JPH01160920A - 虚血性心臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５
−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル）−１
１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１
，オン、（＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５
−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）了セチル）−１
１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅＬ（１，４〕ジアゼピン−１１
−オン及び無機または有機の酸とのそれらの生理学的に
許容され得る塩を含む虚血性心臓疾患の治療剤に関する
。

英国特許第２，１１５，４１１号（欧州特許第００８５
８９２号に対応）及び米国特許第４，６６８，６７４号
明細書には、Ｍｌ−選択ムスカリン受容体拮抗体で、胃
酸の分泌を阻害する効果を有し、そのために胃腸病の治
療に好適に使用されうる化合物が開示されている。

本発明者らは、意外にも、上記特許に含まれる下記の化
合物、 １．６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−アセチル〕−１１Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン ｍ、（＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔
（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル）−１１
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−
オン 及び無機または有機の酸とのこれらの生理学的に許容さ
れ得る塩は、虚血性心臓疾患の治療にも使用できるよう
な全く異なる薬理学的性質をも有していることを発見し
た。

文献には、耐治療性の虚血がアトロピン、即ち非選択的
抗ムスカリン薬によって治療される症例についての記載
が見られる。

しかし、非選択的抗ムスカリン薬による治療の主な欠点
は、過度の抗コリン作用性の副作用、例えば瞳孔散大、
流泡阻害、便秘及びＣＮＳへの危険な影響が高い率で現
われることである。これらの副作用があるために、非選
択的抗ムスカリン薬は長期の治療における使用が妨げら
れ、または不可能となる。

アトロピンとは異なり、上記化合物Ｉ及び■は、平滑筋
冠状動脈ムスカリン受容体に対して、著しい選択性を示
すことが認められている。冠状動脈への所望の効果と望
ましくない抗コリン作用による効果との大きな差は、化
合物■及び■が過度の副作用を与えることなく様々の型
の冠状動脈心臓疾患の治療に使用されることが可能であ
ることを意味している。

化合物■及び■のこれらの好ましい性質を、分離された
潅流Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆの心臓の標準モデルにおい
て、実験的にテストした。測定されたパラメータは、心
得数と冠状動脈流量である。

跋狼友汰 体重３００〜３５０ｇの雄のウィスターラットをベンド
パルビタールで麻酔した（７０■／　ｋｇ腹膜内投与）
。開胸した後に、ヘパリン５００Ｕを大動脈の下方へ注
入し、その後心臓を摘出し、直ちに変形Ｌａｎｇｅｎｄ
ｏｒｆｆの潅流装置へ接続した。この心臓に、７０ｍｍ
Ｈｇの一定圧力下、大動脈を経て、タレブズーヘンセラ
イト緩衝液（ＫＨＢ）を逆行方法で潅流させた。ＫＨＢ
の組成はｍＭ単位で、食塩１１４、塩化カリウム４．７
、重炭酸ナトリウム２３．６、リン酸二水素カリウム１
．２、硫酸マグネシウム１．１及び塩化カルシウム２．
５である。

グルコース１１ｍＭを基体として添加した。心得数（Ｈ
Ｒ）は、タコグラフ（西ドイツ国ミュールハイム、ＩＦ
Ｄ製）により測定し、冠状動脈流量（ＣＦ）は、大動脈
の輸送部分のプローブに結合された電磁流量計（ＩＦＤ
製）により測定した。

全実験における１５分の安定期後に、最初の投与量／活
性曲線をプロットした。これは、カルバコールの投与量
を増加させながら（１０−６から１０−”Ｍ）　、流量
に適合させたポーラス注射液を投与（０，０１ｍｊ！／
１０ｍＡＣＦ）することにより行なった。その後、拮抗
薬の最少投与量を点滴剤へ添加し、投与量／活性曲線を
再び記録した。

次いでより゛多い投与量の拮抗薬を加え、冠状動脈流”
ｆｋ　（ＣＦ　）と心得数（ＨＦ）へのカルバコールの
影響を、投与量／活性曲線の記録により再び定量した。

このようにして、アトロピンと比較した冠状動脈流量（
ＣＦ）と心得数（ＨＦ）への効果を示す下記のｐＡ２値
を決定した（ｐＡｚ値＝その存在下では最大効力の５０
％を達成するために作用蘂濃度が２倍要求される拮抗薬
の濃度の負の対数）。

ｐ　Ａ　２値 化合物■　　　７，９±０．２　　　　７．３±０，３
化合物■　　　８．２±０．１　　　　７．５±０．２
アトロピン　　９．２±０．２　　　　９．１±０．２
化合物■及び■は、自発的な心搏動に対するカルバコー
ルの負の変周期効果及び冠状動脈流の反応の両者を拮抗
的に阻害する。アトロピンとは異なり、化合物■及び■
は、それらの冠状動脈流ｌ及び心得数への効果に関して
非常に著しい差異を示し、事実、コリン作用により誘発
される冠状動脈の収縮は、ムスカリン作動薬の心搏動効
果よりもより厳しく阻害された。

このように、化合物Ｉ及び■は、心搏数作用性がＭ−受
容体よりも冠状動脈Ｍ−受容体への親和性がより高い。

冠状動脈へのコリン作用により誘発される収縮効果の選
択的拮抗作用は、抗ムスカリン薬にとって驚異的であり
、このことは今日までいずれの文献にも記載されていな
い。

要約すれば、２つの化合物Ｉ及び■に関するテストの結
果は、アトロピンのような従来の抗ムスカリン薬に欠如
していた冠状動脈選択性を示す。

心筋のムスカリン受容体特殊型に対する化合物Ｉ及び■
の特異な親和性によって、冠状動脈血管の疾患の治療に
新しい治療掌上の前途が開けた。治療が可能であると考
えられる冠状動脈血管の症候群の例としては、安定性及
び非安定性の狭心症の全ての態様のもの、特に血管痙攣
を原因とするものである。

本化合物は、単一の処方で、及びまたカルシウム拮抗薬
、β−遮断薬（ｂｌｏｃｋｅｒ）及び硝酸塩のような最
新の冠状動脈治療薬とともに用いることもできる。

この２つの化合物Ｉ及び■は、虚血性心臓疾患の治療の
ための医薬組成物の製造において用いることができる。

この目的のためには、本化合物は、それ自体公知の方法
により、慣用の医薬処方物、例えば溶液、アンプル、坐
剤、素錠、コーティング錠、カプセル剤または浸剤中に
加えることができる。１日当りの投与量は、−船釣には
、０．０１〜０．５■／　ｋｇ体重好ましくは０．０１
〜０．２５■／ｋｇ体重である。この１日当りの投与量
は、所望により、数回、好ましくは１〜３回の投与回数
に分けて投与して、所望の効果を達成することができる
。

活性化合物Ｉの製造は、英国特許第２，１１５．４１１
号明細書に記載されており、一方この化合物の（＋）形
態、即ち化合物Ｈの製造は、米国特許第４．６６８，６
７４号明細書に記載がある。

以下の実施例において、いくつかの医薬形態物の製造に
ついて説明する。

実施例１ （＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）アセチルシー１１Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン５
．０■を含　する錠剤組成：　（１錠中） 活性化合物　　　　　　　　　　　　　５．０■ラクト
ース　　　　　　　　　　　１５２．０■バレイシヨ澱
粉　　　　　　　　　　６５．０■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　２．０■２２４、０■ 盟遺方広 １０％の粘漿剤を、バレイショ澱粉から加熱することに
より調製した。活性化合物、ラクトース及び残りのバレ
イショ澱粉を混合して、上記粘漿剤とともに１．５０メ
ツシユの篩を通して顆粒化した。得られた顆粒を４５℃
で乾燥し、再び同じ篩を通過させ、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、次いで圧縮して錠剤の形態とした。

錠剤の重量：２２４■ パンチ：９鶴 実施例２ （＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）アセチルシー１１Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン５
．０曙を含有するコーティング錠 実施例１で製造した錠剤を、実質的に糖及びタルクから
なるコーティング剤を用いて、公知の方法によりコーテ
ィングした。

完成した錠剤を密ロウでつや出しした。

コーティング錠の重量＝３００■ 実施例３ ６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチル）−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン　　０１■
を含むアンプル 組成（１アンプル中）： 活性化合物　　　　　　　　　　　　　１．０■塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　８．０■蒸留水　　　
　　　　　１　ｍ　ｌとなるまでの量ｌ盈方火 活性化合物と塩化ナトリウムを蒸留水中に溶解し、次い
で特定された容積になるように調製した。

この溶液を滅菌濾過し、１ｍｌ容のアンプルに移した。

滅菌：１２０℃で２０分間 実施例４ ６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチル）−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン１０ｍｇを
含有する坐剤 組成（１坐剤中） 活性化合物　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ微粉
砕した活性化合物を融解した基剤中に懸濁し、次いで４
０℃に冷却した。３７°Ｃにおいて、この原料をわずか
に冷却した坐剤型に注入した。

坐剤の重量８１．７ｇ 実施例５ （＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）アセチルゴー１１Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オンを
含むｚｌ 組成（満開溶液１００ｍｌ中） ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　０．０３５　ｇｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０１５ｇアニス果実
油　　　　　　　　　　０．０５　ｇメントール　　　
　　　　　　　０．０６　ｇ純エタノール　　　　　　
　　　１０．０　ｇ活性化合物　　　　　　　　　　　
０．２ｇナトリウムシクラメート　　　　　１．０ｇグ
リセロール　　　　　　　　　１５．０　ｇ蒸留水　　
　　１００．０ｍｊ７となるまでの量袈盈左迭 活性化合物とナトリウムシクラメートを水約７０　ｍ　
ｌｌ中に溶解し、次いでグリセロールを加えた。ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸塩、アニス果実油及びメントールをエ
タノール中に溶解し、得られたこの溶液を上記水性溶液
に攪拌しながら加えた。

最後に、この溶液を水により１００ｍＪとなるように調
整し、次いで濾過して、いずれの懸濁した粒子をも除去
した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１−
   メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−１１Ｈ−ジベ
   ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１−オン及び
   ／又は（＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−
   〔（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル〕−１
   １Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１１
   −オンまたは無機もしくは有機の酸とのこれらの化合物
   の生理学的に許容され得る塩を含む虚血性心臓疾患治療
   剤。
2. （２）請求項１に記載の化合物を含有する、冠状動脈の
   痙攣抑制剤。
3. （３）請求項１に記載の化合物を含む、安定性及び／ま
   たは非安定性の狭心症治療剤。