KR20000066498A - 타입ⅱ 당뇨병을 치료하는 비스페놀 화합물의 용도 - Google Patents

타입ⅱ 당뇨병을 치료하는 비스페놀 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 혈당을 낮추는 방법, 과혈당증을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
이때, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄) 또는 R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다;
(C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20아실아미노, C2-C20아실옥시, C2-C20알카노일, C1-C20알콕시, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬아미노, C2-C20알킬카르복시, 아미노, C2-C20카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시가 되고;
B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 된다. 본 발명은 또한 또 다른 저혈당제 또는 저지혈제와 함께 비스페놀성 화합물을 이용하여 치료하는 방법에 관계한다.

Description

타입Ⅱ 당뇨병을 치료하는 비스페놀 화합물의 용도{USE OF BISPHENOLIC COMPOUNDS TO TREAT TYPE II DIABETES}
1. 발명의 분야
본 발명은 타입 II 당뇨병을 치료하는 새로운 방법, 혈당을 낮추는 방법, 포유류에서 과혈당 및 과혈당과 연관된 비정상을 치료하는 방법에 관계한다. 치료 방법은 노르디하이드로그이아레틱산(NDGA), NDGA 유도체 및 NDGA 유사체를 포함하는 비스페놀성 화합물을 이용한다.
2. 발명의 배경
2.1 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)의 종 생물학
라레아 종(Larrea spp)(Zigophyllaceae)은 신대륙의 몇몇 곳에서 약초로 이용된다. 미국에서는 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)를 강장제 및 쓰린 상처, 상처, 류마티스, 복통 등의 질병을 치료하는데 전통적으로 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)를 이용한다는 보고가 있다(Waller, C.W. and Gisvold, 0., 1945, "A phytochemical investigation of Larrea divaricata cav.," J. Amer. Pharm. Ass. Sci., 34:78-81). 이 식물은 미국 남서부 및 멕시코등지에서 원주민들사이에 오늘날까지 이용되는 약초이다(Brinker, F., 1993/94, "Larrea tridentata (D.C.) Coville (Chaparral or Creosote Bush)," Brit. J. Phytother. 3(1):10-29.; Dimayuga, R.E.; Murillo, R.F.; Pantoja, M.L., 1987, "Traditional medicine of Baja California Sur (Mexico) II," J. Ethnopharm., 20:209-222; Winkelman, M., 1986, "Frequently used medicinal plants in Baja California Norte," J. Ethnopharm. 18:109-131). 바자 캘리포니아에서는 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)의 건조시킨 가지 또는 나뭇잎 또는 뿌리를 이용하여 탕약 또는 뜨거운 액기스를 만들어 당뇨병을 치료한다(Dimayuga, et al., 1987, supra; Winkelman, 1989, "Ethnobotanical Treatments of Diabetes in Baja California Norte," Medicinal Anthropology, 11:255-268).
라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)로 만든 건초 탕약은 또한 신장 장애, 뇨관 감염, 류마티스, 관절염, 상처, 피부 손상 및 마비 등의 치료제로 이용된다(Winkelman, 1986, supra). 현재 Baja California Sur에서, 일부 현주민은 루마티스, 위장 쓰림, 궤양등을 치료하는데 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)를 이용한다는 보고가 있다. Baja California Sur에 거주하는 노인들은 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)를 이용하여, 발 감염, 신장 통증, 당뇨병, 고혈압 및 두통을 치료하는데 이용하였다고 회고한다(Dimayuga, et al., 1987, supra). 이들에 따르면 이와 같은 약초에 대한 지식은 그들의 선조 Pericues로부터 대대로 전해내려 오는 것이다. Baja California에 스페인족들이 침입하는 당시에, Pericues는 이 땅에 거주하는 토착 부족중에 하나로써, 현재는 Baja California의 남부에 거주하는 종족이다(Dimayuga, R.E. and Agundez, J., 1986, "Traditional medicine of Baja California Sur (Mexico) II," J. Ethnopharm. 17:183-193; North, A.W., 1908, "The native tribes of lower California," American Anthropologist. 10:236-250 (Reprint, 1962; New York: Kraus Reprint Corp.)).
아르헨티나에서, 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)(자국어로는 "jarilla"라고 부름)의 건조된 잎 탕약을 염증을 치료하는데 광범위하게 이용하고(Bandoni, A.L.; Mendiondo, M.E.; Rondina, R.V.D.; Coussio, J.D., 1972, "Survey of Argentine medicinal plants. I. Folklore and phytochemical screening," Lloydia, 35(1):69-77), 요도관 감염을 치료하기 위해 구강으로 투여한다(Perez, C. and Anesini, C., 1994, "Inhibition of pseudomonas aerguinosa by Argentinean medicinal plants," Fitoterapia, 65(2):169-172). 미국에서는 뜨거운 물에 추출한 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)를 관절염 및 염증을 치료하는데 이용한다(Christopher, J.R., 1976, School of Natural Healing, Provo, Utah: Christopher Publ.).
19세기 중반에, 뉴멕시코의 원주민이 의약으로 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)을 이용한다고 외과의사가 보고한 바 있다(Vogel, V.J., 1970, American Indian Medicine, Norman and London: Univ Oklahoma Press; Clapp, A., 1852, "Report on medical botany," Transactions of the American Medical Association, Vol. V:750-751). 중서부, 남동부 특정 지역, 멕시코의 원주민은 전통적으로 여러 가지 질병을 치료하는 전통의학으로 이 식물 종을 이용하였다. 남서부 주민들중에서, Pima 및 Maricopa는 류마티스 및 신체 통증을 치료하는 치료제로 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata)의 작은 가지를 이용하였다고 보고된바 있다(Vogel, 1970; Hrdlicka, A., 1908, "Physiological and medical observations," Bureau of American Ethnology. p. 242, 244-245). 또 다른 남서부 인디안, Papago들은 염과 혼합한 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata) 잎을 끓인 뜨거운 탕약 용액을 타박상을 치료하는데 이용하였다(Vogel, 1970, supra; Hrdlicka, 1908, supra).
2.2. NDGA 및 다른 비스페놀성 화합물의 화학 및 생물학
노르디하이드로구이아레틱산(NDGA)은 (R*, S*)-4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]; 메조-4,4'-(2,3'-디메틸에트라메틸렌)디피라카테콜; 2,3-비스(3,4'-디하이드록시벤질)부탄; β,γ-디메틸-α,δ-비스(3,4-디하이드록시페닐부탄); 마조프라콜; CHX-100; ACTINEX(R)으로 공지되어 있다. 그 구조는 다음과 같다;
이는 크레오스트 관목, 라레아 트리덴타타(Larrea tridentata), 지고필라세( Zygophyllaceae(Covillea tridentata)의 잎과 작은 가지에서 메조(meso)형으로 자연 발생된다. 이를 처음 분리한 것은 Walter et al 1945 (Walter, 1945, supra)에 의해 처음으로 알려졌다. 구이아레틱산 디메틸 에테르에서 이를 만드는 것은 Schroeter and Haworth (G. Schroeter et al., 1918, Ber. 51:1587; R.D. Haworth et al., 1934, J. Chem. Soc., pp. 1423)등에 의해 보고된 바 있다. NDGA의 합성은 Lieberman et al., 1947, J. Am. Chem. Soc., 69:1540에 의해 보고된 바 있고, 자연 발생되는 형태의 입체 화학은 Perry(Perry et al., 1972, J. Org. Chem., 37:4371)에 의해 정립되었다.
미국 특허 2,373,192에서는 항산화제로 NDGA을 이용하는 것에 대해 설명하고 있다. NDGA를 항산화제로 이용하여, 제약학적 조성물의 안정화제 및 지방에서 나는 악취를 제거한다.
다른 연구자들도 배양된 케라틴세로 및 배양된 신경교종 세포에서 NDGA의 항-증식 효과가 있다고 보고된 바 있다(Wilkinson and Orenberg, 1987, Int. J. Dermatol., 26:660; D.E. Wilson et al., 1989, J. Neurosurg., 71:551, respectively). Olsen et al은 악틴성 케라틴증에 대한 임상 시도를 설명하였다(Olsen et al., 1991, J. Am. Acad. Dermatol., 24:738). 메조 및 다른 이성체는 종양 및 피부의 다른 케라틴증을 국소적으로 치료하는데 이용될 수 있다고 설명하고 있고(미국 특허 5,008,294), 암세포에서 다중약물 저항성 질병을 역전시키는데 이용되고(U.S. 5,409,690);노화를 지연시키는데 이용되고(U.S. Patent No. 4,695,590); 아라키돈산의 리폭시게나제 경로를 저해시키고, 건선을 치료하는데 유용하다고 보고하고 있다(U.S. Patent No. 4,708,964). NDGA은 ACTINEXR또는 나른 일반명 마조프로콜 이름으로 악틴성 케라틴증을 국소 치료용으로 시판된다.
NDGA와 특정 유사체는 또한 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 감소시키는 것으로 보고된 바 있는데, 특히 과지혈증에서 이들을 감소시키고(U.S. Patent No. 3,934,034), 이는 매사 자극물질이 될 수 있다고 보고하고 있다(French patent FR 3866M). 다른 보고서에서는 2,2'-알킬리덴 비스디알킬 페놀이 혈청 콜레스테롤을 낮춘다고 한다. NDGA을 포함하는 다양한 카테콜 유도체의 바나디움 및 니오비움 복합체는 과콜레스테롤혈증, 과지혈증에 요구되고, 당뇨병 치료에도 유용하다(PCT Publication No. WO 93/14751). 그러나, 이와 같은 페놀성 물질은 금속 이온용 운반체로만 이용되고, 이들 고유 활성을 가지는데 사용되거나 요구된 적은 없다.
NDGA는 리폭시게나제 저해물질로 알려져있다. 이는 문헌에서 인슐린 분비에 사이클로옥시게날제와 리폭시게나제의 효과 및 아라키돈산 대사물질의 효과에 대한 상당한 혼한을 야기한다(A. M. Band, et al., 1994, Pharmacology Communications, p. 285). 상당수 문헌에서는 NDGA와 다른 수많은 리폭시게나제 저해물질은 포도당이 유도하는 인슐린 분비 방출을 저해한다고 보고하고 있다(S. Yamamoto, et al., 1983, J. Biological Chem., p. 12149, and A. M. Band, et al. 1994). 그러나 혈장 포도당을 낮추는데 효과가 있다는 보고는 없다.
놀라운 것은 혈당을 낮추고, 당뇨병 특히 타입 II 당뇨병을 치료하는데 하기에서 설명하는 노르디하이드로구이아레틱산, NDGA, 이의 입체이성체, 유사체 및 유도체를 포함하는 비스페놀성 화합물이 효과가 있다는 놀라운 발견을 하였다.
이 출원의 단락 2에서 언급한 문헌은 본 발명의 선행기술로 인정한다고 간주해서는 안된다.
3. 발명의 요약
본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 혈당을 낮추는 방법, 과혈당증을 치료하는 방법에 관계한다. 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 다음의 구조(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성된다;
화합물에서, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄)이다. 적절한 구체예에서, R과 R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬, 좀더 적절하게는 C1-C6알킬 또는 C2-C10알케닐, 좀더 적절하게는 C2-C8알케닐(치환된 또는 치환안된)이 된다. 또는, R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다. (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있다. A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20알카노일; 적절하게는 C2-C10알카노일; 좀더 적절하게는 C2-C6알카노일; C2-C20아실아미노, 적절하게는 C2-C10아실아미노; 더욱 바람직하게는 C2-C6아실아미노; C2-C20아실옥시, 적절하게는 C2-C10아실옥시, 더욱바람직하게는 C2-C6아실옥시; C1-C20알콕시, 적절하게는 C1-C10알콕시, 더욱 적절하게는 C1-C6알콕시; C2-C20알콕시카르보닐, 적절하게는 C2-C10알콕시카르보닐, 더욱 적절하게는 C2-C6알콕시카르보닐; C1-C20알킬아미노, 적절하게는 C1-C10알킬아미노, 더욱 적절하게는 C1-C6알킬아미노; C2-C20알킬카르복실, 적절하게는 C2-C10알킬카르복실, 더욱 적절하게는 C2-C6알킬카르복실; 아미노, C2-C20카르발콕시, 적절하게는 C2-C10카르발콕시, 좀더 적절하게는 C2-C6카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로 또는 하이드록시가 된다. 페놀성 산소 B와 B'에서 치환체는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 된다. 적절한 구체예에서, B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C10알카노일, 좀더 적절하게는 C2-C6알카노일; C3-C10알케노일, 좀더 적절하게는 C3-C6알케노일; C2-C10알케닐, 좀더 적절하게는 C2-C6알케닐; C2-C10알콕스카르보닐, 좀더 적절하게는 C2-C6알콕스카르보닐; C1-C10알킬, 좀더 적절하게는 C1-C6알킬, C2-C10카르바모일, 좀더 적절하게는 C2-C6카르바모일, 카르바모일 또는 인산염이 된다. A와 A'가 모두 알콕시인 경우에, B와 B'중 적어도 하나는 H이다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물에서, n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다. 본 발명은 또한 상기 구조를 가지는 화합물의 기하학적 이성체 및 광학적 이성체를 이용하는 것에 관계한다.
본 발명의 화합물 구체예에서, B와 B'는 수소이고, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록실 또는 C2-C20아실옥시가 된다. 또는 B와 B'는 수소이고, A와 A'는 하이드록실이 된다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물의 구체예에서, n은 0이고, m은 2 내지 4이고, R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬, 또는 C1-C10알킬 또는 C1-C6알킬이다. 본 발명의 방법에 이용되는 화합물의 구체예에서, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록실 또는 C1-C20아실옥시이고, n은 0이고; m은 2 내지 4이고; R 과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬 또는 C1-C10알킬 또는 C1-C6알킬이다.
여기에서 설명하는 방법에서, 이용되는 화합물은 메조, d-, 1- 또는 dl- 4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]이다. 특정 구체예에서, 이는 노르디하이드로구이아레틱산이다.
본 발명의 방법에는 복합 치료제를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 과혈당증을 치료하는 방법 또는 혈당을 낮추는 방법에 관계한다. 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 (i)설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘, 베타-3-아드레노셉터 길항제, 알파-글리고시다제 저해물질 및 인슐린에서 선택된 저혈당증 물질 또는 저지혈증제로 구성된 화합물; (ii) 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성된다; 이때 A, A', B, B', R, R', m, n, (C(R)=C(R')), (C(R)(R'))은 상기에서 정의한 것과 같다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 과혈당증을 치료하는 방법 또는 혈당을 낮추는 방법에 관계한다. 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 (i) 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되고, 이때 A, A', B, B', R, R', m, n, (C(R)=C(R')), (C(R)(R'))은 상기에서 정의한 것과 같고; (ii) 설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘, 베타-3-아드레노셉터 길항제, 알파-글리고시다제 저해물질 및 인슐린에서 선택된 저혈당증 물질 또는 저지혈증 물질에서 선택된 화합물로 구성된다. 본 발명의 방법에 따르면, 두가지 조성물은 동시에 또는 화합물중 하나는 다른 하나를 투여하기 바로 전에 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 제약학적 조성물에는 염화수소, 브롬화수소, 인산염, 황산염, 아세테에트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 타르타레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 말레이트, 퓨마레이트등을 포함하나 이에 한정시키지는 않는다.
비스페놀성 화합물은 하루에 1 내지 1000 ㎎/㎏의 약량, 적절하게는 하루에 1 내지 350 ㎎/㎏의 약량으로 이용된다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 혈당을 낮추는 방법, 과혈당증을 치료하는 방법에 관계한다. 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성된다;
이때, 화합물에서, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄)이다. 적절한 구체예에서, R과 R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬, 좀더 적절하게는 C1-C6알킬 또는 C2-C10알케닐, 좀더 적절하게는 C2-C8알케닐(치환된 또는 치환안된)이 된다. 또는, R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다. (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있다. A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20알카노일; 적절하게는 C2-C10알카노일; 좀더 적절하게는 C2-C6알카노일; C2-C20아실아미노, 적절하게는 C2-C10아실아미노; 더욱 바람직하게는 C2-C6아실아미노; C2-C20아실옥시, 적절하게는 C2-C10아실옥시, 더욱바람직하게는 C2-C6아실옥시; C1-C20알콕시, 적절하게는 C1-C10알콕시, 더욱 적절하게는 C1-C6알콕시; C2-C20알콕시카르보닐, 적절하게는 C2-C10알콕시카르보닐, 더욱 적절하게는 C2-C6알콕시카르보닐; C1-C20알킬아미노, 적절하게는 C1-C10알킬아미노, 더욱 적절하게는 C1-C6알킬아미노; C2-C20알킬카르복실, 적절하게는 C2-C10알킬카르복실, 더욱 적절하게는 C2-C6알킬카르복실; 아미노, C2-C20카르발콕시, 적절하게는 C2-C10카르발콕시, 좀더 적절하게는 C2-C6카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로 또는 하이드록시가 된다. 페놀성 산소 B와 B'에서 치환체는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 된다. 적절한 구체예에서, B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C10알카노일, 좀더 적절하게는 C2-C6알카노일; C3-C10알케노일, 좀더 적절하게는 C3-C6알케노일; C2-C10알케닐, 좀더 적절하게는 C2-C6알케닐; C2-C10알콕스카르보닐, 좀더 적절하게는 C2-C6알콕스카르보닐; C1-C10알킬, 좀더 적절하게는 C1-C6알킬, C2-C10카르바모일, 좀더 적절하게는 C2-C6카르바모일, 카르바모일 또는 인산염이 된다. A와 A'가 모두 알콕시인 경우에, B와 B'중 적어도 하나는 H이다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물에서, n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다. 본 발명은 또한 상기 구조를 가지는 화합물의 기하학적 이성체 및 광학적 이성체를 이용하는 것에 관계한다.
본 발명의 화합물 구체예에서, B와 B'는 수소이고, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록실 또는 C2-C20아실옥시가 된다. 또는 B와 B'는 수소이고, A와 A'는 하이드록실이 된다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물의 구체예에서, n은 0이고, m은 2 내지 4이고, R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬, 또는 C1-C10알킬 또는 C1-C6알킬이다. 본 발명의 방법에 이용되는 화합물의 구체예에서, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록실 또는 C1-C20아실옥시이고, n은 0이고; m은 2 내지 4이고; R 과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬 또는 C1-C10알킬 또는 C1-C6알킬이다.
여기에서 설명하는 방법에서, 이용되는 화합물은 메조, d-, 1- 또는 dl- 4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]이다. 특정 구체예에서, 이는 노르디하이드로구이아레틱산이다.
R과 R'가 고리를 형성하는 경우에, 이는 3 내지 10구성요소로 된 고리가 된다. R과 R'는 5개 또는 6개 요소로 된 고리를 만드는 것이 일반적이다.
여기에서 사용된 것과 같이, 아로일에는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 카르복실 또는 카르발콕시기가 치환된 벤젠 아실 유도체, 나프탈렌, 피리딘, 티오펜 또는 퀴놀린을 포함하고, 아랄카노일은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐로 치환된 알카노일 유도체를 말하고 또는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 카르복실 또는 카르발콕시 기로 선택적으로 치환된 퀴놀린 고리를 말한다.
여기에서 이용된 것과 같이, 기하학적 그리고 광학적 이성체에는 이중 결합을 가지는 시스 및 트란스 이성체, 고리 화합물의 시스 및 트란스 이성체, 디아스테레오머, 인엔티오머 및 하나이상의 키랄 중심을 가지는 화합물, 이들의 라셈체 혼합물등을 포함한다.
또는 화합물은 하기의 구조를 가지는데, 이때 A, A', B, B', R, R', n은 상기에서 정의한 것과 같고, 각 m은 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 0 또는 1이 된다;
본 발명의 방법에 이용될 수 있는 특정 유사체에는 다음을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다;
본 발명에 따른 적절한 제약학적 조성물에는 염화수소, 브롬화수소, 인산염, 황산염, 아세테에트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 타르타레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 말레이트, 퓨마레이트등을 포함하나 이에 한정시키지는 않는다.
본 발명의 방법에는 복합 치료제를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 과혈당증을 치료하는 방법 또는 혈당을 낮추는 방법에 관계한다. 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 (i)설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘, 베타-3-아드레노셉터 길항제, 알파-글리고시다제 저해물질 및 인슐린에서 선택된 저혈당증 물질 또는 저지혈증제로 구성된 화합물; (ii) 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성된다; 이때 A, A', B, B', R, R', m, n, (C(R)=C(R')), (C(R)(R'))은 상기에서 정의한 것과 같다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 과혈당증을 치료하는 방법 또는 혈당을 낮추는 방법에 관계한다. 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 (i) 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되고, 이때 A, A', B, B', R, R', m, n, (C(R)=C(R')), (C(R)(R'))은 상기에서 정의한 것과 같다. 화합물은 또한, (ii) 설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘, 베타-3-아드레노셉터 길항제, 알파-글리고시다제 저해물질 및 인슐린에서 선택된 저혈당증 물질 또는 저지혈증 물질에서 선택된 화합물과 복합하여 이용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 두 가지 조성물은 동시에 또는 화합물중 하나는 다른 하나를 투여하기 바로 전에 투여할 수 있다. 비스페놀성 화합물은 하루에 1 내지 1000 ㎎/㎏의 약량, 적절하게는 하루에 1 내지 350 ㎎/㎏의 약량으로 이용된다.
적절한 비구아니드에는 메트포르민, 부포르민을 포함하고; 적절한 설포닐우레아에는 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리부라이드, 글리피지드, 글리클라지드를 포함하고; 적절한 티아졸리디네디온에는 트로글리타존을 포함하고; α-글리코시다제 저해물질에는 아카라보즈 및 미글라톨을 포함하고; 적절한 β3- 아드레노셉터 길항제에는 CL-316, 243 등을 포함한다.
본 발명의 방법에 이용되는 비스페놀성 화합물은 당업자에 공지된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 예를 들면, 치환된 2,2'-알킬리덴 비스페놀은 산 촉매하에 p-포름알데히드, 아세타알데히드 또는 다른 알데히드와 반응을 시켜 만들 수 있는데, 이는 미국 특허 3,529,066; 2,528,355; 2,570,402; 2,734,088에서 설명하고 있다.
벤조인 축합반응 및 연속하여 환원시켜, 방향족 고리사이에 두 개 탄소 사슬(스틸벤 유도체)을 만들 수 있다(Ide and Buck, 1948, Org. React., 4:269-304). 또는 이와 같은 화합물 및 더 긴 사슬을 가진 화합물은 적절한 카르보닐 출발 물질을 McMurry 결합하여 만들 수 있다(McMurry, 1989, Chem. Rev., 89:1513-1524). 방향족 고리사이에 더 긴 탄소 사슬을 가진 화합물은 영국 특허 GB 1046380 또는 WO88/03805에서 설명하는 방법에 따라 준비할 수 있다. 또 다른 합성 방법은 미국 특허 4,954,298(1990), 4,562,298(1985), 2,644,182(1953)에서 설명하고 있다(Lieberman, 1947, J. Am. Chem. Soc., 1540).
염기 존재하에 염소산과 페놀을 반응시키는 등의 표준 방법을 이용하여, 페놀성 에스테르를 바로 만들 수 있다. 페놀성 에스테르는 염기 존재 하에 알킬 할로겐화물과 페놀을 반응시키는 등의 표준 방법을 이용하여 용이하게 준비할 수 있다.
여기에서 설명하는 방법에 이용되는 화합물은 식이요법만으로 혈당 수준을 조절할 수 없는 환자에서 과혈당증을 조절하는데 특히 적합하다. 상기에서 설명하는 것과 같이, 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 공지의 항당뇨병제 또는 저지혈증제와 복합하여 사용할 수 있다. 화합물에는 NDGA, 이의 유도체, 유사체 또는 제약학적 수용 가능한 염을 포함하는데, 이들은 장관외, 구강 또는 직장 및 흡입에 의해 투야될 수 있다. 화합물은 정맥, 복강, 피하, 근육 등을 통하여 주사할 수 있으나, 이에 국한시키지는 않는다. 구강으로 투여하는 것이 효과적이다. 사람의 경우에 화합물은 정제, 캡슐, 지연 방출형 정제 또는 캡슐형태로 구강으로 투여되거나 또는 액상 약형 등을 포함하나 이에 국한시키지 않는 다른 일반적으로 사용되는 구강 조제물로 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하루에 1 내지 1,000 ㎎ 약량으로 비스페놀성 화합물을 투여한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하루에 1 내지 350 ㎎/㎏의 약량으로 비스페놀성 화합물을 투여한다. 일반적으로, 이용되는 화합물의 효과량(1 내지 350 ㎎/㎏)은 화합물이 치료요법적으로 효과적인 저혈당, 고혈당억제 또는 항-당뇨병 활성을 나타낼 수 있는 치료효과량을 말한다. db/bd 쥐에서 약리역학에 대한 연구에 따르면, 비스페놀성 화합물 예를 들면, NDGA 일회약량을 구강으로 투여하면, 투여한 후 1.5시간 내에 혈당 수준을 낮추고, 낮추어진 혈당 수준은 적어도 6.5시간 동안은 유지된다.
상기에서 설명하는 것과 같이, 비스페놀성 화합물은 당뇨병을 치료하는데 유익하게 이용된다. 또한, 비스페놀성 화합물은 동물에서 급성 스트레스를 받은 상태에서 혈당을 낮추기 위해 또는 과온증, 외상, 폐혈증, 화상 및 전신 마취환자에서 혈당을 낮추기 위해 저혈당제로 유익하게 이용될 수 있다. 심각한 두상 손상, 뇌 혈전증, 뇌염, 열 쇼크등과 연관된 과혈당증은 이와 같은 생물학적 활성 화합물로 치료할 수 있다. 또한, 비스페놀성 화합물은 과혈당증과 연관된 희귀한 선천적인 매사성 포도당 저장 질환에 대해 저혈당제로 이용된다.
여기에서 설명하는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 염 및 여기에서 설명하는 화합물 및 이의 제약학적 수용가능한 염을 포함하는 조성물은 저혈당제의 메카니즘 및 활성을 조사하는등의 연구 목적으로 이용할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기위해 지원하는 것으로 본 발명을 이에 국한시키고자 함은 아니다. 본 발명의 실험 고안에서 조제시에 변화 또는 약간의 변동을 포함하는 현재 공지된 또는 차후에 개발될 등가의 치환등을 포함하는 이와 같은 변화등도 본 발명의 범위에 속한다.
여기에서는 다수의 문헌을 언급하였는데, 이는 전문을 첨부한다.
도 1은 다양한 약량으로 NDGA을 투여한 당뇨병 db/db 쥐에서 혈장 포도당 수준을 나타내는 막대그래프이다. (*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001 (Anova, one factor) N=8)
도 2는 250㎎/㎏ 메트포르민 또는 동일한 약량의 NDGA을 투여한 당뇨병 db/db 쥐에서 혈장 포도당 수준을 나타내는 막대그래프이다.(*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001 (Anova))
도 3은 다양한 약량의 NDGA에 대한 구강 포도당 내성 테스트 결과를 나타낸다(***P＜0.0001 (Anova, one factor)).
도 4는 NDGA의 구강 포도당 내성 테스트에서 곡선 아래 면적(AUC)를 나타낸다. (***P＜0.001 (Anova, one factor))
도 5는 3T3-L1 지방세포에서 기초적인 2-데옥시글루코스를 수용하는데 NDGA의 효과를 나타낸다.
도 6은 3T3-L1 지방세포에서 인슐린에 의해 자극을 받은 2-데옥시글루코스를 수용하는데 NDGA의 효과를 나타낸다.
6. 실시예 : NDGA의 혈당저하 활성
다음의 실시예는 여기에서 설명하는 화합물, 가령 NDGA가 비만성 당뇨병이 걸린 쥐 즉, 당분야에서는 진성 당뇨병으로 인지되는 질병을 가진 쥐에 혈당을 저하시키는 효과가 있다는 것을 설명하기 위함이다. 또한, NDGA가 포도당 내성 및 지방세포에서 포도당 운반을 촉진시키는 능력이 있다는 것을 설명하기 위함이다.
6. 1. db/bd 모델에서 혈당저하 활성
이 실험에서는 비만 진성 당뇨병 쥐 db/bd 쥐에서 혈장 포도당 수준을 감소시키는데 NDGA의 효과를 설명하고, 당업자는 이와 같은 쥐는 대표적인 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)이라는 것을 인지할 것이다.
프로토콜
유전적으로 변형된 비만 당뇨병 쥐(C57BL/Ks-db/db으로 지정)를 The Jackson Lab(Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하여, 실험동물로 이용한다. 8-9주령의 수컷 쥐를 여기 연구에서 이용된다. 동물의 22℃, 상대습도가 50%인 표준 실험실 조건하에서 우리에 수용하고(우리에 4마리 쥐), Purina 설치류 저작물을 제공하고, 물은 무제한으로 제공한다. 처리하기 전에, 각 동물의 꼬리 정맥에서 피를 뽑는다. 혈당 수준이 350 내지 600㎎/㎖인 쥐를 이용한다. 각 처리 군은 8마리로 구성되는데, 평균 혈당 수준은 연구 시작시에 각 집단과 일치한다. C57BLKS-db/db으로 지정한 당뇨병 쥐에는 위관으로 2일간 매일 운반체에 NDGA 150 ㎎/㎏(9:00, 17:00), 또는 250, 350 ㎎/㎏ q.d. 또는 메트포르민[250㎎ (1510 mol)/㎏ q.d]을 투여하였다. 0.25%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오즈, 1%(v/v) "TWEENTM" 60 및 최고 10%(v/v) 디메틸 설폭시드(DMSO) 10 ㎖/㎏를 포함하는 액체 운반체를 이용하여 화합물을 제공한다. 투약후 3시간 뒤에 꼬리 정맥에서 피를 뽑고(3시간, 27시간), 혈장 포도당 수준을 분석하였다. 개별 체중 및 평균 음식 소비량(각 우리기준)을 24시간 뒤에 측정한다.
메트포르민(1,1-디메틸비구아니드)는 Sigma Chemical Co.(St. Louis, MO, USA; catalog# D5035)으로부터 구입하고, NGDA는 Sigma Chemical Co.(St. Louis, MO, USA; catalog# D-5023)으로부터 구입하였다. 포도당 산화효소(Sigma Chemical Co.; Sigma catalog# 315)를 이용하여, 발색되는 것을 통하여 혈장 포도당 수준을 결정한다. 변수를 분석하고, Fisher's post-hoc test를 이용하여, 집단간에 유의성 차이(약물 처리된 것과 운반체 처리된 집단을 비교)를 평가하였다.
결과
도 1 및 하기 표 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 당뇨병이 있는 C57BL/Ks-db/db 쥐에 2일간 하루에 1회 250 내지 350 ㎎/㎏ 수준으로 1을 투여하면 혈장 포도당 수준이 약량에 따라 감소된다. 운반체에 대해 통계학적으로 유의성있는 포도당 감소가 관찰되었는데, 두 약량 범위에서 3시간 후에 그리고 350㎎/㎏에서는 27시간에 감소되었다. 150㎎/㎏으로 하루에 2회 NDGA을 투여하면 혈장 포도당 수준이 감소된다. NDGA으로 치료한 쥐에서 체중 및 전반적인 음식 소비량의 변화는 표 2에 나타내었다. NDGA 최고 250㎎/㎏ q.d.으로 처리하였을 경우, 체중 및 음식 소비량에는 유의성 있는 변화가 관찰되지는 않았다.
당뇨병 db/ab 쥐에서 혈당에 대한 NDGA의 영향
처리 약량(㎎/㎏) 포도당 변화(㎎/dL) 포도당 변화(㎎/dL)
3h P Value 27h P Value
운반체 --- -48.0 NA -16.5 NA
Metformin 250 qd -140.9 0.0009 -111.1 0.0013
NDGA 150 bid -98.0 0.0647 -58.7 0.0597
NDGA 250 qd -124.9 0.0052 -55.3 0.0634
NDGA 350 qd -109.5 0.0147 -190.8 ＜0.0001
NA = non-applicable
당뇨병 db/ab 쥐에서 체중 및 음식물 소비에대한 NDGA의 영향
처리 약량(㎎/㎏) 변화(g) (g/mouse)
24h 0-24h
운반체 --- 0.1 6.1
Metformin 250 qd -0.3 5.1
NDGA 150 qd -0.1 5.4
NDGA 250 qd -0.0 4.7
NDGA 350 qd -0.6 3.6
6.2. ob/ob 모델에서 혈당을 낮추는 활성
이 실험에서는 NDGA가 비만 진성 당뇨병 쥐 db/bd 쥐에서 혈장 포도당 수준을 감소시키는데 NDGA의 효과를 설명하고, 당업자는 이와 같은 쥐는 대표적인 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)이라는 것을 인지할 것이다.
프로토콜
유전적으로 변형된 비만 당뇨병 쥐(C57BL/6J db/db으로 지정)를 The Jackson Lab(Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하여, 실험동물로 이용한다. 8-9주령의 수컷 쥐를 여기 연구에서 이용된다. 동물의 수용 조건은 6.1에서 설명하는 조건과 동일하다. 혈당 수준이 350 내지 600㎎/㎖인 쥐를 이용한다. 각 처리 군은 8마리로 구성되는데, 평균 혈당 수준은 연구 시작시에 각 집단과 일치한다. C57BLKS-db/db으로 지정한 당뇨병 쥐에는 위관으로 2일간 매일 운반체에 NDGA 250㎎/㎏ 또는 메트포르민 250㎎/㎏을 투여하였다. 0.25%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오즈, 1%(v/v) "TWEENTM" 60 및 최고 10%(v/v) 디메틸 설폭시드(DMSO) 10 ㎖/㎏를 포함하는 액체 운반체를 이용하여 화합물을 제공한다. 투약후 3시간 뒤에 꼬리 정맥에서 피를 뽑고(3시간, 27시간), 혈장 포도당 수준을 분석하였다. 개별 체중 및 평균 음식 소비량(각 우리기준)을 24시간 뒤에 측정한다.
결과
도 2 및 하기 표 3에서 볼 수 있는 것과 같이, 당뇨병이 있는 C57BL/6J db/db 쥐에 2일간 하루에 1회 250㎎/㎏ 수준으로 1을 투여하면 혈장 포도당 수준이 약량에 따라 감소된다. 기준에 비교하여, 각 약량에서 3시간 후에 통계학적으로 유의성 있는 변화가 관찰되었다.
당뇨병 db/ab 쥐에서 혈당에 대한 NDGA의 영향
처리 약량(㎎/㎏) 포도당 변화(㎎/dL) 포도당 변화(㎎/dL) 포도당 변화(㎎/dL)
3h P Value 27 h P Value 51 h P Value
운반체 --- -8.4 NA 19.4 NA 29.9 NA
Metformin 250 q.d. -113.4 0.0016 -141.4 ＜0.0001 -60.6 0.0077
NGDA 250 q.d. -78.3 0.0291 -148.1 ＜0.0001 -63.6 0.0077
NA = nonapplicable
표 4에는 NDGA을 투여한 쥐에서 체중 및 전반적인 음식 소비치에 변화를 나타내었다. NDGA로 처리한 경우에 체중 및 음식 소비가 약간 감소되었다.
당뇨병 db/ab 쥐에서 체중 및 음식 소비에 대한 NDGA의 영향
처리 약량(㎎/㎏) 변화(g) (g/mouse/24h)
0-48h 0-48h
운반체 --- 0.3 4.9
Metformin 250 q.d. -0.3 4.5
NGDA 250 q.d. -0.6 3.7
상기 결과를 기초하여, NDGA는 ob/ob 모델에서 혈당을 낮추는데 유익하다는 결론을 얻는다.
6.3. 포도당 러치에서 유익한 효과
이 실시예에서는 포도당 처리에서 NDGA의 유익한 효과를 설명한다.
동물 및 실험 조건은 상기 6.1에서 설명하는 것과 동일하다. C57BLIKS-db/db으로 지정한 당뇨병 쥐에 2일간 매일 위장관으로 운반체, NDGA 150 ㎎/㎏ bid(9:00 , 17:00), 250㎎/㎏ q.d., 350㎎/㎏ q.d. 또는 메트포르민[250㎎(1510 mol)/㎏ q.d]을 투여한다. 동물은 이들 화합물 약량을 3일째 제공하기 전에 하룻밤동안 굶긴다. 연구 3일째에, 경구로 처리후 3시간 뒤에 포도당(2g/㎏)을 제공한다. 포도당을 적하하기 전(t=0), 그리고 포도당 적하후 15, 30, 30, 120 분에 꼬리 정맥에서 피를 뽑아, 혈장 포도당 수준을 분석하였다.
결과
도 3과 4에서는 구강 포도당 내성 테스트에서 NDGA의 효과를 나타낸다. 모든 약량 수준에서 NDGA는 포도장 적하후에 모든 시간대에서 포도당 수준을 억제하였다. 경구 포도당 내성은 곡선 아래 면적으로 볼 수 있는 것과 같이 상당히 개선되었다. 이 효과는 약량 의존성이다. 이들 데이터에서 NDGA는 포도당 이용을 증가시키고, 인슐린 저항성, 비만, NIDDM등의 동물 모델에서 포도당 처리 속도를 개선시켰다.
6.4. 포도당 운반 자극
본 실시예에서는 NDGA가 3T3-L1 지방세포에서 포도당 수송을 직접적으로 자극하는능력을 설명하는데, 당분야에서느 in vitro 시스템에서 포유류내에 포도당 이용 및 처리에 중요한 작용를 나타낸다.
프로토콜
쥐 3T3-L1 프레-지방세포(American Type Culture Collection CL 173)를 Dulbecco' 수정 이글 배지(DMEM)에 유지시키는데, 배지에는 10%(v/v) 송아지 혈청, 항생제, 25mM 포도당을 포함한다. 세포는 24-웰 클러스터 플레이트(10,000 cells/well)에 접종시키고, 합류하도록 생장시키고(일반적으로 5일), Frost and Lane (Frost, S. and Lane, M.D., 1985, J. Biol. Chem., 260:2646-2652)의 표준 과정에 따라 2일 후합류(0일)을 분화하도록 유도한다. 분화 후에, 지방세포는 10% 태아 송아지 혈청을 포함하는 DMEM 배지에 유지시키고, 새로운 배지를 매 2-3일 마다 제공한다. 본 연구에서 이용되는 지방세포는 7-10일 후분화에 이용된다.
실험일에, 지방세포는 인산완충염으로 세척하고, 무혈청 DMEM 배지로 변환시킨다. 지방세포는 지정한 농도의 NDGA로 18시간 동안 처리한다(3중 처리). NDGA 농축 원액은 디메틸 설폭시드(DMSO)로 새로 만들어 배양 배지로 희석하여 준비한다. DMSO의 최종 농도는 0.4%(v/v)으로 기저 조건을 포함한다. 18시간 처리 후에, 배양 배지는 빨아 내고, 단층은 Krebs-Ringer Hepes 완충액으로 세척한다.
기본적인 포도당 운반에 화합물의 효과를 평가하기 위해, 2-데옥시-D-포도당 수용율(포도당 수송에 대한 지시인자)을 인슐린 자극 없이 평가한다. 화합물에 18시간 노출된 경우 인슐린의 자극 효과를 가지는지를 결정하기 위해, 지방세포는 37℃에서 30분간 0.5nM 인슐린(최고이하 농도)으로 처리한다. 이와 같은 검사 조건에서, 0.5nM 인슐린은 기준보다 약 200-400%(일반적으로 50nmole 2-데옥시글루코즈/10분/웰)으로 포도당을 수송하고, 100nM 인슐린은 기준에 비해 약 1000-1500%정도로 포도당 수송을 자극한다. 각 웰에 2-데옥시-D-[3H]포도당(0.5 μCi/㎖; 100 μM 최종 농도)를 첨가하고, 22℃에서 10분간 배양한 후에, 포도당 수송 검사를 개시한다. 배지를 흡출시키고, 신속하게 단층을 얼음 냉각한 인산완충 염 용액으로 2회 세척함으로써 검사를 종료한다. 세포 단층은 0.1N NaOH에 용해시키고, 신틸레이션 바이알로 옮기고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사능활성을 측정한다. 모든 데이터는 200μM 사이토칼라신 B로 5분간 처리한 샘플에서 결정된 비-특이적 헥소즈 수용양으로 보정한다.
결과
3T3-L1 지방세포에서, NDGA 10μM에서는 약 250%, 30μM에서는 약 300% 기본적인 포도당 수송율을 증가시켰다(도 5). NDGA(10 및 30 μM)는 최대 농도에 못미치는 인슐린 농도(0.5 nM)로 자극에 대해 지방세포에 포도당 수송계를 자극한다. NDGA는 인슐린에 대해 약 60%와 80%정도에서 포도당 수송을 자극한다.(도 6).
당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 이들 데이터로부터 순수 화합물 NDGA는 in vitro에서 포도당 수송을 직접 자극하고, 이는 in vivo에서 포도당 처리를 강화시키고, 혈당을 낮추는 능력이 있다는 것을 나타낸다.

Claims (48)

  1. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 혈당을 낮추는 방법, 과혈당증을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    이때, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄) 또는 R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다;
    (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20아실아미노, C2-C20아실옥시, C2-C20알카노일, C1-C20알콕시, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬아미노, C2-C20알킬카르복시, 아미노, C2-C20카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시가 되고;
    B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 되나, B와 B'중 적어도 하나는 H이고;
    n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다.
  2. 제 1 항에 있어서, B와 B'는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, B와 B'는 수소이고, A와 A'는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, n은 0이고, m은 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, B와 B'는 수소이고; A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시이고; n은 0이고; m은 2 내지 4이고; R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 화합물은 메조, d-, 1- 또는 dl- 4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 화합물은 노르디하이드로구이아레틱산인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 화합물은 하루에 1 내지 1000㎎/㎏의 약량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물은 경구, 장관외, 직장 또는 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 혈당을 낮추는 방법에 있어서, 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    이때, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄) 또는 R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다;
    (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20아실아미노, C2-C20아실옥시, C2-C20알카노일, C1-C20알콕시, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬아미노, C2-C20알킬카르복시, 아미노, C2-C20카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시가 되고;
    B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 되나, B와 B'중 적어도 하나는 H이고;
    n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다.
  13. 제 12 항에 있어서, B와 B'는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, B와 B'는 수소이고, A와 A'는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, n은 0이고, m은 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, B와 B'는 수소이고; A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시이고; n은 0이고; m은 2 내지 4이고; R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 화합물은 메조, d-, 1- 또는 dl- 4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 화합물은 노르디하이드로구이아레틱산인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 12 항에 있어서, 화합물은 하루에 1 내지 1000㎎/㎏의 약량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 12 항에 있어서, 화합물은 경구, 장관외, 직장 또는 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 과혈당증을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    이때, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄) 또는 R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다;
    (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20아실아미노, C2-C20아실옥시, C2-C20알카노일, C1-C20알콕시, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬아미노, C2-C20알킬카르복시, 아미노, C2-C20카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시가 되고;
    B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 되나, B와 B'중 적어도 하나는 H이고;
    n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다.
  24. 제 23 항에 있어서, B와 B'는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, B와 B'는 수소이고, A와 A'는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, n은 0이고, m은 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 23 항에 있어서, R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 23 항에 있어서, B와 B'는 수소이고; A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시이고; n은 0이고; m은 2 내지 4이고; R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 화합물은 메조, d-, 1- 또는 dl- 4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 화합물은 노르디하이드로구이아레틱산인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 23 항에 있어서, 화합물은 하루에 1 내지 1000㎎/㎏의 약량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 23 항에 있어서, 화합물은 경구, 장관외, 직장 또는 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 과혈당증을 치료하는 방법 또는 혈당을 낮추는 방법에 있어서, 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 (i)설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘, 베타-3-아드레노셉터 길항제, 알파-글리고시다제 저해물질 및 인슐린에서 선택된 저혈당증 물질 또는 저지혈증제로 구성된 화합물; (ii) 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    이때, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄) 또는 R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다;
    (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20아실아미노, C2-C20아실옥시, C2-C20알카노일, C1-C20알콕시, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬아미노, C2-C20알킬카르복시, 아미노, C2-C20카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시가 되고;
    B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 되나, B와 B'중 적어도 하나는 H이고;
    n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다.
  35. 제 34 항에 있어서, 저혈당제 또는 저지혈당제는 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리부라이드, 글리피지드, 글리클라지드, 메트포르민, 부포르민, 아카라보즈, 미글라톨트로글리아존에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, B와 B'는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 34 항에 있어서, B와 B'는 수소이고, A와 A'는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 34 항에 있어서, n은 0이고, m은 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 34 항에 있어서, R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 34 항에 있어서, B와 B'는 수소이고; A와 A'는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 C2-C20아실옥시이고; n은 0이고; m은 2 내지 4이고; R과 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 화합물은 메조, d-, 1- 또는 dl- 4,4'-(2,3-디메틸-1,4-부탄에딜)비스[1,2-벤젠디올]인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 화합물은 노르디하이드로구이아레틱산인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 34 항에 있어서, 화합물은 하루에 1 내지 1000㎎/㎏의 약량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 12 항에 있어서, 화합물은 경구, 장관외, 직장 또는 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료, 과혈당증을 치료하는 방법 또는 혈당을 낮추는 방법에 있어서, 이 방법은 화합물의 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 화합물에서 필수적인 활성 성분은 (i)설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘, 베타-3-아드레노셉터 길항제, 알파-글리고시다제 저해물질 및 인슐린에서 선택된 저혈당증 물질 또는 저지혈증제로 구성된 화합물; (ii) 화학식 1(또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성체 포함)의 화학물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    이때, R 과 R'은 독립적으로 H 또는 C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐기(분지쇄 또는 직쇄) 또는 R과 R'는 함께 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리를 만들 수 있다;
    (C(R)=C(R')) 또는 (C(R)(R'))은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A와 A'는 각각 독립적으로 C2-C20아실아미노, C2-C20아실옥시, C2-C20알카노일, C1-C20알콕시, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬아미노, C2-C20알킬카르복시, 아미노, C2-C20카르발콕시, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시가 되고;
    B와 B'는 각각 독립적으로 H, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, C2-C20알케닐, C2-C20알콕시카르보닐, C1-C20알킬, 아로일, 아알카노일, C2-C20카르보밀 또는 인산염이 되나, B와 B'중 적어도 하나는 H이고;
    n과 m은 각각 독립적으로 0 내지 6이다.
  47. 제 46 항에 있어서, 저혈당제 또는 저지혈제 및 화합물은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 46 항에 있어서, 저혈당제 또는 저지혈제 및 화합물은 차례로 하나씩 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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