JPH0867637A - 肝疾患予防治療薬 - Google Patents
肝疾患予防治療薬Info
- Publication number
- JPH0867637A JPH0867637A JP6207519A JP20751994A JPH0867637A JP H0867637 A JPH0867637 A JP H0867637A JP 6207519 A JP6207519 A JP 6207519A JP 20751994 A JP20751994 A JP 20751994A JP H0867637 A JPH0867637 A JP H0867637A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- liver
- active ingredient
- therapeutic agent
- prophylactic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 既存医薬の新規用途の開発。
【構成】 血小板膜上の受容体タンパク質と高い結合能
をもち、血液中や血管壁の細胞間質成分と血小板との結
合を阻止する作用をもつことにより抗血小板作用を示す
化合物を有効成分とする肝疾患の予防治療剤。 【効果】 新規な肝疾患予防治療薬の提供。
をもち、血液中や血管壁の細胞間質成分と血小板との結
合を阻止する作用をもつことにより抗血小板作用を示す
化合物を有効成分とする肝疾患の予防治療剤。 【効果】 新規な肝疾患予防治療薬の提供。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、肝疾患の予防治療薬に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓は、生体の臓器中で単独では最大で
あり、糖代謝、タンパク質代謝、脂質代謝などにおいて
中心的な役割を果たし、他にも解毒作用などの重要な機
能を発揮する、生体内恒常性維持および生命維持に必須
の臓器である。
あり、糖代謝、タンパク質代謝、脂質代謝などにおいて
中心的な役割を果たし、他にも解毒作用などの重要な機
能を発揮する、生体内恒常性維持および生命維持に必須
の臓器である。
【０００３】肝炎ウイルス、アルコール、薬物、自己免
疫、寄生虫などの原因により肝臓に障害が生じた場合、
通常の生活を送るのに支障をきたすのみならず、しばし
ば患者の生命に関わる深刻な状態が生じる。肝疾患には
肝炎、肝硬変、肝癌などの病態があり、しかもこの順に
病態が長い期間を経て連続的に進行する場合が多い。ま
た、どの時期においても肝機能低下により患者が死亡す
る危険性があるが、特に肝硬変および肝癌患者を対象と
した根源的治療法は、癌に対する外科的切除術以外にな
い。「国民衛生の動向１９９０年（厚生統計協会）」に
よると、我が国の年間死亡者のうち５．２％を肝臓病死
が占める程に肝疾患は重要な社会問題である。
疫、寄生虫などの原因により肝臓に障害が生じた場合、
通常の生活を送るのに支障をきたすのみならず、しばし
ば患者の生命に関わる深刻な状態が生じる。肝疾患には
肝炎、肝硬変、肝癌などの病態があり、しかもこの順に
病態が長い期間を経て連続的に進行する場合が多い。ま
た、どの時期においても肝機能低下により患者が死亡す
る危険性があるが、特に肝硬変および肝癌患者を対象と
した根源的治療法は、癌に対する外科的切除術以外にな
い。「国民衛生の動向１９９０年（厚生統計協会）」に
よると、我が国の年間死亡者のうち５．２％を肝臓病死
が占める程に肝疾患は重要な社会問題である。
【０００４】肝疾患に対して多くの薬剤が治療に使用さ
れているが、治療薬として決定的なものがないのが現状
である。例えば、肝炎患者一般に使用されているグルタ
チオンやグリチルリチン製剤は血漿中トランスアミナー
ゼ値の改善効果はあるものの、肝機能改善効果は乏し
く、慢性化した疾患の進行を阻止することはできないと
されている。
れているが、治療薬として決定的なものがないのが現状
である。例えば、肝炎患者一般に使用されているグルタ
チオンやグリチルリチン製剤は血漿中トランスアミナー
ゼ値の改善効果はあるものの、肝機能改善効果は乏し
く、慢性化した疾患の進行を阻止することはできないと
されている。
【０００５】ところで、肝疾患の原因の中でもＣ型肝炎
ウイルスに感染した患者は肝炎が慢性化しやすく、死亡
率の高い肝硬変に移行しやすい。また、Ｃ型慢性肝炎患
者と未発症Ｃ型肝炎ウイルスキャリアーは１００万人単
位で存在すると言われるが、現在のところＣ型慢性肝炎
を治癒させうる治療法は抗ウイルス療法としてのインタ
ーフェロン療法のみである。しかしながら、この療法で
ウイルスを完全に体内から排除できる症例は少なく、全
症例の３割程度である。したがって、今後はインターフ
ェロン療法以外に患者の病態の悪化を防止し、肝機能低
下をきたした患者の生存率を改善する薬剤の開発が期待
されている。
ウイルスに感染した患者は肝炎が慢性化しやすく、死亡
率の高い肝硬変に移行しやすい。また、Ｃ型慢性肝炎患
者と未発症Ｃ型肝炎ウイルスキャリアーは１００万人単
位で存在すると言われるが、現在のところＣ型慢性肝炎
を治癒させうる治療法は抗ウイルス療法としてのインタ
ーフェロン療法のみである。しかしながら、この療法で
ウイルスを完全に体内から排除できる症例は少なく、全
症例の３割程度である。したがって、今後はインターフ
ェロン療法以外に患者の病態の悪化を防止し、肝機能低
下をきたした患者の生存率を改善する薬剤の開発が期待
されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝疾患を予
防し、また、肝疾患に羅患した患者の肝病変の悪化を抑
制ないしは改善する肝疾患予防治療薬を開発することを
課題とする。
防し、また、肝疾患に羅患した患者の肝病変の悪化を抑
制ないしは改善する肝疾患予防治療薬を開発することを
課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、血小板凝集
反応を阻害する作用（抗血小板作用）を有する化合物に
ついて、従来それらが医薬産業上期待されていた用途以
外の利用法があるか否かを検討する目的で研究を行なっ
ていた。
反応を阻害する作用（抗血小板作用）を有する化合物に
ついて、従来それらが医薬産業上期待されていた用途以
外の利用法があるか否かを検討する目的で研究を行なっ
ていた。
【０００８】抗血小板作用を有する薬物のうち、例え
ば、Ｓ2 −セロトニン受容体遮断薬であるところのケタ
ンセリン、シクロオキシゲナーゼ阻害作用のあるアスピ
リン、あるいはプロスタグランジンＥ1 、チクロピジ
ン、シロスタゾールなどには肝疾患治療効果は認められ
なかった。
ば、Ｓ2 −セロトニン受容体遮断薬であるところのケタ
ンセリン、シクロオキシゲナーゼ阻害作用のあるアスピ
リン、あるいはプロスタグランジンＥ1 、チクロピジ
ン、シロスタゾールなどには肝疾患治療効果は認められ
なかった。
【０００９】しかしながら、例えば、Ro-44-9883(Roch
e）、MK-852(Merck) などを肝炎及び肝硬変のモデル動
物として一般に用いられている四塩化炭素投与ラットに
投与したところ、四塩化炭素のみを投与した動物に比べ
生存率が改善することを見いだした。これら化合物は、
血小板膜上の受容体と高い結合能をもち、血液中や血管
壁の細胞間質成分と血小板との結合を阻害する作用をも
つ。また、これらの化合物が結合しうる受容体は肝臓中
にも存在する。
e）、MK-852(Merck) などを肝炎及び肝硬変のモデル動
物として一般に用いられている四塩化炭素投与ラットに
投与したところ、四塩化炭素のみを投与した動物に比べ
生存率が改善することを見いだした。これら化合物は、
血小板膜上の受容体と高い結合能をもち、血液中や血管
壁の細胞間質成分と血小板との結合を阻害する作用をも
つ。また、これらの化合物が結合しうる受容体は肝臓中
にも存在する。
【００１０】本発明者は、これら抗血小板作用をもつ化
合物が、肝疾患モデル動物の生存率を改善する事実を今
回初めて明らかにした。これまでにこれらの化合物の投
与が肝臓や肝疾患にいかなる影響を及ぼすかは全く知ら
れておらず、これを先行技術として記載した文献はな
い。
合物が、肝疾患モデル動物の生存率を改善する事実を今
回初めて明らかにした。これまでにこれらの化合物の投
与が肝臓や肝疾患にいかなる影響を及ぼすかは全く知ら
れておらず、これを先行技術として記載した文献はな
い。
【００１１】これらの事実により、既知の肝疾患治療薬
の成分とは異なる抗血小板作用を有する物質が、従来期
待されていた利用分野と全く異なる用途において有効で
あることが明らかとなった。すなわち、本発明は、肝細
胞膜の細胞間質成分受容体への結合活性を有する物質を
有効成分とする肝疾患予防治療薬に関するものであり、
これは急性期または慢性期のウイルス性またはアルコー
ル性の肝炎に特に効果があり、肝硬変治療薬としても有
用である。
の成分とは異なる抗血小板作用を有する物質が、従来期
待されていた利用分野と全く異なる用途において有効で
あることが明らかとなった。すなわち、本発明は、肝細
胞膜の細胞間質成分受容体への結合活性を有する物質を
有効成分とする肝疾患予防治療薬に関するものであり、
これは急性期または慢性期のウイルス性またはアルコー
ル性の肝炎に特に効果があり、肝硬変治療薬としても有
用である。
【００１２】本発明の肝疾患予防治療薬は、抗血小板作
用を有する化合物の中から選ばれた、例えば、図１Ａ〜
図１Ｇに示す、Ro-44-9883(Roche、化合物(1))、MK-852
(Merck、化合物(3))、Integrelin(COR Therapeutics)、
Barbourin などの肝臓中の細胞の細胞間質成分受容体と
の結合能をもつ化合物、またはこれらの薬学的に許容さ
れる塩もしくはこれらの光学異性体のうちの１種以上を
有効成分としてなるものである。因みに、これらの化合
物はいずれも、先に言及したように抗血小板作用を有す
る公知物質であり、急性毒性を有しないものである。
用を有する化合物の中から選ばれた、例えば、図１Ａ〜
図１Ｇに示す、Ro-44-9883(Roche、化合物(1))、MK-852
(Merck、化合物(3))、Integrelin(COR Therapeutics)、
Barbourin などの肝臓中の細胞の細胞間質成分受容体と
の結合能をもつ化合物、またはこれらの薬学的に許容さ
れる塩もしくはこれらの光学異性体のうちの１種以上を
有効成分としてなるものである。因みに、これらの化合
物はいずれも、先に言及したように抗血小板作用を有す
る公知物質であり、急性毒性を有しないものである。
【００１３】本発明の医薬が提供される形態としては、
経口投与用には、例えば、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、
カプセル、液剤等、そして非経口投与用には、例えば、
懸濁液、乳剤、アンプル、注射液、坐薬等が挙げられ、
あるいはこれらを組み合わせた形態でも提供できる。
経口投与用には、例えば、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、
カプセル、液剤等、そして非経口投与用には、例えば、
懸濁液、乳剤、アンプル、注射液、坐薬等が挙げられ、
あるいはこれらを組み合わせた形態でも提供できる。
【００１４】投与量は、肝細胞の細胞間質成分受容体
（レセプター）と有効成分の化合物との結合定数、患者
の年齢、体重、症状あるいは投与方法等により異なる
が、成人に投与する場合、一般には１日当たり非経口投
与で０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。また、投
与回数は１週間に１〜７回である。なお、投与量および
投与回数は、各化合物のレセプターとの結合力、剤形な
どにより変えることができる。
（レセプター）と有効成分の化合物との結合定数、患者
の年齢、体重、症状あるいは投与方法等により異なる
が、成人に投与する場合、一般には１日当たり非経口投
与で０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。また、投
与回数は１週間に１〜７回である。なお、投与量および
投与回数は、各化合物のレセプターとの結合力、剤形な
どにより変えることができる。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
【００１６】実施例１ Wistar系雄性ラット４５匹を３分して、１群１５匹より
なる実験動物群を３群設定した。
なる実験動物群を３群設定した。
【００１７】第１群のラットには、週２回ずつ、四塩化
炭素とオリーブ油の体積比１：１の混合液を四塩化炭素
量にして１日当たり１ｍｌ／ｋｇ体重投与した（四塩化
炭素単独投与群）。そして、第２群のラットには、化合
物Ro-44-9883の生理食塩水溶液を四塩化炭素と同時に尾
静脈より０．３μｇ／ｋｇ体重投与した。さらに、第３
群のラットには、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ（ＧＲＧＤＳ）の生理食塩水溶液を四塩化炭素と同
時に腹腔内に１ｍｇ／ｋｇ体重投与した。投与を１２週
間継続し、その間各群の動物の生存率を観察した。観察
結果を図２に示す。なお、化合物Ro-44-9883の性質を下
記第１表に、そして、化学構造を図１Ａの（１）に示
す。
炭素とオリーブ油の体積比１：１の混合液を四塩化炭素
量にして１日当たり１ｍｌ／ｋｇ体重投与した（四塩化
炭素単独投与群）。そして、第２群のラットには、化合
物Ro-44-9883の生理食塩水溶液を四塩化炭素と同時に尾
静脈より０．３μｇ／ｋｇ体重投与した。さらに、第３
群のラットには、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ（ＧＲＧＤＳ）の生理食塩水溶液を四塩化炭素と同
時に腹腔内に１ｍｇ／ｋｇ体重投与した。投与を１２週
間継続し、その間各群の動物の生存率を観察した。観察
結果を図２に示す。なお、化合物Ro-44-9883の性質を下
記第１表に、そして、化学構造を図１Ａの（１）に示
す。
【００１８】
【表１】
【００１９】図２に示すように、四塩化炭素のみの投与
群（第１群）に比べ、Ro-44-9883投与群（第２群）及び
ＧＲＧＯＳ投与群（第３群）の生存率が改善していた。
四塩化炭素を投与されたラットは、血中トランスアミナ
ーゼ濃度が上昇し、肝炎の症状を呈し、さらに繰り返し
四塩化炭素を投与することによって肝硬変にいたること
が良く知られており、肝疾患患者の病体を良く反映した
モデルであることが広く認められている。したがって、
以上の結果から細胞間質成分受容体との結合活性を持つ
化合物の投与によって肝障害が抑制されたことが確認さ
れた。
群（第１群）に比べ、Ro-44-9883投与群（第２群）及び
ＧＲＧＯＳ投与群（第３群）の生存率が改善していた。
四塩化炭素を投与されたラットは、血中トランスアミナ
ーゼ濃度が上昇し、肝炎の症状を呈し、さらに繰り返し
四塩化炭素を投与することによって肝硬変にいたること
が良く知られており、肝疾患患者の病体を良く反映した
モデルであることが広く認められている。したがって、
以上の結果から細胞間質成分受容体との結合活性を持つ
化合物の投与によって肝障害が抑制されたことが確認さ
れた。
【００２０】
【発明の効果】本発明により、肝疾患を予防し、あるい
は肝障害を改善する優れた肝疾患予防治療効果を有する
新薬剤が提供されるところとなり、医薬産業上極めて有
用である。
は肝障害を改善する優れた肝疾患予防治療効果を有する
新薬剤が提供されるところとなり、医薬産業上極めて有
用である。
【図１Ａ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図１Ｂ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図１Ｃ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図１Ｄ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図１Ｅ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図１Ｆ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図１Ｇ】本発明の医薬の有効成分である化合物の構造
式を示す。
式を示す。
【図２】実施例１における肝疾患モデル動物の生存率を
示した図である。
示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 31/44 31/445 31/495 31/55 31/56 38/00
Claims (1)
- 【請求項１】 細胞間質成分受容体と結合能をもつ化合
物およびこれらの薬学的に許容される塩の１種以上を有
効成分として含有することを特徴とする肝疾患予防治療
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6207519A JPH0867637A (ja) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | 肝疾患予防治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6207519A JPH0867637A (ja) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | 肝疾患予防治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0867637A true JPH0867637A (ja) | 1996-03-12 |
Family
ID=16541070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6207519A Pending JPH0867637A (ja) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | 肝疾患予防治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0867637A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064478A1 (fr) * | 1999-04-27 | 2000-11-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicaments destines a soigner et a prevenir les maladies du foie |
-
1994
- 1994-08-31 JP JP6207519A patent/JPH0867637A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064478A1 (fr) * | 1999-04-27 | 2000-11-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicaments destines a soigner et a prevenir les maladies du foie |
| US6794398B1 (en) | 1999-04-27 | 2004-09-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventive/remedies for liver diseases |
| CN100438910C (zh) * | 1999-04-27 | 2008-12-03 | 田边三菱制药株式会社 | 肝脏疾病的预防治疗药 |
| JP4509395B2 (ja) * | 1999-04-27 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 肝臓疾患の予防治療薬 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050322 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050816 |