 JP JP1083069A patent/JP2608135B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
「治療学」、第16巻(1986)、351−354頁 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02262519A (ja) | 1990-10-25 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |