HU199292B

HU199292B - Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of dibenzo-diazepin applicaple for treatment of isemic heart deseases

Info

Publication number: HU199292B
Application number: HU885934A
Authority: HU
Inventors: Volker Tracht; Wolfgang Eberlein; Wolfgang Engel; Gerhard Mihm; Norbert Mayer; Henri Doods; Guenther Trummlitz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1987-11-17
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1990-02-28
Also published as: HUT48465A; JPH01160920A; KR890007742A; EP0316690A3; EP0316690A2; DE3738980A1; DK639088D0; AU2564188A; DK639088A

Description

A találmány tárgya eljárás isémiás szivbántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására; a gyógyszerkészítmények 6-klór-5,10-dihidro-5-((l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-ont és/vagy (+)-6-klór-5,10-dihidro-5[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diassepin-ll-ont és/vagy e vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.

A 2 115 411 számú brit szabadalmi leírásban (amely megfelel a 0 085 892 számú európai szabadalmi leírásnak) és a 4 668 674 számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket Írnak le, amelyek Mi-szelektiv muszkarinreceptor antagonistákként gátolják a gyomorsavelválaszlásl, és ezáltal előnyösen alkalmazhatók gyomor- és bélbántalmak kezelésére.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti szabadalmi leírásokban szereplő

I. 6-klór-5,10-dihidro-5-[{l-metil-4-piperidinil)-acetil)-HH-dibenzo[ b,e][ 1,4 Jdiazepin-ll-on és

II. (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( l-metil-4-piperidinil)-acetil]-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on és szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóik ezen kivül teljesen más jellegű gyógyászati tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik alkalmazásukat isémiás szivbántalmak kezelésére.

Az irodalomban ismertetnek olyan eseteket, amikor a szokásos kezelésre nem javuló isémiákat atropinnal - egy nem-szelektiv antimuszkarinikummal - kezeltek.

A nem-szelektiv antiniuszkarinikummal végzett kezelésnek azonban nagy hátránya az, hogy a nem tolerálható anlikolinerg mellékhatások - mint például pupillatágulat, a nyálkaképzódés gátlása, székrekedés és súlyos központi idegrendszeri hatások igen erősen jelentkeznek. Ezek a mellékhatások hátráltatják vagy kizárják a nem-szelektiv antimuszkarinikumok alkalmazását tartós kezelésre.

Az atropinnal ellentétben a fenti I és II vegyületek meglepő módon kifejezetten szelektívnek bizonyultak a simaizomzati koszorúsér muszkarinreceptorokra. A korszorúserekre kifejtett kívánt hatás és a nemkívánatos antikolinerg hatások erőssége közötti nagy különbség lehetővé teszi az I és II vegyületek alkalmazását a koszorúsérbántalmak különböző formáinak kezelésére anélkül, hogy nem tolerálható mellékhatásokkal kellene számolni.

Az I és II vegyületek fenti kedvező tulajdonságait izolált perfundált Langendorff-szív standardmodellen végzett kísérletekben igazoltuk. A mért paraméterek a szivfrekvencia és az áramlás a koszorűsérben.

Módszer:

300-350 g testtömegű hint Wistar patkányokat aneszletizálunk intraperiloneálisan beadott 70 mg/kg pentobarbitállal. A mellkas megnyitása után 500 egység heparint fecskendezünk a cava inferior-ba, ezután a szivet kivesszük, és azonnal egy módosított Langendorff perfúziós készülékhez kapcsol1Q juk. A sziveket az aortán keresztül Krebs-Henseleit pufferrel (KHB) visszafelé perfundáljuk 9,332 kPa állandó nyomáson. A KHB összetétele millimólban a következő: nátrium-klorid 114, kálium-klorid 4,7, nátrium-hidro25 gén-karbonát 23,6, kalium-dihidrogén-foszfat 1,2, magnézium-szulfát 1,1, kalcium-klorid 2,5. Szubszlrátként hozzáadunk 11 millimól glükózt. A szivfrekvenciát (HR) tachográffal (IFD, Mülheim, NSZK gyártmány) mérjük, az

2Q áramlást a korszorúsérben (CF, elektromágneses áramlásmérővel (IFD, Mülheim, NSZK gyártmány) határozzuk meg, amely egy szondával áll összeköttetésben az aorta bevezető részében.

Egy 15 perces stabilizációs szakasz után valamennyi kísérletben felvesszük az első dózis-hatás görbét. Ezt úgy végezzük, hogy a folyadékba megfelelő bolus injekciókat (0,01 ml/10 ml CF) fecskendezünk növekvő karbakol dózisokkal (10*⁶-10² mólos). Ezután a perfúziós folyadékhoz az antagonista legkisebb dózisát adagoljuk és újra felveszszük a dózis - hatás görbét. Ezt követően egy nagyobb antagonista dózist adagolunk és megállapítjuk a karbakol hatását a koszorúsérben mérhető áramlásra (CF) és a szivfrekvenciara (HF) a dózis-hatás görbe újbóli felvételével.

ily módon a következő pAz-értékeket

4Φ (pAz-érték = annak az antagonistakoncentrációnak a negatív logaritmusa, amelynek alkalmazása esetén az agonistakoncentrációt meg kell kétszerezni, hogy újra elérjük a legnagyobb hatáserősség 50%-át) kaptuk a koszo45 rúsérben mérhető áramlásra (CF) és szívfrekvenciára (HF) kifejtett hatás vonatkozásában, atropinnal összehasonlítva:

pAz-értékek áramlást befolyásoló hatás a koszorúsérben (CF) szívfrekvenciára kifejtett hatás (HR)

I jelű vegyület	7.9±0.2	7.310.3
11 jelű vegyület	8.210.1	7.510.2
50 atropin	9.2±0.2	9.H0.2

Az I és II vegyületek kompetitíven antagonizálták a karbakol negatív kronotróp θ5 hatását a spontán dobogó szívre, és a koszo3

HU 199292 Β rúsérben való áramlás változását is. Az atropintól eltérően az 1 és II vegyületek igen szignifikáns különbséget mutattak a koszorúséri áramlásra és a szivfrekvenciára kifejtett hatás tekintetében, mégpedig a kolinerg hatásra létrejött koszorúsér-ősszehúzódást erősebben gátolták, mint a muszkarinagonisták szivfrekvenciát befolyásoló hatását.

Az I és II vegyületek ezáltal nagyobb affinitásúak a koszorúséri mint a szivfrekvenciát befolyásoló M-receptorokkal szemben. A kolinergfúggő koszorúsér-összehúzó hatás ilyen szelektív antagonizálása teljes mértékben meglepő egy antimuszkarinikumtól és az irodalomban ilyet még nem írtak le.

összefoglalva azt mondhatjuk, hogy a kísérleti eredmények az I és II vegyületnél is bizonyítják a korszorúsér-szelektiv hatást, ami a szokásos antimuszkarinikumoknál - mint például az atropinnál - hiányzik. Az I és II vegyületek eltérő affinitása a szívizom muszkarinreceptor-altipusaival szemben új lehetőségeket nyújt a koszorúsér bántalmainak kezelésére. A koszorúsér ezekkel a vegyületekkel kezelhető bántalmai például a következők: a stabil és instabil angina pectoris minden formája és különösképpen az érgörcsből eredő bántalmak.

A vegyületeket egymagukban is alkalmazhatjuk készítmények formájában vagy kombinációban is.

Az I és II vegyületek antiisémiás hatása nem vezethető le az ismert Mi-receptorszelektlv antimuszkarin hatásból. Az antiisémiás hatásért inkább egy Mí-receptorszelektiv muszkarin-antagonizmus felelős. Az I és II vegyületek sajátossága ennél fogva kombinált Mi-M«-muszkarinreceptor antagonizmusa.

Az I és II vegyületek isémiás szivbántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. Erre a célra a vegyületeleket ismert módon szokásos gyógyszerkészítmény-formákká, például oldatokká, ampullákká, szuppozitóriumokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teákká dolgozhatjuk fel. A napi dózis általában 0,01-0,5, előnyösen 0,01-0,25 mg/testtömegkilogramm. A napi dózist adott esetben több, előnyösen 1-3 egységadag formájában is beadhatjuk a kívánt hatás elérésére.

Az I hatóanyag előállítását a 2 115 411 számú brit szabadalmi leírás, e vegyület (+)-alakjának előállítását, azaz a II vegyület előállítását a 4 668 674 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti.

Az 1. igénypontban az ismert módszerekre való utalás a technika állásából megismerhető eljárásokat jelenti. . .

Egyes gyógyszerkészitinény-formák előállítását az alábbi, nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.

I. példa

5,0 mg (+)-6-kIór-5,10-dihidro-5[(l-metil-4-piperidinil)-acetilj-llll-dibenzo[b,e][l,4]5 diazepin-ll-ont tartalmazó tabletták tabletta összetétele:

hatóanyag 5.0 mg tejcukor 152.0 mg burgonyakeményitó 65.0 mg magnézium-sztearát 2.0 mg

224.0 mg

A burgonyakeményitó egy részéből me15 legítéssel 10%-os csirizt készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményÍtől összekeverjük és a fenti csirizzel egy 1,5 tnm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 °C-on száritjuk, a fenti szitán még egyszer átnyomjuk, a magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.

tabletta tömege: 224 mg Présfej átmérője: 9 mm.

II. példa

5,0 mg (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-430 -piperidiuill-acetilj-l ΙΗ-dibenzol b,e][ 1,-1 Jdiazepin-ll-ont tartalmazó drazsék kz I. példában leírt módon előállított tablettákat ismert eljárással egy lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.

drazsé tömege: 300 mg.

III. példa mg 6-klói—5,10-dihidro-5-[(l-oieti}-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-hidrokloridot tartalmazó ampullák ampulla összetétele: hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz 1 ml-ig

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk desztillált vizben, majd feltöltjük a megadott térfogatra. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Sterilizálás: 20 percig 120 °C-on.

Claims

10 mg 6-klór-5,10-dihidro-5-((l-iuetil-4-piperidinil)-acetil}-l lll-dibenzo[b,e)[ l,4jdiazepin-ll-ont tartalmazó

1 kúp összetétele hatóanyag > 1θ·θ ^n,8 kúpmassza (például

Witepsol W 45*) 1690.0 mg

1700.0 mg

A finomra porított hatóanyagot szuszpendáljuk a megolvasztott és 40 °C-ra hűtött kúpmasszában. A masszát 37 °C-on enyhén előhűtött kúpformákba öntjük ki.

1 kúp tömege: 1,7 g

V. példa (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-( (l-nietil—t-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][ l,4]diazepin-ll-ont tartalmazó cseppek

100 ml oldat összetétele: p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0.035 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0.015 g ánizsolaj 0.05 g mentol 0.06 g tiszta etanol 10.0 g hatóanyag 0.2 g nátrium-ciklamát 1.0 g glicerin 15.0 g desztillált víz 100.0 ml-ig.

A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot feloldjuk körülbelül 70 ml vízben és hozzáadjuk a glicerint. A p-hidroxi-benzoesavésztereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt feloldjuk az etanolban és ezt az oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Ezután vízzel 100 ml-re feltöltjük és a lebegő részecskéket kiszűrjük.

1. Eljárás 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-meLil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4j5 diazepin-ll-ont és/vagy (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-t(l-inetil-4-piperidinil)-acetil)-llH-dibenzo(b,e][l,4ldiazepin-ll-ont és/vagy e vegyültek szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóit tar10 talmuzó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógy szertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt isémiás szivbántaluiak kezelésére alkalmas gyógy15 szerkészítméiinyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy koszorúsérgörcsök kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.

20 3· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy stabil és/vagy instabil angina pectoris kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.