JPWO2007126042A1 - ２−アミノブタノール化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

【課題】徐脈等の副作用が少なく、優れた末梢血リンパ球減少作用を有する新規な化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ１は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ｘは酸素原子、硫黄原子、カルボニル又はＮＲ４（Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル）、Ａｒ１は置換されていても良いアリーレン又は置換されていても良いヘテロアリーレン、Ａｒ２は置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロアリールを示す。ただし、Ｘが酸素原子、Ａｒ１がフェニレンかつＡｒ２がフェニル基のとき、Ａｒ２のフェニル基は置換されている。）で表される２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、並びに上記２−アミノブタノール化合物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は２−アミノブタノール化合物、その医薬としての用途、及びその製造方法に関する。
近年、シクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニューリン阻害薬が臓器移植の提供を受けた患者の拒絶反応を抑制するために使用されている。しかしながら、シクロスポリンのような、ある種のカルシニューリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるためにさらに安全で有効性の高い薬剤の開発が進められている。
特許文献１〜３には臓器又は骨髄移植における（急性又は慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患及びリウマチ疾患の治療薬として有用な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を開示している。
これらの化合物の一つである、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、ＦＴＹ７２０と称することもある）は腎移植における拒絶反応の抑制剤として現在臨床開発中の化合物である。ＦＴＹ７２０は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化ＦＴＹ７２０［以下、ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、（±）２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］に速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下、それぞれＳ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）にアゴニストとして作用する（非特許文献１）。
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−ＰはＳ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。
その一方で、従来の２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物は一過性の徐脈発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を化学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数報告されている。それらのなかで、ＦＴＹ７２０が有する疎水性の炭素鎖中にビアリール構造を有する化合物として、特許文献４は置換基を有するビアリール化合物をＳ１Ｐ受容体調節剤として開示している。また特許文献５は免疫抑制薬として有用なある種の置換基を有するビアリール化合物を開示している。しかしこれらの中ではビアリール構造が有する置換基として、アリールチオ、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ等は開示されていない。いずれにしても、依然として医薬品としての安全性について満足すべき水準には到達できていないのが現状である。
国際公開パンフレット ＷＯ９４／０８９４３号 国際公開パンフレット ＷＯ９６／０６０６８号 国際公開パンフレット ＷＯ９８／４５４２９号 国際公開パンフレット ＷＯ０３／０９９１９２号 日本特許出願 特開２００４−３０７４４０号公報 サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年、２９６号、３４６〜３４９頁 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００４年、４２７号、３５５〜３６０頁
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規な２−アミノブタノール化合物を提供することにある。
本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有する２−アミノブタノール化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。また本発明化合物の合成法は、置換基中にアミノブタノール骨格を部分構造として有するジフェニルスルフィド又はフェニルチエニルスルフィドの合成に有用であることを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure 2007126042
（式中、Ｒ１は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ｘは酸素原子、硫黄原子、カルボニル又はＮＲ４（Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル）、Ａｒ１は置換されていても良いアリーレン又は置換されていても良いヘテロアリーレン、Ａｒ２は置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロアリールを示す。ただし、Ｘが酸素原子、Ａｒ１がフェニレンかつＡｒ２がフェニルのとき、Ａｒ２のフェニルは置換されている。）で表される２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（２）Ｘが硫黄原子である（１）に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（３）Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子である（１）又は（２）に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（４）Ａｒ１が置換されていても良いアリーレンである（１）〜（３）のいずれか１項に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（５）Ａｒ２が置換されていても良いアリールである（１）〜（４）のいずれか１項に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（６）下記一般式（Ｉａ）
Figure 2007126042
（式中、Ｒ１は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３’は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又はハロゲン原子を示す。）で表される（１）〜（５）のいずれか１項に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（７）一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ、ｂのいずれかである（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
ａ．２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
ｂ．２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（８）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（９）（１）〜（８）のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
（１０）自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する急性拒絶反応又は慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患の治療又は予防のために用いられる（９）に記載の医薬組成物。
（１１）一般式（ＩＩ−４）で表される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ−１）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物と一般式（ＩＩ−２）で表されるベンゼンチオールとを縮合させ、又は一般式（ＩＩ−１’）で表されるチオール化合物と一般式（ＩＩ−２’）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物とを縮合させて、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物を得た後、脱保護を行うことを特徴とする製造方法。
Figure 2007126042
（式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ａｒ４は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニルを示す。）
（１２）一般式（ＩＩ−１）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物と一般式（ＩＩ−２）で表されるベンゼンチオールとを縮合させることを特徴とする、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物の製造方法。
Figure 2007126042
（式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基を示す。）
（１３）一般式（ＩＩ−１’）で表されるチオール化合物と一般式（ＩＩ−２’）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物とを縮合させることを特徴とする、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物の製造方法。
Figure 2007126042
（式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基を示す。）
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
以下に本発明の詳細を説明する。
本発明化合物は、下記下記一般式（Ｉ）
Figure 2007126042
（式中、Ｒ１は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ｘは酸素原子、硫黄原子、カルボニル又はＮＲ４（Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル）、Ａｒ１は置換されていても良いアリーレン又は置換されていても良いヘテロアリーレン、Ａｒ２は置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロアリールを示す。ただし、Ｘが酸素原子、Ａｒ１がフェニレンかつＡｒ２がフェニルのとき、Ａｒ２のフェニルは置換されている。）で表される２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物である。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素及び塩素原子を好ましい例として挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）等が挙げられる。
炭素数１〜４のアルキルが水酸基で置換されている場合、アルキルは１〜２個の水酸基で置換されており、具体例としては例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル等を挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルがハロゲン原子で置換されている場合、アルキルは１〜５個のハロゲン原子で置換されており、具体例としては例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、パーフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル等が挙げられる。
炭素数２〜５のアシルとは、Ｒ−ＣＯ−で示される基であり、Ｒは上述した炭素数１〜４のアルキルを示す。炭素数２〜５のアシルがハロゲン原子で置換されている場合、アルキル部位が１〜５個のハロゲン原子で置換されている。
アリールとは炭素数６〜１０からなる単環又は縮合環の芳香環を意味し、例えばフェニル、ナフチルが挙げられる。
ヘテロアリールとは５〜９個の元素からなる単環又は縮合環で、窒素、酸素又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む芳香環を意味する。例えばチエニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、インドリル等が挙げられる。
アリーレンとは、２つの結合手を持ったアリールを意味し、例えばフェニレン、ナフチレンが挙げられる。
ヘテロアリーレンとは、２つの結合手を持った上述のヘテロアリールを意味する。例えばチエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ベンゾチエニレン等が挙げられ、好ましい例としてはチエニレンが挙げられる。
上述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」が置換基を有している場合の置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、シアノを挙げることができる。好ましい置換基の数としては１〜３を挙げることができる。
ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル及びハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシルの例としては前述のとおりである。
炭素数１〜４のアルコキシとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）等が挙げられ、好ましい例としてはメトキシを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコキシがハロゲン原子で置換されている場合、アルコキシは１〜５個のハロゲン原子で置換されており、具体例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、パーフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ等が挙げられる。
炭素数３〜７のシクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を挙げることができる。また、炭素数３〜７のシクロアルキルがハロゲン原子で置換されている場合には、シクロアルキルは１〜５個のハロゲン原子で置換されている。
Ｒ２の好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができ、より好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルを、さらに好ましい例としてメチル、ヒドロキシメチルを挙げることができる。特に好ましい例としては、ヒドロキシメチルを挙げることができる。
Ｒ３の好ましい例としては、水素原子、塩素原子が挙げられる。
Ｘの好ましい例としては、酸素原子、硫黄原子、カルボニルを挙げることができ、より好ましい例として硫黄原子を挙げることができる。
Ａｒ１の好ましい例としては、置換されていても良いナフチレン、置換されていても良いフェニレン、置換されていても良いチエニレンを挙げることができ、Ａｒ１が有していても良い置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルが挙げられ、フッ素原子をより好ましい例として挙げることができる。Ａｒ１のより好ましい例としては、ナフチレン、チエニレン、フッ素原子で置換されたフェニレンを挙げることができ、フッ素原子で置換されたフェニレンを特に好ましい例として挙げることができる。
Ａｒ２の好ましい例としては、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いチエニルを挙げることができ、Ａｒ２が有していても良い置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシを挙げることができ、フッ素原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシをより好ましい例として挙げることができ、メチルを特に好ましい例として挙げることができる。Ａｒ２のより好ましい例としては、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、フルオロフェニル、フッ素原子及びメチルで置換されたフェニル、クロロフェニル、メチルチエニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、イソプロピルフェニルを挙げることができ、メチルフェニルを特に好ましい例として挙げることができる。
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、無機酸塩、又は、有機酸塩などが挙げられる。また、本発明化合物には上記一般式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容しうる酸付加塩の他にそれらの水和物及び溶媒和物も包含される。
本発明化合物の具体例としては以下の化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を挙げることができる。
（１）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
（２）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール。
本発明化合物のうち、好ましい化合物は、２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及びその塩酸塩である。
本発明化合物の合成方法としては以下のような方法を例示することができる。
１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１が水素原子で表されるもの（Ｉ−１）は以下のスキーム（ＩＩＩ）により合成される。
Figure 2007126042
（式中、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基を、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃは脱離基、Ｙａは縮合反応時の活性化基、その他の記号は前述と同義を示す。）
式中のＲａは水素原子又は水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタールを形成する保護基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。また、Ｒ８に保護された水酸基が含まれる場合、その保護基Ｒｃ（ＲｃとしてはＲａと同様のものが挙げられる）とＲａが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。式中のＲｂは水素原子又はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブトキシカルボニルやベンジルオキシカルボニル）等が挙げられる。Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃで示される脱離基は、活性化基Ｙａの導入反応又は縮合反応時に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくはヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｙａで示される活性化基としてはリチウムやマグネシウム等の金属を含んだ置換基、又はケイ素やホウ素等の非金属元素を含む置換基があげられる。上記脱離基と活性化基は縮合反応の種類に応じて適切な組み合わせで用いられる。
第一工程は脱離基Ｘａを有する化合物（ＩＩＩ−１）を活性化基Ｙａを有する中間体（ＩＩＩ−２）へと変換する反応である。本工程の原料である化合物（ＩＩＩ−１）はマロン酸誘導体を用いた公知の方法（例えば、国際公開パンフレットＷＯ０３／０２９１８４号）や、アセチレン化合物を用いた公知の方法（例えば、オーガニック レターズ 第５巻（２００３年）４０１７−４０２０ページ）、若しくはＷｉｔｔｉｇ反応を用いた公知の方法（例えば、国際公開パンフレットＷＯ０３／０９９１９２号）によって合成できる。本工程の条件は、Ｙａの種類に応じて適切なものが選ばれるが、例えばＹａがホウ酸エステルの場合、次のような条件を用いることが出来る。溶媒には１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒を用い、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。塩基としては、酢酸カリウムやジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基、炭酸セシウムやリン酸三カリウム等の無機塩基を用いることができる。パラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム錯体を用いることができる。また、酢酸パラジウム等のパラジウム化合物とトリｔ−ブチルホスフィン等の反応補助剤を組み合わせて用いることもできる。ホウ酸試薬としては、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンやビスピナコラートジボロン等のジボロン化合物を用いることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は活性化基Ｙａを有する中間体（ＩＩＩ−２）と脱離基Ｘｂを有する化合物（ＩＩＩ−３）を縮合してビアリール化合物（ＩＩＩ−４）を得る反応である。本工程の条件は、ＹａとＸｂの種類に応じて適切なものが選ばれるが、例えばＹａがホウ酸エステルの場合、一般的な鈴木カップリングの条件を用いることができる。具体的には１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。また、テトラヒドロフランと水、１，２−ジメトキシエタンと水のような含水系又は二層系の溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化タリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うこともできる。さらに、場合に応じて２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルや２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルといった反応補助剤を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。本工程中、化合物の保護基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃのいずれか又は複数が脱離する時には、反応終了後適切な試薬を用いて再保護を行ったり、違う保護基への付け替えを行うことができる。本工程中、化合物（ＩＩＩ−３）中のもう一つの脱離基Ｘｃが不安定な場合やＸｂとともに反応してしまう場合、Ｘｃは別の保護された置換基にしておくことができる。例えばＸｃとしてトリフルオロメタンスルホニルオキシを用いる場合、本工程中はＸｃを一般的な保護基で保護されたフェノール性水酸基としておき、本工程終了後脱保護しトリフルオロメタンスルホニルオキシへと変換することができる。本工程は化合物の安定性や原料の都合等により、化合物（ＩＩＩ−２）の活性化基Ｙａと化合物（ＩＩＩ−３）の脱離基Ｘｂを入れ替えた組み合わせの化合物によって行うことも可能である。本工程で化合物（ＩＩＩ−３）のかわりに脱離基Ｘｂを有する化合物Ｘｂ−Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｘｂは前述と同義を示す。）と中間体（ＩＩＩ−２）を本工程と同様の手法で縮合すれば，次の第三工程を行うことなくビアリール化合物（ＩＩＩ−６）を得ることができる。
第三工程は脱離基Ｘｃを有する中間体（ＩＩＩ−４）と化合物（ＩＩＩ−５）を縮合して本発明化合物（Ｉ−１）の保護体（ＩＩＩ−６）を得る反応である。本工程の条件は、Ｘの種類に応じて適切なものが選ばれる。例えばＸが硫黄原子や酸素原子、アルキルで置換されていても良い窒素原子の場合、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、又は２−プロパノール等の極性溶媒中、炭酸カリウムやジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウムやヨウ化銅等の銅を触媒として用い、必要に応じて４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のホスフィン化合物、サリシルアルドオキシム等のジオール、又はＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のジアミン等を反応補助剤として添加することによって、反応を行うことができる。反応条件としては、４０℃〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。また、Ｘがカルボニルである化合物の合成は、化合物（ＩＩＩ−５）のＸＨ部分をヒドラゾンとして活性化し、上記反応条件で縮合した後酸で加水分解するか、ＸＨ部分にＹａと同様の活性化基を有する化合物を用い、中間体（ＩＩＩ−４）との反応時に一酸化炭素を用いてカルボニルを導入することによって行うことができる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は中間体（ＩＩＩ−６）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−１）を得る反応である。Ｒａ、Ｒｂ及びＲ８に保護された水酸基が含まれる場合、それを保護する保護基Ｒｃ（Ｒｃは前述と同意義）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲａとＲｃが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｂがｔ−ブトキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。この時の酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で表される化合物（Ｉ−２）は以下のスキーム（ＩＶ）により合成される。
Figure 2007126042
（式中、Ｒｄ、Ｒｅは保護基、その他の記号は前述と同義を示す。）
式中のＲｄで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブトキシカルボニルやベンジルオキシカルボニル）等が挙げられる。また化合物（Ｉ−１）のＲ２に水酸基が含まれる場合、その水酸基も保護基Ｒｃ（Ｒｃは前述と同義）で保護できるが、Ｒ２がヒドロキシメチルやヒドロキシエチルの場合、以下のような環状化合物（ＩＶ−１ａ、ＩＶ−１ｂ）
Figure 2007126042
（式中、ｎは１又は２を、他の記号はスキーム（ＩＶ）と同義を示す。）
を形成することによって、アミノ基及びＲ２に含まれる水酸基を保護することもできる。式中のＲｅで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（好ましくは炭素数１〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル、フェニル等が挙げられる。
第一工程は本発明化合物のうち前期スキーム（ＩＩＩ）で得られたＲ１が水素原子の化合物（Ｉ−１）のアミノ基を保護することによって、アミノ基保護体（ＩＶ−１）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基（Ｒｄ）としてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、一般式（ＩＶ−１ａ）に示すようなオキサゾリンとしてアミノ基とＲ２に含まれる水酸基を同時に保護する場合、本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸トリエチル等のオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程はアミノ基保護体（ＩＶ−１）とリン酸化試薬（例えば、リン酸クロリド、ホスホルアミダイドと酸化剤、ピロリン酸テトラベンジルエステルなど）を反応させて、リン酸エステル（ＩＶ−２）を合成するものである。リン酸化試薬としてピロリン酸テトラベンジルエステルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などの有機溶媒中で、添加剤（例えば、酸化銀、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で５〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、本反応はリン酸クロリドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤などの通常のリン酸化試薬によっても行うことができる。例えばホスホルアミダイトと酸化剤を用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト等のホスホルアミダイトを用い、氷冷下〜５０℃で１０分〜５時間程度反応させる。この反応には１Ｈ−テトラゾール等の反応促進剤を加えることができる。このリン酸化に続くリンの酸化反応には、ｍ−クロロ過安息香酸やｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等の有機過酸化物や過酸化水素等の無機過酸化物を用いることができる。反応は氷冷下〜５０℃で１分〜１時間程度行う。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程はリン酸エステル（ＩＶ−２）から本発明化合物（Ｉ−２）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には水素化分解、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。本反応に水素化分解を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール性溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、室温〜６０℃で、１〜２４時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により濾過、濃縮等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本反応に塩酸等の酸を用いる場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒又はそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、反応液を水に投入後析出する目的物を濾取するか、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーや結晶化等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
３）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘが硫黄原子で表される化合物（Ｉ−３）は以下のスキーム（Ｖ）によっても合成される。
Figure 2007126042
（式中、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｒｄ、Ｒｅは保護基を、Ｘｃは脱離基を、その他の記号は前述と同義を示す。）
式中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＸｃで表される保護基及び脱離基は、スキーム（ＩＩＩ）及びスキーム（ＩＶ）で述べたものと同じものが挙げられる。また化合物（Ｖ−１）のＲ２に水酸基が含まれる場合、その水酸基も保護基Ｒｃ（Ｒｃは前述と同義）で保護できるが、Ｒ２がヒドロキシメチルやヒドロキシエチルの場合、下記のような環状化合物（Ｖ−２ａ、Ｖ−２ｂ）
Figure 2007126042
（式中、ｎは１又は２を示し、他の記号はスキーム（ＩＶ）と同義である。）
を形成することによって、アミノ基及びＲ２に含まれる水酸基を保護することもできる。
第一工程は既述の中間体（ＩＩＩ−４）を脱保護してアミノアルコール化合物（Ｖ−１）を得る反応である。Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８に保護された水酸基が含まれる場合、それを保護する保護基Ｒｃ（Ｒｃは前述と同義）の脱保護の試薬には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲａとＲｃが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｂがアセチルである場合、酸によって同時に脱保護できる。この時の酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程はアミノアルコール（Ｖ−１）を保護することによって、アミノ基保護体（Ｖ−２）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基（Ｒｄ）としてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、一般式（Ｖ−２ａ）に示すようなオキサゾリンとしてアミノ基とＲ２に含まれる水酸基を同時に保護する場合、本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸トリエチル等のオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程はアミノ基保護体（Ｖ−２）とリン酸化試薬（例えば、リン酸クロリド、ホスホルアミダイドと酸化剤、ピロリン酸テトラベンジルエステルなど）を反応させて、リン酸エステル（Ｖ−３）を合成するものである。リン酸化試薬としてピロリン酸テトラベンジルエステルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などの有機溶媒中で、添加剤（例えば、酸化銀、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で５〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、本反応はリン酸クロリドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤などの通常のリン酸化試薬によっても行うことができる。例えばホスホルアミダイトと酸化剤を用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト等のホスホルアミダイトを用い、氷冷下〜５０℃で１０分〜５時間程度反応させる。この反応には１Ｈ−テトラゾール等の反応促進剤を加えることができる。このリン酸化に続くリンの酸化反応には、ｍ−クロロ過安息香酸やｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等の有機過酸化物や過酸化水素等の無機過酸化物を用いることができる。反応は氷冷下〜５０℃で１分〜１時間程度行う。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は脱離基Ｘｃを有する中間体（Ｖ−３）とチオール（Ｖ−４）を縮合してビアリールスルフィド（Ｖ−５）を得る反応である。本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、１，２−ジメトキシエタンや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等の極性溶媒等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジｔｅｒｔ−ブチル亜ホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物を触媒として用い、室温〜還流で１〜４８時間程度行われる。この反応には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加えることができる。また４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン等のホスフィン化合物等を反応促進剤として加えることもできる。さらにフッ化セシウム等の添加剤を加えることにより、化合物（Ｖ−４）のチオール基はトリイソプロピルシリル等のシリル基で保護されていてもそのまま用いることができる。反応後は、冷却や水等への投入で析出する目的物を濾取するか、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第五工程はリン酸エステル（Ｖ−５）から本発明化合物（Ｉ−３）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には加水素化分解、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。本反応に水素化分解を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール性溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、室温〜６０℃で、１〜２４時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により濾過、濃縮等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本反応に塩酸等の酸を用いる場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒又はそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、反応液を水に投入後析出する目的物を濾取するか、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーや結晶化等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
本発明化合物を製造する方法は、本発明化合物以外にも置換基中にアミノブタノール骨格を部分構造として有するジフェニルスルフィド又はフェニルチエニルスルフィドの製造に広く用いることができる。具体的にはスキーム（ＶＩ）に示されるような一般式（ＩＩ−１）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物と一般式（ＩＩ−２）で表されるベンゼンチオールの縮合反応、又はスキーム（ＶＩ’）に示されるような一般式（ＩＩ−１’）で表されるチオール化合物と、一般式（ＩＩ−２’）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物との縮合反応によってジフェニルスルフィド又はフェニルチエニルスルフィドを得ることができる。
Figure 2007126042
Figure 2007126042
（スキーム（ＶＩ）及び（ＶＩ’）の式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基を示す。）
Ｒａ、Ｒｂ、Ｘｃの具体的な例としては、スキーム（ＩＩＩ）で挙げたものと同様のものが挙げられる。Ｒ８の保護されていても良い水酸基の保護基Ｒｃとしては、Ｒａと同様のものが挙げられるが、ＲｃとＲａが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。Ａの置換されていても良いアリーレン及び置換されていても良いヘテロアリーレンの具体例としてはＡｒ１と同様のものが挙げられる。Ａｒ３の置換されていても良いアリール及び置換されていても良いヘテロアリールの具体例としてはＡｒ２と同様のものが挙げられる。Ａｒ３の「保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル」における水酸基の保護基としては、反応中に脱離しないものであれば特に限定されないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセタールを形成する保護基、トリメチルシリル等のシリルエーテル、メチル等のエーテル、アセチル、メトキシカルボニル等のアシル等が挙げられる。上記式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−１’）及び（ＩＩ−２’）において、Ｒ８の好ましい例としては水酸基が保護されていても良いヒドロキシメチル、より好ましい例としてはアセトキシメチル、Ｒ３の好ましい例としては水素原子、Ａｒ３の好ましい例としては置換されていても良いアリール、より好ましい例としてはメチルフェニル、Ａの好ましい例としては置換されていても良いアリーレン、より好ましい例としては
Figure 2007126042
（フッ素原子のオルト位の結合手がベンゼン環、メタ位の結合手が硫黄原子に結合している。）、Ｒａ及びＲｂの好ましい例としては、ともにアセチル、又はＲａがＲ８に含まれる水酸基の保護基Ｒｃとともに環状のアセタールを形成し、Ｒｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを挙げることができる。
出発原料の化合物（ＩＩ−１）はマロン酸誘導体を用いた公知の方法（例えば、国際公開パンフレットＷＯ０３／０２９１８４号）や、アセチレン化合物を用いた公知の方法（例えば、オーガニック レターズ（Organic Letters） 第５巻（２００３年）４０１７−４０２０ページ）、又はＷｉｔｔｉｇ反応を用いた公知の方法（例えば、国際公開パンフレットＷＯ０３／０９９１９２号）によって合成できる。本反応に用いられる触媒は主に銅化合物とパラジウム化合物である。
触媒に銅化合物を用いる場合、本反応は２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや水等の極性溶媒、１，４−ジオキサンや１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、銅粉、ヨウ化第一銅や臭化第一銅等の一価の銅、又は臭化第二銅等の二価の銅を触媒として用い、室温〜還流で１〜４８時間程度行われる。この反応には炭酸カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を加えることができる。またエチレングリコール等の反応促進剤を加えることもできる。反応後は、冷却や水等への投入で析出する目的物を濾取するか、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
触媒にパラジウム化合物を用いる場合、本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、１，２−ジメトキシエタンや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等の極性溶媒等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジｔｅｒｔ−ブチル亜ホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物を触媒として用い、室温〜還流で１〜４８時間程度行われる。この反応には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加えることができる。また４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン等のホスフィン化合物等を反応促進剤として加えることもできる。さらにフッ化セシウム等の添加剤を加えることにより、式（ＩＩ−２）で表されるベンゼンチオールはトリイソプロピルシリル等のシリル基で保護されていてもそのまま用いることができる。反応後は、冷却や水等への投入で析出する目的物を濾取するか、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
この製造法で得られたアミノエタノール構造を有するジフェニルスルフィド又はフェニルチエニルスルフィド（ＩＩ−３）の保護基（Ｒａ、Ｒｂ及びＲ８に保護された水酸基が含まれる場合のＲｃ）を脱保護することによって、後述の一般式（ＩＩ−４）で示される本発明化合物（Ｘ＝Ｓの場合）やサーキュレーション（Circulation） 第１１１巻（２００５年）２２２−２２９ページで報告されている２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（ＫＲＰ−２０３）等の免疫抑制作用を有する化合物へ変換することができる。また、Ａｒ３が水酸基又は保護された水酸基で置換されたフェニルの場合、保護基Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの脱保護に先立ち、Ａｒ３の水酸基又は保護基を脱保護して生じる水酸基を必要な置換基へと変換することができる。
Figure 2007126042
（式中、Ｒ８、Ｒ３、Ａｒ３、Ｒａ、Ｒｂ及びＸｃは前述と同義、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ａｒ４は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニルを示す。）
上記式（ＩＩ−４）において、Ｒ２の好ましい例としてはヒドロキシメチル、Ｒ３の好ましい例としては水素原子、Ａｒ４の好ましい例としては置換されていても良いアリール、より好ましい例としてはメチルフェニル、Ａの好ましい例としては置換されていても良いアリーレン、より好ましい例としては
Figure 2007126042
（フッ素原子のオルト位の結合手がベンゼン環、フッ素原子のメタ位の結合手が硫黄原子に結合している。）を挙げることができる。
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、アルコール、エーテルなど）中、酸と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物を水、含水溶媒又はその他の溶媒（例えばアルコール等）と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
本発明化合物は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病等）の治療又は予防；ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官又は組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する急性拒絶反応又は慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病；アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等）の治療又は予防に有用である。
また、本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気、疾患、又は症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止、発作防止、又は再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される宿主と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定される。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、心拍数に与える影響がなく安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例１
トリフルオロメタンスルホン酸 ５−ベンジルオキシナフタレン−１−イルエステル
Figure 2007126042
１−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシナフタレン（２．２ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１．１ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｍＬ）を０℃にてゆっくり滴下した。そのままの温度で１時間攪拌後、反応液に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、生じた結晶をヘキサンにて洗浄することによって目的物（２．３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３７（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．７３（１０Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
参考例２
２−（４−ブロモフェニル）エチルヨージド
Figure 2007126042
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（７５．０ｇ）及びトリエチルアミン（４５．３ｇ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化メタンスルホニル（４７．０ｇ）を１時間かけて滴下し、同温度にて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣のメチルエチルケトン（５００ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（６７．１ｇ）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、１％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物１１６ｇを褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
参考例３
２−アセタミド−２−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］マロン酸ジエチル
Figure 2007126042
アセタミドマロン酸ジエチル（４０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％、７．５９ｇ）を分割して加え、同温度にて３０分攪拌した。この反応液に、参考例２と同様の方法で得た２−（４−ブロモフェニル）エチルヨージド（５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃にて加え、同温度で３０分攪拌したあと、室温でさらに１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）の混合溶液で懸濁後濾取することにより、表題化合物４６．８ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．４１−２．４６（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６９（２Ｈ、ｍ）、４．１６−４．２９（４Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
参考例４
Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］アセタミド
Figure 2007126042
参考例３と同様の方法で得た２−アセタミド−２−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］マロン酸ジエチル（５７．８ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液と塩化カルシウム（３２．０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）の混合溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２１．８ｇ）を１．５時間かけて分割して加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）を加えたあとエタノールを減圧留去し、さらに１Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出後（２５０ｍＬ×２）、０．５Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２５０ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物４２．２ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１−１．８７（５Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５１（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．１Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、１０．８Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例５
Ｎ−｛５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド
Figure 2007126042
参考例４のＮ−［３−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］アセタミド（４２．２ｇ）、アセトンジメチルアセタール（４１．９ｇ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のアセトン（２００ｍＬ）溶液を室温にて一昼夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣の粗結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液で懸濁後濾取することにより、表題化合物４１.５ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．４６−２．５２（２Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例６
Ｎ−（５−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド
Figure 2007126042
参考例５のＮ−｛５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（７．１３ｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４．９７ｇ）、酢酸カリウム（５．８９ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７３８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の粗結晶を水で縣濁濾取することにより、表題化合物７．３３ｇを褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ、ｓ）、１．４２（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
参考例７
Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４−ブロモフェニル）プロピル］アセタミド
Figure 2007126042
参考例４と同様の方法で得たのＮ−［３−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］アセタミド（１００ｇ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて無水酢酸（１００ｍＬ）を滴下し、室温にて一昼夜攪拌した。反応液に水（１．５Ｌ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物１０６ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．１０（６Ｈ、ｓ）、２．１６−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５９（２Ｈ、ｍ）、４．３３（４Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
参考例８
Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝アセタミド
Figure 2007126042
参考例７のＮ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４−ブロモフェニル）プロピル］アセタミド（５.００ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、ビスピナコラートジボロン（３．５０ｇ）、酢酸カリウム（３．７０ｇ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（３８０ｍｇ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、生じた結晶をヘキサンにて洗浄することによって目的物（４．５ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１２Ｈ、ｓ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．０２（６Ｈ、ｓ）、２．５０−２．５６（２Ｈ、ｍ）、４．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）。
参考例９
Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］プロピル｝アセタミド
Figure 2007126042
参考例７のＮ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４−ブロモフェニル）プロピル］アセタミド（５．００ｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（３．０９ｇ）、酢酸カリウム（３．６８ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４６１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を１００℃にて９時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物５．３０ｇを褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ、ｓ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、２．０９（６Ｈ、ｓ）、２．１７−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、４．３５（４Ｈ、ｍ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
参考例１０
Ｎ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド
Figure 2007126042
参考例６のＮ−（５−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（７．３３ｇ）、１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（５．９５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９．４８ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４３４ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）−水（４０ｍＬ）混合溶液を８時間加熱還流した。１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２．８３ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１７ｍｇ）を反応液に追加し、さらに１００℃にて１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで縣濁濾取することにより、表題化合物５．２８ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４７−２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６６（２Ｈ、ｍ）。
参考例１１
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル
Figure 2007126042
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０００ｍＬ）溶液に、１０℃にて炭酸カリウム（７９２．４ｇ）及びヨードメタン（２７１ｇ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。ヨードメタン（５４．３ｇ）を追加し同温度にて１時間攪拌後、再びヨードメタン（２７．２ｇ）を追加し同温度にて１時間攪拌した。さらにヨードメタン（２７．２ｇ）を追加し同温度にて１時間攪拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物４７７ｇを淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（３Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例１２
４−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール
Figure 2007126042
参考例１１の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（４７７ｇ）をエタノール（３０００ｍＬ）及び水（６８０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、塩化カルシウム（２１２．２ｇ）を１０℃にて加え３０分攪拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４４．７ｇ）を内温が２５℃を越えないよう分割して加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（５１００ｍＬ）を滴下し、反応溶媒を減圧留去した。残渣に水及び酢酸エチルを加えた。分液抽出後、有機層を２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物３９９ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例１３
４−ブロモ−２−クロロベンジルブロミド
Figure 2007126042
参考例１２の４−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（３９９ｇ）にトルエン（２４５２ｍＬ）及び４８％臭化水素水溶液（２４５３ｍＬ）を加え、攪拌下２時間還流した。冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加えた。分液抽出後、有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物５３５ｇを淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５３（２Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例１４
４−ブロモ−２−クロロベンジルシアニド
Figure 2007126042
シアン化カリウム（５８７ｇ）を水（１４０８ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（７６７ｇ）の混合溶液に溶解し、内温９０℃にて参考例１３の４−ブロモ−２−クロロベンジルブロミド（５１２ｇ）のジメチルスルホキシド（１６６３ｇ）溶液を滴下した。同温度で１時間攪拌後、反応液を水にあけた。酢酸エチルで分液抽出後、有機層を２５％食塩水にて４回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物３８３ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７９（２Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例１５
４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸
Figure 2007126042
参考例１４の４−ブロモ−２−クロロベンジルシアニド（３８３ｇ）に水（９０８ｍＬ）、エタノール（６８１２ｍＬ）及び８５％水酸化カリウム水溶液（５４９ｇ）を加え、内温７５℃にて１３時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテル（４５００ｍＬ）、水を加えた。水層を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の粗結晶体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、表題化合物２４０ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７８（２Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例１６
４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル
Figure 2007126042
参考例１５の４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸（２４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０００ｍＬ）溶液に、７℃にて炭酸カリウム（３９９ｇ）及びヨードメタン（１６４ｇ）を加え、同温度にて３時間攪拌後、室温にて１９時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を２５％食塩水にて３回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物２５９ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
参考例１７
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール
Figure 2007126042
参考例１６の４−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル（２５９ｇ）をエタノール（１４００ｍＬ）及び水（３５５ｍＬ）に溶解し、塩化カルシウム（１０７ｇ）を７℃にて加え３０分攪拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７３ｇ）を内温が１５℃を越えないよう分割して加え、７℃にて１時間攪拌後、室温にて１時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸（４２５７ｍＬ）を滴下し、反応溶媒を減圧留去した。残渣に０．１Ｍ塩酸（４２５７ｍＬ）を滴下し、さらに１Ｍ塩酸（３０００ｍＬ）を滴下した。酢酸エチルで分液抽出後、有機層を２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物２２９ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例１８
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチルヨージド
Figure 2007126042
参考例１７の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール（２１７ｇ）及びトリエチルアミン（１１２ｇ）の塩化メチレン（２８００ｍＬ）溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（１１６ｇ）を滴下し、同温度にて１時間攪拌した。反応液を水にあけ、有機層を２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメチルエチルケトン（１９００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１６６ｇ）を加え、内温８１℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物２９７ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２２−３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３８（２Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
参考例１９
２−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロン酸ジエチル
Figure 2007126042
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノマロン酸ジエチル（２０２ｇ）をテトラヒドロフラン（６０００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０．５ｇ）を加え、還流温度まで昇温後この反応液に参考例１８の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチルヨージド（２４６ｇ）のテトラヒドロフラン（９４０ｍＬ）溶液を加え、攪拌下１５時間還流した。反応液を冷却後、２５％クエン酸水溶液にあけた。酢酸エチルで分液抽出後、有機層を水、２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物２２７ｇを淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．５７（４Ｈ、ｓ）、４．１６−４．３０（４Ｈ、ｍ）、６．０１（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例２０
［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007126042
参考例１９の２−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロン酸ジエチル（２１７ｇ）をエタノール（２１７０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５４３ｍＬ）及び水（１０８５ｍＬ）の混液に溶解し、塩化カルシウム（９７．７ｇ）を室温にて加え２０分攪拌した。この溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（６６．６ｇ）を分割して加え、同温度で１時間攪拌後、室温にてさらに１４時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１０８５ｍＬ）を滴下し、反応溶媒を減圧留去した。残渣に０．１Ｍ塩酸（２７１３ｍＬ）及び酢酸エチル（３８００ｍＬ）を加えた。有機層を分液抽出後、２５％食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物１７５ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３−３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、５．１０（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．２Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
参考例２１
Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］アセタミド
Figure 2007126042
参考例２０の［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｇ）を４Ｍ−ＨＣｌ／酢酸エチル（３２６ｍＬ）に溶解し、３０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２７１３ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで分液抽出後、２５％食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をピリジン（２７１ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２７０ｍＬ）を氷冷下にて加えた。室温で１１時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（２７１０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０８４ｍＬ）、９％炭酸水素ナトリウム水溶液（５４２０ｍＬ）を次々に加えた。酢酸エチルで分液抽出後、１Ｍ塩酸、０．１Ｍ塩酸、９％炭酸水素ナトリウム水溶液、２５％食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の淡黄色結晶をイソプロピルエーテル（８８０ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（８８０ｍＬ）の混合液で懸濁後濾取することにより、表題化合物１３５．３ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ、ｓ）、２．１０（６Ｈ、ｓ）、２．１２−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７２（２Ｈ、ｍ）、４．３６（４Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
参考例２２
Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［２−クロロ−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］プロピル｝アセタミド
Figure 2007126042
参考例２１のＮ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］アセタミド（２．１７ｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．２４ｇ）、酢酸カリウム（１．４７ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を１００℃にて７時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物２．０５ｇを淡黄色不定形晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ、ｓ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．０９（６Ｈ、ｓ）、２．１２−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、４．３８（４Ｈ、ｓ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
参考例２３
Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］アセタミド
Figure 2007126042
参考例２２のＮ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［２−クロロ−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］プロピル｝アセタミド（２．０５ｇ）、１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．３９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．０２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５１ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）混合溶液を１００℃にて９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にピリジン（２０ｍＬ）及び無水酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて一昼夜放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１．３０ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．１１（６Ｈ、ｓ）、２．１８−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．７５−２．８１（２Ｈ、ｍ）、４．３９（４Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）、７．２４−７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）。
参考例２４
２−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチルマロン酸ジエチル
Figure 2007126042
メチルマロン酸ジエチル（２８．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（６０％、７．２２ｇ）を２回に分けて加えた。氷冷下４０分撹拌した後、参考例２と同様の方法で得た２−（４−ブロモフェニル）エチルヨージド（５６．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下２０分さらに４０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物５５．１ｇを無色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７、３５９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、２．１０−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、４．１９（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
参考例２５
４−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸
Figure 2007126042
参考例２４の２−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチルマロン酸ジエチル（５５．０ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（８５％、１２．２ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層を塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物５０．８ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、２．０９−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例２６
４−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸エチル
Figure 2007126042
参考例２５の４−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸（５０．８ｇ）、トリエチルアミン（２５．９ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（４０．１ｍＬ）のベンゼン（４００ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。一旦５０℃に冷却後、メタノール（１５０ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。溶媒を留去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物３９．０ｇを淡黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８、３６０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）、２．０６−２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ）、５．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例２７
２−アセタミド−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブチル アセタート
Figure 2007126042
参考例２６の４−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸エチル（３９．０ｇ）と塩化カルシウム（１２．１ｇ）のエタノール（４００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（８．２５ｇ）を２回に分けて加え、氷冷下１時間さらに室温で１６時間撹拌した。反応液を水（２００ｍＬ）にあけ、氷冷下１Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（２１６ｍＬ）の混合液を２０時間加熱還流した。有機溶媒を減圧留去した後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（３０ｍＬ）及びピリジン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下無水酢酸（２４．５ｍＬ）を加え、氷冷下で１．５時間撹拌した後、室温で１７時間放置した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）にゆっくりと加え、氷冷下１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化させ、生じた結晶を濾取することによって、表題化合物２０．３ｇを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２、３４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．１８−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５８（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
参考例２８
２−アセタミド−４−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−メチルブチル アセタート
Figure 2007126042
参考例２７の２−アセタミド−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブチル アセタート（１．７１ｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．２４ｇ）、酢酸カリウム（１．４７ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を１００℃にて６時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１．４４ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ、ｓ）、１．３７（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．１６−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
参考例２９
２−アセタミド−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルブチル アセタート
Figure 2007126042
参考例２８の２−アセタミド−４−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−メチルブチル アセタート（１．４４ｇ）、１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．２１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．９４ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２２ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）混合溶液を１００℃にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にピリジン（６ｍＬ）及び無水酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて一昼夜放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．８８ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ、ｓ）、１．９２−２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．２６−２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８Ｈｚ）。
参考例３０
４−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸
Figure 2007126042
エチルマロン酸ジエチル（４２．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（６０％、９．９６ｇ）を２回に分けて加えた。氷冷下３０分撹拌した後、参考例２と同様の方法で得た２−（４−ブロモフェニル）エチルヨージド（７７．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下２０分さらに４０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のエタノール（３００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（８５％、１５．２ｇ）を加え、６５℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層を塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物７１．０ｇを黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９０−２．００（１Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６０（１Ｈ、ｍ）、４．１８−４．３１（２Ｈ、ｍ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例３１
４−（４−ブロモフェニル）−２−エチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酪酸エチル
Figure 2007126042
参考例３０の４−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸（７１．０ｇ）、トリエチルアミン（３４．６ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（５３．４ｍＬ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液を９０℃で２．５時間撹拌した。一旦５０℃に冷却後、メタノール（２００ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。溶媒を留去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物５３．５ｇを無色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２、３７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７１−１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７３（１Ｈ、ｍ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、４．０９−４．２５（２Ｈ、ｍ）、５．８１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
参考例３２
２−アセタミド−２−エチル−４−（４−ブロモフェニル）ブチル アセタート
Figure 2007126042
参考例３１の４−（４−ブロモフェニル）−２−エチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酪酸エチル（５２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（６．１９ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。一旦５０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム（３．０８ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後水（２Ｌ）にゆっくりと投入し、氷冷下ゆっくりと１Ｍ塩酸（１Ｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、メタノール（２２０ｍＬ）、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（２６０ｍＬ）の混合液を２４時間加熱還流した。有機溶媒を減圧留去した後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のピリジン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下無水酢酸（３２．２ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した後、室温で９時間放置した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）にゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化させ、生じた結晶を濾取することによって、表題化合物３４．９ｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６、３５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７５−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．４８−２．５４（２Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例３３
２−アセタミド−４−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−エチルブチル アセタート
Figure 2007126042
参考例３２の２−アセタミド−２−エチル−４−（４−ブロモフェニル）ブチル アセタート（１．７８ｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．２４ｇ）、酢酸カリウム（１．４７ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を１００℃にて６時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１．６３ｇを褐色不定形晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０１（６Ｈ、ｓ）、１．７０−２．１８（４Ｈ、ｍ）、１．９３（３Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、２．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
参考例３４
２−アセタミド−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エチルブチル アセタート
Figure 2007126042
参考例３３の２−アセタミド−４−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−エチルブチル アセタート（１．６３ｇ）、１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．３２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４２ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）混合溶液を１００℃にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にピリジン（６ｍＬ）及び無水酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて一昼夜放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１．０２ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７０−２．２５（４Ｈ、ｍ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、７．２５−７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ）。
実施例１
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルチオナフタレン−１−イル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１−１）Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（５−ベンジルオキシナフタレン−１−イル）フェニル］プロピル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例８の化合物（２．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解させ、参考例１と同様の方法で得た化合物（２．３３ｇ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（１０５ｍｇ）、リン酸三カリウム（２．２０ｇ）を加え、６０℃にて４．５時間攪拌した。更に酢酸パラジウム（３０ｍｇ）とＳ−ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、生じた結晶をジエチルエーテルにて洗浄し目的物（１．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８（３Ｈ、ｓ）、２．０５（６Ｈ、ｓ）、２．０５−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、５.７Ｈｚ）、７．３１−７．４６（１０Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（１−２）Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）フェニル］プロピル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
実施例（１−１）の化合物（１．４５ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて５時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄することによって、目的物（０．９９ｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８（３Ｈ、ｓ）、２．０５（６Ｈ、ｓ）、２．０５−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、６.４Ｈｚ）、７．２１−７．４０（７Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１−３）Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン−１−イル）フェニル］プロピル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
実施例（１−２）の化合物（０．９９ｇ）にジクロロメタン（１５ｍＬ）、ピリジン（８５０μＬ）を加え溶解させた後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した無水トリフルオロメタンスルホン酸（４３０μＬ）を０℃にてゆっくり滴下した。そのままの温度で１時間攪拌後、反応液に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、生じた結晶をヘキサンにて洗浄し目的物（０．９５ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０（３Ｈ、ｓ）、２．０７（６Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７０（２Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６２−７．７６（４Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．２Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（１−４）Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（５−フェニルチオナフタレン−１−イル）フェニル］プロピル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
実施例（１−３）の化合物（２００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（７００μＬ）に溶解させ、ベンゼンチオール（４０μＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて粗精製し、混合物（１７０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
（１−５）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルチオナフタレン−１−イル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
実施例（１−４）の混合物（１７０ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたオイルをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ−塩酸−１，４−ジオキサン（２００μＬ）を加えて室温で攪拌した後、生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄し目的物（３０ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７０−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２０−７．５３（１１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
実施例２
２−アミノ−２−（２−｛４−［５−（４−メチルフェニルチオ）ナフタレン−１−イル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２−１）Ｎ−（１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−｛４−［５−（４−メチルフェニルチオ）ナフタレン−１−イル］フェニル｝プロピル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
実施例（１−３）の化合物（２００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（７００μＬ）に溶解させ、４−メチルベンゼンチオール（４０μＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて粗精製し、混合物（１８０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
（２−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［５−（４−メチルフェニルチオ）ナフタレン−１−イル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
実施例（２−１）の混合物（１８０ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたオイルをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン（２００μｌ）を加えて室温で攪拌した後、生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄し目的物（３０ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１６−７．２０（４Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．７９−７．８３（４Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３−１）Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（４５０ｍｇ）、ベンゼンチオール（１２１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２５．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２９．８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物４６８ｍｇを淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．２３−７．４７（１０Ｈ、ｍ）。
（３−２）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド
（４６８ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍＬ）を加え、７０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣の粗結晶をジイソプロピルエーテルで縣濁濾取することにより、表題化合物３２９ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５４（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１３−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４−７．５３（８Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例４
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
（４−１）Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１．１７ｇ）、４−メチルベンゼンチオール（３１６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６７２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６７．３ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（７７．５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１．１２ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．１８−７．４２（９Ｈ、ｍ）。
（４−２）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（１．１８７ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物４９１ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４９−１．５４（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２９（４Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．２９（４Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４８（５Ｈ、ｍ）。
実施例５
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５−１）Ｎ−［５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１５８ｍｇ）、３−メチルベンゼンチオール（４８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．１ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１０．４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて１３時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１８７ｍｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．０７−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．４３（９Ｈ、ｍ）。
（５−２）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
Ｎ−［５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１８７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７０℃にて７時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣の粗結晶を酢酸エチルで縣濁濾取することにより、表題化合物５２ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５４（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．１０−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．２３−７．４９（９Ｈ、ｍ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例６
２−アミノ−２−｛２−［４’−（４−エチルフェニルチオ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、４−エチルベンゼンチオール（６９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム 付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物８４ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２９（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４９−１．５４（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６８（４Ｈ、ｍ）、３．２１−３．２９（４Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０５−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４９（５Ｈ、ｍ）。
実施例７
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−フルオロフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、３−フルオロベンゼンチオール（６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物４７ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．５０−１．５６（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．１９−３．３０（４Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．２３−７．３３（７Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５５（４Ｈ、ｍ）。
実施例８
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（２−フルオロ−４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、２−フルオロ−４−メチルベンゼンチオール（７１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物４４ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４９−１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．１９−３．３２（４Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０１−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．４０−７．５１（４Ｈ、ｍ）。
実施例９
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−フルオロフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、４−フルオロベンゼンチオール（６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物２４ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４９−１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２９（４Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０７−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．６０（９Ｈ、ｍ）。
実施例１０
２−アミノ−２−｛２−［４’−（４−クロロフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、４−クロロベンゼンチオール（７２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて７時間加熱還流した。反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．９ｍｇ）を追加し、さらに９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物１９ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．５０−１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．２８（４Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１６−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５５（７Ｈ、ｍ）。
実施例１１
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（５−メチル−２−チエニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、５−メチルチオフェン−２−チオール（６５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて６時間加熱還流した。反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．９ｍｇ）を追加し、さらに８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物５１ｍｇを褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４９−１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．２４（４Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．００−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．４９（６Ｈ、ｍ）。
実施例１２
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（８９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて７時間加熱還流した。反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．９ｍｇ）を追加し、さらに８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物２５ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．５１−１．５６（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．２２−３．２９（４Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３０−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５２（５Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１３
２−アミノ−２−｛２−［４’−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
（１３−１）Ｎ−（５−｛２−［４’−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、２，４−ジメチルベンゼンチオール（６９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて７時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２６ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．５４−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７．２１−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４１（３Ｈ、ｍ）。
（１３−２）２−アミノ−２−｛２−［４’−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［４’−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（０．２６ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物２０５ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８２（４Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．２１−３．２９（４Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３９−７．４９（４Ｈ、ｍ）。
実施例１４
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
（１４−１）Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２２５ｍｇ）、３−メトキシベンゼンチオール（７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２６ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．９８−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３３（４Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ）。
（１４−２）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（０．２６ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて７時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物２０５ｍｇを褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３３（４Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９２−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．５８（８Ｈ、ｍ）。
実施例１５
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１５−１）Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１７０ｍｇ）、４−メトキシベンゼンチオール（５３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１１．２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に４−メトキシベンゼンチオール（１１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３．９ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．４ｍｇ）を追加し、さらに９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２２ｇを褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９８（３Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１Ｈｚ）、７．４６−７．４９（２Ｈ、ｍ）。
（１５−２）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メトキシフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（０．２２ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣の固形物を酢酸エチルで懸濁後濾取することにより、表題化合物３９ｍｇを褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．５０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、５．３６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９２−６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１−７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１６
２−アミノ−２−｛２−［４’−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１６−１）Ｎ−（５−｛２−［４’−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１７０ｍｇ）、３、４−ジメチルベンゼンチオール（５２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１１．２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に３、４−ジメチルベンゼンチオール（１０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３．９ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．４ｍｇ）を追加し、さらに９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２３ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．９Ｈｚ）、７．０５−７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ）。
（１６−２）２−アミノ−２−｛２−［４’−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［４’−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−２’−フルオロビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（０．２３ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣の固形物を酢酸エチルで懸濁後濾取することにより、表題化合物１４１ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．２４−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１７
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−イソプロピルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１７−１）Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−イソプロピルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１７０ｍｇ）、４−イソプロピルベンゼンチオール（５７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１１．２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に４−イソプロピルベンゼンチオール（１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３．９ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４．４ｍｇ）を追加し、さらに９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２４ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４３（６Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．１Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．２２−７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．４１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１７−２）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−イソプロピルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−イソプロピルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（０．２４ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣の固形物を酢酸エチルで懸濁後濾取することにより、表題化合物１４１ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７７−１．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．０５−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４６（５Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１８
２−アミノ−２−｛２−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
（１８−１）Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］プロピル］アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例２３のＮ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］アセタミド（２６４ｍｇ）、４−メチルベンゼンチオール（６２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２４ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ、ｓ）、２．１０（６Ｈ、ｓ）、２．１７−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．７３−２．７９（２Ｈ、ｍ）、４．３９（４Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．４Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．９Ｈｚ）、７．２０−７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。
（１８−２）２−アミノ−２−｛２−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］プロピル］アセタミド（０．２４ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物１０６ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４７−１．５３（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．７２−２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．２１−３．３０（４Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．０１−７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８−７．５２（６Ｈ、ｍ）。
実施例１９
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
（１９−１）Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（２’−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）プロピル］アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例９のＮ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］プロピル］アセタミド（８６７ｍｇ）、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３−フルオロベンゼン（６７４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４６ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）−水（５ｍＬ）混合溶液を６５℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣のメタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１０％）（０．３ｇ）及びギ酸アンモニウム（５１７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温にて６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物０．５６ｇを白色不定形晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４（３Ｈ、ｓ）、２．１１（６Ｈ、ｓ）、２．２９−２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６７（２Ｈ、ｍ）、４．３８（４Ｈ、ｓ）、６．０６（１Ｈ、ｓ）、６．６４−６．７１（２Ｈ、ｍ）、７．１０−７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１９−２）Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］プロピル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
Ｎ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（２’−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）プロピル］アセタミド（２７８ｍｇ）、４−メチルフェニルボロン酸（１７５ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１１７ｍｇ）、ピリジン（２５５ｍｇ）及びモレキュラーシーブス４Ａ（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温にて９時間攪拌した。反応液に２％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２６ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７（３Ｈ、ｓ）、２．０９（６Ｈ、ｓ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、４．３７（４Ｈ、ｓ）、５．８０（１Ｈ、ｓ）、６．７２−６．７９（２Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６−７．４４（７Ｈ、ｍ）。
（１９−３）２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］プロピル｝アセタミド（０．２６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１M水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、攪拌下２時間還流した。反応液を濃縮し、析出する結晶を濾取した。この粗結晶を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物５９ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．６７−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．７２−６．８３（２Ｈ、ｍ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ）。
実施例２０
（５−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−２−チエニル）（４−メチルフェニル）ケトン
（２０−１）Ｎ−（５−｛２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例５のＮ−｛５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（１．０７ｇ）、５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（０．５６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．５１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．７ｍｇ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８９．５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）−水（４ｍＬ）混合溶液を窒素雰囲気下６５℃にて９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２５ｇを褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（６Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、９．８８（１Ｈ、ｓ）。
（２０−２）Ｎ−｛５−［２−（４−｛５−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］−２−チエニル｝フェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
Ｎ−（５−｛２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃にてｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．３６ｍＬ）を滴下し、同温度にて１時間攪拌した。反応液に０．５Ｍ塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．３５ｇを褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（６Ｈ、ｓ）、２．０２−２．０９（５Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６５−３．６９（３Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１３−７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（２０−３）Ｎ−［２，２−ジメチル−５−（２−｛４−［５−（４−メチルベンゾイル）−２−チエニル］フェニル｝エチル）−１，３−ジオキサン−５−イル］アセタミドの合成
Figure 2007126042
Ｎ−｛５−［２−（４−｛５−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］−２−チエニル｝フェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（０．３５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に室温にてトリ（ｐ−トリル）ビスマス ジクロリド（３９３ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０８ｍｇ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２２ｇを褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（６Ｈ、ｓ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、２．０６−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．３１（５Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（２０−４）（５−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−２−チエニル）（４−メチルフェニル）ケトンの合成
Figure 2007126042
Ｎ−［２，２−ジメチル−５−（２−｛４−［５−（４−メチルベンゾイル）−２−チエニル］フェニル｝エチル）−１，３−ジオキサン−５−イル］アセタミド（０．２２ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物１６３ｍｇを褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６７（２Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３２（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．８３（４Ｈ、ｂｒｓ）、７．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．７１−７．７９（５Ｈ、ｍ）。
実施例２１
２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−メチルブタノール塩酸塩
（２１−１）２−アセタミド−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−メチルブチル アセタートの合成
Figure 2007126042
参考例２９の２−アセタミド−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルブチル アセタート（２１８ｍｇ）、４−メチルベンゼンチオール（６２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に４−メチルベンゼンチオール（１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５．２ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８ｍｇ）を追加し、さらに６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２８ｇを黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｓ）、１．９２−２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．１８−２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．１９−７．３２（６Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４３（３Ｈ、ｍ）。
（２１−２）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−メチルブタノール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
２−アセタミド−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−メチルブチル アセタート（０．２８ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物２０８ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．７６−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４１−３．５０（２Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、７．０３−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４９（５Ｈ、ｍ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２２
２−アミノ−２−エチル−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］ブタノール
（２２−１）２−アセタミド−２−エチル−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］ブチル アセタートの合成
Figure 2007126042
参考例３４の２−アセタミド−４−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エチルブチル アセタート（２２５ｍｇ）、４−メチルベンゼンチオール（６２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．９ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１４．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に４−メチルベンゼンチオール（１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５．２ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５．８ｍｇ）を追加し、さらに６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．２４ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７４−２．１４（４Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．０２−７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．１９−７．４３（９Ｈ、ｍ）。
（２２−２）２−アミノ−２−エチル−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］ブタノールの合成
Figure 2007126042
２−アセタミド−２−エチル−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］ブチル アセタート（０．２４ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、７５℃にて５時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで分液抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物９２ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２１（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．３４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．０３−７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（５Ｈ、ｍ）。
実施例２３
２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２３−１）２−アミノ−２−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2007126042
参考例１０のＮ−｛５−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝アセタミド（２．５０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２５ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後，析出する結晶を濾取することにより、表題化合物１．３６ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（２Ｈ、ｓ）、１．５０−１．５５（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．２５（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１５．４Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）。
（２３−２）４−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
２−アミノ−２−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（１．３６ｇ）、オルト酢酸トリエチル（０．７２ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（３７ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１．５４ｇ）及び１Ｈ−テトラゾール（３８９ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイドのデカン溶液（５〜６ｍｏｌ／Ｌ、２．２２ｍＬ）を加え、同温度にて１０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．９８ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８７−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８６−４．０２（３Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２６−７．４４（７Ｈ、ｍ）。
（２３−３）４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
４−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（２０１ｍｇ）、ベンゼンチオール（４２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１７．８ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１９．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて１５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１０３ｍｇを黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．５８−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８７−４．０３（３Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．４７（１０Ｈ、ｍ）。
（２３−４）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
Figure 2007126042
４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（フェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（１０３ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物４１ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．６８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、３．９３−４．０８（２Ｈ、ｍ）、７．０３−７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４−７．４９（１０Ｈ、ｍ）。
実施例２４
２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２４−１）４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
実施例２３の（２３−２）の４−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（２１０ｍｇ）、４−メチルベンゼンチオール（４９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．６ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２１．４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１２２ｍｇを淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７７−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１０．２Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．９Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．１８−７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４３（４Ｈ、ｍ）。
（２４−２）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
Figure 2007126042
４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（１２２ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物８４ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．６８−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、３．９４−４．１０（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４−７．４５（９Ｈ、ｍ）。
実施例２５
２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２５−１）４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
実施例２３の（２３−２）の４−［２−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（２１０ｍｇ）、３−メチルベンゼンチオール（４９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．６ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２１．４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１４８ｍｇを淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．６４−２．１０（５Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．９Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．９Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４−７．３５（７Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ）。
（２５−２）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
Figure 2007126042
）４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（３−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（１４８ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物１０７ｍｇを褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．６８−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、３．９２−４．１０（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．１８−７．４７（９Ｈ、ｍ）。
実施例２６
２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２６−１）４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
実施例１９と同様の方法で得た２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（９８ｍｇ）、オルト酢酸トリエチル（４８ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１０４ｍｇ）及び１Ｈ−テトラゾール（２６ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、８６ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物９１ｍｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．９Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．９Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７２−６．８２（２Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．４４（７Ｈ、ｍ）。
（２６−２）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
Figure 2007126042
４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェノキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（９１ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物６３ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．８０（２Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、３．９５−４．０８（２Ｈ、ｍ）、６．７１−６．８３（２Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１−７．４５（５Ｈ、ｍ）。
実施例２７
２−アミノ−４−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２７−１）２−アミノ−２−［２−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
参考例２３のＮ−［１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］アセタミド（０．５０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（５ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣の固形物をジイソプロピルエーテルで懸濁後濾取することにより、表題化合物０．３８ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４８−７．５３（４Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）７．９１（３Ｈ、ｂｒｓ）。
（２７−２）４−［２−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
２−アミノ−２−［２−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（０．３８ｇ）、オルト酢酸トリエチル（０．１７ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（９ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３２ｇ）及び１Ｈ−テトラゾール（９１ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、２９９ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．４１ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８５−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．７３−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．９Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．９Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２４−７．３７（５Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）。
（２７−３）４−｛２−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
４−［２−（４’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（０．４１ｇ）、４−メチルベンゼンチオール（８７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．１ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルフホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２０．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて８時間加熱還流した。反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．１ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２０．９ｍｇ）を追加し、さらに５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．１４ｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８５−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７２−２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．９Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．９Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２０−７．４２（７Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）。
（２７−４）２−アミノ−４−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
Figure 2007126042
４−｛２−［３−クロロ−２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（０．１５ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物１５４ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．８５−２．９１（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．９５−４．１０（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）。
実施例２８
２−アミノ−２−（２−｛４−［５−（３−メチルフェニルチオ）ナフタレン−１−イル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール
（２８−１）Ｎ−（１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−｛４−［５−（３−メチルフェニルチオ）ナフタレン−１−イル］フェニル｝プロピル）アセタミドの合成
Figure 2007126042
実施例（１−３）の化合物（２００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（７００μＬ）に溶解させ、３−メチルベンゼンチオール（４５μＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。更に３−メチルベンゼンチオール（４５μL）を加えて５時間攪拌後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）を加え８．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて粗精製し、目的物を含む混合物（１８０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
（２８−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［５−（３−メチルフェニルチオ）ナフタレン−１−イル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール
の合成
Figure 2007126042
実施例（２８−１）の混合物（１８０ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５５ｍｇ）を加え、７０℃で４．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、生じた結晶をエーテルで洗浄することにより目的物（３６ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．６８（２Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．６８−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．３７（４Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
実施例２９
２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルカルボニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
Figure 2007126042
参考例６のＮ−（５−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］エチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセタミド（３８９ｍｇ）、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドとトリルマグネシウムブロミドから合成した４−ブロモ−３−フルオロ−４’−メチルベンゾフェノン（３０８ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（５０４ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）−水（４ｍＬ）混合溶液を６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得られた残渣にエタノール（１０ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を氷冷し、析出した結晶を縣濁濾取することにより、表題化合物３８０ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８２−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．６６−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．５５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７−７．６３（４Ｈ、ｍ）、７．６９−７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．９０（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３０
２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３０−１）４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルカルボニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
Figure 2007126042
実施例２９の２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルカルボニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２２７ｍｇ）、オルト酢酸トリエチル（１００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１９１ｍｇ）及び１Ｈ−テトラゾール（５４ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、１７６ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物１１９ｍｇを無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８７−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．５１−７．６４（５Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（３０−２）２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
Figure 2007126042
４−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルカルボニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリン（１１９ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題化合物９０ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．４４−２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、３．９２−４．１２（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６８（５Ｈ、ｍ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
合成例１
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
（１−１）Ｎ−｛１，１−ビス（アセトキシメチル）−３−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］プロピル｝アセタミドの合成
Figure 2007126042
参考例２１の化合物（３．０ｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、３−ヒドロキシチオフェノール（７８０μＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８０ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、生じた結晶をジエチルエーテルにて洗浄することによって目的物（２．７ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．０２（６Ｈ、ｓ）、２．６２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、６．７０−６．７８（３Ｈ、ｍ）、７．１８−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、９．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 2007126042
合成例（１−１）の化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８５ｍｇ）、臭化ベンジル（６５μＬ）を加え、室温で１終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ）を加えて、８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン（５００μＬ）加え、生じた結晶をジエチルエーテルにて洗浄することによって目的物（１６２ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．５６（４Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝Ｊ＝１．５、８．０Ｈｚ）、７．３０−７．４１（８Ｈ、ｍ）、７．９１（３Ｈ、ｂｒｓ）。
薬理実験例１：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解又は懸濁させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、７〜１０週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊマウス（日本チャールス・リバー）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与２４時間後、エーテル麻酔下にマウスの後大静脈から、ヘパリンナトリウム（ノボ・ノルディスク社製）で処理したツベルクリン用シリンジ（テルモ社製）を用いて、末梢血を約０．３ｍｌ採取した。０．１ｍｌの血液を自動溶血処理装置（ＴＱ−Ｐｒｅｐ、ベックマン・コールター社製）を用いて溶血した後、フローサイトメーター（ＣＹＴＯＭＩＣＳ ＦＣ ５００、ベックマン・コールター社製）を用い、既知数の標準粒子であるＦｌｏｗ−ＣｏｕｎｔＴＭＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（ベックマン・コールター社製）を内部標準として、レーザー光の前方及び側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数を測定した。ビークル群のリンパ球数を１００％としたときに、それを５０％低下させる用量を算出し、ＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ体重）とした。
実施例４及び実施例１８で得られた化合物のマウス末梢血リンパ球数減少作用はＥＤ５０値で、それぞれ０．０５ｍｇ／ｋｇ体重及び０．０４ｍｇ／ｋｇ体重であった。
薬理実験例２：ラットテレメトリーにおける心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後、テレメトリー送信器（ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＴＸ、データサイエンスインターナショナル社製）に接続している圧センサーを腹部大動脈内に挿入し、送信器を腹部皮下に留置した。血圧・心拍数のデータは受信器（ＲＰＣ−１、データサイエンスインターナショナル社製）を介して解析ソフト（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ Ａ．Ｒ．Ｔ．、データサイエンス社）により記録した。術後１０日から２週間経過後に心拍数のサーカデイアンリズムが回復したことを確認し、実験に供した。本発明化合物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業製）に懸濁させて、経口投与した。心拍数は投与前２４時間から投与後７２時間まで測定した。実施例４で得られた化合物は、投与量１０ｍｇ／ｋｇ体重までラットの心拍数に影響を与えなかった。
薬理実験例３：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後、背位に固定する。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（ＡＣ−６０１Ｇ、日本光電社製）を用いて標準四肢第ＩＩ誘導法にて心電図を計測する。心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電社製）より心拍数を計数する。被験化合物は、２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３０秒間かけて静脈内投与する。心拍数は、投与前、投与後１、２、３、４、５、１０及び１５分に測定する。
上記の薬理実験例１の結果より、本発明化合物は優れた末梢血リンパ球減少作用を有していることがわかる。従って、本発明化合物は優れた免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用、アレルギー抑制作用を示すことが期待でき、自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する急性拒絶反応又は慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防に有効であると考えられる。さらに、上記の薬理実験例２の結果により、本発明化合物は１０ｍｇ／ｋｇ体重までラットの心拍数に影響を与えなかった。従って、本発明化合物は徐脈等の副作用が軽減された化合物であると考えられる。
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。

本出願は、日本で出願された特願２００６−１２６１０２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (13)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2007126042
    （式中、Ｒ１は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ｘは酸素原子、硫黄原子、カルボニル又はＮＲ４（Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル）、Ａｒ１は置換されていても良いアリーレン又は置換されていても良いヘテロアリーレン、Ａｒ２は置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロアリールを示す。ただし、Ｘが酸素原子、Ａｒ１がフェニレンかつＡｒ２がフェニルのとき、Ａｒ２のフェニルは置換されている。）で表される２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  2. Ｘが硫黄原子である請求項１に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  3. Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  4. Ａｒ１が置換されていても良いアリーレンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  5. Ａｒ２が置換されていても良いアリールである請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  6. 下記一般式（Ｉａ）
    Figure 2007126042
    （式中、Ｒ１は水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３’は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又はハロゲン原子を示す。）で表される請求項１〜５のいずれか１項に記載の２−アミノブタノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  7. 一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ、ｂのいずれかである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
    ａ．２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
    ｂ．２−アミノ−４−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
  8. ２−アミノ−２−｛２−［２’−フルオロ−４’−（４−メチルフェニルチオ）ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  10. 自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する急性拒絶反応又は慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患の治療又は予防のために用いられる請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 一般式（ＩＩ−４）で表される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ−１）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物と一般式（ＩＩ−２）で表されるベンゼンチオールとを縮合させ、又は一般式（ＩＩ−１’）で表されるチオール化合物と一般式（ＩＩ−２’）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物とを縮合させて、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物を得た後、脱保護を行うことを特徴とする製造方法。
    Figure 2007126042
    （式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ａｒ４は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニルを示す。）
  12. 一般式（ＩＩ−１）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物と一般式（ＩＩ−２）で表されるベンゼンチオールとを縮合させることを特徴とする、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物の製造方法。
    Figure 2007126042
    （式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基を示す。）
  13. 一般式（ＩＩ−１’）で表されるチオール化合物と一般式（ＩＩ−２’）で表される脱離基Ｘｃを有するベンゼン化合物とを縮合させることを特徴とする、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物の製造方法。
    Figure 2007126042
    （式中、Ｒ８は保護されていても良い水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；シアノ；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜５のアシル、Ａｒ３は置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、保護されていても良い水酸基で置換されたフェニル又はベンジルオキシフェニル、Ａは置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は単結合、Ｒａ、Ｒｂは水素原子又は保護基、Ｘｃは脱離基を示す。）
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