KR0150631B1 - 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 함유 콜레스테롤 저하제겸 아테롬성 동맥 경화증 치료제 - Google Patents

비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 함유 콜레스테롤 저하제겸 아테롬성 동맥 경화증 치료제

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Abstract

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Description

비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 함유 콜레스테롤 저하제겸 아테롬성 동맥 경화증 치료제
아테롬성 동백 경화증은 그의 주요 임상적 합병증인 허혈성 심장병에서 명백한 바와 같이 산업 국가에서 주요 사망 원인이 되고 있다. 현재 아테롬성 동맥 경화증은 동맥 내피의 국소적인 손상으로 시작되어, 병변내의 지방의 침전 및 포말 세포의 축적을 동반하는 동맥 중막층으로부터 동맥 내막층까지의 동맥 평활근 세포의 증식을 포함하는 것으로 생각된다. 아테롬성 동맥 경화반(斑)이 성장함에 따라, 점차적으로 이 영향을 받는 보다 많은 혈관을 폐색시켜 결국 빈혈 또는 경색을 일으킨다. 그런 이유로, 아테롬성 동맥 경화증에 걸린 환자에게 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 억제하는 방법을 제공하는 것이 요구된다.
현재, 콜레스테롤 고혈증(hypercholesterolemia)은 심장병에 관련되는 중요한 위험 요인이 된다는 것을 증명하는 많은 증거가 있다. 예를 들면, 1984년 12월에 NIHCDCP(National Institute of Health Consensus Development Conference Panel)는 상승된 콜레스테롤의 혈중 농도[(특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL)의 혈중농도]를 확실하게 저하시키는 것이 관상동맥성 심장병으로부터 기인된 심장 마비의 위험을 감소시킬 것이다라고 결론지었다. 따라서, 콜레스테롤 고혈증에 걸린 환자에게 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 요구된다.
일반적으로, 콜레스테롤은 온혈 동물의 혈중에서 킬로미크론(chylomicron), 초저밀도 지단백질(VLDL), 저밀도 지단백질(LDL), 및 고밀도 지단백질(HDL)과 같은 특정 지방-단백질 복합체의 형태로 운반된다. LDL은 직접적으로 혈관벽 내에 LDL 콜레스테롤의 침전을 일으키는 방식으로 작용하고, HDL은 혈관벽으로부터 콜레스테롤을 취하여 이 콜레스테롤을 대사시키는 간으로 운반하는 방식으로 작용한다는 것은 널리 알려져 있다[브라운(Brown) 및 골드스타인(Goldstein), Ann. Rev. Biochem. 제52호, 제223페이지, (1983년); 밀러(Miller), Ann. Rev. Med. 제31호, 제97페이지, (1980년)]. 예를 들면, 여러가지 유행병학 연구에 있어서, LDL 콜레스테롤의 양은 관상동맥성 심장병의 위험성과 매우 관련된 반면에, HDL 콜레스테롤의 양은 관상동맥성 심장병과 역으로 관련되는 것으로 나타났다[패튼(Patton) 등, Clin. Chem. 제29호, 제1890페이지, (1983년)]. 비정상적으로 높은 LDL 콜레스테롤 양을 감소시키는 것은 콜레스테롤 고혈증 이외에도 아테롬성 동맥 경화증의 유효한 치료법이 된다는 것이 당업자에게 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 콜레스테롤 고혈증에 걸린 환자에게 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 요구된다.
나아가서, LDL의 과산화는 단핵 세포/대식 세포내에 콜레스테롤의 축적을 용이하게 함으로써 결국 포말 세포로 변형시켜 혈관벽의 내피하 공간내에 침전시킨다는 동물 및 실험실 연구에 근거한 증거가 있다. 혈관벽내의 포말 세포의 축적은 아테롬성 동맥 경화반을 형성시키는 과정에 있어서 초기 단계로 알려져 있다. 이와같이 LDL의 과산화는 혈관벽 내에 콜레스테롤의 용이한 축적과 아테롬성 동맥 경화반 형성에 대한 중요한 전체 조건이 된다. 예를 들면, 단핵 세포/대식 세포는 콜레스테롤의 형저한 축적이 없이 비교적 낮은 비율로 천연 LDL을 포획하여 분해하는 것으로 나타났다. 대조적으로, 산화된 LDL은 이러한 단핵 세포/대식 세포에 의하여 매우 높은 비율로 포획되어 콜레스테롤이 현저히 축적된다[파르타사라티(Parthasarathy) 등, J. Clin. Invest., 제77호, 제641페이지(1986)].
공지의 항산화제인 2,2 -비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)프로판[프로부콜(Probucol)로도 알려짐]은 혈장 중 콜레스테롤 농도를 저하시키는데 있어서 그의 작용과는 독립적인 방법으로 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 방지할 수 있는 것으로 나타났다. [키타(Kita) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 제84호, 제5928페이지 (1987년); 및 카레유(Carew)등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 제84호, 제7725페이지 (1987년) 참조]. 프로부콜 같은 항산화제는 LDL의 과산화를 억제함으로써, 결국 포말 세포로 변형되어 혈관벽 내피하 공간내에 침전하게 될 단핵 세포/대식 세포내에 콜레스테롤의 축적이 촉진되는 것을 방지하여 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 방지 또는 억제할 수 있다. [파르타사라티 등, J. Clin. Invest. 데77호, 제641페이지 (1986년)]. 따라서, LDL의 과산화를 억제하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
반하르트(Barnhart) 및 셰아(Shea)는 미합중국 특허 제3,862,332호에서 프로부콜로도 공지된 2,2 -비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)프로판 및 1,1 -비스(3,5-디-tert.-부틸-4-히드록시페닐티오)에탄이 동물의 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용하다라는 것을 발표했다. 현재, 프로부콜은 미합중국 식품 의약품국에 의하여, 식이 요법, 체중 감량 및 진성 당뇨병의 조절에 적합하게 반응하지 않는 원발성 콜레스테롤 고혈증에 걸린 환자의 상승된 혈청 콜레스테롤(상승된 LDL)을 감소시키기 위한 것으로 지시된 의약으로서 사람에게 투여될 수 있는 것으로 승인되었다. (Physician's Desk Reference, 42판, 1988년, Medical Economics Company, Inc., Oradell, 뉴저지주 07649 참조). 영국 특허 명세서 제1,199,871호에서, 프로부콜은 치료한지 2주 후에 마우스의 혈중 콜레스테롤을 59% 감소시키는 것으로 발표되었다. 그러나, 같은 문헌에서, 본 발명의 사용 방법에 포함되는 화합물인 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 상당한 치료후 마우스의 혈중 콜레스테롤을 감소시키지 않는다고 발표되었다. 놀랍게도, 현재 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이 아테롬성 동맥 경화증의 치료를 필요로 하는 환자의 총혈청(總血淸) 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, LDL의 과산화 및 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 억제시키는데 효과적인 것으로 알려져 있다.
예를 들면, 와따나베 유전성 고지혈증(WHHL) 토끼에 있어서, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 혈청 콜레스테롤의 농도를 저하시키고 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 방지한다. WHHL 토끼는 일관성이 있게 유전되는 고지혈증의 특징을 갖는 토끼의 종이다. 이러한 동물은 LDL 수용체가 결여되어 있기 때문에, 비정상적으로 상승된 혈청 콜레스테롤의 농도 및 대동맥의 아테롬성 동맥 경화증의 자발적인 발생을 나타낸다 [와따나베(Watanabe), Atherosclerosis 제36호, 제261페이지 (1980년) 참조]. WHHL 토끼는 사람의 가족성 콜레스테롤 고혈증에 대한 실험 동물로서 잘 알려져 있으며, 프로부콜이 이러한 실험 동물의 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 방지하는데 효과적인 것은 이미 알려져 있다. [키타 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 제84호, 제5928페이지 (1987년); 카레유 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 제84호, 제7725페이지 (1987년)].
또한, 파르타사라티 등은 문헌[J. Clin. Invest. 제77호, 제641페이지 (1986년)]에서 프로부콜이 실험관내에서는 제2 구리 이온에 의한, 및 생체내에서는 내피 세포의 의한 LDL의 산화적 변형을 억제한다는 것을 보였다. 이와 같이 키타 등은 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 제84호, 제5931페이지]에서 프로부콜이 WHHL 토끼에서, LDL의 산화적 변형을 제한하고, 이어서 생체내에서 대식 세포의 포말 세포로의 변형을 제한함으로써 아테롬성 동맥 경화증을 억제할 것이라고 이론화하였다.
본 발명은 아테롬성 동맥 경화증 및(또는) 콜레스테롤 고혈증에 걸린 환자를 치료하는데 있어서의 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 총혈청 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 양을 저하시키는 것이 필요한 환자에게 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 치료학적으로 유효한 혈청 콜레스테롤 저하량을 투여함으로써 총혈청 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 양을 저하시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 억제하는 것이 필요한 환자에게 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 치료학적으로 유효한 혈청 콜레스테롤 저하량을 투여함으로써 아테롬성 동맥 경화증의 진전을 억제하는 방법을 제공한다. 최종적으로, 본 발명은 LDL의 과산화를 억제하는 것이 필요한 환자에게 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 치료학적으로 유효한 혈청 콜레스테롤 저하량을 투여함으로써 LDL의 과산화를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 환자란 용어는 아테롬성 동맥 경화증 또는 콜레스테롤 고혈증의 치료를 필요로 하는, 설치류를 제외한 WHHL 토끼 및 사람을 포함하는 온혈 동물 또는 포유류를 의미하고, 예를 들면 가족성 고지혈증에 걸린 환자의 경우를 포함한다.
콜레스테롤 고혈증은 혈청 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 양이 당업자에 의하여 정상으로 간주되는 것보다 임상적으로 현저하게 상승된 것을 특징으로하는 병의 상태이다. 당업자에게 있어서 콜레스테롤 고혈증의 치료를 필요로 하는 환자의 동정은 용이한 일이다. 예를 들면, 임상 실험으로 결정될 때 당업자에 의하여 정상으로 간주되는 것보다 실질적이고 만성적으로 상승된 혈청 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 양을 갖는 사람은 콜레스테롤 고혈증의 치료를 필요로 하는 환자이다. 다른 예를 들면, 콜레스테롤 고혈증이 발병될 위험이 있는 사람들도 또한 콜레스테롤 고혈증의 치료를 필요로 하는 환자일 수 있다. 당업계의 임상의는 임상실험, 신체 검사 및 의학력/가족력에 의하여 콜레스테롤 고혈증에 걸린 환자 및 콜레스테롤 고혈증이 발병될 위험이 있는 사람을 쉽게 동정할 수 있어서 그 사람이 콜레스테롤 고혈증의 치료를 필요로 하는 환자인지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 혈청 콜레스테롤 저하 유효량은 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 양을 감소시키는 데에 효과적인 양이다. 그와 같이 콜레스테롤 고혈증에 걸린 환자를 성공적으로 치료하는 것은 환자의 혈청 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 양을 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 콜레스테롤 고혈증의 성공적인 치료는 또한 콜레스테롤 고혈증이 발병될 위험이 있는 환자에 있어서 혈청 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 양의 임상적으로 심각한 상승을 방지하기 위한 예방도 포함하는 것으로 이해된다.
아테롬성 동맥 경화증은 아테롬성 동맥 경화증의 병변 또는 아테롬성 동맥 경화반의 발달 및 성장을 특징으로 하는 병의 상태이다. 당업자에게 있어서 아테롬성 동맥 경화증의 치료를 필요로 하는 환자의 동정은 용이한 일이다. 예를 들면, 임상적으로 심각한 아테롬성 동맥 경화증에 걸리거나 또는 임상적으로 심각한 아테롬성 동맥 경화증이 발병될 위험이 있는 사람은 아테롬성 동맥 경화증의 치료를 필요로 하는 환자이다. 당업계의 임상의는 임상 실험, 신체 검사 및 의학력/가족력에 의하여 그 사람이 아테롬성 동맥 경화증의 치료를 필요로 하는 환자인지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 아테롬성 동맥 경화증 치료 유효량은 그의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 아테롬성 동맥 경화증의 진전 또는 성장을 억제하는 데에 효과적인 양이다. 그와 같이 아테롬성 동맥 경화증에 걸린 환자를 성공적으로 치료하는 것은 아테롬성 동맥 경화증의 병변 또는 아테롬성 동맥 경화반의 진전 또는 성장을 효과적으로 완화, 방해, 저지 또는 정지시키는 것을 포함하나, 반드시 아테롬성 동맥 경화증의 전체적인 제거를 지시하지는 않는 것으로 이해된다. 또한 아테롬성 동맥 경화증에 대한 성공적인 치료는 아테롬성 동맥 경화증의 병변 또는 아테롬성 동맥 경화반의 형성을 방지하기 위한 예방도 포함할 수 있는 것으로 당업자에게 이해된다.
LDL의 과산화는 대식 세포내에 콜레스테롤의 침전을 촉진시키고, 이는 후속적으로 혈관벽에 침전되어 포말 세포로 변형되는 것으로 믿어진다. LDL의 과산화를 억제할 필요성이 있는 환자의 동정은 당업자에게는 용이한 일이다. 예를 들면, 본 발명에서 정의한 바와 같은 아테롬성 동맥 경화증의 치료를 필요로 하는 사람은 또한 LDL의 과산화를 억제할 필요가 있는 환자이다. 더욱이, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 항산화 유효량은 환자의 혈중 LDL의 과산화를 억제하는데 있어서 효과적인 양이다.
아테롬성 동맥 경화증 치료, 항산화 또는 혈청 콜레스테롤 저하 유효 투여량은 통상적인 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻어지는 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 환자의 체격, 연령 및 일반적인 건강 상태; 질환의 정도, 질환의 관련 또는 그 병세; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 두여 제제의 생체이용 특성; 선정된 지시 투여량 및 부수적인 약물의 사용을 포함하는 많은 요소들이 고려되나 이 요소들로 제한되는 것은 아니다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 아테롬성 동맥 경화증 치료, 항산화 또는 혈청 콜레스테롤 저하 유효량은 일반적으로 약 1 mg/kg체중/일(㎎/㎏/일) 내지 약 5 g/kg체중/일(g/㎏/일)로 다양할 것이다. 일일 투여량으로는 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg가 바람직하다.
환자를 치료하는데 있어서, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 경구 및 비경구를 포함하는, 화합물을 유효량으로 생체이용성이 되도록 하는 임의의 형태 또는 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내 및 직장내 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형의 제조에 종사하는 당업자는 치료할 병의 상태, 병의 단계 및 다른 관련 상황에 따라 투여의 적절한 형태 및 경로를 용이하게 선택할 수 있다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조되는 제약 조성물 또는 의약의 형태로 투여될 수 있으며, 이의 비율 및 성질은 선택된 투여 경로 및 표준 조제법에 의하여 결정된다.
제약 조성물 또는 의약은 제약업계에 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 유효 성분을 위한 비히클 또는 매질로서 역할을 할 수 있다. 적절한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구 용으로 적용될 수 있으며 환자에게 정제캡슐제, 좌제, 용액제 또는 현탁액제 등으로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들면 불활성 희석액 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이 조성물은 젤라틴 캡슐에 넣어지거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 투여의 목적을 위하여, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제 및 츄잉검제 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제제는 유효 성분인 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 적어도 4 %를 함유하여야 하나, 구체적인 형태에 따라 변화될 수 있고 편리하게 단위 중량으로 4 % 내지 약 70 %일 수 있다. 조성물에 존재하는 유효 성분의 양은 투여에 적절한 단위 투여 형태가 얻어질 수 있는 양이다.
정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제 등은 또한 다음의 보조제, 즉, 미세결정성 셀룰로오스, 트라간칸트검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔 및 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활탁제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제 및 박하, 살리실산 메틸 또는 오렌지향과 같은 향미제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우에는, 상기 유형의 물질 이외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적인 형태를 변형시키는 제피제와 같은 다른 많은 물질을 포함할 수 있다. 이와 같이, 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 다른 장용피제로 제피될 수 있다. 시럽제는 유효 성분 이외에도 수크로오스와 같은 감미제, 및 특정한 방부제, 염료, 색소제 및 향미제를 포함할 수도 있다. 이러한 여러가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 제약학상 순수하고 사용되는 양에서 비독성이어야 한다.
비경구 투여의 목적을 위하여, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 용액 또는 현탁액 중으로 혼합할 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1%를 함유하여야 하나, 그의 0.1 내지 약 50 중량%로 변화될 수 있다. 그러한 조성물에 존재하는 유효 성분의 양은 적절한 투여량이 얻어질 수 있는 양이다.
용액제 또는 현탁액제는 다음의 보조제, 즉, 주사용수, 생리 식염수 용액, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 무균 희석액; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르빈산 또는 중아황산 나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 초산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 독성 조절제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 비경구 제제를 유리나 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 시린지 또는 다수 투여 바이알에 넣을 수 있다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 당업자에게 공지되고 이해된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면 이 화합물은 환류 조건에서 아세토니트릴 및 DOWEX 50 수지의 존재하에 2,6-디-tert-부틸-4-메르캅토페놀을 1,3,5-트리옥산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 2,6-디-tert-부틸-4-메르캅토페놀은 예를 들면 크라우스(Krauss)의 미합중국 특허 제4,734,527호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 제조 및 용도를 예시한다. 이들 실시예는 단지 예시하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 제조
아세토니트릴[1800밀리리터(ml)], 1,3,5-트리옥산[71.0그램(g), 0.79몰(mol)], 2,6-디-tert-부틸-4-메르캅토페놀[678.4g, 2.85mol] 및 DOWEX 50 수지 2.5g를 온도계가 달린 3목 플라스크내에서 혼합시켰다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 환류시키고 36 내지 48 시간 동안 유지시켜 표제 화합물인 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 얻었다.
혼합물을 여과하여 DOWEX 50 수지를 제거하고, 진공 상태에서 여과액을 농축시켜서 황갈색의 오일을 얻었다. 오일을 70 ℃에서 에탄올 11에 용해시키고 물 125 ml를 첨가시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 교반시키면서 일야 방치시켰다. 생성되는 결정성 생성물을 여과시켜 수집하고 필터 케이크를 냉각된 에탄올/물(90/10) 75 ml로 세척시켰다. 생성물을 에탄올/물로 재결정화시키고 여과시켜 수집하였다. 냉각된 에탄올 50 ml로 필터 케이크를 세척하고, 50 ℃ 및 15 mmHg의 진공 오븐내에서 생성물을 일야 건조시켜서 백색 고체로서 정제된 표제 화합물 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 406.9g를 얻었다. 융점: 94-95 ℃.
원소 분석 :
이론치 - C=71.3 %, H=9.07 %;
실측지 - C=71.3 %, H=9.09 %.
[실시예 2]
와따나베 유전성 고지혈증 토끼에 있어서, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 아테롬성 동맥 경화증 치료 효과 및 혈청 콜레스테롤 저하 효과
13내지 15 주된 와따나베 유전성 고지혈증(WHHL) 토끼를 각각 4 내지 5마리로 이루어진 2개의 치료군으로 나누었다. 한 군에는 표준 토끼 먹이를 주고[대조군], 다른 군에는 시험 화합물(1 중량%)을 포함하는 표준 토끼 먹이를 주었다[치료군]. 한 실험에서는, 프로부콜이 활성 치료제이었다[치료군 A]. 다른 실험에서는, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이 활성 치료제이었다[치료군 B].
치료한지 12주 후에, 실험 동물을 희생시켜 혈장 및 대동맥 시료를 얻었다. 각각의 실험 동물에 대하여 바디몬(Badimon) 등의 문헌[Atherosclerosis 제61호, 제57페이지, (1986)]의 방법에 의하여 대동맥의 아테롬성 동맥 경화증의 병변의 정도를 측정하였다. 각각의 실험 동물에 대하여 DACOS 분석기[코울러 일렉트로닉스인크.(Coulter Electronics inc.), 히알레아(Hialeah), 폴로리다주 미합중국]를 사용하는 효소적 방법에 의하여 동물의 혈장 콜레스테롤 농도를 측정하였다. 순차적인 초원심분리에 의하여 혈장 지단백질을 단리시키고, 마오(Mao)등의 문헌[Biochemistry 제14호, 제4127페이지 (1975년)]의 방법에 의하여 LDL 및 HDL 콜레스테롤 및 단백질을 측정하였다.
프로부콜로 치료한 군(치료군 A) 및 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄으로 치료한 군(치료군 B)에 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
a 치료군 A = 먹이내에 프로부콜 1%(w/w) 함유
치료군 B = 먹이내에 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 1%(w/w) 함유
b 이 값은 각각의 대조군의 평균값에 대한 퍼센트로서 표시한 치료군의 평균값을 나타낸다.
상기 결과는 와따나베 유전성 고지형증(WHHL) 토끼에 있어서 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이 프로부콜보다 더 큰 정도로 혈장 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 대동맥 병변을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 더욱이, HDL 단백질에 의해 측정될 때, 동물의 혈중 HDL의 양은 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 치료에서는 증가되는 반면에, 프로부콜의 치료에서는 감소된다. 따라서, 이러한 결과는 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 예상외의 월등한 혈청 콜레스테롤 저하 효과 및 아테롬성 동맥 경화증 치료 효과를 증명한다.
[실시예 3]
LDL 과산화의 억제
프로부콜 및 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄에 의한 LDL 과산화의 억제 정도를 야기(Yagi) 등의 문헌[Vitamins 제39호, 제105페이지, (1968)]의 방법에 의하여 측정하였다.
0 내지 30 μg의 다양한 양의 프로부콜 또는 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄과 함께 LDL 250 μg를 함유하는 용액 0.5ml를 42℃에서 30분 동안 배양하였다. 이 혼합물에 황산 제2구리 용액 1ml(최종 농도 12.5μM)를 첨가시키고 37℃에서 2시간 30분 동안 배양하였다. LDL의 과산화량을 티오바르비투르산 분석법에 의하여 측정하였다. LDL 과산화의 50%를 억제시키기 위하여 필요한 프로부콜 및 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 투여량(ID50)을 계산하였다.
표 2에 나타낸 것과 같이, 프로부콜의 ID50은 12.5μg인 반면에 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 ID50은 단지 6μg이었다. 따라서, 이 데이터는 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이 사람의 LDL의 과산화를 억제시키는 데에 있어서 프로부콜보다 약 2배 이상 효과적인 것을 나타낸다.
Figure kpo00003
a 치료군 A = 프로부콜
치료군 B = 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄
실시예 4
콜레스테롤을 함유하는 먹이를 준 토끼에 있어서, 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 혈청 콜레스테롤 저하 효과
뉴질랜드산 화이트 토끼를 각 군마다 4 또는 5 마리를 포함하는 2군으로 나누었다. 치료 이전 기간 동안에 한 군(대조군)에는 12주 동안 표준 토끼 먹이를 주었고, 다른 군(치료군)에는 12주 동안 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄(1중량%)을 함유하는 표준 토끼 먹이를 주었다. 12주의 치료 이전 기간의 끝에, 대조군에는 7주 동안 콜레스테롤(1중량%)을 함유하는 표준 토끼 먹이를 준 반면에, 치료군에는 7주 동안 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄(1중량%) 및 콜레스테롤(1중량%)을 함유하는 표준 토끼 먹이를 주었다. 치료 기간 동안 및 특정하게 치료를 시작한 이후 15, 22, 35 및 49일 되는 날에 혈액 시료를 동물로부터 채취하였고, DACOS 분석기(코울터 일렉트로닉스 인크., 히알레아, 플로리다주, 미합중국)를 사용하는 효소적 방법에 의하여 혈장 콜레스테롤을 분석하였다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 사용하는 콜레스테롤을 함유하는 먹이를 준 토끼의 치료 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
a 동물 5마리
b 동물 4마리
c s.d는 표준 편차를 의미한다.
상기 결과는 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이 콜레스테롤 치료를 시작한지 적어도 15 일 및 22일 후에 콜레스테롤을 먹이로 준 토끼의 혈장 콜레스테롤을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 독성 데이터(LD50)
(실시예 1의 화합물인) 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 화합물의 독성은 동 화합물을 수컷 마우스에게 1회 투여했을 800 mg/kg으로 측정되었다.

Claims (6)

  1. 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 총혈청(總血淸) 콜레스테롤 저하제.
  2. 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 LDL 콜레스테롤 농도 저하제.
  3. 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 콜레스테롤 고혈증 치료제.
  4. 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 아테롬성 동맥 경화증 진전 억제제.
  5. 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 LDL 콜레스테롤 과산화 억제제.
  6. 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 아테롬성 동맥 경화증 치료제.
KR1019890018078A 1988-12-08 1989-12-07 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 함유 콜레스테롤 저하제겸 아테롬성 동맥 경화증 치료제 KR0150631B1 (ko)

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