JPS6210015A - 血小板集合抑制物質の組合せ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓性および抗凝集性作用を有する医薬はすでに知ら
れている。すなわち０−アセチルサリチル酸は血栓症お
よび卒中発作に対する予防処置において臨床的に証明さ
れうる効果を示す。

１−（５−オキソヘキシル）　−３，７−シメチルキサ
ンチン（−！ントキシフイリン）は知られているように
血液の流動性改良用薬剤として用いられる。

式■ を有する生理学的なアラキドン酸代謝産物であるプロス
タサイクリンが非常に効果のある抗集合物質であること
はすでに知られている。作用機構としてはプロスタサイ
クリンが血小板中の環状３’、５’−アデノシンモノ燐
酸（環状ＡＭＰ　）を刺激するからであると記ｉされて
いる（ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）塁ユ、３６４（１９８
１））。

生理的−値におけるその半減期が短いゆえに残念なこと
にプロスタサイクリンの医学的使用は大きく制限される
。さらにその分子が酸性βＩでよシネ安定であるので、
治療上成果のある経口使用が可能でない（Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ、　１５゜９４３　（１９７８））。

しかしながらプロスタサイクリン分子中の加水分解に感
受性のエノールエーテル構造が加水分解に非感受性の構
造要素で置換されたプロスタサイクリンの安定な類似体
、例えばカルバサイクリン（ｃａｒｂａａｙｃｌｉｎ）
　（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、旦、　１０８０　（１９８１）　）およびヘ
テロイミノプロスタサイクリン（ヨーロッハｓ許第３４
７７８号参照）が記載されている。ヘテロイミノプロス
タサイクリン２−アザ−３−（４−カルボキジメチル−
１−チアブチル）−６β−（３α−ヒドロキシ−１−オ
クテニル）−７α−ヒドロキシ−ビシクロ［３，３，０
１オクト−２−エンはケルスプロス）　（Ｔｉｌｓｕｐ
ｒｏθｔ）なる名称の下に知られている。

これらヘテロイミノプロスタサイクリンが生物学的に活
性が高いことは知られている。これらはなかんずく血管
拡張および抗血栓作用を有し、血小板集合を抑制しそし
て気管支痙豐を阻止する。これらの価値ある医学的性質
ゆえにこれらの種類の物質の代表的なものはなかんずく
血圧降下用薬剤としておよび抗集合および抗血栓作用を
有する物質として血液の流動性改良のために使用されう
るし、ならびに気管支痙撃鎮静剤および細胞性塞栓抑制
剤として使用されうる。

実験によればテルスプロストについての生体外における
抗集合活性の強度はプロスタサイクリンについてと同じ
準位にあることが確認され得た。多数の生物学的研究に
おいては、プロスタサイクリンおよびヘテロイミノプロ
スタサイクリンはしばしば非常に異なる挙動をすること
も見出された。従って例えばチルスプロストはプロスタ
サイクリンと反対にヒト血小板中の環状ＡＭＰレベルに
何ら有意な刺激作用を有し力いことが驚くべきことに示
された。換言すればチルスーツ１＝ストのようなヘテロ
イミノプロスタサイクリンおよび天然のプロスタサイク
リンは相互に完全に異なる生化学的および薬理学的反応
を及ぼす（第２表参照）。

プロスタサイクリンおよび何らエノールエーテル構造部
分を有しないプロスタサイクリン類似体の異なる生物学
的挙動はまた下記実験によっても例証される。プロスタ
サイクリン、カルバサイクリンおよびヘテロイミノプロ
スタサイクリンをそれぞれＯ−アセチルサリチル酸と組
み合せてヒト血小板の集合抑制物質としてのそれらの作
用について調査した。その際、驚くべきことに、ヘテロ
イミノプロスタサイクリンの抑制作用はＯ−アセチルサ
リチル酸の添加により非常により強くかつそれぞれの物
質に比較して高い加算以上の規模に増大するが一方プロ
スタサイクリンとＯ−アセチルサリチル酸との組み合せ
においては非常によシ弱い作用増大しか得られずそして
Ｏ−アセチルサリチル酸とカルバサイクリンとの組み合
せにおいてはほんの少しのみそして特に加算以上とはな
らない作用増大しか得られないことが見出された（第３
表参照）。ヘテロイミノプロスタサイクリンとある種の
キサンチンとの組み合せ製剤も同様に加算以上の効果を
示す（後記参照）。

本発明は式Ｉ Ｒ３Ｒ４ （式中Ｘは酸素、硫黄またはＮＥＩ基であり、Ｙは２〜
６個の炭素原子を有する直鎖脂肪族炭化水素基であるか
または環中に３〜６個の炭素原子を有する環状脂肪族炭
化水素基であって、そのアルキル基は１個をこえない多
重結合を含有しうるものであり、２は式−００２Ｒ１ま
たは−Ｃ！Ｈ２０Ｈを有する基で４ＤここでＲ１は水素
８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル
基、３〜８個の炭素原子を有する直鎖または分校状モノ
オレフィン性不飽和脂肪族炭化水素基、環中に３〜７個
の炭素原子を有しかつ１個をこえない多重結合を有する
環状脂肪族炭化水素基、または６〜９個の炭素原子を有
する芳香脂肪族炭化水素基、または製剤上受容しうる金
属またはアンモニウム陽イオンであり、　Ｒ２は１個を
こえない多重結合を含有しうる４〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分校状脂肪族炭化水素基であり　Ｒ５お
よびＲ４は水素であるかまたは中性または塩基性条件下
に容易に除去されうる同しかまたは異なる保護基である
）を有するヘテロイミノプロスタサイクリンに関する。

「多重結合」なる概念はアセチレン性およびオレフィン
性結合を包含し、後者が好ましい。

金属陽イオンＲ１は例えばリチウム、ナトリウムおよび
カリウムのようなアルカリ金属、およびマグネシウムお
よびカルシウムのようなアルカリ土類金属、およびアル
ミニウム、亜鉛および鉄のような他の金属の陽イオン形
であシうる。

薬理学的に受容しうるアンモニウム陽イオンはアンモニ
アまたは第一、第二または第三アミン例えばモノ−、ジ
ーおよびトリーメチルアミン、モノ−、ジーおよびトリ
ーエチルアミン、七ノー、ジーおよびトリープロピルア
ミン、モノ−、ジーおよびトリーイソプロピルアミン、
モノ−、ジーおよびトリーブチルアミン、モノ−、ジー
およびトリーインブチルアミン、モノ−、ジーおよびト
リー第三ブチルアミンのようなアルキルアミン、女らび
にＮ−メチル−ヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキ
シルアミン、ベンジルアミン、β−フェニルエチルアミ
ン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ピロリ
ジン、ヒバリジン、モルホリン、ピペラジン、モノ−、
ジーおよびトリーエタノールアミン、エチルジェタノー
ルアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン等から誘導されるもので
ある。適当なアンモニウム塩は例えばリジンおよびアル
ギニンの塩基性アミン塩である。適当な薬理学的に受容
しうる四級アンモニウム陽イオンは例えばテトラメチル
アンモニウム、テトラエテルアンモニウムおよびベンジ
ルトリメチルアンモニウムである。

本発明は、 Ａ）それらの有効なカルボン酸エステルおよび塩を含め
式（■）、好ましくは成体） を有するヘテロイミノプロスタサイクリン、特にチルス
プロストの少くとも１種類、およびＢ１）Ｏ−アセチル
サリチル酸またはその製剤上受容しうる塩および／また
は Ｂ２）　　式ＩＩＩまたはｌ［ａ （ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ［ａ）（
弐■において、Ｒ１およびＲ３の一方が３〜８個の炭素
原子を有する直鎖アルキル基（ω−１）−オキソアルキ
ル基または（ω−１）−ヒドロキシアルキル基（このヒ
ドロキシアルキル基はもう１個のヒドロキシ基をω−位
またはω−２位に含　　　　゛有しうる）であシ、そし
て他の２個の基Ｒ２およびＲ３またはＲ１およびＲ２は
それぞれ、　Ｒ１またはＲ３の位置においては１〜８個
の炭素原子を有する直鎖または分校状アルキル基および
Ｒ２の位置においては１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基であシ、そして上式［［ａ中のＲは１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基である）を有するキサンチン
、または式■または式１１ａを有するオキソアルキルキ
サンチンの薬物前駆物質形または式■を有するヒドロキ
シアルキルキサンチンの薬物前駆物質形、または弐■ま
たは１ｌｌａを有するキサンチンの代謝産物の少くとも
１種類、の成分Ａ）対アセチルサリチル酸および／また
はキサンチン成分Ｂ）の重量比１：８０００〜１：１０
好ましくは１：２０００〜１：２０特に１：５００〜１
：５０を、 Ｃ）血液機能または血液成分特に血小板または赤血球の
障害によるか、または血液成分と血管壁との間の生理学
的な相互作用障害により惹起されるかまたはそれらを特
徴とする疾患の治療用の製薬上の担体 を伴ってまたは伴わずして含有する製剤上の組み合せ製
剤に関する。

本発明はまた前記疾患の治療への成分Ａ）およびＢ）の
組み合せ物の使用および医薬組成物の製法にも関する。

本発明によればとのへゾロイミノプロスタサイクリンの
薬理学的活性はまさにＯ−アセチルサリチル酸またはキ
サンチンの添加により加算以上、しかも個々の物質の活
性の計算された合計よりはるかに大きく刺激されうる（
第３表参照）。ヘテロイミノプロスタサイクリンおよび
０−アセチルサリチル酸の組み合せ物を医学的に使用す
る場合の驚くべき長所は動物実験でも示される。マウス
をヘテロイミノプロスタサイクリンと０−アセチルサリ
チル酸の組み合せ物で経口処理することにより個々の物
質の作用を加算することから予想される抑制作用よりは
るかに大きいものであるところの、血小板集合に及ぼす
加算以上の抑制作用°を得ることができた。

対応してカルバサイクリンおよびＯ−アセチルサリチル
酸の組み合せ物を使用する場合に本発明によυ得られる
加算以上の効果が観察されなかったので（第４表）、前
記測定結果は表おさら驚くべきことであった。

本発明による医学的に受容しうるアセチルサリチル酸の
適当な塩は式ＩのＲ１について記載されているような薬
理学的に受容しうる陽イオンとの塩である。アセチルサ
リチル酸のリジン塩はアスピンール（ＡＩ３ｐ１８０１
［Ｆ］）として市販されて、いる。

全ての置換基の炭素原子の合計が少くとも３そして最高
１０である式（Ｉ［Ｉ）のキサンチン誘導体が好ましい
。とりわけ強力な活性増大は、以下に詳細に示されるよ
うに、１１４たはＲ３の位置に、１個までのヒドロキシ
またはオキソ基を（ω−１）位に含有しうる６個の炭素
原子を有する基が存在するキサンチン誘導体を用いて得
られる。ス表わちヘキシル、５−オキソヘキシルまたは
５−ヒドロキシヘキシル基を有するキサンチン誘導体特
に１−へキシル−５，７−：）メチルキサンチン（−！
ンチフイリン）、１−（５−ヒドロキシヘキシル）　−
３，７−シメチルキサンチン、１−（５−オキソヘキシ
ル）　−３，７−シメチルーキサンチン、１，３．−ジ
メチル−７−（５−ヒドロキシヘキシル）−キサンチン
、１．３−ジメチル−７−（５−オキソヘキシル）−キ
サンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチ
ル−７−プロピルキサンチンまたは１−（５−オキソヘ
キシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン（プロ
はントフイリン）が医学的な使用に特に適しており従っ
て好ましい。

今、驚くべきことに、・その加算以上の作用ゆえに本発
明による組み合せ製剤の形態で用いられる組み合せ成分
の量がそれらの単独の使用において最小の薬理効果しか
示さない量まで減少されうるので、同時にこれらの医薬
により惹起される副作用が最早や出現しないかまたは低
下されるので、本発明の目的である組み合せ製剤は前記
疾患の臨床的治療に全く特別に適する。

このことは大へん重要である、何故ならエノールエーテ
ル構造部分を伴わないプロスタサイクリン類似体は不整
脈効果および頻脈のような重大な副作用を惹起しうるか
らである。しかしまた頭痛、嘔吐および潮紅も記載され
ている。特にヘテロイミノプロスタサイクリンは好まし
い医学的作用と並んで望ましからぬ副作用をも示す。ギ
サンチンについても望ましからぬ臨床的症候が記載され
ている。周知のようにアセチルサリチル酸も常用量では
望ましからぬ副作用例えば喘息、アレルギー性ジンマシ
ン、痛覚消失性腎臓病、ライ症候群、ならびに胃および
腸の潰瘍を惹起しうる。

実験薬理学においては例えばアセチルサリチル酸により
胃潰瘍が誘発される。従って、Ｐｒｏａｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ　２８．４４４．４４５および４４９（１９８４
年）にはａｌ　５Ｍの酸性化されたアセチルサリチル酸
を胃内投与することＫよシ２ットに胃潰瘍が惹起されう
ろことが記載されている。前記文献の第４４４頁以下の
記載から、この処置法においては３時間の経過で体重１
麺当、９１８６ＨＩの酸性化されたアセチルサリチル酸
が用いられることが計算されうる。もし酸性化されたア
セチルサリチル酸を胃内使用する３０分前に２ツトを１
００Ａｆ／に４までのチルスプロストで胃内処置するな
らば、かかる経過で誘発される胃潰瘍は阻止または減少
されうろことが報告されている。

本発明による組み合せ物は加算以上の抗集合または抗血
栓作用を得るためにカプセル（一般に何ら製剤上の担体
を含有しないマイクロカプセルを含む）、錠剤（被覆錠
および丸剤を含む）、または生薬のような固形医薬の形
態をした薬用量単位で存在で、き、その場合カプセルを
使用する場合はカプセル材料は担体の機能を果しそして
内容物は例えば粉末、ゲル、乳濁液、分散物または溶液
の形態で存在しうる。しかしながら計算量の活性化合物
をそれぞれ所望の製剤上の担体と一緒に含有する両活性
成分Ａ）およびＢ）を有する経口（非経口）処方物を調
製することが特に好ましくかつ簡単である。直腸療法用
の適当力製剤（生薬）も使用されうる。同様に本発明に
よる組み合せ製剤を含有する経皮性および非経口（腹腔
内、静脈内、皮下、筋肉内）注射溶液も可能である。

錠剤、丸剤または顆粒は圧縮、浸漬または流動末法のよ
うな常法によるかまたは釜糖衣かけにより製造できそし
て担体物質および他の慣用の助剤、例えばゼラチン、ア
ガロース、殿粉例　　　　′えばバレイショ殿粉、とう
もろこし殿粉または小麦殿粉、セルロース例えばエチル
セルロース、　　　　□二酸化珪素、種々の糖例えば乳
糖、炭酸マグネシウムおよび／または燐酸カルシウムを
含有しうる。被覆溶液は通常糖および／または殿粉シロ
ップから成りそして大抵はさらにゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエステル、
界面活性物質、可塑剤、顔料および現在技術水準に相当
する同様の添加剤をも含有する。医薬形態物の調製には
あらゆる　　　　□慣用の流動調節剤、潤滑剤または滑
沢剤例えばステアリン酸マグネシウムおよび離型剤が使
用されうる。

組成物は外皮／核部または多層錠の形態であるのが好ま
しく、その際０−アセチルサリチル酸および／またはキ
サンチンは外皮または核または層中に存在し、一方ヘテ
ロイミノプロスタサイクリンは核または外皮または他の
層中に存在する。活性化合物成分は時間的に均一な放出
が達成されるように放出制御された形態で存在すること
もできる。従って活性物質は例えばイオン交換体にまた
は金属陽イオン（例えばアルミニウム）に結合されるか
または放出制御性物質に吸収されるかまたは放出制御性
物質（例えばヒドロキシエチルセルロースのよウナセル
ロースまたはポリスチレン樹脂に基づくもの）中に捕捉
されうる。アセチルサリチル酸またはキサンチン成分と
しては特に時間的に遅延された、例えば腸管中において
初めて放出される商業的に入手しうる医薬製剤が適する
。活性物質の遅延された放出はまた、当該する層または
区分が慣用の腸溶性被覆を備えることによっても達成さ
れうる。

使用される薬用量は勿論、治療される生物（すなわち人
間または動物、年令、体重、一般的な健康状態）、症候
の重さ、治療すべき疾患、（存在する場合は）他の医薬
を用いる随伴する処置の稲類、治療頻度等々のような種
々の因子の如何による。薬用ｌは一般に１日５回までそ
して好ましくは１日１〜６回投与される。個々の活性物
質の重量は以下にあげられる範囲内にあるかまたは処置
される生物にとって受容されうる、有効な薬用量の範囲
内にあるべきである。

本発明による組み合せ物を用いる適当な治療は従って、
例えばＡ）それぞれ（１，０５〜５０好ましくはα１〜
２５そして特に１０１９までのヘテロイミノプロスタサ
イクリンおよびＢ１）１０〜８００好ましくは５０〜５
００〜のアセチルサリチル酸（活性化合物として計算し
て）、またはＢ２）１００〜１２００好ましくは１００
〜４００　または６００Ｆのキサンチン成分を含有する
本発明による組み合せ製剤の１回量の１．２またはそれ
以上、好ましくは３〜８回投与にあり、その場合量は当
然１回量の数およびまた治療される疾患の如何によるの
であり、そして１回量は例えば数種の、同時に投与され
る薬量単位からなることもできる。これらの記載からヘ
テロイミノプロスタサイクリン、０−アセチルサリチル
酸およびキサンチンからなる三種組み合せ物中における
量も容易に算出されうる。−日量は、特に経口または直
腸投与の場合、一般に成分Ａが最高でも３０〜５０ｑ１
そしてアセチルサリチル酸として計算して最高２５００
’９またはキサンチン２０００岬をこえない。静脈内ま
たは腹腔内投与においてはこれら活性化合物の前記−日
量は一般に約４０〜５０チ低い。例えば１４日までの持
続性注入または間欠的注入においては、たとえ特に重篤
な疾患症候において１時的に指示されうるとしても、毎
分１００５〜Ｑ、０１ｑのヘテロイミノプロスタサイク
リンおよび毎分（１１〜ＩＷ９の０−アセチルサリチル
酸および／または０．１〜１Ｗｇのキサンチン量をでき
るだけ越えるべきでない。

本発明による薬剤は知られた抗血栓剤および血小板集合
抑制刺々らびに転移抑制剤と同様の方法で使用されうる
。生体内使用においては人間および動物での投与は凝血
塊形成を阻止するために例えば一時的虚血性発作の阻止
のためおよび心筋梗塞および卒中発作後の長時間予防、
ならびに動脈硬化症および末梢血流障害（間欠的彼行症
、壊痘）において、および手術後血栓症の阻止のための
手術後処置々らびに転移形成を阻止または減少させるだ
めの癌の後処置が包含される。心肺機ならびに腎臓透析
にかかつている患者における使用も、人工心臓弁、血管
補綴物等を有する患者におけると同様に可能である。当
然苦痛軽減および炎症抑制のための使用も可能である。

本発明による医薬組成物例 人間に使用するためのかかる組成物例（第１表参照）は
ｘキのアセチルサリチル酸〔これは塩基性イオン交換体
（ＤｏｗｅＯ）１　ｘ　ＢおよびＱＡｌ−８ｅｐｈａｄ
ｅｘ■（５ｅｒｖａ社製品）ｔたは吸着剤樹脂（Ａｍｂ
ｓｒｌｉｔｅＯＸＡＤ　２　）に結合していることがで
きるし、または商業的に入手しうるマイクロカプセル（
Ｃｏ１ｆａｒｉｔ■％Ｂａｙｅｒ　ＡＧ社製品、略称Ｃ
）または結晶（Ｒ９５ＤおよびＭ　８０　Ｄ　、　Ｒ６
ｈｍＰｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ社製）の形態で存在しうる
〕、および／ｉたはｙ岬のペントキシフィリンまたは他
のキサンチン誘導体を純粋な化合物としておよび／また
は商業上入手しうる既製品（ＴｒｅｎｔａρＡｌｂｅｒ
ｔ　Ｒｏｕｓｓｅｌ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ社製、ま
たはＲｅｎｔｙｌｉｎ”％Ｄｒ、　Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅ
ｒ　ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＧｍｂＨ社製（略称それ
ぞれＴおよびＲ））として、またはそれら既製品の一部
分を％　Ｚ”９のチハスプロストと組み合せて含有する
。これらの組み合せ物の製剤上の担体はＯＬ）水中にお
けるゼラチン２０重量ｔｓ／グリセリン１重量％、なら
びに（ｂ）水中における１重−ｊｌチのアガロース、表
らびに（Ｃ）アセトン／水（８０：２０　ｗ／ｗ　）中
の１０重量％のエチルセルロースＴ５０　（Ｈｅｒｃｕ
ｌｅｓＧｍｂＨ社製）を、それぞれ混入された８重量％
のベントキシフイリ／または他のキサンチン誘導体また
はアセチルサリチル酸または商業上入手しうるゼラチン
カプセル（人間および大きい動物に使用する場合等級０
　、Ｋａｐｓｕｇｅ１社製品）を用いてまたは用いずし
て加熱することによシ固化されたゲルである。小動物（
マウス）Ｋ使用するには第３表に示された活性化合物量
に従い組成物の成分を減少させるかまたはより小さいゼ
ラチンカプセル（等級４）を使用する。第４表は本発明
による組み合せ製剤を用いて加算以上の医薬的効果が得
られうろことを示す。

方法 方法１−生体外において誘発されたヒト血小板集合 先行する１０日間何ら薬剤を摂取しなかった健康が外見
をした男性および女性の自由意志による志願者から注意
深いカニユーレ操作により肘前静脈から採血し、これを
直ちにクエン酸ナトリウム（０゜３８％添加）を用いて
安定化する。

１４０Ｘｆで１５分間遠心分離することにより、＋８ その血小板含量が２．５〜Ａ５　Ｘ　１０　　／　ｍｌ
　（Ｏｏｕ：Ｌｔｅｒカウンター）にあるべき血小板に
富んだ血漿（以下ＰＲＰと略記する）が上澄み液として
得られる。血小板集合は光線通過をＢｏｒｎ集合計での
測定によシ光学的に追跡する。試験混合物の総。

量は０．２５ｍである。試験製剤との予備培養時間は３
７℃、１０分であり、次に２×１０″″４モル／２のア
ラキＶン酸または１．７μｆ／−のコラーゲンを用いて
集合誘起が行われる。試験製剤は５人の異なる供血者に
ついて試験される。それぞれの最大集合振巾から薬量効
果曲線が描かれそして　　　　□］！ｆＤ５ｏ、（モル
／２）の算術的に平均値がグラフから　　　　□測定さ
れる。測定は採血後、１〜６時間行われる。

： 方法２−生体内で誘発されたマウスの血小板集合 体重約２０〜２５２の雌マウス（ＮａｖａＩＭｅｄｉｃ
ａｌ旦ｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　＝　ＮＭ
ＲＩ系）を活性化合物または活性化合物組み合せ物で経
口処置する。

１時間後ベンドパルビタール麻酔の工大動脈から採血す
る。ｐｕｐの調製および集合誘起は前記と同様にして６
．８μ２／７！のコラーゲンまたは１６Ｘ１０−３モル
／℃のアラキドン酸を用いて行われる（　Ｔｈｒｏｍｂ
、　Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　４５．１　（１９８１）
参照）。

方法３−ヒト血小板中における環状ＡＭＰ測定この方法
はＮａｔｕｒｅ　２９２．５６４　（１９８１）の記載
と同様に行われるが、しかじ家兎血小板の代シに人間の
血小板濃縮物を３Ｈ−アデニンと２０℃で９０分間培養
する。過剰のアデニンを１ａｔｕｒθの記載と同様にし
て除去し、活性化合物（第２表参照）を加えそして新た
に５分間（３７℃）培養する。形成された環状５Ｈ−Ａ
ＭＰを既知方法で分離しそして放射能測定により定量す
る。

組成物例　　製剤上の担体　　アセチルサリチＭ部１→
１　　カブ七１　　　　　　　５５（ｘ　　８ｏ　　Ｄ
）２　　カプセル　　　　　　　２００（Ｒ９５Ｄ）３
　　カプセル　　　　　　　　５０（Ｍ　　８０　　Ｄ
）４　　カプセル　　　　　　　５００（純粋物質）５
　　カプセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
６　　カプセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１１第２層：Ｒ ９水性注入溶液１ｄ　　　　ａ０２（アスピソール）１
０　　水性注入溶液１ｓｄ　　　　　　　　　　　　　
　　［１１１表 キサニ ー　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　　　　
（チルスジロスト）−［Ｌ５　　　　　（チルスジロス
ト）３０（プロはントフィリン）　　　　　　　　１．
２　　　　　（チルスジロスト）−１，０（チルスジロ
スト） ）　０　（Ｔ、円筒状に圧縮）０．１５　　　　（チル
スジロスト））０（−？ンチフイリン＞　　　　　　　
　　　　Ｏ，Ｓ　　　　　（チルスジロスト）−α９　
　　　（チルスジロスト） トキシフイリン）　　　　　　　α８　　　　（チルス
ジロスト）−ａｏｏｏｓ　　（チルスジロスト） ＋１５（’ントキシフィリン）　　　　　　　０．００
０２　　（チルスジロスト）−（Ｌ１’（チルスジロス
ト） 第２表では、本発明により用いられる成分Ａ（チルスジ
ロスト）がその薬理学的作用においてプロスタサイクリ
ンのそれと比較にならないことを示す。

第２表 チルスジロスト　　　・８ｘ１０−９　　　ａ９ｘ１０
−”（１×１０） ９．８Ｘ１０−１３ （ｌＸ１Ｏ−８） プロスタサイクリン　　８Ｘ１０−’　　　　１．７１
Ｘ１０−１２（１ｘ１０　　） １９．３５Ｘ１０−１２ （ｌＸ１０″″８） 活性化合物なし　　　（抑制なし）　　　　９．０Ｘ１
０−１３これらの結果は、チルスジロストとプロスタサ
イクリンがヒト血小板の集合抑制物質としての効力が等
しいことを示す。プロスタサイクリンによるヒト血小板
の環状ＡＭＰ刺激についての実験によりすでにＮａｔｕ
ｒｅ　２９２．３６４　（１９８１）　　の記載から知
られた所見が確認される。驚くべきことにチルスジロス
トはこの実験において何ら有意な刺激を示さない。

ヒト血小板における本発明による組み合せ物の加算以上
の作用は！３表に示される結果によシ証明される。この
結果はヒト血小板集合に及ぼすチルスジロストの抑制作
用（方法１）は可溶性アセチルサリチル酸塩（Ａａｐｉ
ｅｏｌ［Ｆ］）またはキサンチンの添加により加算以上
に上昇されうるが、一方カルパサイクリンおよび同じア
セチルサリチル酸塩の組み合せ物は加算効果以上は生じ
ないことが示される。この表からはさらに、式ＩＩＩ（
Ｒ３，水素）を有するキサンチンおよびチルスジロスト
からなる組み合せ物があまシ著明でない作用しか有しな
いことをも示している。

第３表 単−物質（比較） ム）オ多明堪（よる １　　１．９Ｘ１０−９　チルスヲｂスト　　　５　　
　　　１＋ｆＶ　　　　　７３Ｉｔ　　３．８Ｘ１０−
９　郷）〜ｔベト　　　　１９　　　　　　　　Ｉ［＋
　Ｉｌ／　　　　　　　８９ｉｌｌ　１．６Ｘ１０　　
　カルヤイクリン　５６　　　　　１［＋Ｖ　　　　　
９３１Ｖ３．２Ｘ１０　　　　アスヒノーヅレ　　　　
１３　　　　　　　１１＋Ｖ１　　　　　８４Ｂ）比較
物 Ｖｌ　　ｔｌｘｌｏ　　　　Ａ／Ｆフィリン　　　　　
０　　　　　　　■　十　■　　　　　　４５■　３　
×１０　　　アオフイリン　　　　　４　　　　　　　
１１１　　＋　ＩＶ　　　　　　４８キサンｔン 第４表はチルスジロストおよびアスピソールの組み合せ
物の使用（経口）によりマウスの血小板集合が加算以上
に抑制される（方法２）ことが示される。これに対しカ
ルバサイクリンとアスビソールの組み合せ物の使用は決
して加算的な抑制作用を生じない。

第４表 ■フＶ→　　　　　　Ｉ＋Ｉ１ １．２５　　　　０ ■弘ψスト　　　　比較物 １＋ｌｌＩ ｒ１ｌ１３７５　　　　　　　　　ｎ ■　カルバサイクリン ５．０　　　　　　　　　　８０ ２．５　　　　　　　　　　４５ １．０　　　　　　　　　　２２ α５０ 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト、
′ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）必須成分として Ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘは酸素、硫黄またはＮＨ基であり、Ｙは２〜６
   個の炭素原子を有する直鎖脂肪族炭化水素基であるかま
   たは環中に３〜６個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化
   水素基であって、そのアルキル基は多くても１個の多重
   結合を含有しうるものであり、Ｚは式−ＣＯ＿２Ｒ＾１
   または−ＣＨ＿２ＯＨを有する基でありここでＲ＾１は
   水素、８個までの炭素原子を有するアルキル基、３〜８
   個の炭素原子を有するモノオレフィン性不飽和脂肪族炭
   化水素基、環中に３〜７個の炭素原子を有しかつ多くて
   も１個の多重結合を有する環状脂肪族炭化水素基、また
   は６〜９個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭化水素基、
   または製剤上受容しうる金属またはアンモニウム陽イオ
   ンであり、Ｒ＾２は多くて１個の多重結合を含有しうる
   ４〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり、
   Ｒ＾３およびＲ＾４は水素であるかまたは中性または塩
   基性条件下に開裂しうる同じかまたは異なる保護基であ
   る）を有するヘテロイミノプロスタサイクリン、および Ｂ＿１）Ｏ−アセチルサリチル酸または製剤上受容しう
   るその塩または Ｂ＿２）式IIIまたはIIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IIIａ） （式中Ｒ＾１およびＲ＾３の一方が３〜８個の炭素原子
   を有する直鎖アルキル基、（ω−１）−オキソアルキル
   基または（ω−１）−ヒドロキシアルキル基（このヒド
   ロキシアルキル基はそのヒドロキシ基に加えもう１個の
   ヒドロキシ基をω−位またはω−２位に含有しうる）で
   あり、そして他の２個の基Ｒ＾２およびＲ＾３またはＲ
   ＾１およびＲ＾２はそれぞれ、Ｒ＾１およびＲ＾３の位
   置においては１〜８個の炭素原子を有するアルキル基お
   よびＲ＾２の位置においては１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキル基であり、そして上式IIIａ中のＲは１〜４
   個の炭素原子を有するアルキル基である）を有するキサ
   ンチン、またはそれぞれ式IIIまたはIIIａを有するオキ
   ソアルキルキサンチンの薬物前駆物質形、または式III
   を有するヒドロキシアルキルキサンチンの薬物前駆物質
   形、またはそれぞれ式IIIまたはIIIａを有するキサンチ
   ンの代謝産物の少くとも１種類、 の成分Ａ）対成分Ｂ）の重量比１：８０００〜１：１０
   、を Ｃ）血液機能または血液成分特に血小板または赤血球の
   障害によるか、または血液成分と血管壁との間の生理学
   的な相互作用障害により惹起されるかまたはそれらを特
   徴とする疾患の治療用の製薬上の担体 を伴ってまたは伴わずして含有する製剤上の組み合せ製
   剤。 ２）成分Ａ）と成分Ｂ）の重量比が１：２０００〜１：
   ２０であることからなる前記特許請求の範囲第１項記載
   の製剤。 ３）成分Ａ）と成分Ｂ）の重量比が１：５００〜１：５
   ０であることからなる前記特許請求の範囲第２項記載の
   製剤。 ４）ヘテロイミノプロスタサイクリンが式Ｖ▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖ） を有することからなる前記特許請求の範囲第１項記載の
   製剤。 ５）ヘテロイミノプロスタサイクリンがチルスプロスト
   （Ｔｉｌｓｕｐｒｏｓｔ）であることからなる前記特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の製剤。 ６）成分Ｂ＿２）のキサンチン誘導体において、基Ｒ＾
   １、Ｒ＾２およびＲ＾３の炭素原子の総数が３〜１０で
   あることからなる前記特許請求の範囲第１〜５項の１項
   またはそれ以上の項に記載の製剤。 ７）成分Ｂ＿２）のキサンチン誘導体において基Ｒ＾１
   およびＲ＾３の一方が６個の炭素原子を有しかつ未置換
   であるかまたは（ω−１）位にヒドロキシまたはオキソ
   基を含有することからなる前記特許請求の範囲第１〜６
   項の１項またはそれ以上の項に記載の製剤。 ８）キサンチン誘導体の基Ｒ＾１およびＲ＾３の一方が
   ６個の炭素原子を有しかつ未置換であるかまたは（ω−
   １）位にヒドロキシまたはオキソ基を含有することから
   なる前記特許請求の範囲第１〜６項の１項またはそれ以
   上の項に記載の製剤。 ９）キサンチン誘導体が１−ヘキシル−３，７−ジメチ
   ルキサンチンである前記特許請求の範囲第７項記載の製
   剤。 １０）キサンチン誘導体が１−（５−オキソヘキシル）
   −３，７−ジメチルキサンチンである前記特許請求の範
   囲第７項記載の製剤。 １１）キサンチン誘導体が１−（５−オキソヘキシル）
   −３−メチル−７−プロピルキサンチンである前記特許
   請求の範囲第７項記載の製剤。 １２）成分Ａ）およびＢ）の少くとも一方が遅延作用を
   与える形態で存在する前記特許請求の範囲第１〜１１項
   の１項またはそれ以上の項に記載の製剤。 １３）製剤が経口または直腸から投与されるための薬量
   単位の形態で存在する前記特許請求の範囲第１〜１２項
   の１項またはそれ以上の項に記載の製剤。 １４）製剤が成分Ａ）として０．１〜２５ｍｇのヘテロ
   イミノプロスタサイクリン、およびＢ）として１０〜８
   ００ｍｇのアセチルサリチル酸または１００〜１２００
   ｍｇのキサンチン成分を含有する前記特許請求の範囲第
   １３項記載の製剤。 １５）製剤が成分Ａ）として０．１〜１０ｍｇのヘテロ
   イミノプロスタサイクリンおよび成分Ｂ）として５０〜
   ５００ｍｇのアセチルサリチル酸を含有する前記特許請
   求の範囲第１４項記載の製剤。 １６）成分Ａ）として０．１〜１０ｍｇのヘテロイミノ
   プロスタサイクリンおよび成分Ｂ）として１００〜６０
   ０ｍｇのキサンチン誘導体を含有する前記特許請求の範
   囲第１４項記載の製剤。 １７）積層錠または多層錠の形態である前記特許請求の
   範囲第１〜１６項の１項またはそれ以上の項に記載の製
   剤。