JPS6358809B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
本発明はジルチアゼム又はその薬理的に許容し
得る酸付加塩を有効成分とする動脈硬化症予防治
療剤に関する。 ジルチアゼム〔化学名;d−3−アセトキシ−
シス−2,3−ジヒドロ−5−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕−2−(p−メトキシフエニル)−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン〕は
公知化合物であり、すぐれた冠血管拡張作用を有
する有用な医薬化合物であるが、従来この化合物
の抗動脈硬化作用については全く知られていな
い。 動脈硬化症は病理学的に粥状動脈硬化症、メン
ケベルグ型動脈硬化症(中膜硬化症)及び細動脈
硬化症の3群に分けられる。粥状動脈症は冠状動
脈、脳底部動脈、腎動脈、胸、腹部大動脈などの
内膜に脂肪沈着やplaque形成が起こるものであ
る。一方、メンケベルグ型動脈硬化症は大腿動
脈、脛骨動脈などの四肢の中等度の太さの動脈に
好発し、中膜の石灰化をきたすものである。更に
細動脈硬化症は、腎、副腎、膊、卵巣、膵などの
細小動脈にみられる硬化性変化である。 本発明者らは動脈硬化症治療予防剤を開発すべ
く種々研究を重ねた結果、ジルチアゼムが優れた
抗動脈硬化作用を有しており、上記の如き動脈硬
化症の予防治療に有効であることを見い出し本発
明を完成するに至つた。 すなわち、本発明はジルチアゼム又はその薬理
的に許容し得る酸付加塩を有効成分とする動脈硬
化症予防治療剤である。 以下、ジルチアゼム(塩酸塩)の薬理学的特性
及び毒性学的特性について順次説明する。 (1) 抗動脈硬化症作用 (a) メンケベルグ型動脈硬化症及び細動脈硬化
症に対する作用 自然発症高血圧ラツト(SHR、雄、7〜
8ケ月令、1群9〜12匹)を高脂肪食(普通
食に硬化油7%、コレステロール3%、コー
ル酸0.5%およびチオウラシル0.3%を添加し
たもの)で飼育すると共に初めの4日間ビタ
ミンD28mg/Kgをオリーブ油2mlに溶解して
胃ゾンデにより毎日一定時刻に投与した。こ
のような実験条件で惹起される大動脈の所謂
メンケベルグ型硬化症ならびに末梢の細動脈
の傷害に対するジルチアゼムの効果を調べる
ために、ビタミンD2投与1時間後(又は1
時間後及び7時間後)にジルチアゼム(塩酸
塩)を水溶液として1日1回(又は2回)胃
ゾンデにより投与した。ジルチアゼム(塩酸
塩)の投与はビタミンD2投与終了後も同様
に続け実験開始8日目にラツトをエーテル麻
酔下で開腹し腹大動脈より採血後殺処分し
た。剖検後、大動脈の病理学的検査を行なつ
た。その結果は第1表及び第2表に示す通り
である。
得る酸付加塩を有効成分とする動脈硬化症予防治
療剤に関する。 ジルチアゼム〔化学名;d−3−アセトキシ−
シス−2,3−ジヒドロ−5−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕−2−(p−メトキシフエニル)−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン〕は
公知化合物であり、すぐれた冠血管拡張作用を有
する有用な医薬化合物であるが、従来この化合物
の抗動脈硬化作用については全く知られていな
い。 動脈硬化症は病理学的に粥状動脈硬化症、メン
ケベルグ型動脈硬化症(中膜硬化症)及び細動脈
硬化症の3群に分けられる。粥状動脈症は冠状動
脈、脳底部動脈、腎動脈、胸、腹部大動脈などの
内膜に脂肪沈着やplaque形成が起こるものであ
る。一方、メンケベルグ型動脈硬化症は大腿動
脈、脛骨動脈などの四肢の中等度の太さの動脈に
好発し、中膜の石灰化をきたすものである。更に
細動脈硬化症は、腎、副腎、膊、卵巣、膵などの
細小動脈にみられる硬化性変化である。 本発明者らは動脈硬化症治療予防剤を開発すべ
く種々研究を重ねた結果、ジルチアゼムが優れた
抗動脈硬化作用を有しており、上記の如き動脈硬
化症の予防治療に有効であることを見い出し本発
明を完成するに至つた。 すなわち、本発明はジルチアゼム又はその薬理
的に許容し得る酸付加塩を有効成分とする動脈硬
化症予防治療剤である。 以下、ジルチアゼム(塩酸塩)の薬理学的特性
及び毒性学的特性について順次説明する。 (1) 抗動脈硬化症作用 (a) メンケベルグ型動脈硬化症及び細動脈硬化
症に対する作用 自然発症高血圧ラツト(SHR、雄、7〜
8ケ月令、1群9〜12匹)を高脂肪食(普通
食に硬化油7%、コレステロール3%、コー
ル酸0.5%およびチオウラシル0.3%を添加し
たもの)で飼育すると共に初めの4日間ビタ
ミンD28mg/Kgをオリーブ油2mlに溶解して
胃ゾンデにより毎日一定時刻に投与した。こ
のような実験条件で惹起される大動脈の所謂
メンケベルグ型硬化症ならびに末梢の細動脈
の傷害に対するジルチアゼムの効果を調べる
ために、ビタミンD2投与1時間後(又は1
時間後及び7時間後)にジルチアゼム(塩酸
塩)を水溶液として1日1回(又は2回)胃
ゾンデにより投与した。ジルチアゼム(塩酸
塩)の投与はビタミンD2投与終了後も同様
に続け実験開始8日目にラツトをエーテル麻
酔下で開腹し腹大動脈より採血後殺処分し
た。剖検後、大動脈の病理学的検査を行なつ
た。その結果は第1表及び第2表に示す通り
である。
【表】
尚、中膜の石灰沈着と外膜の出血性変化の
「著明」および「軽度」の判定は下記基準に
より行なつた。 中膜の石灰沈着 「著明」;胸部および腹部大動脈の横断切
片各1ケ所および長さ約1.5cmの縦断切片各
1ケ所について、中膜の弾性板ならびに弾性
板間組織の石灰沈着が広範囲にわたつてみら
れ、弾性板の断裂像をみるもの、あるいは限
局性の石灰沈着が散在性にみられるもの。 「軽度」;弾性板ならびに弾性板間組織の
限局性の石灰沈着が単発的にみられるものあ
るいは弾性板の軽度の石灰沈着が散見される
もの。 出血性変化 「著明」;広範囲に、かつ強い細胞反応を
伴う出血のみられるもの。 「軽度」;限局性で、細胞反応の乏しい出
血のみられるもの。 上記第1表から明らかな如く、ジルチアゼ
ム非投与群はその半数以上の例数に脳硬膜下
出血、大動脈破綻、皮下出血を認めるが、こ
れは(高脂肪食+ビタミンD2)投与により
メンケベルグ型動脈硬化及び細動脈硬化をき
たし、その結果、該部の血管壁が脆弱化し出
血を起したことを示すものである。これに対
しジルチアゼム投与群では脳硬膜下出血、大
動脈破綻及び皮下出血が頻度および程度共に
低下し、特にジルチアゼム60mg×2/Kg/
day投与群ではこの様な変化が殆どみられな
かつた。このことからジルチアゼムがメンケ
ベルグ型動脈硬化及び細動脈硬化による出血
血性変化を抑制していることは明らかであ
る。又、大動脈組織病変の所見によればジル
チアゼム非投与群には12例中4例に著明な中
膜の石灰沈着と外膜の出血性変化をみとめて
いるが、ジルチアゼム投与群においては1例
を除き著明な中膜の石灰沈着や外膜の出血性
変化を認めていない。しかもジルチアゼム投
与群においては半数以上に何らの変化も認め
ていない。このことから、ジルチアゼムが中
膜の石灰沈着や外膜の出血性変化をも抑制し
たことが明らかである。
「著明」および「軽度」の判定は下記基準に
より行なつた。 中膜の石灰沈着 「著明」;胸部および腹部大動脈の横断切
片各1ケ所および長さ約1.5cmの縦断切片各
1ケ所について、中膜の弾性板ならびに弾性
板間組織の石灰沈着が広範囲にわたつてみら
れ、弾性板の断裂像をみるもの、あるいは限
局性の石灰沈着が散在性にみられるもの。 「軽度」;弾性板ならびに弾性板間組織の
限局性の石灰沈着が単発的にみられるものあ
るいは弾性板の軽度の石灰沈着が散見される
もの。 出血性変化 「著明」;広範囲に、かつ強い細胞反応を
伴う出血のみられるもの。 「軽度」;限局性で、細胞反応の乏しい出
血のみられるもの。 上記第1表から明らかな如く、ジルチアゼ
ム非投与群はその半数以上の例数に脳硬膜下
出血、大動脈破綻、皮下出血を認めるが、こ
れは(高脂肪食+ビタミンD2)投与により
メンケベルグ型動脈硬化及び細動脈硬化をき
たし、その結果、該部の血管壁が脆弱化し出
血を起したことを示すものである。これに対
しジルチアゼム投与群では脳硬膜下出血、大
動脈破綻及び皮下出血が頻度および程度共に
低下し、特にジルチアゼム60mg×2/Kg/
day投与群ではこの様な変化が殆どみられな
かつた。このことからジルチアゼムがメンケ
ベルグ型動脈硬化及び細動脈硬化による出血
血性変化を抑制していることは明らかであ
る。又、大動脈組織病変の所見によればジル
チアゼム非投与群には12例中4例に著明な中
膜の石灰沈着と外膜の出血性変化をみとめて
いるが、ジルチアゼム投与群においては1例
を除き著明な中膜の石灰沈着や外膜の出血性
変化を認めていない。しかもジルチアゼム投
与群においては半数以上に何らの変化も認め
ていない。このことから、ジルチアゼムが中
膜の石灰沈着や外膜の出血性変化をも抑制し
たことが明らかである。
【表】
表中*、**は下記を表わす。
*;p<0.05
**;p<0.01
上記第2表から(高脂肪食+ビタミンD2)
で飼育した場合は普通食飼育群に比して高脂
血状態、換言すれば動脈硬化を容易に惹起す
る状態となつていること、又、高脂血状態に
ある群のうちジルチアゼム投与群と非投与群
とを対比した場合、ジルチアゼム投与群は非
投与群に較べてプロトロンビン時間の延長が
著しく少ないことがみられる。 このことはジルチアゼム非投与群において
は高脂血状態下において動脈硬化が進行して
動脈破綻出血をきたしたため血液凝固因子が
消費され、その結果血液凝固能が著しく低下
しているのに対し、ジルチアゼム投与群にお
いては高脂血下においても動脈硬化の進行に
よる動脈破綻出血が防止されたため、血液凝
固能の低下が抑制されたことを意味してい
る。 以上、第1表及び第2表の結果から、ジル
チアゼムがメンケベルグ型動脈硬化症及び細
動脈硬化症に対して有効であることが理解さ
れる。 (b) 粥状動脈硬化症に対する作用 ウサギ(日本白色種SPF、雄、体重約3
Kg、一群6羽)を8週間にわたつて高脂肪食
(普通食にコレステロールおよびピーナツ油
をそれぞれ2および7%添加したもの)で飼
育した。このような実験条件で惹起される大
動脈の粥状動脈硬化症に対するジルチアゼム
の効果を調べるために高脂肪食飼育開始と同
時にジルチアゼム(塩酸塩)30mg/Kgを水溶
液として毎日一回一定時刻に胃カテーテルに
より投与し、実験開始8週間後にウサギをエ
ーテル麻酔下で開腹し、腹大動脈より採血後
殺処分し、大動脈粥腫病変を調べた。 その結果は下記第3表および第4表に示す
通りである。
*;p<0.05
**;p<0.01
上記第2表から(高脂肪食+ビタミンD2)
で飼育した場合は普通食飼育群に比して高脂
血状態、換言すれば動脈硬化を容易に惹起す
る状態となつていること、又、高脂血状態に
ある群のうちジルチアゼム投与群と非投与群
とを対比した場合、ジルチアゼム投与群は非
投与群に較べてプロトロンビン時間の延長が
著しく少ないことがみられる。 このことはジルチアゼム非投与群において
は高脂血状態下において動脈硬化が進行して
動脈破綻出血をきたしたため血液凝固因子が
消費され、その結果血液凝固能が著しく低下
しているのに対し、ジルチアゼム投与群にお
いては高脂血下においても動脈硬化の進行に
よる動脈破綻出血が防止されたため、血液凝
固能の低下が抑制されたことを意味してい
る。 以上、第1表及び第2表の結果から、ジル
チアゼムがメンケベルグ型動脈硬化症及び細
動脈硬化症に対して有効であることが理解さ
れる。 (b) 粥状動脈硬化症に対する作用 ウサギ(日本白色種SPF、雄、体重約3
Kg、一群6羽)を8週間にわたつて高脂肪食
(普通食にコレステロールおよびピーナツ油
をそれぞれ2および7%添加したもの)で飼
育した。このような実験条件で惹起される大
動脈の粥状動脈硬化症に対するジルチアゼム
の効果を調べるために高脂肪食飼育開始と同
時にジルチアゼム(塩酸塩)30mg/Kgを水溶
液として毎日一回一定時刻に胃カテーテルに
より投与し、実験開始8週間後にウサギをエ
ーテル麻酔下で開腹し、腹大動脈より採血後
殺処分し、大動脈粥腫病変を調べた。 その結果は下記第3表および第4表に示す
通りである。
【表】
【表】
上記第3表からジルチアゼム非投与群にお
いては6例中2例において高度()に粥腫
病変が進行していることが認められるが、ジ
ルチアゼム投与群においてはこのような段階
まで粥腫病変が進行したものは認められてい
ない。従つて、ジルチアゼムが血管壁への脂
肪沈着を抑制し、粥腫病変の進行を抑制する
ことが明らかである。
いては6例中2例において高度()に粥腫
病変が進行していることが認められるが、ジ
ルチアゼム投与群においてはこのような段階
まで粥腫病変が進行したものは認められてい
ない。従つて、ジルチアゼムが血管壁への脂
肪沈着を抑制し、粥腫病変の進行を抑制する
ことが明らかである。
【表】
表中*、**は下記を表わす。
*;P<0.05
**;P<0.01
上記第4表においてはジルチアゼム投与群
も非投与群も共に高脂肪食投与で高脂血状態
となつていることを示しており、脂肪沈着及
び粥腫形成が惹起されやすい状態になつてい
ることが認められる。しかるに、かかる高脂
血状態にあるにもかかわらずジルチアゼム投
与群では前記第3表から明らかな如く、脂肪
沈着及び粥腫形成が顕著に抑制されている。 従つてジルチアゼムは粥状動脈硬化症に対
して有効であることが理解される。 (2) 急性毒性 ddY系のマウスまたはWistar系ラツトにジ
ルチアゼム(塩酸塩)を経口投与し、投与後72
時間後のLD50値をリツチフイルドーウイルコ
ツクソン(Litchfield wilcoxon)法により算
出した。その結果は第5表の通りである。
*;P<0.05
**;P<0.01
上記第4表においてはジルチアゼム投与群
も非投与群も共に高脂肪食投与で高脂血状態
となつていることを示しており、脂肪沈着及
び粥腫形成が惹起されやすい状態になつてい
ることが認められる。しかるに、かかる高脂
血状態にあるにもかかわらずジルチアゼム投
与群では前記第3表から明らかな如く、脂肪
沈着及び粥腫形成が顕著に抑制されている。 従つてジルチアゼムは粥状動脈硬化症に対
して有効であることが理解される。 (2) 急性毒性 ddY系のマウスまたはWistar系ラツトにジ
ルチアゼム(塩酸塩)を経口投与し、投与後72
時間後のLD50値をリツチフイルドーウイルコ
ツクソン(Litchfield wilcoxon)法により算
出した。その結果は第5表の通りである。
【表】
上記のジルチアゼムの薬学的特性及び毒性学
的特性からみて本物質は動脈硬化症、例えば粥
状動脈硬化症(例えば冠動脈硬化症、脳動脈硬
化症、腎動脈硬化症)やメンケベルグ型動脈硬
化症(四肢動脈硬化症)、更には各種臓器にみ
られる細動脈硬化症等の治療予防剤として有用
であることが理解できる。 尚、動脈硬化症の治療予防には通常薬剤を比
較的長期間投与する必要があるがジルチアゼム
は副作用が殆んどなく長期の連用が可能である
ので動脈硬化症の治療予防剤として極めてすぐ
れたものである。 本発明の有効成分たるジルチアゼムは遊離の
ものであつても薬理的に許容し得る酸付加塩で
あつてもよい。薬理的に許容しうる酸付加塩と
しては例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マロン酸
塩、酒石酸酸、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラ
ギン酸塩の如き有機酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩の如き無機酸
塩を用いることができる。 ジルチアゼムもしくはその塩の投与量は年
令、疾患の種類およびその程度によつても若干
変動するが一般に約30〜400mg/day/body、
が好ましい。 本発明の薬剤はその投与方法、投与剤型につ
いて特に制限はなく経口的にも、非経口的にも
投与することができるが、とりわけ経口的に投
与するのが好適である。 本発明の薬剤は経口的、非経口的のいずれの
投与形態をとる場合にも通常用いられる医薬担
体を用いて適当な製剤とすることができる。か
かる医薬担体としては、例えば結合剤(シロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツト、ト
ラガント、ポリビニルビロリドンなど)、賦形
例(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリ
ウム、ソルビツト、グリシンなど)、潤滑剤
(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど)、崩壊剤(バ
レイシヨデンプンなど)及び湿潤剤(ラウリル
硫酸ナトリウムなど)があげられる。剤型とし
ては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
の如き薬剤であつてもよい。更に、非経口的に
投与する場合には、例えば注射用蒸留水、生理
的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤、
点滴注射剤として投与できる他、グリセリン、
プロピレングリコール、単シロツプ、エタノー
ル、脂肪油、エチレングリコール、ソルビトー
ル等を用いて懸濁剤、分散剤、乳剤として投与
することができる。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 1 (錠剤) ジルチアゼム(塩酸塩) 45.0g トウモロコシデンプン 20.1g 乳 糖 82.4g ポリビニルピロリドン 3.0g 結晶セルロース 38.0gステアリン酸マグネシウム 1.5g 合 計 190g ジルチアゼム、乳糖及びトウモロコシデンプン
をポリビニルピロリドンのアルコール溶液と混合
し湿式造粒法によつて混練造粒、乾燥して顆粒と
する。次いでステアリン酸マグネシウム、結晶セ
ルロースを加え、打錠機で直径8mm、重量190mg
の錠剤とした。 実施例 2 (注射剤) ジルチアゼム(塩酸塩)10gを注射用蒸留水2
に溶解する。この溶液を孔径0.22μmのメンブ
ランフイルターでろ過後、無菌操作にて2ml宛ア
ンプルに分注し、熔封して注射剤とする。 実施例 3 (散剤) ジルチアゼム(塩酸塩) 10g乳 糖 90g 合 計 100g 上記成分を二重円錐混合機中で均一に混合して
10倍散を得る。
的特性からみて本物質は動脈硬化症、例えば粥
状動脈硬化症(例えば冠動脈硬化症、脳動脈硬
化症、腎動脈硬化症)やメンケベルグ型動脈硬
化症(四肢動脈硬化症)、更には各種臓器にみ
られる細動脈硬化症等の治療予防剤として有用
であることが理解できる。 尚、動脈硬化症の治療予防には通常薬剤を比
較的長期間投与する必要があるがジルチアゼム
は副作用が殆んどなく長期の連用が可能である
ので動脈硬化症の治療予防剤として極めてすぐ
れたものである。 本発明の有効成分たるジルチアゼムは遊離の
ものであつても薬理的に許容し得る酸付加塩で
あつてもよい。薬理的に許容しうる酸付加塩と
しては例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マロン酸
塩、酒石酸酸、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラ
ギン酸塩の如き有機酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩の如き無機酸
塩を用いることができる。 ジルチアゼムもしくはその塩の投与量は年
令、疾患の種類およびその程度によつても若干
変動するが一般に約30〜400mg/day/body、
が好ましい。 本発明の薬剤はその投与方法、投与剤型につ
いて特に制限はなく経口的にも、非経口的にも
投与することができるが、とりわけ経口的に投
与するのが好適である。 本発明の薬剤は経口的、非経口的のいずれの
投与形態をとる場合にも通常用いられる医薬担
体を用いて適当な製剤とすることができる。か
かる医薬担体としては、例えば結合剤(シロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツト、ト
ラガント、ポリビニルビロリドンなど)、賦形
例(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリ
ウム、ソルビツト、グリシンなど)、潤滑剤
(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど)、崩壊剤(バ
レイシヨデンプンなど)及び湿潤剤(ラウリル
硫酸ナトリウムなど)があげられる。剤型とし
ては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
の如き薬剤であつてもよい。更に、非経口的に
投与する場合には、例えば注射用蒸留水、生理
的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤、
点滴注射剤として投与できる他、グリセリン、
プロピレングリコール、単シロツプ、エタノー
ル、脂肪油、エチレングリコール、ソルビトー
ル等を用いて懸濁剤、分散剤、乳剤として投与
することができる。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 1 (錠剤) ジルチアゼム(塩酸塩) 45.0g トウモロコシデンプン 20.1g 乳 糖 82.4g ポリビニルピロリドン 3.0g 結晶セルロース 38.0gステアリン酸マグネシウム 1.5g 合 計 190g ジルチアゼム、乳糖及びトウモロコシデンプン
をポリビニルピロリドンのアルコール溶液と混合
し湿式造粒法によつて混練造粒、乾燥して顆粒と
する。次いでステアリン酸マグネシウム、結晶セ
ルロースを加え、打錠機で直径8mm、重量190mg
の錠剤とした。 実施例 2 (注射剤) ジルチアゼム(塩酸塩)10gを注射用蒸留水2
に溶解する。この溶液を孔径0.22μmのメンブ
ランフイルターでろ過後、無菌操作にて2ml宛ア
ンプルに分注し、熔封して注射剤とする。 実施例 3 (散剤) ジルチアゼム(塩酸塩) 10g乳 糖 90g 合 計 100g 上記成分を二重円錐混合機中で均一に混合して
10倍散を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ジルチアゼム又はその薬理的に許容し得る酸
付加塩を有効成分としてなる動脈硬化症予防治療
剤。 2 粥状動脈硬化症の予防治療剤である特許請求
の範囲第1項記載の薬剤。 3 メンケベルグ型動脈硬化症の予防治療剤であ
る特許請求の範囲第1項記載の薬剤。 4 細動脈硬化症の予防治療剤である特許請求の
範囲第1項記載の薬剤。 5 経口投与形態にある特許請求の範囲第1項、
第2項、第3項又は第4項記載の薬剤。
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---|---|---|---|
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