JP2889663B2 - 真性糖尿病の処置法 - Google Patents
真性糖尿病の処置法Info
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は真性糖尿病の処置法に関する。
真性糖尿病は、高血糖を特徴とする炭水化物代謝の障
害である。一般に、真性糖尿病と関連する高血糖は絶対
的又は相対的なインシュリン不足又はインシュリン耐性
又は両方によって起こる。
害である。一般に、真性糖尿病と関連する高血糖は絶対
的又は相対的なインシュリン不足又はインシュリン耐性
又は両方によって起こる。
インシュリンは膵臓のランゲルハンス島のβ細胞によ
って分泌されるホルモンである。インシュリンは糖代謝
を調節し、血液から骨格筋、脂肪組織及びその他の組織
への糖輸送を促進し、それによって糖はエネルギー源と
して利用されたり、グリコーゲンとして蓄えられたりす
る。グルカゴンは、膵臓のランゲルハンス島のα細胞に
よって分泌されるホルモンであり、一般にインシュリン
効果に対抗する効果をもっている。
って分泌されるホルモンである。インシュリンは糖代謝
を調節し、血液から骨格筋、脂肪組織及びその他の組織
への糖輸送を促進し、それによって糖はエネルギー源と
して利用されたり、グリコーゲンとして蓄えられたりす
る。グルカゴンは、膵臓のランゲルハンス島のα細胞に
よって分泌されるホルモンであり、一般にインシュリン
効果に対抗する効果をもっている。
絶対的又は相対的インシュリン不足又はインシュリン
耐性又はその両方が存在するような生理学的状態は、真
性糖尿病などの疾患をもたらす。膵臓のβ島細胞が有意
量のインシュリンを分泌しないとき、絶対的インシュリ
ン不足が起こる。膵臓で分泌されるインシュリンに対す
るグルカゴンの比が、通常の被験者に見られるより持続
的に高い時は、相対的インシュリン不足が起きる。抗イ
ンシュリン受容体抗体の存在、インシュリン受容体やそ
の他の受容体積抵抗率の低減化、又は後受容体の欠陥に
よってインシュリンの作用が損われる場合に、インシュ
リン耐性が起こりうる。
耐性又はその両方が存在するような生理学的状態は、真
性糖尿病などの疾患をもたらす。膵臓のβ島細胞が有意
量のインシュリンを分泌しないとき、絶対的インシュリ
ン不足が起こる。膵臓で分泌されるインシュリンに対す
るグルカゴンの比が、通常の被験者に見られるより持続
的に高い時は、相対的インシュリン不足が起きる。抗イ
ンシュリン受容体抗体の存在、インシュリン受容体やそ
の他の受容体積抵抗率の低減化、又は後受容体の欠陥に
よってインシュリンの作用が損われる場合に、インシュ
リン耐性が起こりうる。
真性糖尿病は次のように分類できる。
1.インシュリン依存性の真性糖尿病（Ｉ型糖尿病とも呼
ばれるもの） 2.インシュリン非依存性の真性糖尿病（II型糖尿病とも
呼ばれるもの） インシュリン依存性の真性糖尿病（IDDM）の患者は、
内在的なインシュリン分泌能力をほとんど又はまったく
もっていない。これらの患者は極度の高血糖を発現し、
ケトン症やケトアシドーシスを生じやすい。インシュリ
ン非依存性の真性糖尿病（NIDDM）の患者はインシュリ
ンを分泌する能力を保持している。しかし、このインシ
ュリン分泌は低いレベルにあるか、あるいはグルカゴン
のような相殺的なホルモンの過剰分泌によって不均衡に
なっている。いずれの場合も、相対的なインシュリン不
足がある。インシュリン非依存性の患者も高血糖を生ず
るが、インシュリン依存性の患者ほどケトン症やケトア
シドーシスにはならない。
ばれるもの） 2.インシュリン非依存性の真性糖尿病（II型糖尿病とも
呼ばれるもの） インシュリン依存性の真性糖尿病（IDDM）の患者は、
内在的なインシュリン分泌能力をほとんど又はまったく
もっていない。これらの患者は極度の高血糖を発現し、
ケトン症やケトアシドーシスを生じやすい。インシュリ
ン非依存性の真性糖尿病（NIDDM）の患者はインシュリ
ンを分泌する能力を保持している。しかし、このインシ
ュリン分泌は低いレベルにあるか、あるいはグルカゴン
のような相殺的なホルモンの過剰分泌によって不均衡に
なっている。いずれの場合も、相対的なインシュリン不
足がある。インシュリン非依存性の患者も高血糖を生ず
るが、インシュリン依存性の患者ほどケトン症やケトア
シドーシスにはならない。
一般に、真性糖尿病は、膵臓のインシュリンを分泌す
るβ島細胞の損傷に応じて発現する。この損傷は、β島
細胞が自己免疫系によって破壊される場合のような、原
発性の真性糖尿病から生ずることがあり、また膵臓病、
インシュリン対抗ホルモンの過剰、薬剤で誘発される症
状、又は原発性糖尿病以外の遺伝的異常のような、他の
原発性疾患に対する二次的な糖尿病応答としても生ずる
ことがある。いずれの場合も、β島細胞は血液からイン
シュリン感受性組織へ血糖を適切に輸送するのに十分な
インシュリンをつくることができない。
るβ島細胞の損傷に応じて発現する。この損傷は、β島
細胞が自己免疫系によって破壊される場合のような、原
発性の真性糖尿病から生ずることがあり、また膵臓病、
インシュリン対抗ホルモンの過剰、薬剤で誘発される症
状、又は原発性糖尿病以外の遺伝的異常のような、他の
原発性疾患に対する二次的な糖尿病応答としても生ずる
ことがある。いずれの場合も、β島細胞は血液からイン
シュリン感受性組織へ血糖を適切に輸送するのに十分な
インシュリンをつくることができない。
従って、真性糖尿病のような病状は、高血糖症（血糖
の異常な高水準）、糖尿（尿中への糖の過剰排泄）、及
び肝臓でのグリコーゲン水準の低下、並びにその他の代
謝的結果をもたらす。病気の代謝的結果のほか、これら
の代謝的結果から生ずる幾つかの変性合併症がある。例
えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、腎障害、アテ
ローム硬化症、心筋障害、皮膚障害、糖尿病性足症候
群、及び末梢血管病は、いずれも真性糖尿病と関連し、
そこから生ずる合併症である。これらの変性合併症は、
この病気の代謝的結果によって起こるものと一般的に考
えられる。また、真性糖尿病と関連する高血糖を低下さ
せると、真性糖尿病にかかった患者において、これらの
変性合併症が遅延ないし予防されることが、当業者に概
して信じられている［ブラウンリー（Brownlee）及びセ
ラミ（Cerami）Annu.Rev.Biochem.50巻385頁（1981年）
を参照のこと］。更に、重大な高血糖症においては、血
糖水準が非常に高くなるため、高張性で非ケトーシス性
の昏睡が起こりうる。このため、糖尿病患者の血糖水準
を低下させると、高血糖症から生ずる高張性で非ケトー
シス性の昏睡を予防できる。
の異常な高水準）、糖尿（尿中への糖の過剰排泄）、及
び肝臓でのグリコーゲン水準の低下、並びにその他の代
謝的結果をもたらす。病気の代謝的結果のほか、これら
の代謝的結果から生ずる幾つかの変性合併症がある。例
えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、腎障害、アテ
ローム硬化症、心筋障害、皮膚障害、糖尿病性足症候
群、及び末梢血管病は、いずれも真性糖尿病と関連し、
そこから生ずる合併症である。これらの変性合併症は、
この病気の代謝的結果によって起こるものと一般的に考
えられる。また、真性糖尿病と関連する高血糖を低下さ
せると、真性糖尿病にかかった患者において、これらの
変性合併症が遅延ないし予防されることが、当業者に概
して信じられている［ブラウンリー（Brownlee）及びセ
ラミ（Cerami）Annu.Rev.Biochem.50巻385頁（1981年）
を参照のこと］。更に、重大な高血糖症においては、血
糖水準が非常に高くなるため、高張性で非ケトーシス性
の昏睡が起こりうる。このため、糖尿病患者の血糖水準
を低下させると、高血糖症から生ずる高張性で非ケトー
シス性の昏睡を予防できる。
アロキサンのような幾つかの薬理学的活性剤は、動物
に薬剤で誘発させた糖尿病の症状をつくりだせる。アロ
キサンやメソキサリルユリアは、膵臓のβ島細胞のイン
シュリン製造能力を選択的に破壊する。アロキサンで処
置された動物は、内在性のインシュリン分泌能力をほと
んど又はまったくもたず、インシュリン依存性の真性糖
尿病と同様な形で高血糖症を発現する。そのため、アロ
キサン処置された動物は、人間の真性糖尿病に対する標
準的な実験モデルを提供しており、これは当業者に周知
で認められている［アール・エッチ・ベル（R.H.Bell）
及びアール・ジェイ・ハイ（R.J.Hye）,J.Surg.Res.35
巻433-60（1983年）を参照］。このため、アロキサン処
置された動物の高血糖症への実験薬剤の影響について、
実験的な糖尿病と関連する高血糖症がこれらの薬剤で低
下するかどうかを決定するために研究することができ
る。この実験モデルで肯定的な結果がでれば、真性糖尿
病にかかった人間での結果を妥当に予知するものとなる
ことは、周知であり認められている。
に薬剤で誘発させた糖尿病の症状をつくりだせる。アロ
キサンやメソキサリルユリアは、膵臓のβ島細胞のイン
シュリン製造能力を選択的に破壊する。アロキサンで処
置された動物は、内在性のインシュリン分泌能力をほと
んど又はまったくもたず、インシュリン依存性の真性糖
尿病と同様な形で高血糖症を発現する。そのため、アロ
キサン処置された動物は、人間の真性糖尿病に対する標
準的な実験モデルを提供しており、これは当業者に周知
で認められている［アール・エッチ・ベル（R.H.Bell）
及びアール・ジェイ・ハイ（R.J.Hye）,J.Surg.Res.35
巻433-60（1983年）を参照］。このため、アロキサン処
置された動物の高血糖症への実験薬剤の影響について、
実験的な糖尿病と関連する高血糖症がこれらの薬剤で低
下するかどうかを決定するために研究することができ
る。この実験モデルで肯定的な結果がでれば、真性糖尿
病にかかった人間での結果を妥当に予知するものとなる
ことは、周知であり認められている。
本発明は、真性糖尿病にかかった患者の血糖を低下さ
せる方法を提供しており、この方法は式（１） ［式中R1、R2、R3、及びR4は各々独立にC1−C6アルキル
基である］の化合物の治療上有効な糖低下量を上記の患
者に投与することを含めてなる。更に本発明は、式
（１）化合物の治療上有効な糖低下量を上記の患者に投
与することを含めてなる、真性糖尿病患者の処置法を提
供している。このように、本発明は血糖を低下させるこ
とによって、真性糖尿病と関連する高血糖症から生ずる
糖尿病の合併症を遅延化ないし予防する手段を提供して
いる。
せる方法を提供しており、この方法は式（１） ［式中R1、R2、R3、及びR4は各々独立にC1−C6アルキル
基である］の化合物の治療上有効な糖低下量を上記の患
者に投与することを含めてなる。更に本発明は、式
（１）化合物の治療上有効な糖低下量を上記の患者に投
与することを含めてなる、真性糖尿病患者の処置法を提
供している。このように、本発明は血糖を低下させるこ
とによって、真性糖尿病と関連する高血糖症から生ずる
糖尿病の合併症を遅延化ないし予防する手段を提供して
いる。
本明細書で使用される用語の「C1−C6アルキル基」
は、１−６個の炭素原子でできた直鎖、環式、又は分枝
鎖構造の飽和アルキル基を意味し、包含する。この用語
の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブ
チル、第三ブチル等である。R1、R2、R3、及びR4がいず
れも第三ブチルの場合の式（１）化合物、すなわちビス
（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンが本発明による使用法に好ましい。
は、１−６個の炭素原子でできた直鎖、環式、又は分枝
鎖構造の飽和アルキル基を意味し、包含する。この用語
の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブ
チル、第三ブチル等である。R1、R2、R3、及びR4がいず
れも第三ブチルの場合の式（１）化合物、すなわちビス
（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンが本発明による使用法に好ましい。
本明細書で使用される用語の「患者」は、原発性又は
二次的な症状としての真性糖尿病（インシュリン依存性
又は非依存性）にかかった温血動物、又はヒトを含めた
哺乳類のことである。真性糖尿病にかかった患者の処置
とは、患者の血糖水準の低減化のことである。
二次的な症状としての真性糖尿病（インシュリン依存性
又は非依存性）にかかった温血動物、又はヒトを含めた
哺乳類のことである。真性糖尿病にかかった患者の処置
とは、患者の血糖水準の低減化のことである。
真性糖尿病にかかった患者の診断は、十分に当業者の
能力と知識の範囲内にある。例えば、正常な水準より高
い血漿グルコースと結びついた多飲、多尿、多食、及び
体重減少の症状をもつ人々は、一般に真性糖尿病の診断
のうちにあると考えられる。この技術に熟練した臨床医
は、臨床試験、身体検査、及び病歴／家族歴を用いて、
真性糖尿病にかかった患者を容易に確認できる。
能力と知識の範囲内にある。例えば、正常な水準より高
い血漿グルコースと結びついた多飲、多尿、多食、及び
体重減少の症状をもつ人々は、一般に真性糖尿病の診断
のうちにあると考えられる。この技術に熟練した臨床医
は、臨床試験、身体検査、及び病歴／家族歴を用いて、
真性糖尿病にかかった患者を容易に確認できる。
式（１）化合物の血糖低下有効量は、１回ないし複数
回の投与量で、真性糖尿病にかかった患者の血漿グルコ
ース水準を有意に低下させるのに有効な量である。有効
量は慣用的手法を用いて、また類似環境下で得られる結
果を観察して、容易に決定できる。有効投与量を決定す
る上で、患者の体格、年齢及び全般的健康；病気の程度
又は進行状態；個々の患者の応答；投与される特定化合
物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；
選択される最適投与計画；及び同時的薬剤使用を含める
が、これらに限定されない幾つかの要因が考慮される。
回の投与量で、真性糖尿病にかかった患者の血漿グルコ
ース水準を有意に低下させるのに有効な量である。有効
量は慣用的手法を用いて、また類似環境下で得られる結
果を観察して、容易に決定できる。有効投与量を決定す
る上で、患者の体格、年齢及び全般的健康；病気の程度
又は進行状態；個々の患者の応答；投与される特定化合
物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；
選択される最適投与計画；及び同時的薬剤使用を含める
が、これらに限定されない幾つかの要因が考慮される。
式（１）化合物の血糖低下有効量は、一般に１日当た
り体重kg当たり約1mgないし5mg/kg/日の範囲にあろう。
約1mg/kgないし約500mg/kgの一日量が好ましい。
り体重kg当たり約1mgないし5mg/kg/日の範囲にあろう。
約1mg/kgないし約500mg/kgの一日量が好ましい。
患者を処置するに当たって、式（１）化合物は経口、
非経口を含めて、化合物を有効量で生物学的に利用でき
るようにする任意の形態又は方式で投与できる。例え
ば、化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、
鼻内、直腸経由等で投与できる。経口投与が一般に好ま
しい。処方剤調製の当業者は、病気の程度やその他の関
連状況に応じて、適切な投与形態と方式を容易に選択で
きる。
非経口を含めて、化合物を有効量で生物学的に利用でき
るようにする任意の形態又は方式で投与できる。例え
ば、化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、
鼻内、直腸経由等で投与できる。経口投与が一般に好ま
しい。処方剤調製の当業者は、病気の程度やその他の関
連状況に応じて、適切な投与形態と方式を容易に選択で
きる。
本発明化合物類は、式（１）化合物を薬学的に受け入
れられる担体又は付形剤と一緒にすることによってつく
られる薬学組成物又は薬剤の形で投与でき、それらの割
合や性質は選ばれる投与経路と標準的な薬学実施要領に
よって決まる。
れられる担体又は付形剤と一緒にすることによってつく
られる薬学組成物又は薬剤の形で投与でき、それらの割
合や性質は選ばれる投与経路と標準的な薬学実施要領に
よって決まる。
薬学組成物又は薬剤は、製薬技術で周知の方法によっ
て調製される。担体又は付形剤は、活性成分にとってビ
ヒクル又は媒体としての役目をもった固体、半固体、又
は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技
術に周知である。薬学組成物は経口又は非経口使用に適
合でき、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形
で患者に投与できる。
て調製される。担体又は付形剤は、活性成分にとってビ
ヒクル又は媒体としての役目をもった固体、半固体、又
は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技
術に周知である。薬学組成物は経口又は非経口使用に適
合でき、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形
で患者に投与できる。
薬学組成物類は、例えば不活性増量剤や食用担体とと
もに経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入
するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のために
は、本発明化合物類を付形剤と混和し、錠剤、トローチ
剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、
ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これ
らの製剤は、少なくとも４％の活性成分を含有すべきで
あるが、特定形式に応じて量が変わり、単位の重量の４
％ないし約70％の間が好都合である。組成物中に存在す
る活性成分量は、投与に適した単位適量形式が得られる
量である。
もに経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入
するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のために
は、本発明化合物類を付形剤と混和し、錠剤、トローチ
剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、
ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これ
らの製剤は、少なくとも４％の活性成分を含有すべきで
あるが、特定形式に応じて量が変わり、単位の重量の４
％ないし約70％の間が好都合である。組成物中に存在す
る活性成分量は、投与に適した単位適量形式が得られる
量である。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は以下の助剤
の一つ以上を含有できる。微結晶セルロース、トラガカ
ントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱粉や乳糖のよ
うな付形剤；アルギニン酸、プリモゲル、コーンスター
チ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやステ
ロテックスのような潤滑剤；コロイド状二酸化珪素のよ
うな滑り剤；及び庶糖やサッカリンのような甘み剤、又
はペパミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味の
ような香料も添加できる。適量単位形式がカプセルの時
は、上のタイプの材料のほか、ポリエチレングリコール
や脂肪油のような液体担体を含有できる。その他の適量
単位形式は、適量単位の物理的形式を変えるようなその
他種々の材料を、例えば被覆として含有できる。このよ
うに、錠剤や丸薬を砂糖、シェラック、その他の腸被覆
剤で被覆できる。シロップ剤は活性成分のほか、甘み料
として砂糖を含有でき、また防腐剤、染料、及び着色剤
と香料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に用
いられる材料は、薬学的に純粋で使用量において無毒で
あるべきである。
の一つ以上を含有できる。微結晶セルロース、トラガカ
ントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱粉や乳糖のよ
うな付形剤；アルギニン酸、プリモゲル、コーンスター
チ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやステ
ロテックスのような潤滑剤；コロイド状二酸化珪素のよ
うな滑り剤；及び庶糖やサッカリンのような甘み剤、又
はペパミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味の
ような香料も添加できる。適量単位形式がカプセルの時
は、上のタイプの材料のほか、ポリエチレングリコール
や脂肪油のような液体担体を含有できる。その他の適量
単位形式は、適量単位の物理的形式を変えるようなその
他種々の材料を、例えば被覆として含有できる。このよ
うに、錠剤や丸薬を砂糖、シェラック、その他の腸被覆
剤で被覆できる。シロップ剤は活性成分のほか、甘み料
として砂糖を含有でき、また防腐剤、染料、及び着色剤
と香料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に用
いられる材料は、薬学的に純粋で使用量において無毒で
あるべきである。
非経口投与のためには、本発明化合物類を溶液又は懸
濁液に取り入れることができる。これらの製剤は少なく
とも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、その
重量の0.1〜約50％の範囲にありうる。このような組成
物中に存在する活性成分量は、適量が得られる量であ
る。
濁液に取り入れることができる。これらの製剤は少なく
とも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、その
重量の0.1〜約50％の範囲にありうる。このような組成
物中に存在する活性成分量は、適量が得られる量であ
る。
溶液や懸濁液も、以下の助剤の一つ以上を含有でき
る。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の
合成溶媒のような無菌の増量剤；ベンジルアルコールや
メチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重亜
硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン
四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又は燐
酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウムやデキストロ
ースのような毒性調整剤。非経口製剤は、ガラスやプラ
スチックでできたアンプル、使い捨て注射器、又は複数
投与量のバイアルに封入できる。
る。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の
合成溶媒のような無菌の増量剤；ベンジルアルコールや
メチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重亜
硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン
四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又は燐
酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウムやデキストロ
ースのような毒性調整剤。非経口製剤は、ガラスやプラ
スチックでできたアンプル、使い捨て注射器、又は複数
投与量のバイアルに封入できる。
本発明で提供される最終用途への応用で、好ましい式
（１）化合物はビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタンである。この好ましい化合
物は、当業者に周知の認められた方法によって調製でき
る。例えば、化合物は還流条件下に、アセトニトリル及
びダウエックス50樹脂の存在下、2,6−ジ−第三ブチル
−４−メルカプトフェノールを1,3,5−トリオキサンで
処理することによって調製できる。2,6−ジ−第三ブチ
ル−４−メルカプトフェノールは、例えば合衆国特許第
4,737,527号でクラウス（Krauss）が記述したとおりに
調製できる。
（１）化合物はビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタンである。この好ましい化合
物は、当業者に周知の認められた方法によって調製でき
る。例えば、化合物は還流条件下に、アセトニトリル及
びダウエックス50樹脂の存在下、2,6−ジ−第三ブチル
−４−メルカプトフェノールを1,3,5−トリオキサンで
処理することによって調製できる。2,6−ジ−第三ブチ
ル−４−メルカプトフェノールは、例えば合衆国特許第
4,737,527号でクラウス（Krauss）が記述したとおりに
調製できる。
以下の実施例は、ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンの調製と使用を例示し
たものである。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形においても本発明の範囲を限定する意図
のものではない。
ヒドロキシフェニルチオ）メタンの調製と使用を例示し
たものである。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形においても本発明の範囲を限定する意図
のものではない。
実施例１ ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メタンの調製 アセトニトリル1800ml、1,3,5−トリオキサン（71.0
g,0.79モル）、2,6−ジ−第三ブチル−４−メルカプト
フェノール（678.4g,2.85モル）及びダウエックス50樹
脂（2.5g）を、温度計保護管を備えた三つ首フラスコ中
で一緒にする。混合物を窒素雰囲気下に還流させ、36-4
8時間保持すると、表題化合物が得られる。
シフェニルチオ）メタンの調製 アセトニトリル1800ml、1,3,5−トリオキサン（71.0
g,0.79モル）、2,6−ジ−第三ブチル−４−メルカプト
フェノール（678.4g,2.85モル）及びダウエックス50樹
脂（2.5g）を、温度計保護管を備えた三つ首フラスコ中
で一緒にする。混合物を窒素雰囲気下に還流させ、36-4
8時間保持すると、表題化合物が得られる。
ダウエックス50樹脂を除くために混合物を濾過し、ろ
液を真空中で濃縮すると、こはく色の油を生ずる。油を
70℃でエタノール１リットル中に溶解し、水125mlを加
える。混合物をかきまぜながら、周囲温度で一夜放冷す
る。生ずる結晶生成物を濾過によって集め、フィルター
ケーキを冷たいエタノール／水（90/10）75mlで洗う。
生成物をエタノール／水から再結晶し、濾過によって集
める。フィルターケーキを冷たいエタノール50mlで洗
い、生成物を真空炉内で、50℃、15mmHgで一夜乾燥する
と、精製された表題化合物406.9gを白色固体として生ず
る。融点94-95℃。
液を真空中で濃縮すると、こはく色の油を生ずる。油を
70℃でエタノール１リットル中に溶解し、水125mlを加
える。混合物をかきまぜながら、周囲温度で一夜放冷す
る。生ずる結晶生成物を濾過によって集め、フィルター
ケーキを冷たいエタノール／水（90/10）75mlで洗う。
生成物をエタノール／水から再結晶し、濾過によって集
める。フィルターケーキを冷たいエタノール50mlで洗
い、生成物を真空炉内で、50℃、15mmHgで一夜乾燥する
と、精製された表題化合物406.9gを白色固体として生ず
る。融点94-95℃。
元素分析：計算値:C,71.3％;H,9.07％． 測定値:C,71.3％;H,9.09％． 実施例２ ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メタンのアロキサン処置ラットでの血
糖低下効果 比較に適した体重及び年齢のスプラーグ・ドーリー種
の正常な雄ラットを３群に分けて、次のように処置す
る。
シフェニルチオ）メタンのアロキサン処置ラットでの血
糖低下効果 比較に適した体重及び年齢のスプラーグ・ドーリー種
の正常な雄ラットを３群に分けて、次のように処置す
る。
1.非糖尿病対照群−−10匹にラット餌を２週間与える。
2.糖尿病対照群−−25-30匹にラット餌を２週間与え
る。
る。
3.化合物Ａ−−25-30匹に、ビス（3,5−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン１％（w/w）を
含有するラット餌を２週間与える。
−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン１％（w/w）を
含有するラット餌を２週間与える。
２週間の処置の終りに、第２群と第３群の動物に、ア
ロキサン（体重kg当たり40mg）の１回投与量を静脈内注
射によって与え、第１群の動物には食塩水の比較可能な
投与量を与える。動物に引続き、それぞれの群に指示さ
れた餌をさらに５日間与える。アロキサン又は食塩水処
置から５日めに、尿を４時間集め、糖について分析す
る。次に動物を一夜絶食させ、メトファン麻酔下の除血
によって屠殺する。血漿試料を糖、トリグリセリド、及
びインシュリンについて分析する。病理学的検査のた
め、パンクレアーゼを集める。
ロキサン（体重kg当たり40mg）の１回投与量を静脈内注
射によって与え、第１群の動物には食塩水の比較可能な
投与量を与える。動物に引続き、それぞれの群に指示さ
れた餌をさらに５日間与える。アロキサン又は食塩水処
置から５日めに、尿を４時間集め、糖について分析す
る。次に動物を一夜絶食させ、メトファン麻酔下の除血
によって屠殺する。血漿試料を糖、トリグリセリド、及
びインシュリンについて分析する。病理学的検査のた
め、パンクレアーゼを集める。
第１表に示すこの研究結果は、アロキサンで誘発糖尿
病対照群に比べて、ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンでの処置が、アロキサ
ン誘発糖尿病（処置群）ラットで血糖を低下させること
を示している。
病対照群に比べて、ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンでの処置が、アロキサ
ン誘発糖尿病（処置群）ラットで血糖を低下させること
を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード リー ジャクソン アメリカ合衆国 45229 オハイオ州 シンシナチ ローズ ヒルレイン 3950 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式 ［式中R1、R2、R3及びR4は各々独立にC1−C6アルキル基
である］の化合物の治療上有効なグルコース低下量を含
む、真性糖尿病にかかった患者に投与するための、この
ような患者の血液グルコース低下剤。 - 【請求項２】式 ［式中R1、R2、R3及びR4は各々独立にC1−C6アルキル基
である］の化合物の治療上有効なグルコース低下量を含
む、真性糖尿病にかかった患者に投与するための、この
ような患者の治療剤。 - 【請求項３】化合物がビス（3,5−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）メタンである、特許請求の
範囲第１項又は第２項の血液グルコース低下剤又は治療
剤。
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|---|---|---|---|
| US07/384,571 US4959392A (en) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | Method of treating diabetes mellitus |
| US384,571 | 1989-07-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0358923A JPH0358923A (ja) | 1991-03-14 |
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|---|---|---|---|
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| DE202008009661U1 (de) | 2008-07-18 | 2008-10-16 | Phieler, Frank-Michael | Sterilisationsbehälter |
| CN113200894A (zh) * | 2020-03-16 | 2021-08-03 | 北京中美红格科技有限公司 | 双硫双丁酚及类似物的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1199871A (en) * | 1967-05-11 | 1970-07-22 | Consolidation Coal Co | Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols |
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| US4734527A (en) * | 1986-10-17 | 1988-03-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing 2,6-di-tertiarybutyl-4-mercaptophenol |
| DE3869202D1 (de) * | 1987-03-17 | 1992-04-23 | Merrell Dow Pharma | Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten. |
| US4900757A (en) * | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
-
1989
- 1989-07-24 US US07/384,571 patent/US4959392A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
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- 1990-07-19 EP EP90113853A patent/EP0410305B1/en not_active Expired - Lifetime
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| US4959392A (en) | 1990-09-25 |
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| EP0410305B1 (en) | 1995-02-15 |
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