DK163712B - Anvendelse af diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents

Description

i

DK 163712 B

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til profylakse og behandling af arterio-sclerose.

5 Det er kendt, at diltiazem [kemisk navn: d-3-acetoxy-cis-2,3- di hydro-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl ]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on] har fremragende koronar vasodilatorisk aktivitet og derfor er anvendelig som en koronar vasodilator, men det har aldrig været kendt, at denne forbindelse udviser anti-arterioselerose-10 aktivitet.

Arteriosel erose klassificeres patologisk i tre grupper, nemlig atheroselerose, Monkebergs sclerose (medial sclerosis) og arteriolo-sclerose. Atheroselerose induceres almindeligvis af lipid aflejring, plaquedannelse i det indre af koronar-, vasilar- og renalarterier, 15 og thoracale og abdominale aortaer og lignende. Monkebergs sclerose observeres ofte i mellemstore arterier i ekstremiteterne, såsom fæmoral- og tibialarterierne eller lignende og induceres af forkalkning af arterial medialis. Arteriolosel erose er en sclerotisk ændring, der observeres i arteriolerne i nyrerne, binyrerne, milten, ovarierne, pan-20 creas eller lignende.

Som et resultat af de foreliggende opfinderes omfattende studier af profylaktiske midler og behandlingsmidler for arteriosclerose har det vist sig, at diltiazem udviser fremragende anti-arterioseleroseak-tivitet og er effektiv i profylakse og behandling af arteriosclerose.

25 Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en hidtil ukendt anvendelse af diltiazem eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til profylakse og behandling af arteriosclerose. Dette formål og fordele ved den foreliggende opfindelse vil være åbenbare for fagfolk ud fra den følgende 30 beskrivelse.

Det er blevet påvist af de foreliggende opfindere, at diltiazem og farmaceutisk acceptable salte heraf (f.eks. hydrochlorid) har følgende farmakologiske og toksikologiske egenskaber.

DK 163712 B

2 (1) Anti-arteriosclerose aktivitet: (a) Aktiviteter over for Monkebergs sclerose og arterioloscle- rose:

Monkebergs sclerose og arteriolosclerose induceredes i rotter 05 på følgende mide. Spontant hypertensive hanrotter (alder: 7-8 mdr., én gruppe: 9-12 rotter) fodredes med en stærkt lipidholdig føde (der fremstilledes ved tilsætning af hydrogeneret olie (7 vægt%), kolesterol (3 vægt%), cholsyre (0,5 vægt%) og thiouracil (0,3 vægt%) til den normale føde), og ydermere administreredes i de første fire 10 dage vitamin Dg (8 mg/kg) i form af en opløsning i olivenolie (2 ml) til dyrene med et maverør pi et fast tidspunkt hver dag.

For at undersøge diltiazems aktiviteter pi den ovenfor eksperimentelt inducerede Monkebergs sclerose i aorta og skaden i de perifere arterioler, administreredes en vandig opløsning af diltiazem, 15 hydrochlorid til dyrene med en mavesonde én gang (eller to) dagligt, dvs. en time (eller en time og syv timer) efter administrering af vitamin Dg. Administrering af diltiazem, hydrochlorid fortsattes selv efter ophør af administrering af vitamin Dg, og på den 8. dag efter eksperimentets start åbnedes underlivet under etheranæstesi, og blo-20 det opsamledes fra abdominal aorta, hvorefter rotterne dræbtes. Efter obduktion fandt den histo-pathologiske undersøgelse af aorta sted. Resultaterne vises i tabel I og tabel il.

Tabel (I)

Dosis af diltiazem, 25 Fundet: hydrochlorid (mg/kg/dag) 0 60 x 2 120

Fundet ved obduktion:

Subdural blødning 8/12 0/11 4/9 30 Blødning omkring aorta 7/12 1/11 0/9

Subkutan blødning 6/12 0/11 1/9

Fundet ved histodiagnose: +++ 3/12 0/11 0/9 35 Grad af læsioner ++ 1/12 0/11 1/9 på aorta + 5/12 5/11 1/9 3/12 6/11 7/9

DK 163712 B

3 [Note]: 1) Tal i tabellen betyder antallet af rotter med læsioner/ totalt antal rotter qc 2) Symbolerne +++, ++, + og - i tabellen betegner følgende: +++: Betydelige med hensyn til både kalkaflejring i media og perivaskulær blødning ++: Betydelige enten med hensyn til kalkaflejring i media eller med hensyn til perivaskulær blødning +: Let skade med hensyn til begge eller let skade med hensyn til den ene og ingen skade med hensyn til 10 den anden

Ingen skade i i nogen af dem

Vurderingen af "betydelig" og "let" i kalkaflejringen i media og perivaskulær blødning som nævnt ovenfor udførtes, som følger: Kalkaflejring i media "Betydelig": Når man undersøgte tværsnitsemner og længde- 15 snitsemner (længde ca. 1.5 cm) af thoracal aorta og abdominal aorta, observeredes der kalkaflejringer i store områder på elastiske membraner i midten og på væv imellem de elastiske membraner, og der observeredes også brud på elastiske membraner, eller der observeredes spredte fokale kalkaflejringer.

20 "Let": Der observeredes enkelte fokale kalkaflejringer på de elastiske membraner og væv imellem de elastiske membraner, eller der observeredes en ret spredt kalkaflejring på de elastiske membraner.

Blødning 25 "Betydelig": Der observeredes blødning i store områder sam men med stærk cellulær infiltration.

"Let": Der observeredes delvis blødning med let cellulær infiltration.

Som det ses af ovenstående tabel (I), observeredes subdural 30 og subkutan blødning og blødning omkring aorta i mere end halvdelen af testdyrene, til hvilke diltiazem ikke administreredes. Det er klart, at i disse dyr induceredes Monkebergs sclerose og arteriolo-sclerose ved administrering af en kost med højt lipidindhold og vitamin Dp, hvorefter blodkarvæggene i ovennævnte del svækkedes som 35 ^ et resultat af blødning. I modsætning hertil var subdural og subkutan

DK 163712B

4 blødning og blødning omkring aorta i gruppen, hvortil diltiazem administreredes, formindsket i hyppighed og også i grad. Især i gruppen, til hvilken diltiazem administreredes i doser på 60 mg x 2/kg/ dag observeredes disse skader næsten ikke. Det er klart fra disse 05 kendsgerninger, at diltiazem kan inhibere blødning der skyldes Mon-kebergs sclerose og arteriolosclerose. Desuden observeredes der i overensstemmelse med fundene af aortaskader betydelige kalkaflejringer i media eller perivaskulære blødninger i 4 dyr blandt 12 dyr i gruppen, hvortil diltiazem ikke administreredes, mens der på den 10 anden side i gruppen, hvortil diltiazem administreredes, ikke observeredes nogen betydelig kalkaflejring i media eller perivaskulære blødninger, undtagen ét dyr. 1 gruppen, hvortil diltiazem administreredes, observeredes desuden ingen skader i mere end halvdelen af dyrene. Det er klart fra disse kendsgerninger, at diltiazem også 15 kan inhibere kalkaflejringer i media eller perivaskulære blødninger.

Tabel (II)

Dosis af diltiazem, hydrochlorid _(mg/kg/dag)_

Fodring med Fodring med (høj lipid føde + 20 normal føde vitamin Dg) 0 0 60 x 2 120

Cholesterol- 63,6±4,2 94,3±3,6* 130,6±11,2** 114,0±7,6** 25 serum (mg/dl)

Koagulations- 14,7±0,1 60,0±9,8** 26,5 ± 4,5 29,9±4,6 tid (mg/dl) 1 2 3 4 5 6 [Note]: *) p<0,05 2 **) p<0,01 3

Som det ses af ovenstående tabel (II), udviser dyrene hyperli- 4 pæmi, når de fodres med en føde med højt lipidindhold + vitamin Dg, 5 dvs. dyrene var i en tilstand, hvor arteriosclerose let kunne indu- 6 ceres i sammenligning med gruppen fodret med normal kost. Desuden udviste de grupper, hvortil diltiazem administreredes blandt de grupper, der var i en tilstand, hvor arteriosclerose let kunne indu-

DK 163712B

5 ceres, meget mindre forlængelse af koagulationstid i sammenligning med grupperne, hvortil diltiazem ikke administreredes. Dette betyder, at i grupperne, hvortil diltiazem ikke administreres, udvikler arteriosclerosen sig til en hyperlipæmisk tilstand, hvilket resulterer 05 i blødninger på grund af brud i arterien, hvorved blodkoagulationsfaktorerne forbrugtes, og som følge heraf var blodkoagulationskapaciteten tydeligt nedsat, hvorimod i grupperne, hvortil diltiazem administreredes, udviklingen af arteriosclerose og blødninger på grund af brud i arterierne forebyggedes selv i den hyperlipæmiske tilstand, 10 og derfor var sænkningen af blodkoagulationskapaciteten effektivt inhiberet.

Det er således tydeligt fra de eksperimentelle resultater vist i tabel (I) og tabel (II), at diltiazem er effektiv til inhibering af Mon-kebergs sclerose og arteriolosclerose.

15 (b) Aktivitet over for atherosclerose:

Atherosclerose induceredes i kaniner på følgende måde. Hvide japanske kaniner (vægt: ca. 3 kg, én gruppe: 6 kaniner) fodredes med en stærkt lipidholdig føde (der fremstilledes ved tilsætning af cholesterol (2 vægt%) og jordnødolie (7 vægt%) til den normale føde) 20 i 8 uger.

For at undersøge diltiazems aktiviteter over for den således eksperimentelt inducerede atherosclerose i aorta administreredes en vandig opløsning af diltiazem, hydrochlorid (30 mg/kg) til dyrene med en mavesonde 1 dag efter starten af opfodringen med højt lipid-25 holdig føde. 8 uger efter starten på eksperimentet åbnedes underlivet under pentobarbital anæstesi, og blodet opsamledes fra abdominal aorta, hvorefter kaninerne dræbtes, og atheroma i aorta observeredes. Resultaterne vises i tabel (III) og tabel (IV).

Tabel (111) 3q Antal kaniner med atheroma _i aorta_ + ++ +++

Gruppe hvortil der administrere- des føde med højt lipidindhold 3 12

Gruppe hvortil der administrere- 4 2 0 35 des føde med højt lipidindhold og diltiazem

DK 163712 B

6 [Note]: 2) Symbolerne +++, ++, + og - i tabellen betegner følgende: +++: Fedtstriber og plaques observeredes i ca.1/3 eller mere af arealet i det indre af aorta ++: Der observeredes 30 eller flere fedtstriber, og der observeredes også sammenvoksende fedtstriber eller 05 plaque.

+: Der observeredes mindre end 30 fedtstriber.

Som det ses af ovenstående tabel 3, observeredes en høj grad (+++ ) af atheroma i to dyr ud af 6 dyr i gruppen, hvortil diltiazem ikke administreredes, hvorimod der i gruppen, hvortil diltiazem admi- nistredes, ikke observeredes en sådan høj grad af atheroma. Det er 10 saledes klart, at diltiazem er effektivt til inhibering af fedtaflejringer i blodkar og til inhibering af udvikling af atheroma.

Tabel (IV)

Dosis af diltiazem, hydrochlorid (ma/ko/dag) 15

Fodring med Fodring med høj lipid normal føde_føde_ 0 0 30 20 Cholesterol- 50±12 34521418** 35861320** serum (mg/di)

Triglycerid- serum (mg/dl) 188+84 954+264* 851+150

Phospholipid- 25 serum (mg/dl) 99+25 1445+188 1481+183 [Note]: *) p<0,05 **) p<0,01

Som det ses af ovenstående tabel (IV), udviste dyrene hyperli-30 pæmi i bade gruppen, hvortil diltiazem ikke administreredes, og i gruppen hvortil diltiazem administreredes, dvs. at dyrene var i en tilstand, hvor fedtaflejring og atheroma let kunne induceres. I gruppen, hvortil diltiazem administreredes, inhiberedes fedtaflejringen og atheroma imidlertid betydeligt, når dyrene var i den tilstand, hvor fedtaflejringen og athereroma let kunne induceres. I overensstemmelse hermed er diltiazem effektivt til profylakse og behandling af atherosclerose.

7 (2) Akut toksicitet: 05 Diltiazem, hydrochlorid, administreredes oralt til ddY mus eller

Wistar rotter, og 72 timer efter administreringen beregnedes 50% dødelig dose (LDgg) ved Litchfield-Wilcoxonmetode. Resultatet vises i tabel (V).

10 Tabel (V)

Dyr køn LD^q (mg/kg)

Mus han 740 15 hun 640 rotter han 560 hun 610 20

Pi grund af ovenstående farmakologiske og toksikologiske egenskaber af diltiazem er det klart, at denne forbindelse er anvendelig til profylakse og behandling af arteriosclerose, såsom atherosclerose (f.eks. koronar arteriosclerose, hjernearteriosclerose, nyresclerose, 25 Monkebergs sclerose (f.eks. ekstremitetsclerose), og yderligere arte- riolosclerose i forskellige organer.

Midler til profylakse og behandling af arteriosclerose er iøvrigt almindeligvis beregnet til administrering gennem en forholdsvis lang tidsperiode, hvilket af og til forårsager fremkomsten af visse uøn-30 skede bieffekter, men diltiazem kan administreres gennem lang tid uden uønskede bieffekter, og det er derfor meget velegnet som profylaktisk middel og behandlingsmiddel for arteriosclerose.

Diltiazem, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, kan anvendes i form af enten en fri base eller et farmaceutisk accepta-35 belt syreadditionssalt heraf. Egnede eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er organiske salte, såsom acetat, oxalat, molonat, tartrat, citrat, laktat eller asparaginat eller uorganiske syresalte såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, nitrat og perchlorat.

Dosen af diltiazem og salte heraf kan variere i overensstemmelse med patienternes alder, arten og alvorligheden af sygdommene

DK 163712 B

8 eller lignende, men er fortrinsvis i området mellem 30 og 400 mg/dag/ legeme.

Administreringsvejen og præparattypen (farmaceutisk sammensætning) er ikke afgørende, men midlet administreres fortrinsvis ad oral eller 5 parenteral vej, fortrinsvis ad den orale vej.

Midlet ifølge opfindelsen anvendes i form af almindelige farmaceutiske præparater, der er egnede til oral eller parenteral administrering i blanding med almindelige farmaceutisk acceptable bærere eller diluen-ter. Farmaceutisk acceptable bærere omfatter f.eks. bindemidler, (f.eks.

10 gummi arabikum, gelatine, sorbitol, tragacanthgummi, polyvinyl pyrrol idon etc.), diluenter (f.eks. laktose, sukker, majsstivelse, kaliumphosphat, sorbitol, glycerin, etc.), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglukol, silica, etc.) disintegratorer (f.eks. kartoffelstivelse, etc.) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat etc.) Præ-15 paraterne kan være tabletter, piller, pulvere, kapsler, granulater. Til parenteral administrering kan midlet anvendes i form af injektion eller instillation, og endvidere i form af suspension, dispersion eller emulsion, som fremstilles i blanding med glycerin, propylenglycol, naturlig sirup, ethanol, fede olier, ethylenglycol, sorbitol, etc.

20 Den foreliggende opfindelse belyses ved de følgende eksempler.

Eksempel 1 (Tablet)

Diltiazem, hydrochlorid 45,0 g

Majsstivelse 20,1 g 25 Laktose 82,4 g

Polyvinyl pyrrol idon 3,0 g

Krystallinsk cellulose 38,0 g

Magnesiumstearat 1,5 g 30 Total 190 g

En blanding af diltiazem, hydrochlorid, laktose og majsstivelse blandes med en al kohol opløsning af polyvinyl pyrrol idon, og blandingen æltes og granuleres ved en vådgranuleringmetode og tørres derefter.

35 Magnesiumstearat og krystallinsk cellulose sættes til det tørrede granulat, og blandingen presses til tabletter på 8 mm i diameter (gennemsnitsvægt for tabletterne: 190 mg).

Claims (2)

1. DK 163712B Eksempel
2. 2 (Injektion) Diltiazem, hydrochloric! (10 g) opløses i destilleret vand til injektion (2 liter). Opløsningen filtreres med et membranfilter (porestør-5 relse. 0,22 øm), hældes på ampuller under sterile betingelser, og ampullerne forsegles til dannelse af ampuller til injektion (opløsningsindhold i hver ampul: 2 ml). Eksempel 3 10 (pulvere) . Diltiazem, hydrochlorid 10 g Laktose 90 g Totalt 100 g 15 De ovennævnte ingredienser blandes homogent til dannelse af 10-foldspulvere. 20 Anvendelse af diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til 25 profylakse og behandling af arteriosel erose. 30 35