ES2491224T3 - Compuesto de 2-aminobutanol y su uso para fines médicos - Google Patents

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Mitsuharu Nakamura
Maiko Hamada
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Abstract

Un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I) en donde R1 es un átomo de hidrógeno o P(>=O)(OH)2, R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, Ar1 es fenileno y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2 debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

Description


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DESCRIPCIÓN
Compuesto de 2-aminobutanol y su uso para fines médicos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de 2-aminobutanol, su uso como un agente farmacéutico y a un método de producción del mismo.
Antecedentes de la técnica
En años recientes, se han usado inhibidores de la calcineurina tales como la ciclosporina y FK506 para prevenir el rechazo en pacientes que se han sometido a trasplante de órganos. Sin embargo, un determinado tipo de inhibidor de la calcineurina como la ciclosporina, a veces produce efectos adversos tales como nefrotoxicidad, hepatotoxocidad, neurotoxicidad y similares. Por lo tanto, en un intento de prevenir el rechazo en pacientes trasplantados, está en curso el desarrollo de un agente farmacéutico más seguro y más eficaz.
Las referencias de patentes 1-3 describen compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol útiles como agentes para prevenir el rechazo (agudo o crónico) en el trasplante de órganos o médula ósea, o fármacos terapéuticos para diferentes enfermedades autoinmunitarias tales como psoriasis, enfermedad de Behcet y similares y afección reumática.
Uno de dichos compuestos, el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (en lo sucesivo abreviado a veces como FTY720) es un compuesto actualmente en desarrollo clínico como un agente para prevenir el rechazo en el trasplante de riñón. FTY720 es convertido rápidamente por la esfingosina quinasa en FTY720 fosforilado [en lo sucesivo denominado a veces FTY720-P, p. ej., (±)2-amino-2-fosforiloximetil-4-(4-octilfenil)butanol] en el cuerpo. FTY720-P actúa como un agonista en 4 clases de receptores de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo denominado a veces S1P) (distintos de S1P2) de las 5 clases de receptores S1P (en lo sucesivo denominado a veces S1P1-5, respectivamente) (referencia de no patente 1).
Recientemente, se ha descrito que S1P1 de los receptores S1P es esencial para la transferencia de linfocitos maduros desde el timo y tejidos linfoides secundarios. FTY720-P regula por disminución S1P1 en los linfocitos actuando como un agonista de S1P1. Por consiguiente, se sugiere que la transferencia de linfocitos maduros desde el timo y tejidos linfoides secundarios es inhibida, y los linfocitos maduros en la circulación en la sangre son aislados en los tejidos linfoides secundarios, de modo que se ejerce una acción inmunosupresora (referencia de no patente 2).
Por otra parte, se teme que los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol convencionales causen efectos secundarios de expresión de bradicardia transitoria. Para resolver el problema, se han descrito muchos compuestos nuevos obtenidos por modificación química estructural de los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol. Entre ellos, como un compuesto que tiene una estructura de biarilo en la cadena de carbonos hidrófoba de FTY720, la referencia de patente 4 describe un compuesto de biarilo que tiene sustituyente(s) como un modulador del receptor S1P. Además, la referencia de patente 5 describe un compuesto de biarilo que tiene un determinado tipo de sustituyente, que es útil como un inmunosupresor. Sin embargo, no describen ariltio, ariloxi, arilcarbonilo, arilamino y similares, como sustituyentes que tiene la estructura de biarilo. En cualquier caso, no han alcanzado un nivel satisfactorio en relación con la seguridad del producto farmacéutico.
Referencia de patente 1: WO94/08943
Referencia de patente 2: WO96/06068
Referencia de patente 3: WO98/45429
Referencia de patente 4: WO03/099192
Referencia de patente 5: JP-A-2004-307440
Referencia de no patente 1: Science, 2002, No. 296, pp. 346-349
Referencia de no patente 2: Nature, 2004, No. 427, pp. 355-360
Descripción de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto de 2-aminobutanol superior en la acción inmunosupresora, acción antirrechazo y similares, que produzca menos efectos secundarios de bradicardia y similares.
Medios para resolver los problemas
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Considerando la situación mencionada antes, los autores de la presente invención han hecho más estudios y han encontrado que un compuesto de 2-aminobutanol que tiene la fórmula estructural particular mencionada más adelante, puede lograr el objeto deseado y completar la presente invención. Además, han encontrado que un método de síntesis del compuesto de la presente invención es útil para la síntesis de sulfuro de difenilo o sulfuro de fenilo y tienilo que tiene una cadena principal de aminobutanol como una estructura parcial en el sustituyente.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I) imagen1
en donde R1 es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2, R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u
opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, Ar1 es fenileno y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2
debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o
uno de sus solvatos.
(2)
El compuesto de 2-aminobutanol de (1), en donde X es un átomo de azufre, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
(3)
El compuesto de 2-aminobutanol de (1) o (2), en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
(4)
El compuesto de 2-aminobutanol de cualquiera de (1) a (3), en donde Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido,
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
(5)
El compuesto de 2-aminobutanol de cualquiera de (1) a (4), en donde Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
(6)
El compuesto de 2-aminobutanol de cualquiera de (1) a (5), que está representado por la siguiente fórmula (Ia)
imagen2
en donde R1 es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2, R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u
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opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
R3′ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
R6 y R7 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o un átomo de halógeno,
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
(7)
El compuesto de cualquiera de (1) a (6), en donde el compuesto de formula (I) es cualquiera de los siguientes compuestos a y b, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos:
a.
2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
b.
2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol.
(8)
2-Amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol, o un hidrocloruro del mismo.
(9)
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de (1) a (8) y vehículo farmacéuticamente aceptable.
(10)
La composición farmacéutica de (9), que se usa para el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunitarias; la profilaxis o prevención del rechazo agudo o rechazo crónico debido a trasplante de órgano o tejido; el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) debida al trasplante de médula ósea; o el tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas.
(11)
Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (II-4), que comprende condensar un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-1) con un bencenotiol representado por la fórmula (II-2), o condensar un compuesto de tiol representado por la fórmula (II-1′) con un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-2′), para dar un compuesto representado por la fórmula (II-3), y someter el compuesto a desprotección,
imagen3
en donde
R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente
sustituido con átomo(s) de halógeno, Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo, Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, Xc es un grupo lábil, R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u
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opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, y
Ar4 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo, o benciloxifenilo.
(12) Un método de producción de un compuesto representado por la (II-3), que comprende condensar un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-1) con un bencenotiol representado por la fórmula (II-2), imagen4
en donde
R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente
sustituido con átomo(s) de halógeno, Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo, Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y Xc es un grupo lábil.
(13) Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (II-3), que comprende condensar un compuesto de tiol representado por la fórmula (II-1′) con un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-2′), imagen5
en donde
R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente
sustituido con átomo(s) de halógeno, Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo, Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y Xc es un grupo lábil. Efecto de la invención
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De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un nuevo compuesto que tiene un efecto superior de disminución de linfocitos en la sangre periférica, que muestra menos efectos secundarios de bradicardia y similares. Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se explica con detalle a continuación. El compuesto de la presente invención es un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I): imagen6
en donde
R1 es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2,
R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y
Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, Ar1 es fenileno, y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2 debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
En la presente invención, los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, se prefieren un átomo de flúor y un átomo de cloro.
El alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono significa un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario (en lo sucesivo “terciario” se indica a veces como t- o terc-) y similares.
Cuando el alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono está sustituido con grupo(s) hidroxilo, el alquilo está sustituido con 1 a 2 grupos hidroxilo. Los ejemplos específicos incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y similares.
Cuando el alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono está sustituido con átomo(s) de halógeno, el alquilo está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, perfluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4-fluorobutilo y similares.
El acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono significa un grupo representado por R-CO- en donde R es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se ha definido antes. Cuando el acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono está sustituido con grupo(s) halógeno, el resto alquilo está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
El arilo significa un anillo aromático monocíclico o condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen fenilo y naftilo.
El heteroarilo significa un anillo aromático monocíclico o condensado que consiste en 5 a 9 elementos, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplo del mismo incluyen tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, indolilo y similares.
El arileno significa un arilo que tiene dos enlaces, y los ejemplos del mismo incluyen fenileno y naftileno.
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El heteroarileno significa el heteroarilo mencionado antes que tiene dos enlaces. Los ejemplos del mismo incluyen tienileno, tiazolileno, piridinileno, benzotienileno y similares, y se prefiere tienileno.
Cuando el “arilo”, “heteroarilo”, “arileno” o “heteroarileno” tiene sustituyente(s), los ejemplos específicos del sustituyente incluyen un átomo de halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno y ciano. El número de sustituyentes preferiblemente es de 1 a 3.
Los ejemplos del alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno y el acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno son como se han descrito antes.
El alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono significa un alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario (en lo sucesivo “terciario” se indica a veces como t- o terc-) y similares, y se prefiere metoxi.
Cuando el alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono está sustituid con átomo(s) de halógeno, el alcoxi está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, perfluoroetoxi, 3fluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 4-fluorobutoxi y similares.
Los ejemplos del cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares. Cuando el cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono está sustituido con átomo(s) de halógeno, el cicloalquilo está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
R2 preferiblemente es metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fluorometilo, fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, más preferiblemente metilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo, todavía más preferiblemente metilo o hidroximetilo, en particular preferiblemente hidroximetilo.
R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro.
X es preferiblemente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o carbonilo, más preferiblemente un átomo de azufre.
Ar1 es preferiblemente un naftileno opcionalmente sustituido, un fenileno opcionalmente sustituido o un tienileno opcionalmente sustituido. El sustituyente que tiene opcionalmente Ar1 preferiblemente es un átomo de halógeno, o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, más preferiblemente un átomo de flúor. Ar1 es más preferiblemente naftileno, tienileno o un fenileno sustituido con átomo(s) de flúor, en particular preferiblemente un fenileno sustituido con átomo(s) de flúor.
Ar2 es preferiblemente un fenilo opcionalmente sustituido o un tienilo opcionalmente sustituido. El sustituyente que tiene opcionalmente Ar2 preferiblemente es un átomo de halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, o un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un átomo de flúor, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxi, en particular preferiblemente metilo. Ar2 es más preferiblemente fenilo, metilfenilo, etilfenilo, fluorofenilo, fenilo sustituido con átomo(s) de flúor y metilo, clorofenilo, metiltienilo, (trifluorometil)fenilo, dimetilfenilo, metoxifenilo o isopropilfenilo, en particular preferiblemente metilfenilo.
Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la presente invención incluyen sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos y similares. Además, sus hidratos y sus solvatos están abarcados en el compuesto de la presente invención, además del compuesto de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionados antes.
Los ejemplos específicos del compuesto de la presente invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus hidratos y sus solvatos
(1)
2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol,
(2)
2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol.

De los compuestos de la presente invención, se prefieren el 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4il]etil}propano-1,3-diol e hidrocloruro del mismo.
Los ejemplos del método de síntesis del compuesto de la presente invención incluyen los siguientes métodos.
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1) El compuesto (I-1), que es el compuesto de la presente invención en donde, en la fórmula (I), R1 es un átomo de hidrógeno, se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema (III).
Esquema (III)
Ya es un grupo activado durante la reacción de condensación, y los otros símbolos son como se han definido antes.
Ra no está particularmente limitado siempre que sea un átomo de hidrógeno o un grupo capaz de proteger un grupo hidroxilo. Los ejemplos del mismo incluyen un acilo (preferiblemente un acilo que tiene aproximadamente de 2 a 4 átomos de carbono, específicamente acetilo y similares), un trialquilsililo (específicamente trimetilsililo y similares), bencilo y un grupo protector capaz de formar un acetal (específicamente metoximetilo, tetrahidropiranilo y similares). Cuando R8 es un grupo hidroxilo protegido, el grupo protector Rc (como Rc, se pueden mencionar los similares a Ra) está unido opcionalmente a Ra para formar un acetal cíclico. Rb no está particularmente limitado siempre que sea un átomo de hidrógeno o un grupo capaz de proteger un grupo amino. Los ejemplos del mismo incluyen un acilo (preferiblemente un acilo que tiene aproximadamente de 2 a 4 átomos de carbono, específicamente acetilo y similares), un carbamato (específicamente t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo) y similares. El grupo lábil para Xa, Xb o Xc no está particularmente limitado siempre que se pueda eliminar durante la reacción de introducción del grupo activado Ya o la reacción de condensación. Los ejemplos del mismo incluyen un átomo de halógeno (preferiblemente átomo de yodo, átomo de bromo y similares), trifluorometanosulfoniloxi y similares. Los ejemplos del grupo activado para Ya incluyen un sustituyente que contiene un elemento metálico tal como litio, magnesio y similares, y un sustituyente que contiene un elemento no metálico tal como silicio, boro y similares. El grupo lábil mencionado antes y el grupo activado se usan en combinación según sea adecuado, dependiendo del tipo de reacción de condensación.
La primera etapa es una etapa de conversión del compuesto (III-1) que tiene el grupo lábil Xa en el compuesto intermedio (III-2) que tiene el grupo activado Ya. El compuesto (III-1), que es el material de partida para esta etapa, se puede sintetizar de acuerdo con un método conocido (p. ej., documento WO03/029184) que usa un derivado de ácido malónico, o un método conocido (p. ej., Organic Letters, vol. 5, 2003, pages 4017-4020) que usa un compuesto de acetileno, o un método conocido (p. ej., documento WO03/099192) que usa una reacción de Wittig. Las condiciones de esta etapa se seleccionan de forma adecuada dependiendo del tipo de Ya. Por ejemplo, cuando Ya es un éster boronato, se pueden usar las siguientes condiciones. La reacción se puede llevar a cabo usando, como disolvente, un disolvente éter tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, en presencia de una base y un catalizador de paladio. Como base, se pueden usar sales orgánicas tales como acetato de potasio, diisopropiletilamina y similares, y bases inorgánicas tales como carbonato de cesio, fosfato de tripotasio y similares. Como catalizadores de paladio, se pueden usar complejos de paladio tales como diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II), dicloro[1,1′bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y similares. Además, también se usan en combinación un compuesto de paladio tal como acetato de paladio y similares y un adyuvante de reacción tal como tri-t-butilfosfina y similares. Como el reactivo de ácido borónico, se pueden usar compuestos de diboro tales como bis(neopentil glicolato)diboro, bis(pinacolato)diboro y similares. La reacción se lleva a cabo de temperatura ambiente a reflujo durante aproximadamente 30 min a 24 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado,
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secado, evaporación del disolvente y similares, de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares, según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La segunda etapa es una etapa de condensación del compuesto intermedio (III-2) que tiene el grupo activado Ya con el compuesto (III-3) que tiene el grupo lábil Xb para dar el compuesto de biarilo (III-4). Las condiciones de esta etapa se seleccionan de forma adecuada dependiendo del tipo de Ya y Xb. Por ejemplo, cuando Ya es un éster boronato, se pueden usar las condiciones generales para el acoplamiento de Suzuki. Específicamente, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de tipo éter tal como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares, un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno y similares, o un disolvente muy polar tal como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, fosfato de tripotasio y similares, y un catalizador de paladio. Alternativamente, la reacción también se puede llevar a cabo en un disolvente que contiene agua o de dos capas (p. ej., tetrahidrofurano y agua, 1,2-dimetoxietano y agua), en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de talio y similares y un catalizador de paladio. Además, si es necesario, se puede añadir un adyuvante de reacción tal como 2-diciclohexilfosfino-2′,6′-dimetoxibifenilo, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo y similares. La reacción se lleva a cabo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente 30 min a 24 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares, de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. En esta etapa, cuando se eliminan uno o más de los grupos protectores Ra, Rb y Rc del compuesto, el compuesto se puede volver a proteger o tener un grupo protector diferente, usando un reactivo adecuado, después de completarse la reacción. En esta etapa, cuando el otro grupo lábil Xc en el compuesto (III-3) es inestable o es capaz de reaccionar junto con Xb,
Xc
Xc se puede convertir antes en un sustituyente protegido diferente. Por ejemplo, cuando es trifluorometanosulfoniloxi, Xc se convierte por adelantado en un grupo hidroxilo fenólico protegido con un grupo protector general en esta etapa, y después de esta etapa, se convierte en trifluorometanosulfoniloxi por desprotección. Esta etapa se puede llevar a cabo también usando compuestos en donde el grupo activado Ya del compuesto (III-2) y el grupo lábil Xb del compuesto (III-3) se intercambian entre sí, dependiendo de la estabilidad del compuesto, algún motivo del material de partida, y similares. En esta etapa, el compuesto de biarilo (III-6) se puede obtener sin la siguiente etapa tercera, por condensación del compuesto Xb-Ar1-X-Ar2 que tiene el grupo lábil Xb, en donde Ar1, Ar2, X y Xb son como se han definido antes, en lugar del compuesto (III-3), y compuesto intermedio (III-2), de la misma forma que en esta etapa.
La tercera etapa, es una etapa de condensación del compuesto intermedio (III-4) que tiene el grupo lábil Xc con el compuesto (III-5) para dar una forma protegida (III-6) del compuesto de la presente invención (I-1). Las condiciones de esta etapa se seleccionan de forma adecuada dependiendo del tipo de X. Por ejemplo, cuando X es un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de tipo éter tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno y similares, o un disolvente polar tal como 2-propanol y similares, usando una base tal como carbonato de potasio, diisopropiletilamina y similares, y un catalizador tal como paladio (p. ej., tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y similares) y cobre (p. ej., yoduro de cobre y similares), y añadiendo, cuando sea necesario, un adyuvante de la reacción, por ejemplo, un compuesto de fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno y similares, un diol tal como salicilaldoxima y similares, una diamina tal como N,N′dimetiletilendiamina y similares, o similares. La reacción se lleva a cabo de 40ºC a temperatura de reflujo durante aproximadamente 30 min a 24 h. El compuesto en donde X es carbonilo se puede sintetizar activando el resto XH del compuesto (III-5) como una hidrazona, condensando el compuesto resultante en las condiciones de reacción mencionadas antes, y sometiendo el compuesto resultante a hidrólisis con un ácido; o haciendo reaccionar un compuesto que tiene como resto XH un grupo activado igual que Ya, con el compuesto intermedio (III-4), introduciendo simultáneamente carbonilo usando monóxido de carbono. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La cuarta etapa es una etapa de desprotección del compuesto intermedio (III-6) para dar el compuesto de la presente invención (I-1). La desprotección de Ra, Rb y, cuando R8 tiene grupo(s) hidroxilo protegido(s), el grupo protector Rc (Rc es como se ha definido antes) para su protección, no está particularmente limitada siempre que se use en general para la eliminación de los grupos protectores. Los grupos protectores se pueden eliminar todos de una vez o por pasos. Por ejemplo, cuando Ra está unido a Rc para formar un acetal cíclico, y Rb es t-butoxicarbonilo, se pueden eliminar simultáneamente con un ácido. Los ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y similares, ácido trifluoroacético y similares. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de tipo alcohol, tal como etanol y similares, un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano y similares, agua, o disolvente mezcla de los mismos, enfriando con hielo a 80°C durante de aproximadamente 5 min a 3 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
2) El compuesto (I-2), que es el compuesto de la presente invención, en donde en la fórmula (I), R1 es P(=O)(OH)2, se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema (IV).
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Esquema (IV) imagen8
en donde Rd y Re son cada uno un grupo protector, y los otros símbolos son como se han definido antes.
El grupo protector para Rd no está particularmente limitado siempre que sea un grupo capaz de proteger un grupo amino. Los ejemplos del mismo incluyen un acilo (preferiblemente un acilo que tiene aproximadamente de 2 a 4 átomos de carbono, específicamente acetilo y similares), un carbamato (específicamente t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo) y similares. Cuando R2 del compuesto (I-1) tiene grupo(s) hidroxilo, el grupo hidroxilo también se puede proteger por el grupo protector Rc (Rc es como se ha definido antes). Cuando R2 es hidroximetilo o hidroxietilo, el grupo amino y el grupo hidroxilo contenido en R2 también se pueden proteger simultáneamente por la formación del siguiente compuesto cíclico (IV-1a, IV-1b) imagen9
en donde n es 1 o 2, y los otros símbolos son como se definen en el esquema (IV). El grupo protector para Re no está particularmente limitado siempre que sea un grupo capaz de proteger un grupo fosfato. Los ejemplos de los mismos incluyen alquilo (preferiblemente un alquilo que tiene aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente t-butilo y similares), bencilo, fenilo y similares.
La primera etapa es una etapa de protección del grupo amino del compuesto (I-1) obtenido en el esquema (III) mencionado antes, que es el compuesto de la presente invención en donde R1 es un átomo de hidrógeno, para dar la forma con grupo amino protegido (IV-1). Esta etapa se puede llevar a cabo usando una reacción general para una protección de grupo amino. Específicamente, cuando el grupo protector (Rd) es un acilo, un alquiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o similares, esta etapa se puede llevar a cabo en un alcohol tal como metanol y similares, o en un disolvente de dos capas o mixto tal como agua y un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo y similares. Los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen cloruros de ácido tales como cloruro de acetilo, cloruro de benciloxicarbonilo y similares, anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, dicarbonato de di-t-butilo y similares. En esta reacción, se puede añadir una base orgánica tal como trietilamina y similares o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio y similares, como un promotor de la reacción. La reacción se lleva a cabo enfriando con hielo a 50ºC durante aproximadamente 30 min a 24 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. Cuando el grupo amino y el grupo hidroxilo contenidos en R2 están protegidos simultáneamente como una oxazolina representada por la fórmula (IV-1a), la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno y similares, o un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno y similares, usando un éster ortoacetato tal como ortoacetato de trietilo y similares como un reactivo. Además, con el fin de promover la reacción, también se puede añadir una base tal como diisopropiletilamina y similares, o un ácido tal como ácido ptoluenosulfónico y similares. La reacción se lleva a cabo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente de 30 min a 12 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por
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cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La segunda etapa es una etapa de hacer reaccionar una forma con grupo amino protegido (IV-a) con un reactivo de fosforilación (p. ej., un cloruro de ácido fosfórico, una combinación de una fosforamidita y un oxidante, pirofosfato de tetrabencilo y similares) para dar el fosfato (IV-2). Cuando se usa el éster pirofosfato de tetrabencilo como un reactivo de fosforilación, esta etapa se puede llevar a cabo en condiciones no acuosas, preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, un disolvente mezcla de los mismos y similares, usando un aditivo (p. ej., óxido de plata, yoduro de tetra-hexilamonio y similares). La reacción se lleva a cabo enfriando con hielo a 50ºC durante de aproximadamente 5 h a 24 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. Alternativamente, esta reacción también se puede llevar a cabo usando un reactivo de fosforilación general tal como una combinación de un cloruro de ácido fosfórico y una base, una combinación de una fosforamidita y un oxidante, y similares. Por ejemplo, cuando se usa una combinación de una fosforamidita y un oxidante, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente halogenado tal como diclorometano y similares, un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano y similares, un disolvente polar tal como acetonitrilo y similares, o un disolvente mezcla de los mismos, usando una fosforamidita tal como diisopropilfosforamidita de di-terc-butilo y similares, enfriando con hielo a 50ºC durante aproximadamente de 10 min a 5 h. En esta reacción, se puede añadir un promotor de la reacción tal como 1H-tetrazol y similares. En la reacción de oxidación del fósforo seguida de la fosforilación, se puede usar un peróxido orgánico tal como ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de terc-butilo, o un peróxido inorgánico tal como peróxido de hidrógeno y similares. La reacción se lleva a cabo enfriando con hielo a 50ºC, durante aproximadamente de 1 min a 1 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La tercera etapa es una etapa de preparación del compuesto de la presente invención (I-2) a partir del éster fosfato (IV-2). Esta etapa se lleva a cabo usando desprotección general, específicamente hidrogenolisis, un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares, un ácido de Lewis tal como bromuro de trimetilsililo y similares. Cuando se usa la hidrogenolisis para esta reacción, esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente alcohólico tal como metanol y similares, usando un catalizador tal como paladio-carbón y similares, en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de temperatura ambiente a 60ºC durante aproximadamente de 1 a 24 h. La mezcla de reacción se somete a filtración, concentración y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. Cuando se usa un ácido tal como ácido clorhídrico y similares para esta reacción, la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico tal como etanol y similares, o en un disolvente mezcla de agua y estos disolventes, de temperatura ambiente a 100ºC durante aproximadamente de 30 min a 12 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua y el compuesto objeto precipitado se recoge por filtración; o se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, cristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
3) El compuesto (I-3), que es el compuesto de la presente invención en donde en la fórmula (I), R1 es P(=O)(OH)2 y X es un átomo de azufre, también se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema (V).
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Esquema V imagen10
en donde Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, Rd y Re son cada uno un grupo protector, Xc es un grupo lábil, y los otros símbolos son como se han definido antes.
Los ejemplos del grupo protector y grupo lábil para Ra, Rb, Rd, Re o Xc incluyen los similares al grupo protector y grupo lábil ilustrados en el esquema (III) y el esquema (IV). Cuando R2 del compuesto (V-1) tiene grupo(s) hidroxilo, el grupo hidroxilo puede estar también protegido por el grupo protector Rc (Rc es como se ha definido antes). Cuando R2 es hidroximetilo o hidroxietilo, el grupo amino y el grupo hidroxilo contenidos en R2 también pueden estar protegidos por la formación del siguiente compuesto cíclico (V-2a, V-2b): imagen11
en donde n es 1 o 2, y los otros símbolos son como se han definido en el esquema (IV).
La primera etapa es una etapa de desprotección del compuesto intermedio (III-4) mencionado antes, para dar el compuesto aminoalcohol (V-1). La desprotección de Ra, Rb y, cuando R8 tiene grupo(s) hidroxilo protegido(s), el grupo protector Rc (Rc es como se ha definido antes) para la protección del mismo, no está particularmente limitada 15 siempre que se use en general para eliminar los grupos protectores, y todos los grupos protectores se pueden eliminar de una vez o por pasos. Por ejemplo, cuando Ra está unido a Rc para formar un acetal cíclico, y Rb es acetilo, se pueden desproteger simultáneamente con un ácido. Los ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y similares, ácido trifluoroacético y similares. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente alcohólico tal como etanol y similares, un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano y similares,
20 agua o un disolvente mezcla de los mismos, enfriando con hielo a 80ºC, durante aproximadamente de 5 min a 3 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La segunda etapa es una etapa de protección del aminoalcohol (V-1) para sintetizar la forma con grupo amino
25 protegido (V-2). Esta etapa se puede llevar a cabo usando una reacción general para una protección de grupo amino. Específicamente, cuando el grupo protector (Rd) es un acilo, un alquiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o similares, esta etapa se puede llevar a cabo en un alcohol tal como metanol y similares, o en un disolvente de dos capas o mixto tal como agua y un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo y similares. Los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen cloruros de ácido tales como cloruro de acetilo, cloruro de benciloxicarbonilo y
30 similares, anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, dicarbonato de di-t-butilo y similares. En esta reacción, se puede añadir una base orgánica tal como trietilamina y similares o una base inorgánica tal como bicarbonato de
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sodio y similares, como un promotor de la reacción. La reacción se lleva a cabo enfriando con hielo a 50ºC durante aproximadamente 30 min a 24 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. Cuando el grupo amino y el grupo hidroxilo contenidos en R2 están protegidos simultáneamente como una oxazolina representada por la fórmula (V-2a), la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno y similares, o un disolvente hidrocarbonato tal como tolueno y similares, usando un éster ortoacetato tal como ortoacetato de trietilo y similares como un reactivo. Además, con el fin de promover la reacción, también se puede añadir una base tal como diisopropiletilamina y similares, o un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico y similares. La reacción se lleva a cabo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente de 30 min a 12 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La tercera etapa es una etapa de hacer reaccionar una forma con grupo amino protegido (V-2) con un reactivo de fosforilación (p. ej., un cloruro de ácido fosfórico, una combinación de una fosforamidita y un oxidante, pirofosfato de tetrabencilo y similares) para dar el éster fosfato (V-3). Cuando se usa el pirofosfato de tetrabencilo como un reactivo de fosforilación, esta etapa se puede llevar a cabo en condiciones no acuosas, preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, un disolvente mezcla de los mismos y similares, usando un aditivo (p. ej., óxido de plata, yoduro de tetra-hexilamonio y similares). La reacción se lleva a cabo enfriando con hielo a 50ºC durante aproximadamente de 5 h a 24 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. Alternativamente, esta reacción también se puede llevar a cabo usando un reactivo de fosforilación general tal como una combinación de un cloruro de ácido fosfórico y una base, una combinación de una fosforamidita y un oxidante, y similares. Por ejemplo, cuando se usa una combinación de una fosforamidita y un oxidante, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente halogenado tal como diclorometano y similares, un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano y similares, un disolvente polar tal como acetonitrilo y similares, o un disolvente mezcla de los mismos, usando una fosforamidita tal como diisopropilfosforamidita de di-terc-butilo y similares, enfriando con hielo a 50ºC durante aproximadamente de 10 min a 5 h. En esta reacción, se puede añadir un promotor de la reacción tal como 1H-tetrazol y similares. En la reacción de oxidación del fósforo seguida de la fosforilación, se puede usar un peróxido orgánico tal como ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de terc-butilo, o un peróxido inorgánico tal como peróxido de hidrógeno y similares. La reacción se lleva a cabo enfriando con hielo a 50ºC, durante aproximadamente de 1 min a 1 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La cuarta etapa es la etapa de condensación del compuesto intermedio (V-3) que tiene un grupo lábil Xc con tiol (V4) para dar sulfuro de biarilo (V-5). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno y similares, un disolvente de tipo éter tal como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y similares, un disolvente polar tal como N,N-dimetilacetamida y similares, o en un disolvente mezcla de los mismos, usando como un catalizador un compuesto de paladio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), dicloro(ácido diterc-butil-fosfénico)paladio(II) y similares, de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente de 1 a 48 h. En esta reacción se puede añadir una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, una base orgánica tal como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropiletilamina y similares. Además, como promotor de la reacción se puede añadir un compuesto de fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, 1,1′-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno y similares, y similares. Además, mediante la adición de un aditivo tal como fluoruro de cesio y similares, el compuesto (V-4) se puede usar como está, incluso si el grupo tiol del mismo está protegido por un grupo sililo tal como triisopropilsililo y similares. Después de la reacción, la mezcla de reacción se enfría o se vierte en agua, y el compuesto objeto precipitado se recoge por filtración, o se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en gel de sílice, cristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
La quinta etapa es una etapa de preparación del compuesto de la presente invención (I-3) a partir del éster fosfato (V-5). Esta etapa se lleva a cabo usando desprotección general, específicamente hidrogenolisis, un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares, un ácido de Lewis tal como bromuro de trimetilsililo y similares. Cuando se usa la hidrogenolisis para esta reacción, esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente alcohólico tal como metanol y similares, usando un catalizador tal como paladio-carbón y similares, en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de temperatura ambiente a 60ºC durante aproximadamente de 1 a 24 h. La mezcla de reacción se somete a filtración, concentración y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto. Cuando se usa un ácido tal como ácido clorhídrico y similares para esta reacción, la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico tal como etanol y similares, o en un disolvente mezcla de agua y estos
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disolventes, de temperatura ambiente a 100ºC, durante aproximadamente de 30 min a 12 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua y el compuesto objeto precipitado se recoge por filtración; o se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, cristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
El método de producción del compuesto de la presente invención se puede usar ampliamente para, además de la producción del compuesto de la presente invención, la producción de un sulfuro de difenilo o un sufuro de fenilo y tienilo, que tiene una cadena principal de aminobutanol como una estructura parcial en un sustituyente. Específicamente, el sulfuro de difenilo o sulfuro de fenilo y tienilo se puede obtener por la reacción de condensación de un compuesto de benceno que tiene el grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-1), con un bencenotiol representado por la fórmula (II-2), como se muestra en el esquema (VI); o la reacción de condensación de un compuesto de tiol representado por la fórmula (II-1′) con un compuesto de benceno que tiene el grupo lábil Xc que está representado por la fórmula (II-2′), como se muestra en el esquema (VI′).
Esquema (VI) imagen12
Esquema (VI’) imagen13
en donde en los esquemas (VI) y (VI′),
R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo,
Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y
Xc es un grupo lábil.
Los ejemplos específicos de Ra, Rb y Xc incluyen los similares a los grupos ilustrados en el esquema (III). Los ejemplos del grupo protector Rc del hidroxilo opcionalmente protegido para R8 incluyen los similares a los grupos
Ra
ilustrados para Ra. Además, Rc está opcionalmente unido a para formar un acetal cíclico. Los ejemplos específicos del arileno opcionalmente sustituido y heteroarileno opcionalmente sustituido para A incluyen los similares a los grupos ilustrados para Ar1. Los ejemplos específicos del arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido para Ar3 incluyen los similares a los grupos ilustrados para Ar2. El grupo protector de hidroxilo del “fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s)” para Ar3 no está particularmente limitado siempre que no se elimine durante la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen grupos protectores capaces de formar un acetal, tal como metoximetilo, benciloximetilo, tetrahidropiranilo y similares, éteres de sililo tales como trimetilsililo y similares, éteres tales como de metilo y similares, acilos tales como acetilo, metoxicarbonilo y similares, y similares. En las fórmulas (II-1), (II-2), (II-3), (II-1′) y (II-2′) mencionadas antes, R8 es preferiblemente hidroximetilo en donde el grupo hidroxilo está opcionalmente protegido, más preferiblemente acetoximetilo. R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. Ar3 es preferiblemente un arilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente metilfenilo. A es preferiblemente un arileno opcionalmente sustituido, más preferiblemente
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en donde el enlace en la posición orto del átomo de flúor está unido al anillo de benceno, y el enlace en la posición meta está unido al átomo de azufre. Preferiblemente, Ra y Rb son cada uno acetilo, o Ra está unido al grupo protector de hidroxilo Rc contenido en R8 para formar un acetal cíclico, y Rb es terc-butoxicarbonilo.
El compuesto material de partida (II-1) se puede sintetizar de acuerdo con un método conocido (p. ej., documento WO03/029184) que usa un derivado de ácido malónico, o un método conocido (p. ej., Organic Letters, vol. 5, 2003, pages 4017-4020) que usa un compuesto de acetileno, o un método conocido (p. ej., documento WO03/099192) que usa una reacción de Wittig. El catalizador usado para esta reacción es principalmente un compuesto de cobre o un compuesto de paladio.
Cuando se usa un compuesto de cobre como catalizador, esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de tipo alcohol tal como 2- propanol y similares, un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida, agua y similares, un disolvente de tipo éter tal como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, o en un disolvente mezcla de los mismos, usando, como un catalizador, cobre en polvo, un cobre monovalente tal como yoduro de cobre (I), bromuro de cobre
(I) y similares, o un cobre divalente tal como bromuro de cobre (II) y similares, de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, durante aproximadamente de 1 a 48 h. En esta reacción, se puede añadir una base inorgánica tal como carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, hidróxido de sodio y similares, o una base orgánica tal como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y similares. Además, también se puede añadir un promotor de la reacción tal como etilenglicol y similares. Después de la reacción, la mezcla de reacción se enfría o se vierte en agua, y el compuesto objeto precipitado se recoge por filtración; o se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
Cuando se usa un compuesto de paladio como catalizador, esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de tipo hidrocarburo tal como tolueno y similares, un disolvente de tipo éter tal como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y similares, un disolvente polar tal como N,N-dimetilacetamida y similares, o en un disolvente mezcla de los mismos, usando como catalizador un compuesto de paladio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), dicloro(ácido di-terc-butil-fosfénico)paladio (II) y similares, de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, durante aproximadamente 1-48 h. En esta reacción, se puede añadir una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, una base orgánica tal como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropiletilamina y similares. Además, como un promotor de la reacción también se puede añadir un compuesto de fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, 1,1′-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno y similares, y similares. Además, mediante la adición de un aditivo tal como fluoruro de cesio y similares, el bencenotiol representado por la fórmula (II-2) se puede usar como está, incluso si el grupo tiol del mismo está protegido por un grupo sililo tal como triisopropilsililo y similares. Después de la reacción, la mezcla de reacción se enfría o se vierte en agua, y el compuesto objeto precipitado se recoge por filtración; o se somete a extracción, lavado, secado, evaporación del disolvente y similares de acuerdo con un método convencional, se purifica por cromatografía en gel de sílice, recristalización y similares según sea necesario para dar el compuesto objeto.
Mediante la eliminación del grupo protector (Ra, Rb o Rc cuando el grupo hidroxilo protegido está contenido en R8), el sulfuro de difenilo o sulfuro de fenilo y tienilo (II-3) que tienen una estructura de aminoetanol, que se obtiene por este método de producción, se convierte en un compuesto que tiene una acción inmunosupresora, tal como el compuesto de la presente invención en donde X=S, que está representado por la fórmula (II-4) mencionada antes, hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil}propano-1,3-diol (KRP-203) descrito en Circulation, vol. 111, 2005, pages 222-229, y similares. Además, cuando Ar3 es un fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo o grupo(s) hidroxilo protegido(s), antes de eliminar el grupo protector Ra, Rb y Rc, el grupo hidroxilo o el grupo hidroxilo generado por desprotección del grupo protector para Ar3 se puede convertir en un sustituyente deseado. imagen15
en donde R8, R3, Ar3, Ra, Rb y Xc son como se han definido antes,
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R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, y
Ar4 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo, o benciloxifenilo.
En la fórmula (II-4) mencionada antes, R2 es preferiblemente hidroximetilo. R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. Ar4 es preferiblemente un arilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente metilfenilo. A es preferiblemente un arileno opcionalmente sustituido, más preferiblemente imagen16
en donde el enlace en la posición orto del átomo de flúor está unido al anillo de benceno, y el enlace en la posición meta está unido al átomo de azufre.
El compuesto de la presente invención se puede convertir en una sal de adición de ácido por tratamiento con un ácido en un disolvente adecuado (agua, alcohol, éter y similares) según sea necesario. Además, el compuesto obtenido de la presente invención se puede convertir en un hidrato o un solvato por tratamiento con agua, un disolvente acuoso u otro disolvente (por ejemplo, alcohol etc.).
El compuesto de la presente invención es útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis múltiple, encefalomielitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, síndrome nefrótico, psoriasis, diabetes mellitus de tipo I, etc.); profilaxis o prevención de rechazo agudo o rechazo crónico de trasplante de órganos o tejidos (p. ej., incluyendo trasplante o trasplante heterólogo de corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervio, duodeno, piel, células de islote pancreático y similares) de mamíferos tales como ser humano, perro, gato, bovino, caballo, cerdo, mono, ratón y similares; o el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) debido a trasplante de médula ósea; enfermedades alérgicas (p. ej., dermatitis atópica, rinitis alérgica, asma, etc.).
En la presente invención, “profilaxis” significa un acto de administrar el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, a un individuo que no ha desarrollado una enfermedad, afección o síntoma. Además, el “tratamiento” significa un acto de administrar el compuesto de la presente invención
o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, a un individuo que ya ha desarrollado una enfermedad, afección o síntoma. Por consiguiente, el acto de administrar a un individuo que ya ha desarrollado una enfermedad, afección o síntoma, para el fin de prevenir que se agrave, el ataque o recaída de los síntomas y similares, es una realización del “tratamiento”.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un agente farmacéutico, se puede administrar por vía oral o parenteral en forma de una composición farmacéutica o preparación (preparación oral, inyección y similar), obtenida mezclando el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable (excipiente, aglutinante, disgregante, correctivo, aroma, emulsionante, diluyente, agentes solubilizantes y similares). La composición farmacéutica se puede formular de acuerdo con un método general.
En la presente memoria descriptiva, parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, método intravenoso o administración tópica (administración transdérmica, administración transocular, administración pulmonar o intrabronquial, administración transnasal o administración intratecal y similares) y similares.
El contenido del compuesto de la presente invención que se puede combinar con un vehículo se puede cambiar dependiendo del hospedante que se va a tratar y el modo de administración particular. Obsérvese, que la dosis particular de pacientes particulares se determina dependiendo de diferentes factores que incluyen edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, método de administración, tasa de eliminación y gravedad de la enfermedad particular en tratamiento.
La dosis del compuesto de la presente invención se determina considerando la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, método de administración, tasa de eliminación y gravedad de la afección en tratamiento y otros factores. El compuesto de la presente invención no tiene influencia en el ritmo cardiaco y se puede usar de forma segura. La dosis diaria varía dependiendo de la afección y el peso corporal de los pacientes, el tipo de compuesto, la vía de administración y similares. Por ejemplo, se administra aproximadamente 0,01-50 mg/paciente/día por vía parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, transdérmica, transocular, pulmonar o intrabronquial, transnasal o intrarrectal) o aproximadamente 0,01-150 mg/paciente/día por vía oral.
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle a continuación con referencia a los ejemplos, que no deben
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considerarse limitantes de ninguna forma. Ejemplo de referencia 1 Éster de 5-benciloxinaftalen-1-ilo del ácido trifluorometanosulfónico imagen17
Se disolvió 1-benciloxi-5-hidroxinaftaleno (2,2 g) en diclorometano (75 ml), se añadió piridina (1,1 ml), y se añadió gota a gota lentamente a los mismos anhídrido trifluorometanosulfónico (1,8 ml) diluido con diclorometano (15 ml) a 0ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 h, se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), y los cristales resultantes se lavaron con hexano para dar el producto objeto (2,3 g) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 5,37 (2H, s), 7,28-7,73 (10H, m), 8,34 (1H, d, J=8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 2
Yoduro de 2- (4-bromofenil)etilo imagen18
A una disolución de 2-(4-bromofenil)etanol (75,0 g) y trietilamina (45,3 g) en cloruro de metileno (400 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (47,0 g) a 0ºC a lo largo de 1 h, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en metiletilcetona (500 ml) se añadió yoduro sódico (67,1 g), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua (500 ml) al residuo. Después de extracción con acetato de etilo, la mezcla se lavó con disolución acuosa de tiosulfato sódico al 1% y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (116 g) en forma de cristales marrones.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,13 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,32 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 3
2-Acetamida-2-[2- (4-bromofenil)etil]malonato de dietilo imagen19
A una disolución de acetamidomalonato de dietilo (40,0 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se añadió hidruro sódico (60%, 7,59 g) en porciones a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió una disolución de yoduro de 2- (4-bromofenil)etilo (58 g) obtenido de la misma forma que en el ejemplo de referencia 2, en N,N-dimetilformamida (50 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se agitó más a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y los cristales precipitados se suspendieron en una disolución mezcla de éter diisopropílico (50 ml) y hexano (100 ml) y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (46,8 g) en forma de cristales blancos.
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RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,25 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,99 (3H, s), 2,41-2,46 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 4,16-4,29 (4H, m), 6,75 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,1 Hz). Ejemplo de referencia 4 N-[3-(4-bromofenil)-1,1-bis (hidroximetil)propil]acetamida imagen20
A una disolución mezcla de una disolución de 2-acetamida-2-[2-(4-bromofenil)etil]malonato de dietilo (57,8 g) obtenido de la misma forma que en el ejemplo de referencia 3, en etanol (500 ml) y una disolución acuosa (100 ml) de cloruro de calcio (32,0 g), se añadió borohidruro sódico (21,8 g) en porciones a 0ºC a lo largo de 1,5 h, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (250 ml) a la mezcla de reacción y el etanol se evaporó a presión reducida, después de lo cual se añadió más ácido clorhídrico (250 ml). Después de extracción con acetato de etilo (250 ml×2), el extracto se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (250 ml) y salmuera saturada (250 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (42,2 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,81-1,87 (5H, m), 2,45-2,51 (2H, m), 3,46 (2H, dd, J=6,9, 11,1 Hz), 3,56 (2H, dd, J=5,7, 10,8 Hz), 4,81 (2H, t, J=5,7 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 5
N-{5-[2-(4-Bromofenil)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida imagen21
Una disolución de N-[3-(4-bromofenil)-1,1-bis(hidroximetil)propil]acetamida (42,2 g) del ejemplo de referencia 4, acetal dimetílico de la acetona (41,9 g) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenoulfónico en acetona (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los cristales brutos residuales se suspendieron en disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (41,5 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,03 (3H, s), 2,01-2,06 (2H, m), 2,46-2,52 (2H, m), 3,67 (2H, d, J=11,7 Hz), 3,95 (2H, d, J=11,7 Hz), 5,76 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 6
N-(5-{2-[4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen22
Una disolución de N-{5-[2-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (7,13 g) del ejemplo de referencia 5, bis(neopentilglicolato)diboro (4,97 g), acetato de potasio (5,89 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (738 mg) en 1,4-dioxano (80 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y los cristales brutos residuales se suspendieron en agua y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (7,33 g) en forma de cristales marrones.
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RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,01 (6H, s), 1,42 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,03-2,09 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 3,66 (2H, d, J=11,7 Hz), 3,76 (4H, s), 3,97 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,71 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,70 (2H, d, J=7,8 Hz). Ejemplo de referencia 7 N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(4-bromofenil)propil]acetamida imagen23
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A una disolución de N-[3-(4-bromofenil)-1,1-bis(hidroximetil)propil]acetamida (100 g) obtenida de la misma forma que en el ejemplo de referencia 4, en piridina (100 ml) se añadió gota a gota anhídrido acético (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua (1,5 litros) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (106 g) en forma de cristales
10 blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,99 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,16-2,22 (2H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 4,33 (4H, s), 5,73 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,7 Hz).
Ejemplo de referencia 8
N-{1,1-Bis(acetoximetil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propil}acetamida imagen24
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Se disolvió N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(4-bromofenil)propil]acetamida (5,00 g) del ejemplo de referencia 7 en 1,4dioxano (50 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (3,50 g), acetato de potasio (3,70 g) y dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (0,380 mg), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó
20 sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), y los cristales resultantes se lavaron con hexano para dar el producto objeto (4,5 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (12H, s), 1,85 (3H, s), 1,93-1,97 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,50-2,56 (2H, m), 4,19 (2H, d, J=11,0 Hz), 4,28 (2H, d, J=11,0 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,68 (1H, s).
25 Ejemplo de referencia 9
N-{1,1-bis(Acetoximetil)-3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]propil}acetamida imagen25
Una disolución de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(4-bromofenil)propil]acetamida (5,00 g) del ejemplo de referencia 7, bis(neopentilglicolato)diboro (3,09 g), acetato de potasio (3,68 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (461 mg) 30 en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó a 100ºC durante 9 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico
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anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (5,30 g) en forma de cristales
marrones. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,02 (6H, s), 1,95 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,17-2,23 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, m), 3,76 (4H, s), 4,35 (4H, m), 5,65 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,72 (2H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 10 N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida imagen26
Una disolución mezcla de N-(5-{2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5il)acetamida (7,33 g) del ejemplo de referencia 6, 1-bromo-3-fluoro-4-yodobenceno (5,95 g), hidrogenocarbonato de sodio (9,48 g) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (434 mg) en 1,2-dimetoxietano (120 ml)-agua (40 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h. Se añadieron 1-bromo-3-fluoro-4-yodobenceno (2,83 g) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (217 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó más a 100ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y los cristales brutos obtenidos se suspendieron en éter diisopropílico y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (5,28 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,35 (6H, s), 1,87 (3H, s), 1,98-2,04 (2H, m), 2,47-2,53 (2H, m), 3,71 (2H, d, J=11,8 Hz), 3,97 (2H, d, J=11,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,44-7,53 (3H, m), 7,61-7,66 (2H, m).
Ejemplo de referencia 11
4-Bromo-2-clorobenzoato de metilo imagen27
A una disolución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (450 g) en N,N-dimetilformamida (3000 ml) se añadieron carbonato de potasio (792,4 g) y yodometano (271 g) a 10ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2
h. Se añadió yodometano (54,3 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se volvió a añadir yodometano (27,2 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió más yodometano (27,2 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se repartió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera al 25% y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (477 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,93 (3H, s), 7,46 (1H, dd, J=1,8, 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 12
Alcohol 4-bromo-2-clorobencílico imagen28
Se disolvió 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (477 g) del ejemplo de referencia 11 en una disolución mezcla de etanol (3000 ml) y agua (680 ml), se añadió cloruro de calcio (212,2 g) a 10ºC, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió a la disolución borohidruro sódico (144,7 g) en porciones, de modo que la temperatura interior no superara 25ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (5100 ml) a la mezcla de reacción, y el disolvente de la reacción se evaporó a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Después de reparto y extracción, la capa orgánica se lavó con salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título
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(399 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,87 (1H, t, J=5,8 Hz), 4,74 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,8 Hz). Ejemplo de referencia 13 Bromuro de 4-bromo-2-clorobencilo imagen29
Al alcohol 4-bromo-2-clorobencílico (399 g) del ejemplo de referencia 12, se añadieron tolueno (2452 ml) y disolución acuosa de bromuro de hidrógeno al 48% (2453 ml), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. Después de enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Después de reparto y extracción, la capa orgánica se lavó con agua, disolución acuosa de hidróxido sódico 1 M y salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (535 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 4,53 (2H, s), 7,31 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 14
Cianuro de 4-bromo-2-clorobencilo imagen30
Se disolvió cianuro de potasio (587 g) en una disolución mezcla de agua (1408 ml) y dimetilsulfóxido (767 g), y se añadió gota a gota una disolución de bromuro de 4-bromo-2-clorobencilo (512 g) del ejemplo de referencia 13 en dimetilsulfóxido (1663 g) a una temperatura interior de 90ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en agua. Después de reparto y extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó 4 veces con salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (383 g) en forma de un aceite marrón.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,79 (2H, s), 7,40 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 15
Ácido 4-bromo-2-clorofenilacético imagen31
Al cianuro de 4-bromo-2-clorobencilo (383 g) del ejemplo de referencia 14 se añadieron agua (908 ml), etanol (6812 ml) y disolución acuosa de hidróxido potásico al 85% (549 g), y la mezcla se agitó a una temperatura interior de 75ºC durante 13 h. La mezcla se concentró y se añadieron éter diisopropílico (4500 ml) y agua. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se repartió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y los cristales brutos residuales se recristalizaron en un disolvente mezcla de éter diisopropílico y hexano para dar el compuesto del título (240 g) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,78 (2H, s), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,57 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 16
Éster metílico del ácido 4-bromo-2-clorofenilacético imagen32
A una disolución de ácido 4-bromo-2-clorofenilacético (240 g) del ejemplo de referencia 15 en N,N-dimetilformamida (3000 ml) se añadieron carbonato de potasio (399 g) y yodometano (164 g) a 7ºC, y la mezcla se agitó a la misma 10
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temperatura durante 3 h y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se repartió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó 3 veces con salmuera al 25% y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (259 g) en forma de un aceite marrón.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,71 (3H, s), 3,73 (2H, s), 7,16 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 7,56 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 17
2-(4-Bromo-2-clorofenil)etanol imagen33
El éster metílico del ácido 4-bromo-2-clorofenilacético (259 g) del ejemplo de referencia 16, se disolvió en etanol (1400 ml) y agua (355 ml), se añadió cloruro de calcio (107 g) a 7ºC, y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió borohidruro sódico (73 g) en porciones, de modo que la temperatura interior no superara 15ºC. Después de agitar a 7ºC durante 1 h, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 0,1 M (4257 ml) a la mezcla de reacción, y el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 0,1 M (4257 ml) al residuo, y se añadió gota a gota más ácido clorhídrico 1 M (3000 ml). Después de reparto y extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (229 g) en forma de un aceite marrón.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,38 (1H, s ancho), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 18
Yoduro de 2-(4-bromo-2-clorofenil)etilo imagen34
A una disolución de 2-(4-bromo-2-clorofenil)etanol (217 g) del ejemplo de referencia 17 y trietilamina (112 g) en cloruro de metileno (2800 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (116 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera al 25% y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en metiletilcetona (1900 ml). Se añadió yoduro sódico (166 g) y la mezcla se agitó a una temperatura interior de 81ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la mezcla se repartió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa de tiosulfato sódico al 25% y salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (297 g) en forma de un aceite marrón.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,22-3,28 (2H, m), 3,32-3,38 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J=1,8, 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz).
Ejemplo de referencia 19
2-[2-(4-Bromo-2-clorofenil)etil]-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]malonato de dietilo imagen35
Se disolvió (terc-butoxicarbonil)aminomalonato de dietilo (202 g) en una disolución mezcla de tetrahidrofurano (6000 ml) y N,N-dimetilformamida (714 ml), y se añadió terc-butóxido sódico (70,5 g). Después de calentar la mezcla a temperatura de reflujo, se añadió una disolución de yoduro de 2-(4-bromo-2-clorofenil)etilo (246 g) del ejemplo de
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referencia 18 en tetrahidrofurano (940 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 15 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en disolución acuosa de ácido cítrico al 25%. Después de reparto y extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (227 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,26 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 2,57 (4H, s), 4,16-4,30 (4H, m), 6,01 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J=1,8, 8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 20
Éster de terc-butilo del ácido [1,1-bis(hidroximetil)-3-(4-bromo-2-clorofenil)propil]carbámico imagen36
Se disolvió 2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)etil]-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]malonato de dietilo (217 g) del ejemplo de referencia 19 en una disolución mezcla de etanol (2170 ml), tetrahidrofurano (543 ml) y agua (1085 ml), se añadió cloruro de calcio (97,7 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió a la disolución borohidruro sódico (66,6 g) en porciones a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h y se agitó más a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (1085 ml) a la mezcla de reacción. El disolvente de la reacción se evaporó a presión reducida. Se añadieron ácido clorhídrico 0,1 M (2713 ml) y acetato de etilo (3800 ml) al residuo. La capa orgánica se repartió y se extrajo, y el extracto se lavó con salmuera al 25% y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (175 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (9H, s), 1,80-1,86 (2H, m), 2,67-2,73 (2H, m), 3,32 (2H, s ancho), 3,63-3,69 (2H, m), 3,87-3,93 (2H, m), 5,10 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,1, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 21
N-[1,1-Bis(acetoximetil)-3-(4-bromo-2-clorofenil)propil]acetamida imagen37
Se disolvió éster de terc-butilo del ácido [1,1-bis(hidroximetil)-3-(4-bromo-2-clorofenil)propil]carbámico (175 g) del ejemplo de referencia 20 en HCl/acetato de etilo 4 M (326 ml), y la mezcla se agitó a 30ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico 0,1 M (2713 ml) al residuo. Después de reparto y extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en piridina (271 ml), y se añadió anhídrido acético (270 ml) enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 11 h, se añadieron sucesivamente acetato de etilo (2710 ml), disolución acuosa de hidróxido sódico 1 M (1084 ml) y disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 9% (5420 ml) a la mezcla de reacción. Después de reparto y extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 M, ácido clorhídrico 0,1 M, disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 9% y salmuera al 25%, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y los cristales amarillo pálido residuales se suspendieron en una mezcla de éter isopropílico (880 ml) y n-heptano (880 ml), y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (135,3 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,12-2,16 (2H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 4,36 (4H, s), 5,75 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J=1,9, 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 22
N-{1,1-bis(Acetoximetil)-3-[2-cloro-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]propil}acetamida
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Una disolución de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(4-bromo-2-clorofenil)propil]acetamida (2,17 g) del ejemplo de referencia 21, bis(neopentilglicolato)diboro (1,24 g), acetato de potasio (1,47 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (185 mg) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 100ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (2,05 g) en forma de cristales amarillo pálido amorfos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,01 (6H, s), 1,99 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,12-2,18 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 3,76 (4H, s), 4,38 (4H, s), 5,71 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=0,9 Hz).
Ejemplo de referencia 23
N-[1,1-bis(Acetoximetil)-3-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)propil]acetamida imagen39
Una disolución mezcla de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[2-cloro-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2il)fenil]propil}acetamida (2,05 g) del ejemplo de referencia 22, 1-bromo-3-fluoro-4-yodobenceno (1,39 g), hidrogenocarbonato sódico (2,02 g) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (51 mg) en 1,2-dimetoxietano (30 ml)-agua (10 ml) se agitó a 100ºC durante 9 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron piridina (20 ml) y anhídrido acético (2 ml) al residuo, y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,30 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,01 (3H, s), 2,11 (6H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 2,75-2,81 (2H, m), 4,39 (4H, s), 5,74 (1H, s), 7,24-7,38 (5H, m), 7,50 (1H, s).
Ejemplo de referencia 24
2-[2-(4-Bromofenil)etil]-2-metilmalonato de dietilo imagen40
A una disolución de metilmalonato de dietilo (28,5 g) en N,N-dimetilformamida (350 ml) se añadió hidruro sódico (60%, 7,22 g) en dos porciones enfriando con hielo. Después de agitar durante 40 min enfriando con hielo, se añadió una disolución de yoduro de 2-(4-bromofenil)etilo (56,0 g) obtenido de la misma forma que en el ejemplo de referencia 2, en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min enfriando con hielo y se agitó más a 40ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (55,1 g) en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI) m/z: 357, 359 [M+H]
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RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,26 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,48 (3H, s), 2,10-2,14 (2H, m), 2,51-2,56 (2H, m), 4,19 (4H, q, J=7,1 Hz), 7,05 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,39 (2H, d, J=7,9 Hz). Ejemplo de referencia 25 Ácido 4-(4-bromofenil)-2-etoxicarbonil-2-metilbutírico imagen41
A una disolución de 2-[2-(4-bromofenil)etil]-2-metilmalonato de dietilo (55,0 g) del ejemplo de referencia 24 en etanol (300 ml) se añadió hidróxido potásico (85%, 12,2 g), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua y la capa acuosa se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (50,8 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, s), 2,09-2,23 (2H, m), 2,50-2,63 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=6,7 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 26
4-(4-Bromofenil)-2-metoxicarbonilamino-2-metilbutirato de etilo imagen42
Una disolución de ácido 4-(4-bromofenil)-2-etoxicarbonil-2-metilbutírico (50,8 g) del ejemplo de referencia 25, trietilamina (25,9 ml) y difenilfosforil-azida (40,1 ml) en benceno (400 ml) se agitó a 90ºC durante 3 h. Después de enfriar a 50ºC, se añadió metanol (150 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h. Después de evaporar el disolvente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (39,0 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
MS (ESI) m/z: 358, 360 [M+H]
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,59 (3H, s), 2,06-2,11 (1H, m), 2,30-2,38 (1H, m), 2,52-2,62 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,14-4,22 (2H, m), 5,68 (1H, s ancho), 7,02 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 27
Acetato de 2-acetamida-4-(4-bromofenil)-2-metilbutilo imagen43
A una disolución mezcla de 4-(4-bromofenil)-2-metoxicarbonilamino-2-metilbutirato de etilo (39,0 g) del ejemplo de referencia 26 y cloruro de calcio (12,1 g) en etanol (400 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y agua (200 ml) se añadió borohidruro sódico (8,25 g) en dos porciones enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 h enfriando con hielo y se agitó más a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), y se añadió ácido clorhídrico 1 M (400 ml) enfriando con hielo. Después de extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y una mezcla del residuo, tetrahidrofurano (150 ml), metanol (200 ml) y disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M (216 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 20 h. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida, se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en cloruro de metileno (30 ml) y piridina (30 ml) se añadió anhídrido acético (24,5 ml)
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enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1,5 h enfriando con hielo, y se mantuvo a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 litro) enfriada con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 h enfriando con hielo. Después de extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se cristalizó en éter diisopropílico, y los cristales resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (20,3 g) en forma de cristales amarillo pálido.
MS (ESI) m/z: 342, 344 [M+H]
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,36 (3H, s), 1,89-1,96 (1H, m), 1,94 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,18-2,26 (1H, m), 2,51-2,58 (2H, m), 4,15 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,32 (1H, d, J=11,2 Hz), 5,36 (1H, s ancho), 7,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 28
Acetato de 2-acetamida-4-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-2-metilbutilo imagen44
Una disolución de acetato de 2-acetamida-4-(4-bromofenil)-2-metilbutilo (1,71 g) del ejemplo de referencia 27, bis(neopentilglicolato)diboro (1,24 g), acetato de potasio (1,47 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (185 mg) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,44 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,01 (6H, s), 1,37 (3H, s), 1,87-1,97 (1H, m), 1,91 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,16-2,26 (1H, m), 2,61 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,76 (4H, s), 4,18 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,33 (1H, d, J=11,1 Hz), 5,33 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,71 (2H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 29
Acetato de 2-acetamida-4-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)-2-metilbutilo imagen45
Una disolución mezcla de acetato de 2-acetamida-4-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-2-metilbutilo (1,44 g) del ejemplo de referencia 28, 1-bromo-3-fluoro-4-yodobenceno (1,21 g), hidrogenocarbonato de sodio (1,94 g) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (222 mg) en 1,2-dimetoxietano (30 ml)-agua (10 ml) se agitó a 100ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron piridina (6 ml) y anhídrido acético (2 ml) al residuo, y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,88 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,39 (3H, s), 1,92-2,03 (1H, m), 1,94 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,26-2,34 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,19 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,36 (1H, d, J=11,4 Hz), 5,39 (1H, s), 7,26-7,36 (5H, m), 7,43 (2H, dd, J=1,2, 7,8 Hz).
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Ejemplo de referencia 30 Ácido 4-(4-bromofenil)-2-etoxicarbonil-2-etilbutírico imagen46
A una disolución de etilmalonato de dietilo (42,6 g) en N,N-dimetilformamida (350 ml) se añadió hidruro sódico (60%, 9,96 g) en dos porciones enfriando con hielo. Después de agitar durante 30 min enfriando con hielo, se añadió una disolución de yoduro de 2-(4-bromofenil)etilo (77,4 g) obtenida de la misma forma que en el ejemplo de referencia 2 en N,N-dimetilformamida (50 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min enfriando con hielo y se agitó más a 40ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en etanol (300 ml) se añadió hidróxido potásico (85%, 15,2 g), y la mezcla se agitó a 65ºC durante 10 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua y la capa acuosa se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (71,0 g) en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,90-2,00 (1H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,222,31 (1H, m), 2,37-2,44 (1H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 4,18-4,31 (2H, m), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 31
4-(4-Bromofenil)-2-etil-2-(metoxicarbonilamino)butirato de etilo imagen47
Una disolución de ácido 4-(4-bromofenil)-2-etoxicarbonil-2-etilbutírico (71,0 g) del ejemplo de referencia 30, trietilamina (34,6 ml) y difenilfosforil-azida (53,4 ml) en benceno (500 ml) se agitó a 90ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a 50ºC, se añadió metanol (200 ml), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h. Después de evaporar el disolvente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (53,5 g) en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI) m/z: 372, 374 [M+H]
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,76 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,71-1,80 (1H, m), 2,01-2,08 (1H, m), 2,242,39 (2H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 3,64 (3H, s), 4,09-4,25 (2H, m), 5,81 (1H, s ancho), 7,01 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 32
Acetato de 2-acetamida-2-etil-4-(4-bromofenil)butilo imagen48
A una disolución de 4-(4-bromofenil)-2-etil-2-(metoxicarbonilamino)butirato de etilo (52,9 g) del ejemplo de referencia 31 en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió borohidruro de litio (6,19 g), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a 50ºC, se añadió borohidruro de litio (3,08 g) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (2 litros) después de enfriar, y se añadió lentamente ácido clorhídrico 1 M (1 litro) enfriando con hielo. Después de extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Una mezcla del residuo, tetrahidrofurano (150 ml), metanol (220 ml) y disolución acuosa de hidróxido potásico 5 M (260 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. El disolvente orgánico se evaporó
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a presión reducida, se añadió agua (500 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en piridina (35 ml) se añadió anhídrido acético (32,2 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 h enfriando con hielo y se mantuvo a temperatura ambiente durante 9 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 litro) enfriada con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se cristalizó en éter diisopropílico, y los cristales resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (34,9 g) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 356, 358 [M+H]
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 1,91-1,99 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,07-2,15 (1H, m), 2,09 (3H, s), 2,48-2,54 (2H, m), 4,27 (1H, d, J=11,3 Hz), 4,31 (1H, d, J=11,3 Hz), 5,23 (1H, s ancho), 7,05 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de referencia 33
Acetato de 2-acetamida-4-[4- (5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-2-etilbutilo imagen49
Una disolución de acetato de 2-acetamida-2-etil-4-(4-bromofenil)butilo (1,78 g) del ejemplo de referencia 32, bis(neopentilglicolato)diboro (1,24 g), acetato de potasio (1,47 g) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (185 mg) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,63 g) en forma de cristales marrones amorfos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,01 (6H, s), 1,70-2,18 (4H, m), 1,93 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,76 (4H, s), 4,32 (2H, s), 5,26 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,71 (2H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 34
Acetato de 2-acetamida-4- (4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)-2-etilbutilo imagen50
Una disolución mezcla de acetato 2-acetamida-4-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-2-etilbutilo (1,63 g) del ejemplo de referencia 33, 1-bromo-3-fluoro-4-yodobenceno (1,32 g), hidrogenocarbonato sódico (2,11 g) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (242 mg) en 1,2-dimetoxietano (30 ml)-agua (10 ml) se agitó a 100ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron piridina (6 ml) y anhídrido acético (2 ml) al residuo, y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,02 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,70-2,25 (4H, m), 1,96 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=8,5 Hz), 4,30 (2H, d, J=11,4 Hz), 4,36 (2H, d, J=11,4 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 7,43 (2H, dd, J=1,5, 8,2 Hz).
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Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4-(5-feniltionaftalen-1-il)fenil]etil}propano-1,3-diol (1-1) Síntesis de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[4-(5-benciloxinaftalen-1-il)fenil]propil}acetamida imagen51
El compuesto (2,30 g) del ejemplo de referencia 8 se disolvió en tetrahidrofurano (11 ml), se añadieron un compuesto (2,33 g) obtenido de la misma forma que en el ejemplo de referencia 1, acetato de paladio (60 mg), 2diciclohexilfosfino-2′6′-dimetoxibifenilo (S-phos) (105 mg) y fosfato de tripotasio (2,20 g), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 4,5 h. Se añadieron más acetato de paladio (30 mg) y S-phos (50 mg), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2), y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto objeto (1,5 g) en forma de cristales amarillo pálido.
MS (ESI) m/z: 554 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,88 (3H, s), 2,05 (6H, s), 2,05-2,10 (2H, m), 2,62-2,66 (2H, m), 4,23 (2H, d, J=11,0 Hz), 4,32 (2H, d, J=11,0 Hz), 5,34 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=2,7, 5,7 Hz), 7,31-7,46 (10H, m), 7,54-7,58 (3H, m), 7,68 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz).
(1-2) Síntesis de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[4-(5-hidroxinaftalen-1-il)fenil]propil}acetamida imagen52
El compuesto (1,45 g) del ejemplo (1-1) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y metanol (10 ml), se añadió paladio sobre carbono al 10% (500 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración con Celite, el filtrado se concentró y el residuo se lavó con éter dietílico para dar el producto objeto (0,99 g) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 464 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,88 (3H, s), 2,05 (6H, s), 2,05-2,09 (2H, m), 2,62-2,66 (2H, m), 4,23 (2H, d, J=11,0 Hz), 4,32 (2H, d, J=11,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J=1,4, 6,4 Hz), 7,21-7,40 (7H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,68 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 10,15 (1H, s ancho).
(1-3) Síntesis de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[4-(5-trifluorometanosulfoniloxinaftalen-1-il)fenil]propil}acetamida imagen53
El compuesto (0,99 g) del ejemplo (1-2) se disolvió en diclorometano (15 ml) y piridina (850 μl), y se añadió lentamente gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (430 μl) diluido con diclorometano (5 ml) a 0ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 h, se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2). Los cristales resultantes se lavaron con
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hexano para dar el producto objeto (0,95 g) como cristales amarillos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,90 (3H, s), 2,07 (6H, s), 2,07-2,12 (2H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 4,25 (2H, d, J=11,0 Hz), 4,34 (2H, d, J=11,1 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,62-7,76 (4H, m), 7,86 (1H, dd, J=7,3, 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,4 Hz).
(1-4) Síntesis de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[4-(5-feniltionaftalen-1-il)fenil]propil}acetamida imagen54
El compuesto (200 mg) del ejemplo (1-3) se disolvió en 1,4-dioxano (700 μl) y bencenotiol (40 μl), se añadieron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (10 mg) y diisopropiletilamina (120 μl). La mezcla se agitó a 120ºC durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar una mezcla (170 mg) en forma de un aceite amarillo.
(1-5) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4-(5-feniltionaftalen-1-il)fenil]etil}propano-1,3-diol imagen55
La mezcla (170 mg) del ejemplo (1-4) se disolvió en un disolvente mezcla de metanol (1,5 ml), agua (1,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (50 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa, y el aceite obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (200 μl) y la mezcla se agitó temperatura ambiente. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto objeto (30 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 430 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,87-1,92 (2H, m), 2,70-2,74 (2H, m), 3,57 (4H, d, J=4,8 Hz), 5,40 (2H, t, J=4,8 Hz), 7,20-7,53 (11H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,78 (3H, s ancho), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,33 (1H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 2
Hidrocloruro de 2-amino-2- (2-{4-[5-(4-metilfeniltio)naftalen-1-il]fenil}etil)propano-1,3-diol
(2-1) Síntesis de N-(1,1-bis(acetoximetil)-3-{4-[5-(4-metilfeniltio)naftalen-1-il]fenil}propil)acetamida imagen56
El compuesto (200 mg) del ejemplo (1-3) se disolvió en 1,4-dioxano (700 μl), y se añadieron 4-metilbencenotiol (40 μL), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9 mg), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (10 mg) y diisopropiletilamina (120 μl). La mezcla se agitó a 120ºC durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y
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se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar una mezcla (180 mg) en forma de un aceite amarillo.
(2-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-(2-{4-[5-(4-metilfeniltio)naftalen-1-il]fenil}etil)propano-1,3-diol imagen57
La mezcla (180 mg) del ejemplo (2-1) se disolvió en un disolvente mezcla de metanol (1,5 ml), agua (1,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (50 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El aceite obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido clorhídrico1,4-dioxano 4 M (200 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto objeto (30 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 444 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,87-1,92 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,70-2,74 (2H, m), 3,57 (4H, d, J=4,7 Hz), 5,40 (2H, t, J=4,9 Hz), 7,16-7,20 (4H, m), 7,37-7,48 (6H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,79-7,83 (4H, m), 8,32 (1H, d, J=8,6 Hz).
Ejemplo 3
Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
(3-1) Síntesis de N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen58
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (450 mg) del ejemplo de referencia 10, bencenotiol (121 mg), diisopropiletilamina (258 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (25,9 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (29,8 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h en atmosfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (468 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,07-2,13 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,69 (2H, d, J=11,7 Hz), 4,00 (2H, d, J=11,7 Hz), 5,79 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=11,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,23-7,47 (10H, m).
(3-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen59
Se disolvió N-(5-{2-[2′-Fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (468 mg) en metanol (6 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentró, y los cristales brutos residuales se suspendieron en éter diisopropílico y se recogieron por filtración
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para dar el compuesto del título (329 mg) en forma de cristales blancos. MS (ESI) m/z: 398 [M+H] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,79-1,85 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 3,54 (4H, d, J=4,5 Hz), 5,41 (2H, t, J=5,0 Hz),
7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,44-7,53 (8H, m), 7,83 (3H, s ancho). Ejemplo 4 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (4-1) Síntesis de N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen60
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (1,17 g) del ejemplo
10 de referencia 10, 4-metilbencenotiol (316 mg), diisopropiletilamina (672 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (67,3 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (77,5 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó
15 por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,12 g) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,05-2,12 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,55-2,60 (2H, m), 3,69 (2H, d, J=12,0 Hz), 3,99 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,74 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=11,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,18-7,42 (9H, m).
(4-2) Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen61
20 Se disolvió N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (1,187 g) en etanol (20 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título 25 (491 mg) en forma de cristales blancos. MS (ESI) m/z: 412 [M+H] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30 (2H, s ancho), 1,49-1,54 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,60-2,65 (2H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 4,47 (2H, s ancho), 7,04 (2H, d, J=9,9 Hz), 7,29 (4H, m), 7,39-7,48 (5H, m). Ejemplo 5 30 Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (5-1) Síntesis de N-[5-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida
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Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (158 mg) del ejemplo de referencia 10, 3-metilbencenotiol (48 mg), diisopropiletilamina (90 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9,1 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (10,4 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 13 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (187 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) (ppm): 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,07-2,13 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,55-2,61 (2H, m), 3,70 (2H, d, J=11,9 Hz), 4,00 (2H, d, J=11,9 Hz), 5,78 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=11,8 Hz), 7,07-7,10 (1H, m), 7,23-7,43 (9H, m).
(5-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen63
Se disolvió N-[5-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (187 mg) en metanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró, y los cristales brutos residuales se suspendieron en acetato de etilo y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (52 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 412 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,79-1,85 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,63-2,68 (2H, m), 3,53-3,54 (4H, m), 5,39 (2H, t, J=4,7 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,23-7,49 (9H, m), 7,81 (3H, s ancho).
Ejemplo 6
Síntesis de 2-amino-2-{2-[4′-(4-etilfeniltio)-2′-fluoro-bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen64
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 4-etilbencenotiol (69 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (84 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 426 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,29 (2H, s ancho), 1,49-1,54 (2H, m), 2,60-2,68 (4H, m), 3,21
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3,29 (4H, m), 4,46 (2H, t, J=5,1 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,09-7,34 (4H, m), 7,40-7,49 (5H, m). Ejemplo 7 Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(3-fluorofeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen65
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 3-fluorobencenotiol (64 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 416 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,30 (2H, s ancho), 1,50-1,56 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 3,19-3,30 (4H, m), 4,47 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,23-7,33 (7H, m), 7,44-7,55 (4H, m).
Ejemplo 8
Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(2-fluoro-4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen66
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 2-fluoro-4-metilbencenotiol (71 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 430 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,29 (2H, s ancho), 1,49-1,55 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,60-2,65 (2H, m), 3,19-3,32 (4H, m), 4,46 (2H, t, J=5,1 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,15 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,25-7,29 (3H, m), 7,40-7,51 (4H, m).
Ejemplo 9
Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-fluorofeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
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Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 4-fluorobencenotiol (64 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (24 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 416 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,29 (2H, s ancho), 1,49-1,55 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 4,46 (2H, t, J=5,2 Hz), 7,07-7,26 (2H, m), 7,29-7,60 (9H, m).
Ejemplo 10
Síntesis de 2-amino-2-{2-[4′-(4-clorofeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen68
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 4-clorobencenotiol (72 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y Xantphos (14,9 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 9 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (19 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 432 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,31 (2H, s ancho), 1,50-1,55 (2H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 3,20-3,28 (4H, m), 4,46 (2H, s ancho), 7,16-7,30 (4H, m), 7,43-7,55 (7H, m).
Ejemplo 11
Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(5-metil-2-tieniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen69
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 5-metiltiofeno-2-tiol (65 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de 10
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tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y Xantphos (14,9 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 8 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (51 mg) en forma de cristales marrones.
MS (ESI) m/z: 418 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,33 (2H, s ancho), 1,49-1,55 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,60-2,65 (2H, m), 3,20-3,24 (4H, m), 4,46 (2H, s ancho), 6,94 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,26-7,49 (6H, m).
Ejemplo 12
Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-trifluorometilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen70
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 4-(trifluorometil)bencenotiol (89 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y Xantphos (14,9 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 8 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en etanol (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (25 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 466 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,32 (2H, s ancho), 1,51-1,56 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 3,22-3,29 (4H, m), 4,48 (2H, s ancho), 7,30-7,38 (3H, m), 7,44-7,52 (5H, m), 7,61 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo 13
2-amino-2-{2-[4′-(2,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
(13-1) Síntesis de N- (5-{2-[4′-(2,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen71
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 2,4-dimetilbencenotiol (69 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera
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saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,26 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,01 (3H, s), 2,07-2,12 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,54-2,60 (2H, m), 3,69 (2H, d, J=12,0 Hz), 3,99 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,79 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J=1,8, 11,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J=1,8, 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,21-7,28 (3H, m), 7,38-7,41 (3H, m).
(13-2) Síntesis de 2-amino-2-{2-[4′-(2,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen72
Se disolvió N-(5-{2-[4′-(2,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (0,26 g) en
10 etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (205 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 426 [M+H] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,40-1,82 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,59-2,65 (2H, m), 3,21-3,29 (4H, m), 4,48
15 (2H, s ancho), 6,88 (1H, d, J=3,7 Hz), 6,92 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,27 (3H, d, J=7,4 Hz), 7,39-7,49 (4H, m). Ejemplo 14 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (14-1) Síntesis de N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen73
20 Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (225 mg) del ejemplo de referencia 10, 3-metoxibencenotiol (70 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera
25 saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,26 g) en forma de cristales amarillos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,08-2,13 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,70 (2H, d, J=11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,76 (1H, s), 6,80-6,88 (1H, m), 6,98-7,14 (4H, m), 7,23-7,33 (4H, m), 7,42 (2H,
30 dd, J=1,5, 8,1 Hz).
(14-2) Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen74
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Se disolvió N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (0,26 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (205 mg) en forma de cristales marrones.
MS (ESI) m/z: 428 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,55-1,61 (2H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 3,26-3,33 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,64 (2H, s ancho), 6,92-7,08 (3H, m), 7,15-7,58 (8H, m). Ejemplo 15 Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (15-1) Síntesis de N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen75
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (170 mg) del ejemplo de referencia 10, 4-metoxibencenotiol (53 mg), diisopropiletilamina (98 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9,8 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (11,2 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-metoxibencenotiol (11 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (3,9 mg) y Xantphos (4,4 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 9 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,22 g) en forma de cristales marrones.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,07-2,12 (2H, m), 2,54-2,60 (2H, m), 3,69 (2H, d, J=11,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,99 (2H, d, J=11,9 Hz), 5,74 (1H, s), 6,80-6,86 (1H, m), 6,93-6,98 (3H, m), 7,21-7,26 (3H, m), 7,40 (2H, dd, J=1,3, 8,1 Hz), 7,46-7,49 (2H, m).
(15-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen76
Se disolvió N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metoxifeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (0,22 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el sólido residual se suspendió en acetato de etilo y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (39 mg) en forma de cristales marrones.
MS (ESI) m/z: 428 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,75-1,81 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, m), 3,50 (4H, d, J=4,3 Hz), 3,80 (3H, s), 5,36 (2H, s ancho), 6,92-6,96 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,41-7,43 (3H, m), 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (3H, s ancho).
Ejemplo 16
Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4′-(3,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
(16-1) Síntesis de N-(5-{2-[4′-(3,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida
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Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (170 mg) del ejemplo de referencia 10, 3,4-dimetilbencenotiol (52 mg), diisopropiletilamina (98 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9,8 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (11,2 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 3,4-dimetilbencenotiol (10 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (3,9 mg) y Xantphos (4,4 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 9 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,23 g) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,07-2,12 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,55-2,60 (2H, m), 3,69 (2H, d, J=12,0 Hz), 3,99 (2H, d, J=11,7 Hz), 5,76 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=11,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J=1,8, 9,9 Hz), 7,05-7,29 (6H, m), 7,41 (2H, dd, J=1,5, 8,1 Hz).
(16-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4′-(3,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen78
Se disolvió N-(5-{2-[4′-(3,4-dimetilfeniltio)-2′-fluorobifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (0,23 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el sólido residual se suspendió en acetato de etilo y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (141 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 426 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,76-1,82 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,60-2,66 (2H, m), 3,51 (4H, d, J=4,4 Hz), 5,38 (2H, s ancho), 7,01 (2H, d, J=9,9 Hz), 7,24-7,33 (5H, m), 7,41-7,46 (3H, m), 7,77 (3H, s ancho). Ejemplo 17 Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-isopropilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (17-1) Síntesis de N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(4-isopropilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen79
Una disolución de N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (170 mg) del ejemplo de referencia 10, 4-isopropilbencenotiol (57 mg), diisopropiletilamina (98 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9,8 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (11,2 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-isopropilbencenotiol (12 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (3,9 mg) y Xantphos (4,4 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 9 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía
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en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,24 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,27 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,43 (6H, s), 2,02 (3H, s), 2,07-2,13 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,93 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,69 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,00 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,76 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J=1,8, 11,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J=1,8, 8,1 Hz), 7,22-7,32 (5H, m), 7,41 (4H, d, J=8,1 Hz).
(17-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-isopropilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen80
Se disolvió N-(5-{2-[2′-fluoro-4′-(4-isopropilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (0,24 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó a 75ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el sólido residual se suspendió en acetato de etilo y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (141 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 440 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,20 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,77-1,83 (2H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 2,91 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,52 (4H, d, J=4,6 Hz), 5,39 (2H, t, J=4,6 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 7,28-7,35 (4H, m), 7,41-7,46 (5H, m), 7,83 (3H, s ancho).
Ejemplo 18
2-Amino-2-{2-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
(18-1) Síntesis de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]propil]acetamida imagen81
Una disolución de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)propil]acetamida (264 mg) del ejemplo de referencia 23, 4-metilbencenotiol (62 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,24 g) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,17-2,22 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,73-2,79 (2H, m), 4,39 (4H, s), 5,77 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J=1,8, 11,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J=1,5, 9,9 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,48 (1H, s).
(18-2) Síntesis de 2-amino-2-{2-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen82
Se disolvió N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]propil]acetamida (0,24 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se
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recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (106 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 446 [M+H] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,29 (2H, s ancho), 1,47-1,53 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,72-2,77 (2H, m), 3,21-3,30 (4H, m), 4,49 (2H, t, J=4,7 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,38-7,52 (6H, m).
Ejemplo 19 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (19-1) Síntesis de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(2′-fluoro-4′-hidroxibifenil-4-il)propil]acetamida imagen83
Una disolución mezcla de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]propil]acetamida (867 mg) del ejemplo de referencia 9, 1-benciloxi-4-bromo-3-fluorobenceno (674 mg), hidrogenocarbonato de sodio (1,01 g) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (46 mg) en 1,2-dimetoxietano (15 ml)-agua (5 ml) se agitó a 65ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en metanol (30 ml) se añadieron paladio sobre carbono (10%, 0,3 g) y formiato amónico (517 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,56 g) en forma de cristales blancos amorfos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,04 (3H, s), 2,11 (6H, s), 2,29-2,34 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 4,38 (4H, s), 6,06 (1H, s), 6,64-6,71 (2H, m), 7,10-7,27 (3H, m), 7,38 (2H, dd, J=1,2, 8,1 Hz), 8,42 (1H, s ancho).
(19-2) Síntesis de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]propil}acetamida imagen84
Una disolución de N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(2′-fluoro-4′-hidroxibifenil-4-il)propil]acetamida (278 mg), ácido 4metilfenilborónico (175 mg), acetato de cobre (II) (117 mg), piridina (255 mg) y tamices moleculares 4A (500 mg) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 9 h. Se añadió disolución acuosa de ácido cítrico al 2% (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,26 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,22-2,28 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,63-2,68 (2H, m), 4,37 (4H, s), 5,80 (1H, s), 6,72-6,79 (2H, m), 6,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16-7,44 (7H, m).
(19-3) Síntesis de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
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Se disolvió N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]propil}acetamida (0,26 g) en metanol (10 ml), se añadió disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales brutos se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (59 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 396 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6)δ (ppm): 1,72-1,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,67-2,72 (2H, m), 3,54 (2H, d, J=10,5 Hz), 3,63 (2H, d, J=10,8 Hz), 6,72-6,83 (2H, m), 6,98 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,28 (2H, m), 7,34 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, dd, J=1,5, 8,1 Hz).
Ejemplo 20
(5-{4-[3-amino-4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]fenil}-2-tienil)(4-metilfenil)cetona
(20-1) Síntesis de N-(5-{2-[4-(5-formil-2-tienil)fenil]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida imagen86
Una disolución mezcla de N-{5-[2-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (1,07 g) del ejemplo de referencia 5, ácido 5-formil-2-tiofeneborónico (0,56 g), hidrogenocarbonato sódico (1,51 g), acetato de paladio (II) (33,7 mg) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (89,5 mg) en 1,2-dimetoxietano (12 ml)-agua (4 ml) se agitó a 65ºC durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,25 g) en forma de cristales marrones.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,08-2,12 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,70 (2H, d, J=11,7 Hz), 3,98 (2H, d, J=11,7 Hz), 5,78 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=3,9 Hz), 9,88 (1H, s).
(20-2) Síntesis de N-{5-[2-(4-{5-[hidroxi(4-metilfenil)metil]-2-tienil}fenil)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida imagen87
A una disolución de N-(5-{2-[4-(5-formil-2-tienil)fenil]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)acetamida (0,25 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de bromuro de p-tolilmagnesio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 1,36 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió disolución acuosa de cloruro amónico 0,5 M (30 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,35 g) en forma de un aceite marrón.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,42 (6H, s), 2,02-2,09 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,50-2,56 (2H, m), 3,65-3,69 (3H, m), 3,97 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,74 (1H, s), 6,00 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 7,37 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz).
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(20-3) Síntesis de N-[2,2-dimetil-5-(2-{4-[5-(4-metilbenzoil)-2-tienil]fenil}etil)-1,3-dioxan-5-il]acetamida imagen88
A una disolución de N-{5-[2-(4-{5-[hidroxi(4-metilfenil)metil]-2-tienil}fenil)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (0,35 g) en cloruro de metileno (5 ml) se añadieron dicloruro de tri(p-tolil)bismuto (393 mg) y 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (108 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Se añadió cloroformo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,22 g) en forma de cristales marrones.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,06-2,12 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,55-2,60 (2H, m), 3,70 (2H, d, J=12,0 Hz), 3,98 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,83 (1H, s), 7,22-7,31 (5H, m), 7,57-7,60 (3H, m), 7,79 (2H, d, J=8,1 Hz).
(20-4) Síntesis de (5-{4-[3-amino-4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]fenil}-2-tienil)(4-metilfenil)cetona imagen89
Se disolvió N-[2,2-dimetil-5-(2-{4-[5-(4-metilbenzoil)-2-tienil]fenil}etil)-1,3-dioxan-5-il]acetamida (0,22 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa de carbonato potásico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (163 mg) en forma de cristales marrones.
MS (ESI) m/z: 396 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,61-1,67 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,62-2,68 (2H, m), 3,32 (4H, s ancho), 4,83 (4H, s ancho), 7,32 (2H, t, J=8,1 Hz), 7,39 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,71-7,79 (5H, m). Ejemplo 21 Hidrocloruro de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-metilbutanol (21-1) Síntesis de acetato de 2-acetamida-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-metilbutilo imagen90
Una disolución de acetato de 2-acetamida-4-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)-2-metilbutilo (218 mg) del ejemplo de referencia 29, 4-metilbencenotiol (62 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-metilbencenotiol (12 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (5,2 mg) y Xantphos (5,8 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,28 g) en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,39 (3H, s), 1,92-2,04 (1H, m), 1,92 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,18-2,34 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,64 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,19 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,35 (1H, d, J=11,1 Hz), 5,35 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J=1,8, 11,1 Hz),
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7,03 (1H, dd, J=1,8, 8,1 Hz), 7,19-7,32 (6H, m), 7,38-7,43 (3H, m). (21-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-metilbutanol imagen91
Se disolvió acetato de 2-acetamida-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-metilbutilo (0,28 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (208 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 396 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,22 (3H, s), 1,76-1,91 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,41-3,50 (2H, m), 5,50 (1H, s), 7,03-7,07 (2H, m), 7,29-7,32 (4H, m), 7,41-7,49 (5H, m), 7,84 (3H, s ancho). Ejemplo 22 2-Amino-2-etil-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]butanol (22-1) Síntesis de acetato de 2-acetamida-2-etil-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]butilo imagen92
Una disolución de acetato de 2-acetamida-4-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)-2-etilbutilo (225 mg) del ejemplo de referencia 34, 4-metilbencenotiol (62 mg), diisopropiletilamina (129 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) y cloroformo (12,9 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (14,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-metilbencenotiol (12 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (5,2 mg) y Xantphos (5,8 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,24 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,74-2,14 (4H, m), 1,94 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,30 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,35 (1H, d, J=11,4 Hz), 5,22 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=11,1 Hz), 7,02-7,05 (1H, m), 7,19-7,43 (9H, m).
(22-2) Síntesis de 2-amino-2-etil-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]butanol imagen93
Se disolvió acetato de 2-acetamida-2-etil-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]butilo (0,24 g) en etanol (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en disolución acuosa de carbonato de potasio. Después de reparto y extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (92 mg) en forma de cristales blancos.
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MS (ESI) m/z: 410 [M+H] RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (2H, s ancho), 1,34 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,50 (2H, t, J=8,6
Hz), 2,35 (3H, s), 2,55-2,62 (2H, m), 3,19 (2H, d, J=4,5 Hz), 4,47 (1H, t, J=4,5 Hz), 7,03-7,06 (2H, m), 7,26-7,30 (4H, m), 7,40-7,48 (5H, m). Ejemplo 23 2-Amino-4-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol (23-1) Síntesis de 2-amino-2-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]propano-1,3-diol imagen94
Se disolvió N-{5-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il}acetamida (2,50 g) del ejemplo de referencia 10 en etanol (50 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (25 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, y se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido sódico 1 M. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (1,36 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (2H, s), 1,50-1,55 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 3,25 (4H, dd, J=10,8, 15,4 Hz), 4,49 (2H, s ancho), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,43-7,52 (4H, m), 7,64 (1H, d, J=11,0 Hz).
(23-2) Síntesis de 4-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-4-di (terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina imagen95
Una disolución de 2-amino-2-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]propano-1,3-diol (1,36 g), ortoacetato de trietilo (0,72 g) y diisopropiletilamina (0,57 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 120ºC durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en cloruro de metileno (37 ml) se añadieron diisopropilfosforamidita de di-terc-butilo (1,54 g) y 1H-tetrazol (389 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió una disolución (5-6 mol/l, 2,22 ml) de hidroperóxido de terc-butilo en decano, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,98 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,87-2,02 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,86-4,02 (3H, m), 4,36 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,26-7,44 (7H, m).
(23-3) Síntesis de 4-{2-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina imagen96
Una disolución de 4-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (201 mg), 10
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bencenotiol (42 mg), diisopropiletilamina (89 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (17,8 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (19,9 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (103 mg) en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,58-1,95 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,87-4,03 (3H, m), 4,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,24-7,47 (10H, m).
(23-4) Síntesis de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol imagen97
Se disolvió 4-{2-[2′-fluoro-4′-(feniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (103 mg) en etanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (41 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 478 [M+H]
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,94-2,05 (2H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,93-4,08 (2H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,49 (10H, m). Ejemplo 24 2-Amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol (24-1) Síntesis de 4-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina imagen98
Una disolución de 4-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (210 mg) del ejemplo 23, (23-2), 4-metilbencenotiol (49 mg), diisopropiletilamina (93 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (18,6 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (21,4 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (122 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,48 (18H, s), 1,77-2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J=4,8, 10,2 Hz), 3,97 (1H, dd, J=5,1, 9,9 Hz), 4,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,35 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (1H, d, J=12,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,18-7,32 (5H, m), 7,38-7,43 (4H, m).
(24-2) Síntesis de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol imagen99
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Se disolvió 4-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (122 mg) en etanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (84 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 492 [M+H]
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,98-2,08 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,68-2,82 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,94-4,10 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=11,4 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,24-7,45 (9H, m). Ejemplo 25 2-Amino-4-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol (25-1) Síntesis de 4-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina imagen100
Una disolución de 4-[2-(4′-bromo-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (210 mg) del ejemplo 23, (23-2), 3-metilbencenotiol (49 mg), diisopropiletilamina (93 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (18,6 mg) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (21,4 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 9 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (148 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,64-2,10 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J=4,5, 9,9 Hz), 3,98 (1H, dd, J=5,1, 9,9 Hz), 4,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,36 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,00 (1H, d, J=12,9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,14-7,35 (7H, m), 7,43 (2H, dd, J=1,5, 7,8 Hz).
(25-2) Síntesis de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol imagen101
Se disolvió 4-{2-[2′-fluoro-4′-(3-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (148 mg) en etanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (107 mg) en forma de cristales marrones.
MS (ESI) m/z: 492 [M+H]
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,97-2,05 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,68-2,82 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,92-4,10 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=11,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,18-7,47 (9H, m). Ejemplo 26 2-Amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol (26-1) Síntesis de 4-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina
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Una disolución de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (98 mg) obtenido de la misma forma que en el ejemplo 19, ortoacetato de trietilo (48 mg) y diisopropiletilamina (39 mg) en N,Ndimetilformamida (1 ml) se agitó a 120ºC durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en cloruro de metileno (2,5 ml) se añadieron diisopropilfosforamidita de di-terc-butilo (104 mg) y 1H-tetrazol (26 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (producto que contiene 25% de agua, 86 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (91 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,80-2,10 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,90 (1H, dd, J=4,5, 9,9 Hz), 3,98 (1H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 4,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,72-6,82 (2H, m), 6,96-6,99 (2H, m), 7,17-7,44 (7H, m).
(26-2) Síntesis de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol imagen103
Se disolvió 4-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenoxi)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (91 mg) en etanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (63 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 476 [M+H]
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,96-2,08 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,64-2,80 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,95-4,08 (2H, m), 6,716,83 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,45 (5H, m). Ejemplo 27 2-Amino-4-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol (27-1) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)etil]propano-1,3-diol imagen104
Se disolvió N-[1,1-bis(acetoximetil)-3-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)propil]acetamida (0,50 g) del ejemplo de referencia 23 en metanol (10 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el sólido residual se suspendió en éter diisopropílico y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,38 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,80-1,85 (2H, m), 2,77-2,83 (2H, m), 3,57 (4H, d, J=4,7 Hz), 5,42 (2H, t, J=4,8 Hz), 7,48-7,53 (4H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=10,1 Hz) 7,91 (3H, s ancho).
(27-2) Síntesis de 4-[2-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina
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Una disolución de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)etil]propano-1,3-diol (0,38 g), ortoacetato de trietilo (0,17 g) y diisopropiletilamina (0,25 g) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se agitó a 120ºC durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en cloruro de metileno (9 ml) se añadieron dietilfosforamidita de di-terc-butilo (0,32 g) y 1Htetrazol (91 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (producto que contiene 25% de agua, 299 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,41 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,73-2,85 (2H, m), 3,92 (1H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 3,99 (1H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 4,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,38 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,24-7,37 (5H, m), 7,49 (1H, s).
(27-3) Síntesis de 4-{2-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil]-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2oxazolina imagen106
Una disolución de 4-[2-(4′-bromo-3-cloro-2′-fluorobifenil-4-il)etil]-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (0,41 g), 4-metilbencenotiol (87 mg), diisopropiletilamina (180 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (18,1 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (20,9 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (18,1 mg) y Xantphos (20,9 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó más a reflujo durante 5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,14 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,72-2,83 (2H, m), 3,92 (1H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 3,99 (1H, dd, J=4,8, 9,9 Hz), 4,12 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,20-7,42 (7H, m), 7,49 (1H, s).
(27-4) Síntesis de 2-amino-4-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol imagen107
Se disolvió 4-{2-[3-cloro-2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (0,15 g) en etanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (154 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 526 [M+H]
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RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,93-2,02 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,85-2,91 (2H, m), 3,68-3,82 (2H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=11,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,35-7,42 (5H, m), 7,53 (1H, s). Ejemplo 28 2-Amino-2-(2-{4-[5-(3-metilfeniltio)naftalen-1-il]fenil}etil)propano-1,3-diol (28-1) Síntesis de N-(1,1-bis(acetoximetil)-3-{4-[5-(3-metilfeniltio)naftalen-1-il]fenil}propil)acetamida imagen108
El compuesto (200 mg) del ejemplo (1-3) se disolvió en 1,4-dioxano (700 μl), y se añadieron 3-metilbencenotiol (45 μl), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (9 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (10 mg) y diisopropiletilamina (120 μl), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 4 h. Se añadió más 3metilbencenotiol (45 μl) y la mezcla se agitó durante 5 h. Se añadieron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) y cloroformo (9 mg), Xantphos (10 mg) y diisopropiletilamina (120 μl), y la mezcla se agitó durante 8,5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para dar una mezcla (180 mg) que contiene el producto objeto en forma de un aceite amarillo.
(28-2) Síntesis de 2-amino-2-(2-{4-[5-(3-metilfeniltio)naftalen-1-il]fenil}etil)propano-1,3-diol imagen109
La mezcla (180 mg) del ejemplo (28-1) se disolvió en un disolvente mezcla de metanol (1,5 ml), agua (1,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (55 mg), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4,5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa, y los cristales resultantes se lavaron con éter para dar el producto objeto (36 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 444 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,63-1,68 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,68-2,72 (2H, m), 3,30-3,37 (4H, m), 4,64 (2H, s ancho), 6,96 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,06 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47-7,51 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J=7,3, 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,86 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo 29
Hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenilcarbonil)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol imagen110
Una disolución mezcla de N-(5-{2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5il)acetamida (389 mg) del ejemplo de referencia 6, 4-bromo-3-fluoro-4′-metilbenzofenona (308 mg) sintetizada a partir de 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida y bromuro de tolilmagnesio, hidrogenocarbonato sódico (504
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mg) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (58 mg) en 1,2-dimetoxietano (12 ml)-agua (4 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadieron etanol (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) al residuo obtenido y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y los cristales precipitados se suspendieron y se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (380 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 408 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,82-1,88 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,66-2,72 (2H, m), 3,55 (4H, d, J=4,8 Hz), 5,43 (2H, t, J=4,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,41 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,57-7,63 (4H, m), 7,69-7,73 (3H, m), 7,90 (3H, s ancho).
Ejemplo 30
2-Amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenilcarbonil)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol
(30-1) Síntesis de 4-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenilcarbonil)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2oxazolina imagen111
Una disolución de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenilcarbonil)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol (227 mg) del ejemplo 29, ortoacetato de trietilo (100 mg) y diisopropiletilamina (145 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a 120ºC durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una disolución del residuo en cloruro de metileno (2,5 ml) se añadieron diisopropilfosforamidita de diterc-butilo (191 mg) y 1H-tetrazol (54 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (producto que contiene 25% de agua, 176 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (119 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,49 (18H, s), 1,70-1,90 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,874,00 (2H, m), 4,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,32 (4H, m), 7,51-7,64 (5H, m), 7,75 (2H, d, J=7,8 Hz).
(30-2) Síntesis de 2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenilcarbonil)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol imagen112
Se disolvió 4-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfenilcarbonil)bifenil-4-il]etil}-4-di(terc-butil)fosforiloximetil-2-metil-2-oxazolina (119 mg) en etanol (10 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. Se añadió agua (40 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 488 [M+H]
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,01-2,06 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,44-2,81 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,92-4,12 (2H, m), 7,377,42 (4H, m), 7,56-7,68 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz).
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Ejemplo sintético 1 Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil}propano-1,3-diol (1-1) Síntesis de N-{1,1-bis(acetoximetil)-3-[2-cloro-4-(3-hidroxifeniltio)fenil]propil}acetamida imagen113
El compuesto (3,0 g) del ejemplo de referencia 21 se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), y se añadieron 3-hidroxitiofenol (780 μl), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (180 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (Xantphos) (200 mg) y diisopropiletilamina (2,4 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1). Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto objeto (2,7 g) en forma de cristales blancos.
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,84 (3H, s), 1,92-1,97 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,62-2,66 (2H, m), 4,20 (2H, d, J=11,0 Hz), 4,28 (2H, d, J=11,1 Hz), 6,70-6,78 (3H, m), 7,18-7,32 (4H, m), 7,68 (1H, s), 9,76 (1H, s ancho).
(1-2) Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-{2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil}propano-1,3-diol imagen114
El compuesto (200 mg) del ejemplo sintético (1-1) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato de potasio (85 mg) y bromuro de bencilo (65 μl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en un disolvente mezcla de metanol (2 ml), tetrahidrofurano (0,5 ml) y agua (2 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (70 mg), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (4 ml), se añadió ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (500 μl), y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto objeto (162 mg) en forma de cristales blancos.
MS (ESI) m/z: 444 [M+H]
RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,77-1,81 (2H, m), 2,72-2,76 (2H, m), 3,56 (4H, s), 5,10 (2H, s), 5,40 (2H, s ancho), 6,90-7,01 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=1,5, 8,0 Hz), 7,30-7,41 (8H, m), 7,91 (3H, s ancho).
Ejemplo experimental farmacológico 1: Evaluación del efecto de disminución del recuento de linfocitos en la sangre periférica de ratón.
El compuesto de la presente invención se disolvió o se suspendió en ciclodextrina al 20% (fabricada por NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.), y se administró por vía intraperitoneal a ratones macho BALB/cAnNCrj de 7 a 10 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) en una dosis de 0,001-10 mg/kg de peso corporal. A las 24 h después de la administración del compuesto de la presente invención, se recogió sangre periférica (aproximadamente 0,3 ml) usando una jeringa con tuberculina (fabricado por TERUMO CORPORATION) tratada con heparina sódica (fabricada por NovoNordisk) de la postcava del ratón bajo anestesia con éter. La sangre (0,1 ml) se hemolizó en un aparato de tratamiento de hemólisis automático (TQ-Prep, fabricado por Beckman Instruments•Coulter) y, usando un citómetro de flujo (CYTOMICS FC 500, fabricado por Beckman Instruments•Coulter), se hizo el recuento de linfocitos por un método de acotamiento de subpoblaciones de interés usando la dispersión directa y lateral del haz láser como un índice y Flow-Count™ Fluorospheres (fabricado por Beckman Instruments•Coulter), que son las partículas de referencia en un número conocido, como referencia interna. Considerando el recuento de linfocitos para el grupo de vehículo como 100%, se calculó la dosis necesaria para disminuir su recuento de linfocitos a 50% y se tomó como el valor de DE50 (mg/kg de peso corporal).
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El efecto de disminución del recuento de linfocitos de la sangre periférica de ratón de los compuestos obtenidos en el ejemplo 4 y ejemplo 18 era 0,05 mg/kg de peso corporal y 0,04 mg/kg de peso corporal, respectivamente, en el valor DE50.
Ejemplo experimental farmacológico 2: Acción en el ritmo cardiaco en telemetría de rata
Ratas macho Sprague-Dawley (IGS) se anestesiaron por administración intraperitoneal de Nembutal (fabricado por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.), y se insertó un sensor de presión conectado a un transmisor telemétrico (TL11M2-C50-PTX, fabricado por Data Sciences International) en la arteria abdominal, de modo que el transmisor se fijaba por vía subcutánea en el abdomen. Los datos de presión sanguínea y ritmo cardiaco se registraron mediante un software de análisis (Dataquest A.R.T., Data Sciences International) por un receptor (RPC1, fabricado por Data Sciences International). Después de confirmarse la recuperación del rito circadiano del ritmo cardiaco después de transcurrir de 10 días a 2 semanas después de la operación, las ratas se sometieron al experimento. El compuesto de la presente invención se suspendió en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se administró por vía oral. El ritmo cardiaco se midió desde 24 h antes de administración hasta 72 h después de administración. El compuesto obtenido en el ejemplo 4 no influyó en el ritmo cardiaco de las ratas hasta la dosis de 10 mg/kg de peso corporal.
Ejemplo experimental farmacológico 3: Acción en el ritmo cardiaco de rata con anestesia
Ratas macho Sprague-Dawley (IGS) se anestesiaron por administración intraperitoneal de Nembutal (fabricado por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.), y se fijaron en una posición dorsal. Los electrodos se montan en la extremidad, y se toma el electrocardiograma de acuerdo con el sistema de derivaciones de las extremidades estándar II y usando un amplificador de electrocardiograma (AC-601G, fabricado por Nihon Kohden). El ritmo cardiaco se cuenta mediante una unidad de medición instantánea de latidos (AT-601G, fabricado por Nihon Kohden) con onda electrocardiográfica como disparador. Un compuesto de ensayo se disolvió en ciclodextrina al 20% (fabricada por NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.), y se administró por vía intravenosa con una dosis de 0,001-10 mg/kg de peso corporal a lo largo de 30 s. El ritmo cardiaco se mide antes de administración y 1, 2, 3, 4, 5, 10 y 15 min después de administración.
A partir de los resultados del ejemplo experimental farmacológico 1 mencionado antes, está claro que el compuesto de la presente invención tiene un efecto superior de disminución de linfocitos de la sangre periférica. Por lo tanto, se espera que el compuesto de la presente invención muestre acción inmunosupresora superior, acción preventiva de rechazo y acción supresora de alergia, y se considera que es eficaz para el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunitarias; la profilaxis o prevención de rechazo agudo o rechazo crónico debido a trasplante de órgano o tejido; el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) debido al trasplante de médula ósea; o el tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas. Además, a partir de los resultados del ejemplo experimental farmacológico 2 mencionado antes, el compuesto de la presente invención no influía en el ritmo cardiaco en las ratas hasta 10 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se considera que es un compuesto con efectos secundarios reducidos de bradicardia y similares.
Aplicabilidad industrial
La presente invención puede proporcionar un nuevo compuesto que tiene un efecto superior de disminución de linfocitos de la sangre periférica, que muestra efectos secundarios reducidos de bradicardia y similares.

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I)
    imagen1
    en donde
    R1 es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2,
    R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
    R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
    X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
    Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y
    Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido,
    con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, Ar1 es fenileno y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2 debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
  2. 2.
    El compuesto de 2-aminobutanol de la reivindicación 1, en donde X es un átomo de azufre, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
  3. 3.
    El compuesto de 2-aminobutanol de la reivindicación 1 o 2, en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
  4. 4.
    El compuesto de 2-aminobutanol de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
  5. 5.
    El compuesto de 2-aminobutanol de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
  6. 6.
    El compuesto de 2-aminobutanol de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, que está representado por la siguiente fórmula (Ia)
    imagen2
    en donde R1 es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2, R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u
    opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
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    R3′ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
    R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
    R6 y R7 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o un átomo de halógeno,
    o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en donde el compuesto de formula (I) es cualquiera de los siguientes compuestos a y b, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
    o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos:
    a.
    2-amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol
    b.
    2-amino-4-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol.
  8. 8.
    2-Amino-2-{2-[2′-fluoro-4′-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol, o un hidrocloruro del mismo.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, y vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que se usa para el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunitarias; la profilaxis o prevención del rechazo agudo o rechazo crónico debido a trasplante de órgano o tejido; el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) debida al trasplante de médula ósea; o el tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas.
  11. 11.
    Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (II-4), que comprende condensar un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-1) con un bencenotiol representado por la fórmula (II-2), o condensar un compuesto de tiol representado por la fórmula (II-1′) con un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-2′), para dar un compuesto representado por la fórmula (II-3), y someter el compuesto a desprotección,
    imagen3
    en donde
    R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
    opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente
    sustituido con átomo(s) de halógeno, Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
    A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo,
    Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
    Xc es un grupo lábil,
    R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u
    opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, y Ar4 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s)
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    hidroxilo, o benciloxifenilo.
  12. 12. Un método de producción de un compuesto representado por la (II-3), que comprende condensar un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-1) con un bencenotiol representado por la fórmula (II-2),
    imagen4
    en donde
    R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
    10 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente
    sustituido con átomo(s) de halógeno, Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
    A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo, 15 Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y Xc es un grupo lábil.
  13. 13. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (II-3), que comprende condensar un compuesto de tiol representado por la fórmula (II-1′) con un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-2′),
    imagen5
    en donde
    R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
    25 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente
    sustituido con átomo(s) de halógeno, Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,
    A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo, 30 Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y Xc es un grupo lábil.
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