KR0145689B1 - 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물 - Google Patents

혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물

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KR0145689B1 KR1019910016103A KR910016103A KR0145689B1 KR 0145689 B1 KR0145689 B1 KR 0145689B1 KR 1019910016103 A KR1019910016103 A KR 1019910016103A KR 910016103 A KR910016103 A KR 910016103A KR 0145689 B1 KR0145689 B1 KR 0145689B1
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Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염 및 아세틸살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의염을 포함하는, 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 저급 알카노일 그룹이고,
R3는 저급 알킬 그룹이고,
R4는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R5는 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.

Description

[발명의 명칭]
혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1,5-벤조티아제핀 유도체, 예를 들면, 2-(4-메틸페닐)-3-하이드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2-(4-메틸페닐)-3-하이드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 상응하는 3-아세톡시--화합물이 항고혈압성, 관상 혈관 확장 억제 활성 및/또는 혈소판 응집 억제 활성을 갖는다는 사실은 공지되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제4567175호, 제4590188호 및 제4594342호]. 또한, 아세틸살리실산이 혈소판 응집 억제제로서 유용한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 상기 화합물은 위장관 및 신장에 심한 부작용을 일으키기쉽다.
따라서, 아세틸살리실산의 투여량을 가능한 한 적게하는 것은 치료학적으로 매우 중요하다.
많은 연구결과, 본 발명의 발명자들은 아세틸살리실산과 상기한 벤조티아제핀 유도체를 혼합하여 사용하는 경우, 두가지 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 경우보다, 혈소판 응집에 대한 억제효과가 상승적으로 증가됨을 발견하기에 이르렀다. 따라서, 본 발명에 따라 아세틸살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의염 및 다음 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물이 제공된다 :
상기식에서
R1은 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 저급 알카노일 그룹이고,
R3는 저급 알킬 그룹이고,
R4는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R5는 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.
본 발명의 1,5-벤조티아제핀 유도체는, 예를 들면, 일반식(I)에서, R1이 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 저급 알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)이고; R2는 수소 원자 또는 저급 알카노일 그룹(예; 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴)이고; R3은 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이고; R4는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이고; R5는 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이거나 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 불소)인 화합물을 포함한다. 이들중 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1이 메틸 또는 메톡시이고, R2가 수소원자 또는 아세틸이며, R3이 메틸이고, R4가 수소원자 또는 메틸이며, R5가 메틸 또는 염소인 화합물이다.
본 발명의 1,5-벤조티아제핀 유도체(I)는 벤조티아제핀 환의 2번 및 3번 위치에서 2개의 부제 탄소원자를 갖기 때문에, 2종류의 입체이성체[즉, 시스-및 트란스-이성체] 및 4 종류의 광학이성체[즉, (+)-시스-, (-)-시스-, (+)-트란스- 및 (-)-트란스-이성체]가 존재한다. 본 발명은 상기 이성체들 및 이들의 혼합물을 포함한다.
아세틸살리실산 및 본 발명에 따르는 1,5-벤조티아제핀 유도체(I)는 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로서 의료용으로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 아세틸살리실산의 염은, 예를 들면, 나트륨 염을 포함한다.
한편, 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기산 부가 염(예: 염산염, 브롬산염, 황산염 및 인산염) 및 유기산 부가 염(예: 옥살레이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 메탄설포네이트)을 포함한다.
1,5-벤조티아제핀 유도체(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대한 아세틸살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 중량비는 0.3 내지 40:1, 특히 1 내지 10:1이다.
1,5-벤조티아제핀 유도체(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 투여량은 1일 5 내지 60㎎, 특히 10 내지 30㎎이다. 한편, 아세틸살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 투여량은 1일 20 내지 200㎎, 특히 30 내지 100㎎이다.
본 발명에 따르는 조성물은 경구 투여하거나 비경구 투여하는 방법으로 사용할 수 있다. 경구투여의 경우, 본 발명에 따르는 조성물은 경구 투여용으로 적합한 약제학적 담체와 함께 약제하적 제제로서 사용될 수 있다. 약제학적 담체는, 예를 들면, 통상적인 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제(예: 전분), 락토오즈, 글루코즈, 젤라틴, 소르비톨, 트라가간트 검, 폴리 비닐피롤리돈, 슈가, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 인산칼륨 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 또한 투여 형태는 고체 제제(예: 정제, 환제, 캡슐제, 좌제)일 수 있거나 액체 제형(예: 액제, 현탁제, 유제)일 수 있다. 한편, 비경구 투여의 경우, 본 발명에 따르는 조성물은 바람직하게는 주사액으로서 사용될 수 있으며, 이러한 목적을 위한 약제학적 담체로서, 예를 들면, 주사액용 증류수, 식물성 오일, 프로필렌 글리콜 등이 적절히 사용될 수 있다. 또한, 경우에 따라, 용해제, 완충제, 안정화제등도 함유될 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 혈소판 응집을 억제하는 효과가 탁월하며, 따라서, 관상 또는 뇌혈관성 혈전증, 말초혈관 질환, 혈소판 응집 질환 및 편두통의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
[실험 실시예]
[혈소판 응집 억제 활성]
[방법]
사람 혈액 9용적을 3.8% 시트르산 삼나트륨 수용액 1용적과 혼합하고, 혼합물을 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(이후 PRP라 칭한다)을 상층액으로서 수득한다. 하부 층을 추가로 원심분리하여 혈소판이 풍부하지 않은 혈장(이후 PPP라 칭한다)을 상층액으로서 수득한다. PRP를 PPP로 희석시켜 혈액중 혈소판 갯수가 4×105/㎣로 되도록 한다. 이어서, 희석시킨 PRP 175μI를 다음 시험 화합물(A), (B), (C) 또는 (D)의 용액 25μI와 아세틸살리실산(E)의 용액 25μI와의 혼합물에 가한다. 혼합물을 37℃에서 2분 동안 교반한 후, 콜라겐 용액[참조 : Biochem. Biophys. Acta, 186, p. 254(1969)] 25μI를 가하고, 혈소판의 응집도를 본(Born)의 방법[참조: Nature, 194, p. 927(1962)]에 따라 측정한다.
대조군으로서, 회석시킨 PRP 175μI, 시험 화합물(A), (B), (C), (D)또는 (E)의 용액 25μI 및 생리 식염수 25μI의 혼합물을 시험한다. 또한, 약물을 첨가하지 않은 대조군으로서, 희석시킨 PRP 175μI와 생리학적 염수 용액 50μI와의 혼합물을 사용한다.
[시험화합물]
[결과]
결과는 다음 표 1에 나타낸다:

Claims (8)

  1. 아세틸살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 일반식(I)의 1,5벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을0,3 내지 40:1의 중량비로 포함하는, 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물.
    상기식에서, R1은 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, R2는 수소원자 또는 아세틸 그룹이고, R3은 메틸 그룹이고, R4는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R5는 메틸 그룹 또는 염소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 수소원자 또는 아세틸 그룹이고, R3이 메틸 그룹이고, R4가 수소원자 또는 메틸 그룹이고 R5가 메틸 그룹인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 아세틸 그룹이고, R3이 메틸 그룹이고, R4가 메틸 그룹이고, R5가 메틸 그룹인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메톡시 그룹이고, R2가 수소원자 또는 아세틸 그룹이고, R3및 R4가 메틸 그룹이고 R5가 염소 원자인 조성물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 1,5-벤조티아제핀 유도체가 (-)-시스-이성체인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 1,5-벤조티아제핀 유도체가 (+)-시스-이성체인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대한 아세틸 살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 중량비가 1 내지 10:1인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 아세틸살리실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1일 투여량이 20 내지 200㎎ 수준이고, 일반식(I)의 1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1일 투여량이 5 내지 60㎎ 수준인 조성물.
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