KR0171188B1 - 당뇨병 치료용 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

당뇨병 치료용 제약 조성물
당뇨병은 과혈당증을 특징으로 하는 탄수화물 대사 장해이다. 일반적으로, 당뇨병과 관련된 과혈당증은 절대적 또는 상대적인 인슐린 결핍 또는 인슐린 내성 또는 두 가지 모두에 의해 유발된다.
인슐린은 췌장 내 랑겔한스섬의 β-세포에 의해 분비되는 호르몬이다. 인슐린은 글루코스 대사를 조절하고, 글루코스가 혈액으로부터 골격근, 지방 조직 및 기타 조직으로 운반되는 것을 촉진시켜 에너지 원으로서 이용될 수 있거나 글리코겐으로서 사용될 수 있도록 한다. 글루카곤은 췌장 내의 랑겔한스섬의 β-세포에 의해 분비되는 호르몬이며 일반적으로 인슐린의 작용을 방해하는 효과를 갖는다.
인슐린이 절대적으로 또는 상대적으로 결핍되거나 또는 인슐린 내성을 갖거나 또는 두 가지가 겹친 생리 상태는 당뇨병과 같은 질병 상태를 유발한다. 절대적인 인슐린 결핍은 췌장 내의 랑겔한스섬의 β-세포가 더 이상 유의량의 인슐린을 분비하지 않을 때 발생한다. 상대적 인슐린 결핍은 췌장에 의해 분비된 글루카곤대 인슐린의 비가 정상인에게서 나타난 것보다 안정되게 더 클 때 발생한다. 인슐린 내성은 항 인슐린 수용체 항체, 환원된 인슐린 수용체 또는 기타 수용체 또는 후수용체 결합으로 인해 인슐린 작용이 손상되는 경우에 발생될 수 있다.
당뇨병은 다음과 같이 분류될 수 있다.
1. 인슐린 의존성 당뇨병(또한 I형 당뇨병이라고도 함);
2. 비인슐린 의존성 당뇨병(또한 II형 당뇨병이라고도 함).
인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 환자는 내인성 인슐린 분비능이 거의 없거나 전혀 없다. 이런 환자들은 극도의 과혈당증으로 진전되며 케톤증 및 게토산증으로 진전되기 쉽다. 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 환자는 인슐린 분비능을 보유한다. 그러나, 이 인슐린 분비는 낮은 수준이거나 또는 글루카곤과 같은 역작용 호르몬의 과다 분비에 의해 균형을 잃는다. 어느 경우에서나 상대적인 인신슐린 결핍이 있다. NIDDM 환자도 역시 과혈당증으로 진전되지만 IDDM 환자만큼 케톤증 또는 케토산증에 민감하지는 않다.
일반적으로 당뇨병은 췌장의 인슐린 분비 β-섬세포의 손상에 대한 반으으로서 진전된다. 이 손상은 β-섬세포가 자기 면역 시스템에 의해 파괴된 1차 당뇨병으로부터 야기될 수 있거나, 또는 췌장 질환, 과량의 카운터인슐린 호르몬, 1차 당뇨병과 관련된 것 이외의 약물 유발 상태 또는 유전적 이상과 같은 기타 1차 질환에 의한 2차 당뇨병성 반응으로서 발생될 수 있다. 어느 경우에서나 β-섬세포는 혈액으로부터 인슐린 민감성 조직으로 혈당(blood glucose)을 적절히 운반하기에 충분한 인슐린을 생성할 수 없다.
따라서, 당뇨병과 같은 질병 상태는 과혈당증(혈당 수준이 비정상적으로 높음), 당뇨(뇨중 글루코스의 과다 배출) 및 간에서의 글리코겐 수준 저하 뿐만 아니라 기타 대사사의 결과도 유발한다. 상기 질병의 대사상의 결과에 더하여, 상기 대사상의 결과로부터 상기 질병의 다수의 퇴행성 합병증이 유발된다. 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병, 신장병, 아테롬성 동맥경화증, 심근 장해, 피로 장해, 당뇨병성 발 증후군 및 말초 혈관 질명은 모두 당뇨병과 관련되고 당뇨병으로부터 생성된 합병증이다. 일반적으로 상기의 퇴행성 합병증은 상기 질병의 대사상 결과로부터 유발되는 것으로 믿어진다. 또한, 당 기술 분야의 전문가들은 일반적으로 특정 당뇨병과 관련된 과혈당증을 감소시킴으로써 당뇨병에 걸린 환자에 있어서 상기 퇴행성 합병증을 지연 또는 예방할 것으로 믿고 있다[Brownlee 및 Cerami, Annu, Rev, Biochem. 50, 385 (1981) 참조]. 더욱이 과혈당증이 심한 경우에서는 고삼투압성 비케톤 혼수가 발생할 수 있을 정도로 혈당 수준이 높을 수 있다. 따라서, 당뇨병 환자의 혈당 수준 저하는 과혈당증으로부터 초래된 고삼투압성 비케톤 혼수를 예방할 수 있다.
알록산과 같은 일부 약리학적 활성제는 동물에세거 약물 유발 당뇨병성 상태를 발생시킬 수 있다. 알록산 또는 메속살릴우레아는 췌장의 β-섬세포의 인슐린 생성능을 선택적으로 파괴시킨다. 알록산 처리된 동물은 내생성 인슐린 분비능이 거의 없거나 전무하며 IDDM에서와 유사한 방식으로 과혈당증이 진전된다. 상기 알록산 처리된 동물은 사람의 당뇨병에 대한 표준 실험 모델을 제공하는 것으로 당 기술분야의 숙련된 사람들에 의해 널리 공지되고 인정되어 있다{R.H. Bell 및 R.J. Hye, J. Surg. Res. 35:433-60(1983) 참고]. 따라서, 알록산 처리된 동물의 과혈당증에 대한 실험 약제의 효과는 이들 약제가 실험상의 당뇨병과 관련된 과혈당증을 감소시키는지 여부를 측정하기 위해 연구될 수 있다. 상기 실험 모델에 있어서의 긍정적인 결과는 당뇨병에 걸린 사람에서의 결과의 합리적인 전조가 되는 것으로 널리 공지되고 인정되어 있다.
본 발명은 당뇨병에 걸린 환자에게 하기 일반식 (1)의 화합물의 치료학적으로 효과적인 글루코스 저하량을 투여하는 것으로 되어 있는 당뇨병 환자에서의 혈당 저하 방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 C1-C6알킬기이다.
추가로 본 발명은 하기 일반식 (1)의 화합물의 치료학적으로 효과적인 글루코스 저하량을 당뇨병 환자에게 투여하는 것으로 되어 있는 당뇨병 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 혈당을 저하시키고 이로써 당뇨병과 관련된 과혈당증으로부터 발생되는 당뇨병성 합병증을 지연 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 C1-C6알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 환식 또는 분지쇄 배열의 포화 알킬기를 의미하고 포함한다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec- 부틸, t.-부틸 등이 상기 C1-C6알킬기의 범위내에 포함된다. R1, R2, R3및 R4가 각각 t.- 부틸인 일반식 (1)의 화합물, 또는 비스(3,5-디 t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 본 발명에 따른 사용 방법에 바람직하다.
본 명세서에 기재된 환자는 1차 또는 2차 질병 상태로서 당뇨병, IDDM 또는 NIDDM에 걸린 사람을 포함한 온혈 동물 또는 포유동물을 의미한다. 당뇨병 환자의 치료는 환자의 혈당 수준의 저하를 의미한다.
당뇨병 환자의 진단은 당 기술 분야의 숙련된 사람의 능력과 지식 범위내에 있다. 예를 들면, 정상 수준을 초과한 혈장 글루코스 증가와 관련된 다음다갈증, 다뇨증, 다식증 및 체중감소의 증상을 가진 사람은 일반적으로 당뇨병 진단 범주내에 있는 것으로 간주된다. 당 기술분야의 숙련된 임상의는 임상시험, 신체검사 및 의료력/가족력을 이용함으로써 용이하게 판정할 수 있다.
일반식 (1)의 화합물의 효과적인 혈당 저하량은 당뇨병 환자의 혈장 클루코스 수준을 유의하게 저하시키는 데에 효과적인 단일 또는 다중 투여량이다. 유효투여량은 통상적인 기술을 이용하고 유사한 상황하에서 얻은 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정할 때, 제한되지는 않지만 환자의 신체크기, 연령 및 전체적인 건강; 질병의 별발 정도 또는 심도; 개별 환자의 반응; 특정 투여 화합물; 투여법; 투여된 제제의 생체유용성; 선택된 복용법; 및 공동 투약의 사용을 포함한 다수의 요인들이 고려된다.
일반적으로, 일반식 (1)의 화합물의 유효한 혈당 저하량은 약 1㎎/㎏(체중)/1일 내지 약 5g/㎏(체중)/1일로 변화할 것이다. 약 1 내지 약 500㎎/㎏의 일일 투여량이 바람직하다.
환자를 치료할 때 일반식 (1)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 유효량으로 상기 화합물의 생체 유용성을 갖도록 하는 임의의 형태 또는 방법으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등으로 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제형 제조 기술분야의 숙련된 사람은 질병의 심도 및 기타 관련된 상황에 따라 적절한 제형 및 투여법을 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반식 (1)의 화합물을 제약성 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 제조된 제약 조성물 또는 약물의 형태로 투여될 수 있으며 상기 담체 또는 부형제의 비율과 종류는 선택된 투여 경로 및 표준의 제약학적 관례에 따라 결정된다.
제약 조성물 또는 약물은 제약 업계에 널리 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제에는 활성 성분에 대한 부형제 또는 매질로서 기능할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질이 있을 수 있다. 적당한 담체 또는 부형제는 당 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경구 또는 비경구 용도에 적용할 수 있으며 정제, 캡슐제, 좌약, 액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 에를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 밀봉될 수 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적으로 본 발명의 화합물은 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 추잉검제 등의 제형으로 사용될 수 있다. 이들 제제는 적어도 4%의 활성 성분을 함유하여야 하지만, 특정 제형에 따라 변화될 수 있고 편리하게는 단위 중량을 기준하여 4% 내지 약 70%로 존재할 수 있다. 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적당한 단위 투여제형을 얻을 양이다.
또한, 정제, 한제, 캡슐제, 트로키제 등은 1이상의 다음 보조제, 즉 결합제(예를 들면, 미세 결정 셀루로오스, 검 트리가칸트 또는 젤라틴), 부형제(예를 들면, 전분 또는 락토스), 붕해제(예를 들면, 알긴산, 프리모겔(Pronogel), 옥수수 전분 등), 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex), 활주제(예를 들면, 콜로이성 이산화규소) 및 감미제(예를 들면, 슈크로스 또는 사카린) 또는 풍미제(예를 들면, 박하유, 살리실산메틸 또는 오렌지 풍미제)를 함유 또는 첨가할 수 있다. 단위투여 제형이 캡슐일 경우, 이는 상기 형태의 물질에 더하여 폴리에틸렌글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여 제형은 제형 단위의 물리적인 형태를 변형시키는 기타의 다양한 물질(예를 들면, 코팅제)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 장용피제와 함께 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성부네 더하여 감미제로서의 슈크로스 및 특정 방부제, 염료, 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물 제조시 사용되는 물질은 제약상 순수하고 사용된 양으로 무독성이어야 한다.
비경구 투여의 목적으로 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 이들 제제는 적어도 본 발명의 화합물을 0.1% 함유해야 하지만, 제제 중량을 기준으로 0.1 내지 약 50% 사이에서 변화될 수 있다. 상기 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 적당한 투여량을 얻을 양이다.
액제 또는 현탁액제 역시 하나 이상의 다음 보조제, 즉 무균 희석제(예를 들면, 주사용 물, 염 수용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 항균제(예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 산화방지제(예를 들면, 아스코르브산 또는 이아황산나트륨), 킬레이트제(예를 들면, 에틸렌 디아민 테트라아세트산), 완충제(예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 독성 조정제(예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스)를 포함할 수 있다. 상기 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수용 제형 바이알내에 밀봉될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 궁극적인 용도에 있어서, 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이다. 상기 바람직한 화합물은 당 기술분야의 평범한 기술자들에게 널리 공지되고 인정된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 2,6-디-t.-부틸-4-메트캅토페놀을 환류상태 하에서 아세토니트릴 및 DOWEX 50수지의 존재하에 1,3,5-트리옥산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 2,6-디-t.-부틸-4-메르캅토페놀은 예를 들면 크라우스(Krauss)의 미합중국 특허 제4,734,527호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
이하 실시예는 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 제법과 용도를 설명하고 있다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.
[제1 실시예]
비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 제법
가열 웰이 구비된 삼목 플라스크 내에서 아세토니트리(1800㎖), 1,3,5-트리옥산(71.0g, 0.79 몰), 2,6-디-t.-부틸-4-메르캅토페놀(678.4g, 2.85 몰) 및 DOWEX 50 수지 2.5g을 혼합하였다. 질소 분위기 하에서 상기 혼합물을 환류로 가온시켰고 36 내지 48시간 동안 유지시켜 표제 화합물을 얻었다.
혼합물을 여과하여 DOWEX 50수지를 제거하였고 여액을 진공 중에서 농축시켜 황갈색 오일을 얻었다. 70℃에서 에탄올 1ℓ중에 상기 오일을 용해시켰고 물 125㎖를 첨가하였다. 혼합물을 교반시키면서 실온으로 철야 냉각시켰다. 여과 하여 생성된 결정성 생성물을 수집하였고 차가운 에탄올/물(90/10) 75㎖로 여과 케익을 세척하였다. 생성물을 에탄올/물로부터 재결정시켰고 여과하여 수집하였다. 차가운 에탄올 50㎖로 필터 케익을 세척하였고 생성물을 진공 오븐에 넣어 50℃ 및 15mmHg에서 철야 건조시켜 백색 고체로서 정제된 표제 화합물 406.9g을 얻었다. 융점 94℃ 내지 95℃
원소 분석 결과:
이론치: C=71.3%; H=9.07%
실측치: C=71.3%; H=9.0.%
실시예 2
알록산 처리된 쥐에서 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 혈당저하 효과
체중 및 연령이 유사한 정상적인 스프레그-돌레이(Sprague-Dawley) 쥐 수컷을 3개 군으로 나누고 다음과 같이 처리시켰다.
1. 비당뇨병성 대조군 -10마리의 동물에 2주 동안 쥐먹이를 주었다.
2. 당뇨병성 대조군 -25 내지 30 마리의 동물에 2주 동안 쥐먹이를 주었다.
3. 화합물 A 처리군 -25 내지 30마리의 동물에 2주 동안 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-티오)메탄, 1%(w/w)를 함유한 쥐먹이를 주었다.
2주간의 처리 끝에 2군 및 3군 동물에 알록산(40㎎/㎏(체중))을 정맥내로 단일 투여하였고 1군 동물에는 동량의 염수를 투여했다. 추가로 5일 동안 상기 군에 지정된 먹이를 계속 주었다. 알록산 또는 염수 투여 후 15일째 되는 날 뇨를 4시간 동안 채취하였고 글루코스를 분석했다. 이어서, 동물을 철야 단식시켰고, 메토판 마취하에서 방혈시켜 희생시켰다. 혈액 혈장 샘플에서 글루코스, 트리글리세리드 및 인슐린을 분석하였다. 조직 검사를 위해 췌장을 채취하였다.
표 1에 나타낸 상기 연구 결과는 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-티오)메탄에 의한 처리가 알록산 당뇨병 대조군에 비해 알록산 유발 당뇨병에 걸린 쥐에서 혈당을 유의하게 저하시킴을 명백히 보여주고 있다.
Figure kpo00002
본 발명의 일반식 (1)의 화합물중 가장 대표적인 화합물인 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 사용하여 생쥐에게 투여하여 급성독성을 시험한 결과, 실험 생쥐의 50%가 사망하는 치사량(LD0)은 〉800㎎/㎏이었다.

Claims (4)

  1. 치료학적으로 유효한 혈당 저하량의 하기 일반식 (1)의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한 당뇨병 환자의 혈당 저하용 제약 조성물.
    Figure kpo00003
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
  2. 치료학적으로 유효한 혈당 저하량의 하기 일반식 (1)의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한 당뇨병 환자의 치료용 제약 조성물.
    Figure kpo00004
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 비스(3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
KR1019900011157A 1989-07-24 1990-07-23 당뇨병 치료용 제약 조성물 KR0171188B1 (ko)

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