SU635871A3 - Способ получени производных имидазола или их солей - Google Patents

Description

I

Иаобретение относитс  к новым пронэводным имидазола общей формулы

/ .W-CH,-CH-S--Y (1)

JVjp

где АР - фенил, 2,4-дихлорфенил или 5-гХлор-2- иенил;

Y - тиенил, тиаэолил, 2-или 4-имидазолил , ,2,43гриазолил, гиадиазолил, оксидиааопил, 5-тетразолил, пиридил, пири- мидинил, 2г ензотиазолил, 2-бензимидазолил , 2г- , 3- или 4-хинолил; или одна из указанных групп замешена одним или двум  заместител ми: галогеном, низшим ал- килом, низшей алкокси-,окси- амино-,меркапто- , нийшей алкилтиогруппой, фенилом, замещенным фенилом, ар ил (низшим) ал килом карбоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом моно- или ди(низшей) алкиламиногруппой; низша  алкилтиогруппа, фенил, замещенный фенил, арил(низший)алкил, карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, моно- или ди(низ ша )алкиламино-| низша  ал к а ноил аминогруппа , низший алкоксикарбонил (низший) олкил, арнл(низший)алкиламиногруппа, Kapi

бамоил, С -С -циклоалкил, нитрогруппа, вмино(низший) алкил, окси (низший) алКил, низша  алкоксикарбониламиногруппа или 2-ОКСО-2Н, ЗН-1,3,4-тиадиазог1ил; или к их сол м, обладающим биологической активностью.

Широко известно образование О-8-св зи в результате обмена галогена l .

С целью синтеза новых биологических активных соединений предлагаетс  способ получени  соединений общей формулы (I) путем взаимодействи  соединени  общей формулы

/

-N-CHz-CH-S-x(И)

АР

где Аг - имеет указанные значени ;

X - галоген ; с тиолом общей формулы

У - SH,

где у имеет указанные зн чени ; с выделением целевого продукта в сво . бодном виде или в виде соли.

Реакцию обычно провод т в водном органическом расгворигеле, предпочтительно в водном диметилформамиде (ДМФА), в присутствии св зывающего кислоту агента , например карбоната натри  или его бикарбоната , или такого органического основани , как триэтиламин. Тиол обычно иопольауют в некотором избытке. Реакцию можно проводить при температуре, мен ющейс  от комнатнсй до температуры кипени  растворител , реакци  может продсшжатьсв от i до 48 ч в зависимости от конкретной природы реагентов и использованной темп атуры. Реакци  обычно полностью заканчиваетс  за 3-4 ч при 1ОО С или за 48 ч при комнатной температуре.

Г одукт выдел ют из сьфой реакционной смеси при выливании в воду и экстракции смеси несмешивакииимс  с водой раствсфителем , например эфиром, с последугощим удалением органического растворител  в получением продукта в виде масла или смолы.

Дл  получени  солей соединение обрабатывают раствором сол ной кислоты, в эфире дл  получени  хлоргидрата или раствором щавелевой кислоты в эфире дл  получени  оксалата. Твердый продукт очишают , например, перекристаллизацией. Оксалатную соль прекращают в аругую соль.

Соединени  формулы (1) существуют в D - и L -оптических изомерных формах и как рацемические смеси. Рацемические продукты могут быть разделены, например фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой. Полученные соединени  перевод т в соли с сол ной, бромистоводородной и йолистоводородной кислотами и другими.

Пример 1. Раствор 0,85 г (8,0 ммоль) карбоната натри  в 1О мл воды прибавл ют к раствору сол нокислого 1-()Ь-хлор-2,4-дихлорфенетил)-имидазола (0,82 г, 2,6 ммоль) в 5 мл воды, прибавл ют достаточное количество ДМФА, чтобы получить прозрачный раствор (25 мл), 0,46 г (3,1 ммоль) З-хлор-2-меркаптопиридина в 5 мл ПМФА и перемешивают при комнатной температуре 2 дн . Растворители удал ют в вакууме, остаток раствор ют в воде (5О мл) и экстрагируют эфиром (Зх5О мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магни  и выпаривают. Масл нистый остаток раствор ют в 25 мл сухого эфира и прибавл ют эфирный раствор сол ной кислоты дл  осаждени  сол нокислой соли, которую отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и дизопропилового эфира, получа  хлоргидрат 1-f2,4-дихлор- - - (3-хлор пиридил-2-тйо)-фенетил}-ими дазол

(О,4г, 36%), т.пл. 225-22бс.

Найдено, %: С 45,4; Н 3,2;Ы9,8.

Cj- HJ, СС э

Вычиспено,%: С 45,0; Н 3,1; N1O,O.

Приме р 2-49. Аналогично примеру 1 получают производные 1-(2,4-дихлорфенил )-2 (1--имидазолил )-этилсульфи да, исход  из 2-( | -хлор-2,4-дихлорфенет л)имидазола и подход щего гетероциклического тиала. В таблице приведены структура гетероциклической группы, температура плавлени  и аналитические данные.

н

f-

Ф

Ф

см

t4 «ч

со «

N

00

СО

г- of

гН

ю

ю

с

со

чГ-

«

т-1

м

ОС со

о

со

Tf

с

со

(О см.

00

со

Tf

Ф

СО

СО

тГ Ф

00 Ф

ю

О ю

1-t

СО

со С4

см

г- г Tjt

см

со

СО

оГ

РЭ

О)

ю и

г

ю н

ео

СМ

®. ю

с

.

со

Tf

гГ

со CJ

I

00 гн

f4

i

с

О)

&

8- И

ф

ч ffi

43

ш о

.

У Й- С-&О

izi-

vb

со

СР

юсо

CO CM

Ю

CD CO

in «

n

0)

Г

0

CO CO

о

0)

cA

00

Й

 

о

g

I /

Ю

со

  гсо оо

о;

ю 1

cf

tH

со

ю rf

ю о

оГ

н

00

г

со н

f

г

0}

н ci

О)

(н

(S

&

SI

(,

со

Р5

у рч

о

со О)

00 со

г

о

оГ

Р

00 О

г- со

со

со

со со

со

СО

00

cf

с

ю

t

f

со

0}

о

OJ

о

оГ

t-l

1-J н

00

О)

cf

со

со

и

м

со

Л

со

со 10

с

с

xf

о

О

S

О)

rf

00

н

тЧ

н

с г н

г1

со

If

тГ

н

в

«1

8-

аф

I

о

н

I о

С- о}i i

г- ео

QO со

о

со

1

ё

« S

i 5

§

ii

Ф о 2 g (5

Claims (2)

1. « Пример SO. 2г-Меркапгопиридин (О,77 г, 7,0 ммоль) раствор ют в водном растворе карбоната натри  (1,5 г в 7Омл и прибавл ют к раствору хлоргидрата 1Ч |Ь хлорфенегил)-имидазола (1,5 г, 6,О ммоль) в 70 мл ДМФА, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , а затем выливают в ЗОО мл воды и экстрагирутат эфиром (4 х 1ОО мл). Объединенные эфирные экстракты промывеют водой и рассолом, сушат над сульфатом магни  и выпаривают. Масл5шисгый продукт раствор ют в сухом эфире и прибавл5пот насыщенный раствор щавелевой кислоты в эфире дл  осаждени  окс.алатной соли в виде смолы, котора  отверждаетс  при растирании в порошок с сухим эфиром. При перекристаллизации из смеси метанол эфир получают 0,38 г (14%) диоксалата 1-f р-(2-пиридилтио)-фенетил}-имидазола, 128°С. Найдено, %: С 54,9; Н 4,55; N9,6. %««N,S-()2 Вычислено, %: С 54,8; Н 4,3; N10,1. Пример 51. Смесь 1,5 г (5,3 ммоль) 1-(2-хлор-5.тиенил)-2 (1-имидазолил)-этилхлорида, О,75 г (6,7 ммоль)-маркаптопиридина и 2 г (19 ммоль) кйрбоната натри  в 10б мл сухого ДМФА пфемешивают 5 ч гф  комнатной гемперагуре. Раствор фильтруют и удал ют в вакууме органический растворитель . Остаточное масло раствор ют в этил ацетаге, фильтруют и прибавл ют насыщенный раствср щавелевой кислоты в эфире . Выпавшую в осадок щавелевокислую отфильтровывают, промывают эфиром и перекрисгаллизовывают из смеси ацетон метанол-дииаопропиловый эфир. Получают О,98 г (46%) оксалата (2-пириЯИЛТио )-5-хлор-2-тиенилэтилЗ-имидазола, г.пл. 190-191° С. Найдено, %: С 46,6; Н 3,5; НЮД. ,з5-С,НО V...J.. Лл V Ь N ч xj i Вычиопено,%: С 4б77;Н 3,4; N10,
2. 2. Пример 52. Раствор ют 24О г двухвалентного железа в 6ОО мл воды и прибавл ют к раствору 1 мл концентрированной сол ной кислоты и 22,5 г ,4Я«хлор- - (5-нитропиридил-2-тио)-фенетил -имидаэола, полученного как в примере 42 Полученную смесь энергично перемешивают , нагревают до 9О С, прибавл ют аммиак 0,88 (10О мл следует за 3 х 5О мл С (гнтервалом 2 мин), снова нагревают 40 мин при 9О С, охлаждают, разбавл ют воаой и отфильтровывают остаток, содержащий трехвалентное железо. Фильтрат эк страгируют этилацетатом, раздел ют, сушат органическую фазу и обрабатывают насыщенным раствором d-винной кислоты в метаноле, осажда  1,5 г бистартрага 1-{2,4-дихлор- р - (5-аминопири дил- 2-тио )фенетилЗ-имидазола . Остаток, содержащий трехвалентное жепезо, перемешивают с этилацетатом, этилацетатную фазу декантируют , сушат и обрабатывают раствором cj -винной кислоты в метаноле, осажда  еще 22 г целевого продукта. Объедин ют оба вещества, сушат и получают тонкий гигроскопичный порошок, т.гш. 75-85 С, выход 26 г (68%). Найдено, %: С 44,40; Н 4,34; N8,15. 2СООН (СНОН)2СООН Вычислено,%: С 43,32; Н 3,94; N8,42. Аналогично получают, использу  раствор щавелевой кислоты в эфире, вместо раствораd-винной кислоты в метаноле. монооксалат 1- 2,4-дихлор- д-(5-аминопиридил-2-тио )-фенетил}-имидазола, т.пл. 105-125°С. Найдено, %: С 47,83; Н 3,71; N11,63. : Вычислено,%: С 47,49; Н 3,54; N 12,31. Пример 53. Аналогично примеру 52 получают хлоргидрат ,4-дихлорй -(3-хлор-5-аминопиридил-2-тио)-фвне- тил -имидазол,т.пл. 222-224 С, исход  иэ соответствующего З-хлор-5-нитропиридйлимидазола и использу  сол ную кислоту в эфире вместо винной кислоты в метаноле . Найдено,% : С 44,1; Н 3,2: N12,5. C(, Вычислено,%: С 44,0: Н 3,2; Ml2,8. Формула изобретени  Способ получени  производных имидазо-, ла общей формулы N iT-CHj-CH-S-Y (1), где АГ -фенил, 2,4-дихлорфенил или 5 .«лор-2-тиенил; У - иенил, тиазолил, 2- или 4-имидазолил , 3-{1,2,4 триазолил, ткадиазолал, оксидназолил , 5- етразолил, пнридил, пиримидинил , 2-бензотиазолш1, 2-бензим1шазю1ил, 2-, 3- или 4-хинолил; или одна из указанных групп замещена одним или двум  заместител ми: галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-, ОКСИ-, амино-, меркапто-, низшей алкилтиогруппой, фенилом, замещенным фенилом, арил(низшим)алкилом, карбоксигруппой, низш м алкоксткарбонилом , моно- или ди (низшей) алкнламиногруп216358 Fiofl; низша  алкнлтиогруппа, фенил, замещенный фег.ил, арил (низший)алкил, карбоксигруппа , низший алкоксикарбонил, моноили ли (низша ) алкиламино- , низша  алканоиламиногруппа , низший алкоксикарбо- 5 нил(низший) алкил, арил{ниаший)алкиламиногруппа , карбамоил, Сд-О-циклоалкил, нитрогруппа, но (низший) ал кил, окси (низший)алкил, низша  алкоксйкарбониламиногруппа или 2-оксо-2Н,ЗН-1,3,4-ти- 10 апиазолнл; или их солей, огличаюшийс  тем, что соеш1нение общей формулы 1T4 1I-CK,-CK-S-X ,s 1 22 ле Af имеет указанные значени ; X -галоген; подвергают взаимодействию с гиолом обшей формулы Y - SH гпе Y - имеет указанные значени ; с .выделением целевого гфодукга в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспе римента в органической химии. М., Хиуми , 1968, С.581.