JPH0410446B2

JPH0410446B2 -

Info

Publication number: JPH0410446B2
Application number: JP24486283A
Authority: JP
Priority date: 1983-12-27
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1992-02-25
Also published as: JPS60139621A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はサリチル酸コリンを有効成分とする抗
血栓剤に関する。血栓症における血栓の形成には、血管壁の障害
および血液成分が関与するとされる。すなわち、
血管壁が障害をうけると、血小板が粘着性を示
し、血小板相互が凝集塊を形成し、血栓へと発展
するとされている。従来、このような血栓症の治療剤として、アセ
チルサリチル酸（アスピリン）などが使用されて
いる。すなわち、アセチルサリチル酸の作用機構
としては、血小板凝集過程におけるトロンボキサ
ンA₂の産出に関与するシクロオキシゲナーゼを
阻害する機構が提案されている。しかしながら、アセチルサリチル酸の長期連用
によつて肝機能障害などの副作用の発現が問題と
なる。一方、サリチル酸コリンは、従来、解熱鎮
痛消炎剤として使用されているが、抗血栓作用に
関しては何ら知られていない。本発明者らは、上記技術状況に鑑み、安全性と
有効性の高い抗血栓薬の探索のため、種々の化合
物についてマウスによる抗血栓作用の評価実験を
検討したところ、予想外にもサリチル酸コリンは
すぐれた血小板の凝集抑制効果を有することを知
見し、この知見に基づいてさらに研究を重ねた結
果、本発明を完成させるに至つた。すなわち、本発明薬剤はサリチル酸コリンを有
効成分として含有することを特徴とする抗血栓剤
に関する。有効成分であるサリチル酸コリンはコ
リンのサリチル酸塩〔コリン・サリシレート
（Choline salicylate）〕であり、本化合物は、公
知の製造法（例えば、サリチル酸コリンとの反
応、サリチル酸メチルとジメチルアミノエタノー
ルとの反応）によつて容易に製造することがで
き、常温で固体、吸湿性を有する化合物である。本発明薬剤は、ヒトの血栓症の予防ないし治療
の目的で使用される。例えば、脳梗塞、心筋梗
塞、一過性脳虚血性発作、エンドトキシンシヨツ
ク、冠動脈閉塞症、末梢動脈血栓症、肺塞栓症、
川崎病などの循環器障害の予防および治療の目的
で使用されるが、特に血小板の粘着、凝集が関与
する場合に有用である。従つて、本発明薬剤は、
特に上記疾患の予防のために有効であり、血栓の
発生に起因する各種疾患の予防剤としても有用で
ある。本発明薬剤は、経口的にも非経口的にも使用す
ることができる。これらの場合、有効成分である
サリチル酸コリンを単独で使用してもよいが、通
常は適当な医薬担体と混合して使用される。この
ような医薬担体としては、経口剤ないし非経口剤
を構成するための製剤学的に許容される公知の添
加物を使用することができる。上記経口剤における添加物としては、賦形剤
（例：でんぷん、乳糖）、結合剤（例：セルロース
類、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例：カル
ボキシメチルセルロース）、滑択剤（例：ステア
リン酸マグネシウム）、コーテイング剤（例：ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、矯味剤な
いし矯臭剤（例：庶糖、レモン油）溶解剤（例：
水）、懸濁化剤ないし乳化剤（例：界面活性剤）、
保存剤（例：パラベン類）などの公知の製剤成分
が使用できる。従つて、具体的な剤形としては、
錠剤、散財、顆粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、液剤、シロツプ剤などが挙げられる。さら
に、舌下錠、トローチ、バツカルなどの口腔製剤
は、上記経口剤と同様の構成を有するものとし
て、本発明薬剤に含まれる。これらの製剤においては、サリチル酸コリンが
吸湿性であることから、一般に液状の製剤（例：
液剤、シロツプ剤）が簡便であるが、適当な防湿
対策を施すことによつて固体の製剤（例：カプセ
ル剤、錠剤、顆粒剤）とすることができる。上記非経口剤における添加物としては、水性注
射剤などを構成する公知の製剤成分が使用でき、
例えば溶解剤ないし溶解補助剤（例：水、プロピ
レングリコール）、懸濁化剤ないし乳化剤、PH調
整剤（例：有機酸またはその塩）、安定剤、油脂
ないしワツクス類（例：カカオ剤、脂肪酸グリセ
リド）などが使用され、具体的な剤形としては注
射剤、坐剤、外皮用剤などが挙げられる。上記経口剤および非経口剤を製造するにあたつ
ては、公知の方法（例：第十改正日本薬局法製剤
総則などに記載の方法ないしその変法）を採用す
ることができる。上記経口剤ないし非経口剤におけるサリチル酸
コリンの含量は、その単独使用の場合を除き、通
常は製剤全体に対して、１〜90重量％、好ましく
は５〜70重量％である。本発明薬剤の投与量は、ヒト成人に対して投与
する場合、有効成分であるサリチル酸コリンの量
に換算して通常１日0.5〜20ｇ、好ましくは１日
２〜15ｇを２〜５回に分けて経口投与、外皮投与
ないし粘膜投与するのがよい。注射剤による投与
の場合は、上記投与量の通常1/10〜1/3程度の量
で済むことが多い。上記投与量は、具体的には対
象疾患の進行度、病状、併発症の有無、患者の年
令、性別、体重などを考慮して、その最適量が決
められる。本発明薬剤は、下記のサリチル酸コリンの毒性
値から理解されるように極めて低毒性であり、ヒ
トにおける前述の種々疾患に対して、長期間安全
に使用することができる。 LD₅₀値（経口投与：マウス）サリチル酸コリン 2690mg／Kg アセチルサリチル酸 1170mg／Kg 以下に本発明薬剤に関する試験例および実施例
を述べる。試験例１血小板血栓性呼吸抑制に対する抑制効果アデノシン−２−リン酸は生理的血小板凝集惹
起作用を有し、血小板血栓形成に重要な役割を有
するとされている。〔血栓症−基礎と臨床−村上
元孝監修、29〜31頁（昭和52年、日本メデイカル
センター出版）〕。このアデノシン−２−リン酸を
静脈内に投与することによつて起こるマウス肺血
管内の血小板血栓の強さは、呼吸数の減少をもつ
て測定できるものである。かくして、この呼吸数
減少を指標として、被験薬剤の抗血小板血栓作用
を評価することができる。 (a) 試験方法 ddY系雄性マウス（体重約30ｇ）を用い、表
１に示す投与量のサリチル酸コリン、アセチル
サリチル酸、サリチル酸ナトリウムおよび塩化
コリンの各試験薬剤をそれぞれ１％アラビアゴ
ムに溶かしたもの10ml／Kgを経口投与した。対
照群としては１％アラビアゴム10ml／Kgを同様
投与した。これらの投与後１時間に、アデノシ
ン−２−リン酸40mg／Kgを生理食塩水に溶かし
たものを、尾静脈より３〜４秒を要して投与
し、その10秒後の呼吸数を測定した。ここで、
相対呼吸数（％）は下式により算出した。相対呼吸数＝アデノシン−２−リン酸投
与10秒後の呼吸数／アデノシン−２−リン酸投与前の呼
吸数×100（％） (b) 結果上記の試験結果を表１に示した。この表から
理解されるように、アデノシン−２−リン酸の
投与によつて、相対呼吸数は62％にまで低下
し、アセチルサリチル酸はこれを85％まで回復
させるが、サリチル酸コリンを投与すれば100
％附近（ほぼ正常状態）にまで回復させること
が判明した。さらに、サリチル酸コリン投与群
においては、低投与量であつても顕著な効果を
示し、他の被験薬剤

【表】においては、投与量がサリチル酸コリンと同レ
ベルの場合は勿論、投与量が多いにも拘らず、
それらの効果はいずれも弱いものであつた。さらに、上記投与群における呼吸の深さの測
定結果においては、サリチル酸コリンの投与量
が低用量から高用量に移行するに従つて正常状
態に回復することが認められたが、他の被験薬
剤においては、その傾向は微弱であつた。以上の結果から総合的に判断すれば、サリチル
酸コリンは顕著な抗血小板血栓作用を示し、その
作用強度は他の被験薬剤の２〜10倍程度であり、
抗血栓剤として有効に使用し得るものである。実施例１（シロツプ剤５mlの処方）サリチル酸コリン 850mg 白糖適量クエン酸４mg ｌ−メントール２mg エタノール 0.05ml レモン油微量カラメル２mg 精製水全量を５mlとするに十分な量実施例２（注射剤２mlの処方）サリチル酸コリン 200mg 注射用水全量を２mlとするに十分な量

Claims

【特許請求の範囲】

１サリチル酸コリンを有効成分とする抗血栓
剤。