JPH01160920A - 虚血性心臓疾患治療剤 - Google Patents
虚血性心臓疾患治療剤Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
−〔(1−メチル−4−ピペリジニル)アセチル)−1
1H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11
,オン、(+)−6−クロロ−5,10−ジヒドロ−5
−〔(1−メチル−4−ピペリジニル)了セチル)−1
1H−ジベンゾ〔b,eL(1,4〕ジアゼピン−11
−オン及び無機または有機の酸とのそれらの生理学的に
許容され得る塩を含む虚血性心臓疾患の治療剤に関する
。
892号に対応)及び米国特許第4,668,674号
明細書には、Ml−選択ムスカリン受容体拮抗体で、胃
酸の分泌を阻害する効果を有し、そのために胃腸病の治
療に好適に使用されうる化合物が開示されている。
合物、 1.6−クロロ−5,10−ジヒドロ−5−〔(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン m、(+)−6−クロロ−5,10−ジヒドロ−5−〔
(1−メチル−4−ピペリジニル)−アセチル)−11
H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−
オン 及び無機または有機の酸とのこれらの生理学的に許容さ
れ得る塩は、虚血性心臓疾患の治療にも使用できるよう
な全く異なる薬理学的性質をも有していることを発見し
た。
抗ムスカリン薬によって治療される症例についての記載
が見られる。
は、過度の抗コリン作用性の副作用、例えば瞳孔散大、
流泡阻害、便秘及びCNSへの危険な影響が高い率で現
われることである。これらの副作用があるために、非選
択的抗ムスカリン薬は長期の治療における使用が妨げら
れ、または不可能となる。
冠状動脈ムスカリン受容体に対して、著しい選択性を示
すことが認められている。冠状動脈への所望の効果と望
ましくない抗コリン作用による効果との大きな差は、化
合物■及び■が過度の副作用を与えることなく様々の型
の冠状動脈心臓疾患の治療に使用されることが可能であ
ることを意味している。
潅流Langendorffの心臓の標準モデルにおい
て、実験的にテストした。測定されたパラメータは、心
得数と冠状動脈流量である。
パルビタールで麻酔した(70■/ kg腹膜内投与)
。開胸した後に、ヘパリン500Uを大動脈の下方へ注
入し、その後心臓を摘出し、直ちに変形Langend
orffの潅流装置へ接続した。この心臓に、70mm
Hgの一定圧力下、大動脈を経て、タレブズーヘンセラ
イト緩衝液(KHB)を逆行方法で潅流させた。KHB
の組成はmM単位で、食塩114、塩化カリウム4.7
、重炭酸ナトリウム23.6、リン酸二水素カリウム1
.2、硫酸マグネシウム1.1及び塩化カルシウム2.
5である。
R)は、タコグラフ(西ドイツ国ミュールハイム、IF
D製)により測定し、冠状動脈流量(CF)は、大動脈
の輸送部分のプローブに結合された電磁流量計(IFD
製)により測定した。
性曲線をプロットした。これは、カルバコールの投与量
を増加させながら(10−6から10−”M) 、流量
に適合させたポーラス注射液を投与(0,01mj!/
10mACF)することにより行なった。その後、拮抗
薬の最少投与量を点滴剤へ添加し、投与量/活性曲線を
再び記録した。
fk (CF )と心得数(HF)へのカルバコールの
影響を、投与量/活性曲線の記録により再び定量した。
CF)と心得数(HF)への効果を示す下記のpA2値
を決定した(pAz値=その存在下では最大効力の50
%を達成するために作用蘂濃度が2倍要求される拮抗薬
の濃度の負の対数)。
化合物■ 8.2±0.1 7.5±0.2
アトロピン 9.2±0.2 9.1±0.2
化合物■及び■は、自発的な心搏動に対するカルバコー
ルの負の変周期効果及び冠状動脈流の反応の両者を拮抗
的に阻害する。アトロピンとは異なり、化合物■及び■
は、それらの冠状動脈流l及び心得数への効果に関して
非常に著しい差異を示し、事実、コリン作用により誘発
される冠状動脈の収縮は、ムスカリン作動薬の心搏動効
果よりもより厳しく阻害された。
容体よりも冠状動脈M−受容体への親和性がより高い。
択的拮抗作用は、抗ムスカリン薬にとって驚異的であり
、このことは今日までいずれの文献にも記載されていな
い。
果は、アトロピンのような従来の抗ムスカリン薬に欠如
していた冠状動脈選択性を示す。
の特異な親和性によって、冠状動脈血管の疾患の治療に
新しい治療掌上の前途が開けた。治療が可能であると考
えられる冠状動脈血管の症候群の例としては、安定性及
び非安定性の狭心症の全ての態様のもの、特に血管痙攣
を原因とするものである。
、β−遮断薬(blocker)及び硝酸塩のような最
新の冠状動脈治療薬とともに用いることもできる。
ための医薬組成物の製造において用いることができる。
により、慣用の医薬処方物、例えば溶液、アンプル、坐
剤、素錠、コーティング錠、カプセル剤または浸剤中に
加えることができる。1日当りの投与量は、−船釣には
、0.01〜0.5■/ kg体重好ましくは0.01
〜0.25■/kg体重である。この1日当りの投与量
は、所望により、数回、好ましくは1〜3回の投与回数
に分けて投与して、所望の効果を達成することができる
。
号明細書に記載されており、一方この化合物の(+)形
態、即ち化合物Hの製造は、米国特許第4.668,6
74号明細書に記載がある。
ついて説明する。
−メチル−4−ピペリジニル)アセチルシー11H−ジ
ベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン5
.0■を含 する錠剤組成: (1錠中) 活性化合物 5.0■ラクト
ース 152.0■バレイシヨ澱
粉 65.0■ステアリン酸マグネ
シウム 2.0■224、0■ 盟遺方広 10%の粘漿剤を、バレイショ澱粉から加熱することに
より調製した。活性化合物、ラクトース及び残りのバレ
イショ澱粉を混合して、上記粘漿剤とともに1.50メ
ツシユの篩を通して顆粒化した。得られた顆粒を45℃
で乾燥し、再び同じ篩を通過させ、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、次いで圧縮して錠剤の形態とした。
−メチル−4−ピペリジニル)アセチルシー11H−ジ
ベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン5
.0曙を含有するコーティング錠 実施例1で製造した錠剤を、実質的に糖及びタルクから
なるコーティング剤を用いて、公知の方法によりコーテ
ィングした。
−4−ピペリジニル)アセチル)−11H−ジベンゾ〔
b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン 01■
を含むアンプル 組成(1アンプル中): 活性化合物 1.0■塩化ナ
トリウム 8.0■蒸留水
1 m lとなるまでの量l盈方火 活性化合物と塩化ナトリウムを蒸留水中に溶解し、次い
で特定された容積になるように調製した。
−4−ピペリジニル)アセチル)−11H−ジベンゾ〔
b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン10mgを
含有する坐剤 組成(1坐剤中) 活性化合物 10.0mg微粉
砕した活性化合物を融解した基剤中に懸濁し、次いで4
0℃に冷却した。37°Cにおいて、この原料をわずか
に冷却した坐剤型に注入した。
−メチル−4−ピペリジニル)アセチルゴー11H−ジ
ベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オンを
含むzl 組成(満開溶液100ml中) p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.035 gp−
ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.015gアニス果実
油 0.05 gメントール
0.06 g純エタノール
10.0 g活性化合物
0.2gナトリウムシクラメート 1.0gグ
リセロール 15.0 g蒸留水
100.0mj7となるまでの量袈盈左迭 活性化合物とナトリウムシクラメートを水約70 m
ll中に溶解し、次いでグリセロールを加えた。p−ヒ
ドロキシ安息香酸塩、アニス果実油及びメントールをエ
タノール中に溶解し、得られたこの溶液を上記水性溶液
に攪拌しながら加えた。
整し、次いで濾過して、いずれの懸濁した粒子をも除去
した。
Claims (3)
- (1)6−クロロ−5,10−ジヒドロ−5−〔(1−
メチル−4−ピペリジニル)アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11−オン及び
/又は(+)−6−クロロ−5,10−ジヒドロ−5−
〔(1−メチル−4−ピペリジニル)−アセチル〕−1
1H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−11
−オンまたは無機もしくは有機の酸とのこれらの化合物
の生理学的に許容され得る塩を含む虚血性心臓疾患治療
剤。 - (2)請求項1に記載の化合物を含有する、冠状動脈の
痙攣抑制剤。 - (3)請求項1に記載の化合物を含む、安定性及び/ま
たは非安定性の狭心症治療剤。
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- 1988-11-17 AU AU25641/88A patent/AU2564188A/en not_active Abandoned
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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