JPH0564615B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

Ｏ−アセチルサリチル酸は人間の血小板集合抑
制剤として知られており〔例えば「ブル・ジエ
ー・クリン・フアルマク（Br.J.clin.Pharmac.）」
第７巻第283頁（1979年）〕、そしてこのものは血
栓症および卒中発作の回避に関し価値ある治療効
果を示すことが報告されている〔「ブラツド
（Blood）」第52巻第1073頁（1978年）、および
「エヌ・エングル・ジエー・メド（N.Engl.J.
Med.）」第299巻第53頁（1978年）参照〕。作用メ
カニズムとしては、アセチルサリチル酸が血小板
中に局在する酵素シクロオキシゲナーゼを抑制し
〔「ジエー・クリン・インベスト（J.Clin.Invest.）」
第56巻第624頁（1975年）参照〕従つて集合を促
進するトロンボキサンA₂の生合成が抑制される
と報告されている。しかしながらアセチルサリチ
ル酸は血管壁中に存在するシクロオキシゲナーゼ
をも抑制できそしてそれゆえ集合を抑制するプロ
スタサイクリンの合成を抑制しうる。しかしなが
ら血管のシクロオキシゲナーゼの抑制は比較的多
量のアセチルサリチル酸ではじめて観察されるの
で〔「フアルマコル・リサーチ・コミユン
（Pharmacol.Research Commun.）」第10巻第759
頁（1978年）参照〕、結果として少量のアセチル
サリチル酸を用いて抗血栓作用を得ることが推奨
される〔「ランセツト（Lancet）」第巻第1213
頁（1979年）および「プロスタグランジンズ・ア
ンド・メデイスン（Prostaglandins and
Medicine）」第４巻第439頁（1980年）参照〕。し
かしながらまた、アセチルサリチル酸の抗血栓作
用は薬量が増大すると共に増大しそして至適作用
はプロスタサイクリン生合成のみならずトロンボ
キサン生合成が実質上抑制される条件下に達成さ
れることも記載されている〔「プロスタグランジ
ンズ・ロイコトリエンズ・アンド・メデイスン
（Prostaglandins Leukotrienes and Medicine）」
第12巻第235頁（1983年）参照〕。 特にジピリダモール（dipyridamol）〔２，６
−ビス−（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペ
リジノ−〔５，４−ｄ〕−ピリミジン〕およびモピ
ダモール（mopidamol）〔２，６−ビス−（ジエ
タノールアミノ）−８−ピペリジノ−〔５，４−
ｄ〕−ピリミジン〕が理解されるべきピリミド−
ピリミジン （式） ジピリダモール（ａ） R¹＝R³＝−Ｎ（CH₂−
CH₂−OH）₂

【式】 モピダモール（ｂ） R¹＝R³＝−Ｎ（CH₂−
CH₂−OH）₂ R²＝−Ｈ

【式】 は診療所において同様に抗血栓性および抗集合性
薬剤として〔ミルズ（Mills）およびポレチ
（Poreti）編「プレートレツツ・アンド・トロン
ボージス（Platelets and Thrombosis）」第175
頁巻、アカデミツク・プレス、ニユーヨーク
（1977年）参照〕または転移の抑制に使用される。
臨床上の特に価値があるのは明らかに梗塞におけ
る冠血管の虚血部位への酸素供給促進である〔ヘ
ルツ−クライスラウフ（Herz−Kreislauf）」第
５巻第519〜524頁（1973年）〕。ジピリダモールは
プロスタサイクリンの刺激剤として記載されてい
る〔「アーク・イント・フアルマコダイン
（Arch.int.Pharmacodyn.）」第256巻第327頁
（1982年）参照〕。ジピリダモールとアセチルサリ
チル酸とからなる組合せにとつて誘発された血小
板集合への超過加成的作用（Auperadditive
action）が記載されており〔フランス特許第
2368272号参照〕そして相当する治療上の製剤が
提案されている。この両者成分から何ら安定な均
一混合物が得られないので、前記フランス特許で
はこれら成分を成層錠または外被／核錠において
相互に空間的に分離することが提案された。 アセチルサリチル酸330mgおよびジピリダモー
ル75mgを含有する組合せ製剤はすでに医学上使用
されている〔アササンチン（Asasantin）^(R)、ドク
ター・カール・トマエ有限会社（Fa.Dr.Karl
Thomae GmbH）ビベラツハ（Biberach）〕。ジ
ピリダモール75mgと組合わされた１ｇのアセチル
サリチル酸もすでに使用されている〔「ユーロ
プ・ジエー・クリン・フアルマコル（Europ.J.
Clin.Pharmacol）」第22巻第309〜314頁（1982
年）〕。他のピリミド−ピリミジンとアセチルサリ
チル酸の組合せも同様に知られているがしかし
0.5〜0.33またはそれよりさらに低い割合におい
てのみである（フランス特許第2390959号参照）。 後記第１表に示されるように、５mg／Kgのジピ
リダモールおよび2.2mg／Kgのアセチルサリチル
酸からなる組合せを用いて、個々の物質の作用を
加え合せることにより計算されうるより高い抗血
栓性作用が達成されうる、すなわちこの組合せ
は、すでに前記言及した超過加成的な抗集合効果
のみならず、また超過加成的な抗血栓効果も示
す。以下に詳細に記載されるように、アセチルサ
リチル酸の医学的使用はまた望ましからぬ副作
用、例えば胃腸の刺激をひき起しうる。それゆえ
組合せ物中のアセチルサリチル酸の割合を低下さ
せるよう努力せねばならない、すなわち、0.5よ
り大きいピリミド−ピリミジン対アセチルサリチ
ル酸の比を選択するように努めねばならない。
今、同時投与における第１表に記載される組合せ
物中のアセチルサリチル酸含量を22mg／Kgから５
mgに減少させると、最早や何ら有意な抗血栓性作
用が確認され得ない、すなわち医学的な受容性の
ゆえに所望されるアセチルサリチル酸含量の減少
は医学上効果のない製剤を生ずる。 今、驚くべきことに、 (A) 一方で式 〔式中基R¹およびR³の少くとも一方は基−Ｎ
（CH₂−CHR⁵OH）₂（ここでR⁵は水素またはメチ
ルである）を表わしそして基R²およびR⁴の少く
とも一方は基

【式】または

【式】である〕を有するピリミド−ピリ ミジンまたはその有効な代謝産物および／または
化合物または代謝産物の塩および (B) もう一方ではＯ−アセチルサリチル酸または
その医薬上許容しうる塩、 を特定の順序で時間的間隔をおいて順次投与する
と血液機能障害または血液成分障害に起因するか
またはそれにより特徴づけられる疾病の非常に強
い改善が可能であることが見出された。20〜90分
経過後にはじめてアセチルサリチル酸またはその
塩の投与がなされる成分(A)の時間的に差をつけた
使用は個々の成分の作用の計算された合計に相当
するよりはるかに強い作用を生ずるがしかしまた
２種類の個々の物質が同時にまたは逆の順序で投
薬された場合より強い作用を生ずる。このことは
ジピリダモールのようなピリミド−ピリミジンお
よびアセチルサリチル酸の同時投与がアセチルサ
リチル酸の単独投与において得られるより実質上
強い作用を来さないのでなおさら驚くべきことで
ある（下記第１表参照）。 ピリミド−ピリミジンとしては特にジピリダモ
ール（式ａ）および／またはモピダモール（式
ｂ）があげられ、さらに例えば化合物ｃ（式
においてR¹およびR²＝ＨでありR³＝−Ｎ（CH₂
−CH₂−OH）₂でありそして

【式】 である）およびｄ（式においてR¹およびR⁴＝
Ｈであり、

【式】でありそしてR³＝ −Ｎ（CH₂−CH₂−OH）₂である）ならびに１個ま
たは２個の−CH₂−CH₂−OH基が−CH₂−CH
（CH₃）−OHにより置換されているかまたはピペ
リジン基がモルホリン基により置換された類似体
もあげられる。 かくして本発明は血液機能障害または血液成分
特に血小板または赤血球の障害に起因するかまた
はそれらにより特徴づけられる疾病の治療におい
て時間的に差をつけて投与するための、成分(A)対
成分(B)の重量比が0.5より大きい(A)式を有する
ピリミド−ピリミジン特にジピリダモールおよ
び／またはモピダモールまたはそれらの活性な代
謝産物および／または化合物または代謝産物の
塩、および(B)Ｏ−アセチルサリチル酸またはその
医薬上受容しうる塩を(C)医薬上の担体を伴つてま
たは伴わずして、成分(A)が最初に放出される（生
物的に利用しうる）様式で包含する組合せ製剤に
関する。 時間的に順次続く（連続的または引き続く）投
与において相対的なアセチルサリチル酸含量が小
さくて、ピリミド−ピリミジン対アセチルサリチ
ル酸の重量比が0.5を下まわらない場合に本発明
により得られる医学上の効果が達成されうること
は驚くべきことである。成分(A)対アセチルサリチ
ル酸成分(B)の比率が0.5より小さい場合、すなわ
ちアセチルサリチル酸含量が増大すると、抗血栓
性作用に関して同時投与と本発明による順次投与
との間に何ら有意な差は確認され得ない。アセチ
ルサリチル酸含量を増大させた場合、実質上より
少量のアセチルサリチル酸との組合せすなわち
0.5またはそれ以上、例えば0.8または１の比率に
おいてピリミド−ピリミジン成分が本発明により
使用される場合に比べ何ら良好な抗血栓作用が達
成され得ないことも驚くべきである。 本発明による薬剤はそれらの超過加成的な効果
ゆえにかくの如く抗血栓性、鎮痛、抗集合および
細胞増殖抑止特に転移抑制性の治療または予防に
適する。それゆえ本発明は組合せ製剤の製造およ
びヒトおよび動物の医薬におけるそれらの使用に
も関する。本発明による組合せ製剤により、ピリ
ミド−ピリミジン成分が最初に、すなわちアセチ
ルサリチル酸より先に放出される（生物学的に利
用しうる）ことが可能である。 連続投与における超過加成的効果ゆえに、ピリ
ミド−ピリミジンおよびアセチルサリチル酸成分
の投与すべき量は、それらの単独投与に際して最
小の薬理学的作用しか示さないので、多量のこれ
らの医薬により惹起される同時におこる副作用が
減少される量まで減少されうることは驚くべきこ
とである。それゆえこのことは大へん重要であ
る、なぜなら周知のようにアセチルサリチル酸は
慣用の薬量において喘息、アレルギー性ジンマシ
ン、鎮痛性腎臓病症、ライエ症候群、ならびに胃
および腸潰瘍のような望ましからぬ副作用を惹起
しうるからである〔例えば「ブリテツシユ・ジヤ
ーナル・オブ・クリニカルフアルマコロジー
（British Journal of Clinical Pharmacology）」
1980年第10巻補遺２、およびベロナ（Verona）
でのインターナシヨナル・ミーテイング・オン・
サンド・イフエクツ・オブ・アンチインフラマト
リー・アナルゲシツク・ドラツグス
（International Meating on Side Effects of
Antiinflammatory，Analgesic Drugs）９月、
13〜15（1982）アブストラクツ）参照〕。ジピリダ
モールのようなピリミド−ピリミジンも望ましか
らぬ副作用を示しうる〔例えばグツドマン
（Godman）およびギルマン（Gilman）氏の
「ザ・フアルマコロジカル・ベーシス・オブ・セ
ラポイチクス（The Phermacological Bacis of
Therapeutics）」、第６版、ニユーヨーク、1980
年参照〕。本発明による組合せ製剤により今や驚
くべきことに人間や動物でのアセチルサリチル酸
の必要量そしてまたジピリダモールまたはピリミ
ド−ピリミジンの量を劇的に減少することがで
き、従つて一般的な毒物学的受容性はなおさらに
改良される。 アセチルサリチル酸の適当な薬理学的に受容し
うる塩は薬理学的に受容しうる金属陽イオン、ア
ンモニウム、アミン陽イオンまたは四級アンモニ
ウム陽イオンとの塩である。アルミニウム、亜鉛
および鉄のような他の金属の陽イオン形態が使用
されうるとしても、リチウム、ナトリウムおよび
カリウムのようなアルカリ金属、およびマグネシ
ウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属
の塩が好ましい。 薬理学的に受容しうるアミン陽イオンは例えば
アルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチ
ルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチル
ヘキシルアミン、ベンジルアミン、β−フエニル
エチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレント
リアミン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジ
ン、モノ−、ジ−およびトリ−エタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタ
ノールアミン等のような第一、第二または第三ア
ミンの陽イオンである。他の適当なアミン塩はリ
ジンおよびアルギニンの塩基性アミン塩である。
適当な薬理学的に受容しうる四級アンモニウム陽
イオンは例えばテトラメチルアンモニウム、テト
ラエチルアンモニウムおよびベンジルトリメチル
アンモニウムである。 ジピリダモールまたはピリミド−ピリミジンは
塩の形態、例えばクロライドまたはフルオライド
として存在することもできる。一方でピリミド−
ピリミジン成分、そしてもう一方でアセチルサリ
チル酸成分は超過加成的作用を得るために同時に
も投与されうる、しかしその際たとえ成分が混合
物中で時間的に連続的な投与を可能にする適当な
形態、例えばアセチルサリチル酸が非常にゆつく
りとのみ吸収されうる形態、例えばアルミニウム
塩として使用される方法で投与されうるとしても
分離した形態の薬量単位における投与が必要であ
る。 薬量単位はカプセル（ミクロカプセルを含む、
医薬担体を含有または含有せず）、錠剤（被覆錠
および丸剤を含む）または坐薬のような固形医薬
形態で存在でき、その際カプセルの使用において
はカプセル物質は担体の機能を代用できそして内
容物は例えば粉末、ゲル、乳剤、分散物または溶
液の形態でありうる。その際活性物質の放出は時
間的に差をつけて（連続的に）遂行されるよう配
慮される。特に好ましくて簡単なのは、計算量の
活性物質を任意の所望の医薬担体と共に含有する
口からの（経口）製剤を二種類の活性物質を用い
て製造することである。直腸治療用の相当する製
剤（坐薬）も製造および使用されうる。同様に例
えば適当な多室注射単位による溶液の経皮および
非経口（腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内）注射も
可能である。 活性物質の連続的放出（生物利用性）は一般式
（）に慣用の方法、例えば錠剤、丸剤または顆
粒中において遅延された形態のアセチルサリチル
酸またはその医薬上受容しうる塩をジピリダモー
ルのような所望のピリミド−ピリミジンと組合せ
る場合に達成される。 従つて例えば外皮／核錠剤が従来法に従い製造
されうる。しかもフランス特許第2368272号にお
いては、他の可能性と並んで、ジピリダモールが
錠剤の外側の層にそしてアセチルサリチル酸が内
側の層に含有されうることがすでに言及されてい
る（特許請求の範囲第７項）。この記載および特
許請求の範囲第６，８および９項には若干の組合
せ可能性が示されており、それによれば、ジピリ
ダモールは内層中に含有されそして腸液溶解性の
層に囲まれそしてアセチルサリチル酸は胃液溶解
性の層で囲まれているべきであるか、またはそれ
によればジピリダモールならびにアセチルサリチ
ル酸が胃液溶液性の層により囲まれている。しか
しながらかかる医薬製剤を用いては活性物質の本
発明による連続的放出は決して達成され得ない。 ジピリダモールが外側のより溶解性の、特に胃
液溶解性の層中に含有され、そしてより不溶性
の、特に胃液不溶性の層で囲まれたアセチルサリ
チル酸錠剤により核が形成された組合せ製剤に関
しては、フランス特許第236827号には何ら言及さ
れていない。しかしまさにかかる組合せを用いて
好ましい本発明による医学的効果が得られうる。
同様に本発明はアセチルサリチル酸を含有する層
がアセチルサリチル酸の遅延された放出を保証す
る多層錠にも関する。もつともアセチルサリチル
酸が胃酸抵抗性の錠剤形態で存在するのでなく、
胃酸抵抗性のミクロカプセルの形態（顆粒または
結晶）で存在する場合が特別に好ましい。 すなわち胃酸不溶性のアセチルサリチル酸錠剤
の使用が問題があることは知られている〔「バイ
オフアルマセウチクス・アンド・レレバント・フ
アルマコカイネテイクス（Biophamaceutics
and relevant pharmacokinetics）」エンテリツ
ク・コーテイングズ・ドラツグ・インテリジエン
ス・パブリケーシヨンズ（Enteric coatings，
Drug Intelligence Publications）、第１版、第
158〜165頁（1971年）、「オースト・エヌ・ゼツ
ト・ジエー・メド（Aust.N.Z.J.Med.）」第６巻
第45〜50頁（1976年）、およびアースリテイス・
アンド・リユーマチズム（Arthritis and
Rheumatism）〕第22巻（第９号）第1034〜1037
頁（1979年）参照〕。それで処置された患者の排
泄物への血液排出の高まりと並んでアセチルサリ
チル酸の時間的に強く拡散された生物的利用性が
あげられるべきである。本発明によればピリミド
−ピリミジン成分とアセチルサリチル酸成分の放
出の間には15分〜２時間、好ましくは30〜90分そ
して特に40〜70分の間隔が存在せねばならない。
しかしながら腸における胃酸抵抗性錠剤からのア
セチルサリチル酸の吸収は処置された患者間で個
体間の時間的分散が大きい。多くの場合吸収は12
時間後にはじめて行われる〔「カレント・セラポ
イチク・リサーチ（Current Therapeutic
Research）」第36巻第811〜818頁（1984年）、「ジ
エー・エー・エム・エー（JAMA）」第193巻第
93〜98頁（1965年）ならびにフアルマコロジー
（Pharmacology）」第30巻第40〜44頁（1985年）
参照〕。そのうえかかる錠剤は胃腸管に蓄積しそ
してそれによりかなりの胃腸副作用を惹き起しう
る〔「ジエー・オブ・リユーム（J.of Rheum.）」
第11巻第250〜251頁（1984年）参照〕。 これに対し小粒状の胃酸不溶性顆粒は周知のよ
うに種々の利点を有する〔例えば「カレント・セ
ラポイチツク・リサーチ（Current Therapeutic
Research）」第36巻第811〜818頁（1984）、ユー
ロピアン・ジエー・クリン・フアルマコル
（European J.Clin.Pharmacol.）」第14巻第351〜
355頁（1978年）、および「ユール・ジエー・クリ
ン・フアルマコル（Eur.J.Clin.Pharmacol.）」第
27巻第74頁（1984年）参照〕。顆粒においては吸
収遅延は0.5〜１時間であり、同時に患者の個体
間変動は実質的により小さい。0.5〜１時間の時
間間隔は本発明により得られる治療効果を得るの
にすぐれて適する。もう一つの利点は胃酸抵抗性
顆粒を用いて本発明による活性物質放出間の時間
間隔が非常に確実に守られることである。本発明
により得られる超過加成的抗血栓性効果がまさに
両活性物質の投与間または放出間の時間間隔次第
であるので、胃酸抵抗性の顆粒は本発明による組
合せ製剤の調製に特に適する。かかるアセチルサ
リチル酸顆粒はカプセルのような不溶性な医薬上
の担体中におけるピリミド−ピリミジン成分との
混合物として、または２個の異なる薬量単位区間
中に存在することもできる。しかしまた胃酸にお
けるゆつくりとした放出を許容する形態でアセチ
ルサリチル酸を包含する製剤も使用されうる。例
えば、アセチルサリチル酸はイオン交換体または
適当な金属イオン例えばアルミニウムと結合され
るか、または遅延物質に吸着させるかまたは例え
ば外皮錠剤の内部中に存在し、その外皮がピリミ
ド−ピリミジンを含有する遅延物質（例えばセル
ロースまたはポリスチレン樹脂に基づく）で包囲
されうる。 本発明による医薬製剤は圧縮、浸漬または流動
床法のような慣用の方法またはドラム被覆により
製造できそして担体物質および他の慣用の助剤例
えば、澱粉例えばバレイシヨ澱粉、とうもろこし
澱粉または小麦澱粉、セルロースまたはその誘導
体特に微晶状セルロース、二酸化珪素、種々の糖
例えば乳糖、炭酸マグネシウムおよび／または燐
酸カルシウムを含有しうる。被覆溶液は通常糖お
よび／または澱粉シロツプからなり、そしてゼラ
チン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合
成セルロースエステル、表面活性物質、可塑剤お
よび／または顔料および従来法による同様の添加
物質を含有する。医薬形態物の製造にはあらゆる
慣用の流動調節剤、滑剤または滑沢剤例えばステ
アリン酸マグネシウムおよび放出剤が使用されう
る。 ピリミド−ピリミジン成分対アセチルサリチル
酸の重量比は以下に詳細に説明されるようにある
限界内で変動しうる。至適割合は例えば下記実験
的方法を用いて判定されうる。超過加成的効果ゆ
えに本発明による使用により、個々の成分の薬用
量を決定的に低下させることができ、しかもアセ
チルサリチル酸またはピリミド−ピリミジンの単
独投与で得られると同じ効果を得るために必要な
量またはアセチルサリチル酸およびピリミド−ピ
リミジンが組合せられた同時投与で得られると同
じ効果を得るために必要な量よりはるかに下方に
まで低下させうる。本発明による薬用量低下によ
りピリミド−ピリミジンならびにアセチルサリチ
ル酸の知られた不耐性反応が排除または少くとも
明白に減少される。特に、本発明でジピリダモー
ル対アセチルサリチル酸の重量比が0.5より大き
くなるよう調製することが可能である。すなわち
以下に示されるように、本発明による組合せにお
いてアセチルサリチル酸の相対的な重量割合を２
以上の値まで上昇させることによつては（成分(A)
対(B)の比0.5以下に相当）、治療効果は最早や増大
され得ない。本発明により得られる超過加成的な
効果を達成するには、フランス特許第2390959号
に提案されているようにアセチルサリチル酸の相
対的な含量を２〜３倍またはそれ以上に高めるこ
とはかくの如く完全に不必要であり、そしてアセ
チルサリチル酸の副作用の点で有害でさえある。
これに対し本発明によればピリミド−ピリミジン
対アセチルサリチル酸の重量比は0.5以上そして
30まで、好ましくは0.6〜10そして特に0.6から３
である。 ピリミド−ピリミジン成分とアセチルサリチル
酸成分の投与の間の至適時間間隔または医薬製剤
からの至適放出速度も記載される実験的方法を用
いることにより判定されうる。 投与すべき薬用量は勿論、治療すべき生物（す
なわち人間または動物、年令、体重、一般的な健
康状態）、症状の重さ、治療すべき疾病、（存在す
る場合は）付随する他の医薬での治療の種類、治
療頻度等のような種々の因子の如何による。薬用
量は一般に１日５回まで、そして好ましくは１日
１〜３回投与される。成分の量は治療すべき生物
に受容されうる。有効な薬用量範囲内にあるべき
である。 例えば、１日で２〜３回の単独での投与におけ
る人間でのアセチルサリチル酸の好ましい薬用量
は500〜2000、特に1000mgである。ジピリダモー
ルの好ましい薬用量は人間での１日２〜３回の単
独での投与で10〜150、特に25〜80mgである。ア
セチルサリチル酸対ペントキシフイリンのこれら
重量比から関連する量を正確に計算できる。従つ
て適当な治療は例えば、それぞれ10〜150好まし
くは少くとも25そして特に75mgまでのジピリダモ
ールおよび10〜300以下、例えば280まで、好まし
くは80mgまでのアセチルサリチル酸を含有する本
発明による組合せ製剤の一回量の１，２またはそ
れ以上、好ましくは３〜８回の投与にあり、その
場合量は当然一回量の数およびまた治療すべき疾
病の如何によるのでありそして一回量は例えばま
た数個の、同時に投与される錠剤から成ることも
できる。このことは本発明によるモピダモールの
組合せについてもあてはまり、モピダモールは一
般に100〜600好ましくは200〜250mgを10〜1200以
下、好ましくは100〜300mgまたは500mgのアセチ
ルサリチル酸と一緒に投与される。これらのデー
タからアセチルサリチル酸とピリミド−ピリミジ
ン２成分とからなる三成分組合せにおける量も容
易に算出されうる。 本発明による薬剤は知られた抗血栓剤および血
小板集合抑制剤ならびに転移作用抑制剤と同様の
方法で使用されうる。生体内使用には静脈および
動脈の凝血塊形成を阻止するための人間および動
物への投与が包含される、例えば一過性の虚血性
発作の阻止および心筋梗塞および卒中発作後の長
期間予防において、ならびにアテローム性動脈硬
化症、また手術後の血栓症阻止のための手術後処
置においてならびに転移作用を阻止または低下さ
せるための癌の後処置において使用される。心肺
機械または腎臓透析につながれている患者への投
与も可能で、同様に人工心臓弁、人工血管等を有
する患者への投与も可能である。個々の成分の本
来の適応症への投与、例えば狭心症における心筋
への酸素供給改良のためならびに苦痛軽減のため
および炎症抑制のための投与が可能である。 生体内検査 ジピリダモールまたはモピダモールとアセチル
サリチル酸との組合せを生体内で試験規定により
評価した。その際血管内血栓症はラツトの腸間膜
の細動脈または細静脈中にレーザーを用いて生成
させた。評価は生体顕微鏡分析により行われた
〔「ネーチヤー（Nature）」第218巻第887頁（1968
年）および「ヘモスタシス（Haemostasis）」第
13巻第61頁（1983年）および「アイ・アール・シ
ー・エス・メド・サイ（IRCS Med.Sci.）」第12
巻第91頁（1984年）参照〕。 試験物質は0.9％塩化ナトリウム溶液〔カルボ
キシメチルセルロース（ハイデルベルグのセルバ
（Serva）社製品）１％を含有〕中にて、経口、
腹腔内または静脈のいずれかから投与された。対
照は相当する方法であるがしかし試験物質なしで
処置された。実験動物としては雄または雌のスプ
レーグ（Sprague）−ドーリー（Dauley）系また
はウイスター（Wistar）系ラツト（体重約200
ｇ）が用いられた。検査すべき動物に硫酸アトロ
ピン0.1mgを溶液中にて皮下に予備投薬しそして
ケタミン塩酸塩100mg／Kgおよびキシラジン４
mg／Kgを用い腹腔内から麻酔した。検査には脱気
した液体パラフインで被覆した直径薬13μmの腸
間膜の細動脈が用いられた。4Wのアルゴン−レ
ーザー光線〔ダルムシユタツトのスペクトラ・フ
イジクス（Spectra Physics）社製〕が光線適合
および調節装置〔ミユンヘンのビー・テイー・ジ
ー（B.T.G）社製品〕を用い顕微鏡〔ドイツ国オ
ーベルコツヘン（Oberkochen）のツアイス
（Zeiss）社製品であるアイ・シー・エム（ICM）
405型、LD−エピツプランド（Epipland）40／
0.60〕の転回された光線通路と同軸に導入され
た。用いられる波長は対物の30.5mW以上のエネ
ルギーを有する514.5nmである。１回のシヨツト
当りの露出時間は１／15秒であつた。すべての測
定経過をビデオカメラ〔ケルンのソニー（Sony）
社製トリニコン（Trinicon）−管〕に撮りそして
レコーダー〔ソニー社製ユーマチツク（Ｕ−
matic）３／4″〕に保存した。 試験物質は実験動物に種々の薬用量で経口では
実験開始１時間前そして静脈内投与では10分前に
投与した。対照動物には同量のプラシーボが与え
られた。物質の投与は１）単独投与として２）組
合せとして一緒にまたは３）最初アセチルサリチ
ル酸そして１時間後ジピリダモールまたはモピダ
モール、ならびに４）最初ジピリダモールまたは
モピダモールそして１時間後アセチルサリチル
酸、により行われた（第１表参照）。第２表は
種々の時間間隔の効果を示す。

【表】

【表】 評 価 定義された血栓を誘発させるためのシヨツト数
が数えられる。シヨツト頻度は２分間隔で病変１
であり、その際観察期間中に形成された血管半径
の1/4の最小寸法を有するすべての血栓を数えそ
して測定した。実験結果の統計的分析はχ²試験
〔エル・カバーリ（L.Cavalli）−スフオーツア
（Sforza）氏の「ビオメトリー（Biometrie）」
（シユトツトガルト（Stuttgart））、1969年、第49
頁以下参照〕により行われた。 結 果 それらの結果を第１表に記録する。アセチルサ
リチル酸またはジピリダモールまたはモピダモー
ルの５mg／Kgの経口単独投与は有意に有効ではな
かつた。各５mg／Kgのジピリダモールおよびアセ
チルサリチル酸の同時投与もレーザーモデルにお
いて何ら抗血栓性作用を生じなかつた。これは最
初にアセチルサリチル酸がそして１時間後にジピ
リダモールが投与された場合も同じであつた。こ
れに対し最初にジピリダモールそして１時間後に
アセチルサリチル酸（各５mg／Kg）を投与すると
細動脈および細静脈に薬量に基づく有意な作用を
もたらす。この連続投与の過付加的効果は単独投
与に比較して対照に関する変化％から明白であり
（第１表参照）そして慢性的な長期投与（１週間）
によりさらに増大され得た。これと比較してジピ
リダモールおよび高い含量のアセチルサリチル酸
からなる組合せを投与することによつては最早や
何ら抗血栓作用の増大は得られず、しかも同時投
与かまたは本発明による順序で投与されるかには
関係しない。 第２表に示される結果は２種の単独投与の間の
至適時間間隔を示す。

【表】

【表】 時間差をつけた投与は２個の別々に制御しうる
小室を有する商業上入手しうる灌注ユニツト〔例
えばタイムスイツチにより別々に操作しうるモー
ター駆動により動かされるドイツ国、メルズンゲ
ン（Melsungen）、ブラウン（Braun）社製品〕
により実施されうる。灌注ユニツトの２種の小室
はそれぞれジピリダモール溶液（ラツトの体重１
Kg当りジピリダモール５mgに相当）およびアセチ
ルサリチル酸溶液（５mg／Kgに相当）を充填され
た（前記の如くNaCl溶液）。尻尾の静脈中へのピ
リダモール溶液注射20分後にタイムスイツチで操
縦されるアセチルサリチル酸溶液の注射が行われ
た。比較実験においては両方の小室が同時に注射
された。結果は経口投与後に得られる測定値に相
当する、すなわち時間的に差をつけた投与によ
り、同時投与において得られるよりはるかに大き
い作用が得られた。 医薬製剤 過付加的な効果を得るには、口から、経口およ
び直腸投与に適した懸濁液および固形製剤も使用
されうる。人間への投与についてのかかる製剤の
例ではｘmgのジピリダモールおよび／またはモピ
ダモールを純粋な物質としてまたは商業上入手し
うる既製製剤〔ドイツ国、ビベラツハ
（Biberach）のドクター・カール・トマエ（Dr.
Karl.Thomae）有限会社のペルサンチン
（Persantin ）糖衣錠またはアンプル溶液〕とし
てまたはこれら既製製剤の一部分を商業上入手し
うるミクロカプセルの形態の〔ドイツ国、バイタ
ーシユタツト（Weiterstadt）のレーム・フアル
マ（Rohm pharm）有限会社製M80D型、およ
び米国、コネチカツト（Connecticut）のプロク
ター・アンド・ギヤンブル（Procter＆Gamble）
社製エンカプリン（Encaprin） 〕アセチルサ
リチル酸ｙmgと組合せて含有する。これら組合せ
物の医薬担体はそれぞれ８重量％のかきまぜ入れ
られたジピリダモールまたはモピダモールを有す
る(a)水中のゼラチン20重量％／グリセリン１重量
％、および(b)水中の１重量％のアガロース、およ
び(c)アセトン／水（重量比80：20）中の10重量％
のエチルセルロースT50（ハンブルグのヘルキユ
レス（Hercules）有限会社製品）から得られる
加熱により固化されたゲル、または商業上入手し
うるゼラチンカプセルである（人間および大きな
動物への投与には好ましくはサイズ０のカプセ
ル）（バーゼル（Basel）のカプスゲル
（Kapsugal）社製品）。

【表】

【表】 濁液


0(30)X) 100(30)
X) 胃酸不溶のアセチルサリチル酸結晶M80DはpH
7.4で定量的に溶解される。
医薬製剤（第３表、実施例１〜６参照）を犬の
胃液10ml中または0.1NHCl10ml中に加えそして
37℃で注意深い攪拌下に生体外保持する。上澄み
液の一部分をある時間間隔で採取しそして「ジヤ
ーナル・オブ・クロマトグラフイー（Journal of
Chromatography）」第231巻第216〜221頁（1982
年）記載の方法に従い高圧液体クロマトグラフイ
ーにより分別しそして成分を定量的に測定する。
同様な方法で医薬製剤を十二指腸液（犬）または
炭酸水素ナトリウム溶液（PH＝7.4）中に入れる。 ラツトでの生体内実験 投与するには実施例１〜６に記載されている製
剤の構成分をそれぞれ第１表に記載される活性物
質量まで減少させるかまたはサイズ４および５の
カプセルが使用される。第１表では、本発明によ
る製剤、およびを用いて、二成分の同
じ量を同時投与する場合よりはるかに高い過付加
的な大きい抗血栓性効果が得られたことを示して
いる。それによつて作用が改善されて、アセチル
サリチル酸およびまたピリミド−ピリミジンの投
与量のかなりの減少およびそれにより身体の負荷
のかなりの低下が可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 必須成分として成分(A)対成分(B)の重量比が
   0.5より大きいところの (A) 一方で式 〔式中基R¹およびR³の少くとも一方は基−Ｎ
   （CH₂−CHR⁵OH）₂（ここでR⁵は水素またはメチ
   ルである）を表わしそして基R²およびR⁴の少く
   とも一方は基【式】または 【式】である〕を有するピリミド−ピリ ミジンまたはその有効な代謝産物または塩または
   それらの組合せ、および (B) もう一方ではＯ−アセチルサリチル酸または
   その医薬上許容しうる塩 を含有し、そして (C) 損傷された血液機能または血液成分により惹
   起されるかまたはそれらにより特徴づけられる
   疾病の治療に連続的に適用するための、医薬担
   体を伴つたまたは伴わない、成分(A)が最初に放
   出されるような医薬上の組合せ組成物。 ２ (A) 前記式を有するピリミド−ピリミジン
   またはその有効な代謝産物または塩またはそれ
   らの組合せおよび (B) Ｏ−アセチルサリチル酸またはその医薬上許
   容しうる塩 をそれ自体でまたは (C) 医薬上の担体と一緒に、 慣用の方法で加工してピリミド−ピリミジン(A)
   が外側の層にそして成分(B)が胃液中にはあまり
   溶解しないが腸液中に溶解しうる形態で核中に
   かまたは他の層中にある積層錠または多層錠ま
   たは坐薬となすか、またはこれら成分をカプセ
   ル中に組合せることからなり、成分(A)対成分(B)
   の重量比が0.5より大きいことからなる前記特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 成分(A)がジピリダモールの形態で存在するこ
   とからなる前記特許請求の範囲第１または２項記
   載の組成物。 ４ 組成物が経口または直腸から投与される予定
   の投薬単位の形態で存在することからなる前記特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれかの項に記載の
   組成物。 ５ 投薬単位が10〜150mgのジピリダモールおよ
   び10〜300mg以下のアセチルサリチル酸またはそ
   の塩の等価量を含有することからなる前記特許請
   求の範囲第４項記載の組成物。 ６ 投薬単位が25〜75mgのジピリダモールを含有
   することからなる前記特許請求の範囲第５項記載
   の組成物。 ７ 投薬単位が10〜600mgのモピダモールおよび
   10〜1200mg以下のアセチルサリチル酸またはその
   塩の等価量を含有することからなる前記特許請求
   の範囲第４項記載の組成物。 ８ 投薬単位が200〜250mgのモピダモールおよび
   100〜500mgのアセチルサリチル酸またはその塩の
   等価量を含有するという少くとも１つの特徴によ
   り特徴づけられる前記特許請求の範囲第７項記載
   の組成物。 ９ 成分(A)対成分(B)の重量比の上限が30であるこ
   とからなる前記特許請求の範囲第１〜８項のいず
   れかの項に記載の組成物。 １０ 成分(A)対成分(B)の重量比の上限が10であり
   そして下限が0.6である少くとも１つの特徴によ
   り特徴づけられる前記特許請求の範囲第９項記載
   の組成物。 １１ 上限が３であることからなる前記特許請求
   の範囲第１０項記載の組成物。 １２ アセチルサリチル酸成分(B)に対する担体が
   遅延作用を提供する少くとも１種類の薬剤を含有
   することからなる前記特許請求の範囲第１〜１１
   項のいずれかの項に記載の組成物。 １３ 組成物がミクロカプセルの形態で存在し、
   アセチルサリチル酸成分を含有するカプセルの材
   料が胃液に対して抵抗性があるかまたは放出遅延
   を与えることからなる前記特許請求の範囲第１〜
   １２項のいずれかの項に記載の組成物。 １４ ピリミド−ピリミジン成分(A)が最初に吸収
   されるべき層中に含有される積層錠または多層錠
   の形態で組成物が存在することからなる前記特許
   請求の範囲第１〜１３項のいずれかの項に記載の
   組成物。