JP2712143B2 - 血小板凝集抑制組成物 - Google Patents
血小板凝集抑制組成物Info
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- JP2712143B2 JP2712143B2 JP4341753A JP34175392A JP2712143B2 JP 2712143 B2 JP2712143 B2 JP 2712143B2 JP 4341753 A JP4341753 A JP 4341753A JP 34175392 A JP34175392 A JP 34175392A JP 2712143 B2 JP2712143 B2 JP 2712143B2
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- platelet aggregation
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制組成物に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン等の２−低級アルキルフェニル−ベ
ンゾチアゼピン誘導体が、血小板凝集抑制作用を有して
いることは知られている（特公平２−２８５９４号）。
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン等の２−低級アルキルフェニル−ベ
ンゾチアゼピン誘導体が、血小板凝集抑制作用を有して
いることは知られている（特公平２−２８５９４号）。
【０００３】又、２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン、２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン等のカルシウム拮抗薬が血小板凝集
抑制作用を有していることも知られている（特開昭６２
−２９５２５号、特公昭６３−１３９９４号）。
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン、２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン等のカルシウム拮抗薬が血小板凝集
抑制作用を有していることも知られている（特開昭６２
−２９５２５号、特公昭６３−１３９９４号）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた血小板
凝集抑制作用を有する組成物を提供しようとするもので
ある。
凝集抑制作用を有する組成物を提供しようとするもので
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
の結果、前記の如き２−低級アルキルフェニル−ベンゾ
チアゼピン誘導体とカルシウム拮抗薬とを併用すること
により、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを
見出した。
の結果、前記の如き２−低級アルキルフェニル−ベンゾ
チアゼピン誘導体とカルシウム拮抗薬とを併用すること
により、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを
見出した。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化３】
【０００８】(式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は低級アルキル基を表す）で示される２−低級アルキル
フェニル−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許
容し得る塩と、カルシウム拮抗薬とを含有する血小板凝
集抑制組成物である。
は低級アルキル基を表す）で示される２−低級アルキル
フェニル−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許
容し得る塩と、カルシウム拮抗薬とを含有する血小板凝
集抑制組成物である。
【０００９】本発明において、２−低級アルキルフェニ
ル−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が炭素数１〜４のアル
キル基である化合物があげられるが、これらのうち好ま
しい化合物としては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
がメチル基である化合物があげられる。
ル−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が炭素数１〜４のアル
キル基である化合物があげられるが、これらのうち好ま
しい化合物としては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
がメチル基である化合物があげられる。
【００１０】又、カルシウム拮抗薬の具体例としては、
一般式〔ＩＩ〕
一般式〔ＩＩ〕
【００１１】
【化４】
【００１２】(式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は低級
アルキル基を表し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す）で示される２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチ
アゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩があげら
れ、２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチアゼピン誘
導体〔ＩＩ〕の具体例としては、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及び
Ｒ9 が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘが水素原
子、又はクロル、ブロム、フルオロのようなハロゲン原
子である化合物があげられる。このうち、好ましい化合
物としては、Ｒ6、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 がメチル基であ
り、Ｘが水素原子、又はクロル原子である化合物があげ
られる。
アルキル基を表し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す）で示される２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチ
アゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩があげら
れ、２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチアゼピン誘
導体〔ＩＩ〕の具体例としては、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及び
Ｒ9 が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘが水素原
子、又はクロル、ブロム、フルオロのようなハロゲン原
子である化合物があげられる。このうち、好ましい化合
物としては、Ｒ6、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 がメチル基であ
り、Ｘが水素原子、又はクロル原子である化合物があげ
られる。
【００１３】又、２−低級アルキルフェニル−ベンゾチ
アゼピン誘導体〔Ｉ〕又は２−低級アルコキシフェニル
−ベンゾチアゼピン誘導体〔ＩＩ〕は、ベンゾチアゼピ
ン骨格の２位及び３位に不斉炭素原子を有するため、２
種の立体異性体（シス、トランス異性）又は４種の光学
異性〔（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラン
ス、（−）−トランス異性〕が存在するが、本発明はこ
れら異性体又はその混合物のいずれをも包含するもので
あるが、とりわけ、２−低級アルキルフェニル−ベンゾ
チアゼピン誘導体〔Ｉ〕である場合は（−）−シス体が
好ましく、２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチアゼ
ピン誘導体である場合は（＋）−シス体が好ましい。
アゼピン誘導体〔Ｉ〕又は２−低級アルコキシフェニル
−ベンゾチアゼピン誘導体〔ＩＩ〕は、ベンゾチアゼピ
ン骨格の２位及び３位に不斉炭素原子を有するため、２
種の立体異性体（シス、トランス異性）又は４種の光学
異性〔（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラン
ス、（−）−トランス異性〕が存在するが、本発明はこ
れら異性体又はその混合物のいずれをも包含するもので
あるが、とりわけ、２−低級アルキルフェニル−ベンゾ
チアゼピン誘導体〔Ｉ〕である場合は（−）−シス体が
好ましく、２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチアゼ
ピン誘導体である場合は（＋）−シス体が好ましい。
【００１４】本発明において、２−低級アルキルフェニ
ル−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕及びカルシウム拮抗
薬は、遊離の形でも又その薬理的に許容し得る塩の形で
も使用できる。
ル−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕及びカルシウム拮抗
薬は、遊離の形でも又その薬理的に許容し得る塩の形で
も使用できる。
【００１５】薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸
付加塩、又はシュウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
付加塩があげられる。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸
付加塩、又はシュウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
付加塩があげられる。
【００１６】これらの両薬剤の配合比率は、２−低級ア
ルキルフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕又はそ
の薬理的に許容し得る塩１重量部に対し、カルシウム拮
抗薬又はその薬理的に許容し得る塩を０．１〜４０重量
部、とりわけ０．３〜１０重量部とするのが好ましい。
又、一日当たりの投与量は、前記配合比率の範囲内で、
２−低級アルキルフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩が５〜２００ｍ
ｇ、とりわけ１０〜１００ｍｇであり、カルシウム拮抗
薬が１０〜１８０ｍｇ、とりわけ３０〜９０ｍｇとする
のが好ましい。
ルキルフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｉ〕又はそ
の薬理的に許容し得る塩１重量部に対し、カルシウム拮
抗薬又はその薬理的に許容し得る塩を０．１〜４０重量
部、とりわけ０．３〜１０重量部とするのが好ましい。
又、一日当たりの投与量は、前記配合比率の範囲内で、
２−低級アルキルフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩が５〜２００ｍ
ｇ、とりわけ１０〜１００ｍｇであり、カルシウム拮抗
薬が１０〜１８０ｍｇ、とりわけ３０〜９０ｍｇとする
のが好ましい。
【００１７】本発明の組成物は、経口的にも非経口的に
も投与することができるが、とりわけ経口投与が好まし
い。経口的に投与する場合、経口投与に適する賦形剤と
ともに医薬製剤の形で用いることができる。この場合の
適当な賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトース、グ
ルコース、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガ
ム、ポリビニルピロリドン、ショ糖、トウモロコシデン
粉、ポリエチレングリコール、タルク、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等の慣用の増量剤、結合
剤、崩壊剤、潤滑剤等があげられる。一方、非経口的に
投与する場合には、注射剤、経皮投与製剤、座剤等とし
て使用することができ、これらの製剤とする場合には、
本発明の組成物を適当な基剤中に含有させ、所望に応じ
この技術分野で汎用される種々の添加剤、例えば溶解補
助剤、等張化剤、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、吸収促
進剤等を加えて常法により製することができる。
も投与することができるが、とりわけ経口投与が好まし
い。経口的に投与する場合、経口投与に適する賦形剤と
ともに医薬製剤の形で用いることができる。この場合の
適当な賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトース、グ
ルコース、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガ
ム、ポリビニルピロリドン、ショ糖、トウモロコシデン
粉、ポリエチレングリコール、タルク、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等の慣用の増量剤、結合
剤、崩壊剤、潤滑剤等があげられる。一方、非経口的に
投与する場合には、注射剤、経皮投与製剤、座剤等とし
て使用することができ、これらの製剤とする場合には、
本発明の組成物を適当な基剤中に含有させ、所望に応じ
この技術分野で汎用される種々の添加剤、例えば溶解補
助剤、等張化剤、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、吸収促
進剤等を加えて常法により製することができる。
【００１８】
実験例 （血小板凝集抑制作用）ヒトより採取した血液９容を、
３．８％（Ｗ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と
混和し、該混合物を遠心分離により血小板懸濁血漿（Ｐ
ＲＰ）を調製した。残存血液をさらに遠心分離して血小
板除去血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希
釈してＰＲＰの血小板数を４×１０5 ／ｍｍ3 に調製し
た。ＰＲＰ１７５マイクロリットルに下記検体化合物
（Ａ）の水溶液２５マイクロリットルと検体化合物
（Ｂ）の水溶液２５マイクロリットルを加え、３７℃で
２分間攪拌後、コラーゲン懸濁液（ホルモンケミ社製）
２５マイクロリットルを加えて血小板凝集を起こさせ
た。
３．８％（Ｗ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と
混和し、該混合物を遠心分離により血小板懸濁血漿（Ｐ
ＲＰ）を調製した。残存血液をさらに遠心分離して血小
板除去血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希
釈してＰＲＰの血小板数を４×１０5 ／ｍｍ3 に調製し
た。ＰＲＰ１７５マイクロリットルに下記検体化合物
（Ａ）の水溶液２５マイクロリットルと検体化合物
（Ｂ）の水溶液２５マイクロリットルを加え、３７℃で
２分間攪拌後、コラーゲン懸濁液（ホルモンケミ社製）
２５マイクロリットルを加えて血小板凝集を起こさせ
た。
【００１９】一方、希釈ＰＲＰ１７５マイクロリットル
に検体化合物（Ａ）又は（Ｂ）の水溶液２５マイクロリ
ットル及び生理食塩水２５マイクロリットルを混合した
ものを対照とし、又、希釈ＰＲＰ１７５マイクロリット
ルに生理食塩水５０マイクロリットルのみを加えたもの
を、検体無添加対照とする。血小板凝集能はボーンの方
法〔ネイチャー、１９４巻、９２７頁（１９６２年）〕
により測定した。結果は下記第１表記載の通りである。
に検体化合物（Ａ）又は（Ｂ）の水溶液２５マイクロリ
ットル及び生理食塩水２５マイクロリットルを混合した
ものを対照とし、又、希釈ＰＲＰ１７５マイクロリット
ルに生理食塩水５０マイクロリットルのみを加えたもの
を、検体無添加対照とする。血小板凝集能はボーンの方
法〔ネイチャー、１９４巻、９２７頁（１９６２年）〕
により測定した。結果は下記第１表記載の通りである。
【００２０】検体化合物（Ａ）：（−）−シス−２−
（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・マレイン酸塩（Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ＝ＣＨ
3 ) 検体化合物（Ｂ）：（＋）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸
塩（Ｒ6 ，Ｒ7，Ｒ8 ，Ｒ9 ＝ＣＨ3 ，Ｘ＝Ｃｌ)
（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・マレイン酸塩（Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ＝ＣＨ
3 ) 検体化合物（Ｂ）：（＋）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸
塩（Ｒ6 ，Ｒ7，Ｒ8 ，Ｒ9 ＝ＣＨ3 ，Ｘ＝Ｃｌ)
【００２１】
【表１】
【００２２】上記第１表から明らかなように、コラーゲ
ンで誘起した血小板凝集に対する抑制作用を調べた場
合、検体化合物（Ａ）又は（Ｂ）は単独で用いると３０
μｇ／ｍｌではいずれも血小板凝集抑制作用を示さない
が、化合物（Ａ）と（Ｂ）のそれぞれ３０μｇ／ｍｌを
併用して用いると約７４％の抑制作用を示し、主薬の単
独での作用からは予想され得ない相乗的な効果を示すこ
とがわかる。
ンで誘起した血小板凝集に対する抑制作用を調べた場
合、検体化合物（Ａ）又は（Ｂ）は単独で用いると３０
μｇ／ｍｌではいずれも血小板凝集抑制作用を示さない
が、化合物（Ａ）と（Ｂ）のそれぞれ３０μｇ／ｍｌを
併用して用いると約７４％の抑制作用を示し、主薬の単
独での作用からは予想され得ない相乗的な効果を示すこ
とがわかる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、各有効成分であ
る２−低級アルキルフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｉ〕又はカルシウム拮抗薬をそれぞれ単独で投与した
場合に比べ、高い血小板凝集抑制効果を示し、顕著な相
乗効果を有する。従って同一の効果を奏するのに薬量を
低減することができるので、極めて安全であり、かつ高
い効果が得られるものである。
る２−低級アルキルフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｉ〕又はカルシウム拮抗薬をそれぞれ単独で投与した
場合に比べ、高い血小板凝集抑制効果を示し、顕著な相
乗効果を有する。従って同一の効果を奏するのに薬量を
低減することができるので、極めて安全であり、かつ高
い効果が得られるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−29525（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−35522（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−128232（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−128233（ＪＰ，Ａ) 特公 平２−28594（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭63−13994（ＪＰ，Ｂ２) 田中千賀子編「ＮＥＷ薬理学」 （1990．７．10）南光堂Ｐ．376ー377
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は低級アルキル基
を表す）で示される２−低級アルキルフェニル−ベンゾ
チアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩と、カ
ルシウム拮抗薬であって、一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 及びＲ 9 は低級アルキル基を表
し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す）で示される
２−低級アルコキシフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体
又はその薬理的に許容し得る塩とを含有する血小板凝集
抑制組成物。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8及びＲ9がメチル基であり、Ｘが水素原子である請求
項１記載の血小板凝集抑制組成物。 - 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8及びＲ9がメチル基であり、Ｘが塩素原子である請求
項１記載の血小板凝集抑制組成物。 - 【請求項４】 ２−低級アルキルフェニル−ベンゾチア
ゼピン誘導体が （−）−シス体であり、２−低級アル
コキシフェニル−ベンゾチアゼピン誘導体が（＋）−シ
ス体である請求項１、２又は３記載の血小板凝集抑制組
成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4341753A JP2712143B2 (ja) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | 血小板凝集抑制組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4341753A JP2712143B2 (ja) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | 血小板凝集抑制組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06183978A JPH06183978A (ja) | 1994-07-05 |
| JP2712143B2 true JP2712143B2 (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=18348498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4341753A Expired - Fee Related JP2712143B2 (ja) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | 血小板凝集抑制組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2712143B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2505196A4 (en) * | 2009-11-27 | 2013-05-01 | Univ Tokai Educational System | Antithrombotic agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2589358B1 (fr) * | 1985-07-30 | 1987-12-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de diltiazem et d'aspirine |
| JP2520119B2 (ja) * | 1986-03-18 | 1996-07-31 | 名古屋アイ・イ−・シ−株式会社 | 流体の集中配送装置 |
| DE3626097A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Goedecke Ag | Wirkstoffkombination enthaltend diltiazem und acetylsalicylsaeure |
| JPH0228594A (ja) * | 1988-06-13 | 1990-01-30 | Mitsubishi Nuclear Fuel Co Ltd | 下部ノズルの取付装置 |
| JPH078798B2 (ja) * | 1990-09-17 | 1995-02-01 | 田辺製薬株式会社 | 血小板凝集抑制組成物 |
| JPH078799B2 (ja) * | 1990-09-17 | 1995-02-01 | 田辺製薬株式会社 | 血小板凝集抑制組成物 |
-
1992
- 1992-12-22 JP JP4341753A patent/JP2712143B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 田中千賀子編「ＮＥＷ薬理学」（１９９０．７．１０）南光堂Ｐ．３７６ー３７７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06183978A (ja) | 1994-07-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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