TW200811083A - 2-aminobutanol compounds and their medical use - Google Patents

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200811083 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-胺基丁醇化合物，其作為醫藥之甩 途，及其製造方法。： 【先前技術】 近年’如環孢靈（cyclosporin)及FK506之妈神經蛋白 (calcineurin)阻礙藥用於抑制接受臟器移植之患者之排 斥反應。然而，某種鮮神經蛋白（calcineurin)阻礙藥如環 ®孢靈有時會引起腎毒性、肝毒性、神經毒性等有害副作用。 因此’一直持續開發抑制移植患者之排斥反應用之更安全 且有放性高之藥劑。 專利文獻1至3中揭示可作為臟器或骨髓移植時之（急 性或慢性）排斥反應之抑制劑，及作為乾癬、貝切特氏 (Behcet)症等各種自體免疫疾病及風濕性疾病之治療藥之 2 -胺基丙烧-1，3 -二醇化合物。 φ 為此等化合物之一之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基）乙 基]丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽（以下，亦稱為fTY72〇)為目前臨 床開發作為腎移植之排斥反應抑制劑之化合物。FTY72〇在 身體中藉由神經鞘胺醇激酶（sphingosine kinase)迅速地 轉化為磷酸化FTY720 [以下，亦稱為FTY72〇-p;例如，（±)2一 胺基-2-填醯氧基甲基一4_(4—辛基苯基）丁醇]。fty72〇_p 對於5種神經鞠胺醇_丨_磷酸（以下，亦稱為Slp)受體（以 下，有時亦分別稱為S1P」至5)中之4種Slp受體（sip 2 以外）有催動劑作用（非專利文獻1 )。 319212 6 200811083 v ^ ^ S1P 1 ^ ^ ^ f ° FTY72〇-p « S1P 1 #

Pa" ^ SIP 1 ；^Ff 〇 以，談巴球，腺及二次淋巴系組織移出，將血；循 :作用球隔離於二次淋巴系組織内，可發揮免疫抑 制作用（非專利文獻2)。 • · . . .... · . . .. . .· 另一方面，先前之2-胺基丙烷-1，3_二醇化合物. • ^暫=心搏徐缓（bradycardi a)副作用之虞，為解決此問 2_胺基丙垸-1，3-二醇化合物進行化學構造之 知飾，而提出多種新穎化合物。此等之中，fty72〇係在所 具有之疏水性韻巾具有聯緑構造之化合物，專利文獻 2揭不以具有取代基之聯芳基化合物作為S1P受體調節 刎。又’專利文獻5揭示可作為免疫抑制藥之某種且有 ^之^基化合物/然而’此等之中，並未揭示;:芳基 "·>·基芳基氧基、芳基羰基、芳基胺基等作為具有聯芳基 鲁構之取代基。無論如何，現今對於作為醫藥品之安全性， 仍未達到令人滿意之水準。 [專冽文獻1]國際公開公報W0 94/〇8943號 [專利文獻2]國際公開公報w〇 96/〇6〇68號 [專利文獻3]國際公開公報W0 98/45429號 [專利文獻4]國際公開公報W0 03/0991 92號 [專利文獻5]日本專利申請案特開2〇〇4_3〇744〇號公報 [非專利文獻 1] SCience，2〇〇2 年，296 號，346 至 349 頁 319212 7 200811083 [非專利文獻2rN¥iure，2004年，427號，355至360頁 【發明内容】 、 厂^ ^ ^ ^ ^ 、 發明欲解決之誤顳 L本發明之目的係提供免疫抑制作甩、排斥反應抑制作 用等優良，並使心博徐緩等副作用減輕之新穎2_胺基丁醇 化合物。 解決課題所用之丰段 鲁 本發明人等考慮上述情況，再進行研究之結果，發現 .具有下述特定構造式之2-胺基丁醇化合物可達成斯望之 目的’而完成本發明。又，發現本發明之合成法，對取代 基中具有胺基丁醇骨架作為部分構造之二苯基硫_或苯基 泰％基硫鱗之合成有用。 亦即，本發明係關於： (j)—種下列通式（1)所示之2_胺基丁醇化合物、或其製 樂上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合物：

NH2 r3 ϋ中’ Rl表示氫原子或Ρ(=0)⑽)2 U示可經經基取 素原子取代之碳數！至4之縣;R3表示氯原弓 子1基、可㈣素原子取代之碳數1至4之烧基 i原：自-素原子取代之碳數2至5之醯基;x表示氧原子 _'缓㈣NR4(R4示氫原子或碳數1至4之垸基） 、不可經取代之伸芳基或可經取代之伸雜芳基；紅^ 319212 8 200811083 示可^取代之芳基或可經取代之雜芳基4 ^戰原子，紅1為伸苯基且ΑΓ2為苯基時，Ar2之苯基經I ⑵如⑴記載之2-胺基丁醇化合物、或其製藥上可容許 之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合物，宜兮 硫原子。 ^ …、該X為 (3) ^ (1)^1 (2)1, ¾^ 2-^^ τ g|,b^ V ^ ^ f ^ ^ ^ R3為氫原子或鹵素原子。 〜 =上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合物了 /、中，该An為可經取代之伸芳基。 (5 )如（1)至（4 )中任一項守毋 9 _ 0/^甘 + 、σ己戴之2-胺基丁薄化合物、或j 衣樂上可容許之酸力口成趨 $ A中力成-*此寻之水合物或溶劑合物， 一 Y 孩ΔΓ2為可經取代之芳基。 (6)如（1)至（5)中任一之卜i 制* 貝σ己戟之2一胺基丁醇化合物、或jt 衣樂上可容許之酸加成鵾、 並中兮彳卜人彳“〆 寻之水合物或溶劑合物， ”中該化&物係如下述通式（la)所示：

(式中，匕表示氲原子或 或可經岐料取叙讀^ 4)2，R2表科練基取片 代之反數1至4之烷基’·匕，表示氫原 319212 9 200811083 或互異，分別表示气盾工 京原子，>及R7可相同 風原子、可經自素原子山芯 4之烷基、碳數Ί至之气其斗、代之厌數I至 ⑺如⑴至(6)中任·^ 許之酸加成鹽、或此ΐ或其錢^ 〇) ^ ^ ^ ^ ^ τ ^ a ^ b ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ a · 2-胺基 - 2 - {2 -「？，—备 /(，V ^ 々其丨π Ί Q — —(4—甲基苯硫基）聯苯-4-基] 乙基}丙烷-1，3-二醇 」 b. 2-胺基-4責备4，—(4_τ基苯硫基)聯苯—[基] (磷醯氧基甲基〉丁醇 玲本4丞」Ζ (4-甲基苯硫基）聯苯_4 一基 (8) 2-胺基-2-{2-[2,-氟—4, 乙基ί丙烷-1，3-二醇或其鹽酸鹽。 (9) 一種醫藥組成物，含有（ 、工 見 仏立制# 1;至（8)中任一項記載之化洽 物，及衣樂上可容許之載體。 ⑽如⑼記载之醫藥組成物，其係使㈣自體免疫疾病 之治療或預防、對器官或組織移植之急性排斥反應或慢性 排斥反應之預㈣抑制、f㈣植時移植片抗宿主（GvH) 病之治療或預防、過敏性疾病之治療或預防。 (11) -種製造方法’其係通式（π_4)所示化合物之製造方 法，其特徵為使通式UH)所示之具有脫離^。之苯化合 物與通式（I1-2)所示之苯硫醇縮合，或使通式（ί丨—丨，）所示 之硫醇化合物與通式（11_2，）所示之具有脫離基χ。之苯化 合物細合’彳于到通式（Π_3)所示之化合物後，進行脱保護， 319212 10 200811083

(11-11) (Η·2_) (式中，表示可經羥基（該羥基可經保護）取代或可經南素 原子取代之碳數1至4之烧基；Rs表示氳原子、鹵素原子、 氰基、可經鹵素原子取代之碳數^至^之烧基、 素原子取代之碳數2至5之醯基；Ars表示可經取代之芳 基、可經取代之雜芳基、經羥基（該羥基可經保護）取代之 苯基或苄氧基苯基；A表示可經取代之伸芳基、可經取代 之伸雜芳基或單鍵；Ra、Rb表示氫原子或保護基；Γ表示 脫離基；R2表示可經羥基取代或可經鹵素原子取代之碳數 1至4之烷基；An表示可經取代之芳基、可經取代之雜芳 基、經羥基取代之苯基或苄氧基苯基）。 _ (12) —種通式（π —3)所示之化合物之製造方法，其特徵為 使通式（I1-1)所示之具有脫離基Γ之苯化合物與通式 (ΙΙ-2)所示之苯硫醇縮合，

Ar3-SH (11-2) NH-Rb Rs (IM)

NH-Rb R3 (I 卜 3) A/S、Ar3 (式中’ RS表示可經羥基（該羥基可經保護）取代或可經處素 原子取代之碳數1至4之烷基；R3表示氫原子、4素^/子”、 氮基、可經翁素原子取代之碳數1至4之烷基、或可經齒 319212 11 200811083 素原子取代之碳數2至5之醯基;An表示可經取代之芳 基、可經取代之雜芳基、經經基（該羥基可經保護）取代之 苯基或节氧基苯基;Α表示可經取代之伸芳基、可經取代 之伸雜方基或单鍵，r表不氮原子或保護基;X。表示 脫離基）。 〇 3) —種通式（1丨-3)所示之化合物之製造方法，其特徵為 使通式（11- Γ )所示之硫醇化合物與通式G丨—2，)所示之具 有脫離基X。之苯化合物縮合，

NH-Rb (1卜1，）

NH-Rb r3 (Π-3) (式中，^表示可經羥基（該羥基可經保護）取代或可經齒^ 原子取代之碳數1至4之烧基；R3表示氫原子素原子 可經*素料取代之歧1至4之燒基、或可㈣ ^原子取狀碳數2至5线基；^表示可經取代之芳 基、可經取代之雜芳基、蠖鉍其卜 — 苯基或节減Μ A\ 基可經保護）取代々 之C 表示可經取代之伸芳基、可經取代 若依照本發明，可提供具有戸夕 少作用且減輕心博徐緩等5 作田末柚血液淋巴 【實施方式】 ]作用之新穎化合物。

319212 12 200811083 > . 以下，詳細說明本發明。 二v —一……' 或此等之水合物或溶 物物為下列通式⑴所示之2—胺基丁醇化合 物、或其製樂上可容許之酸加成鹽 劑合物

(I) > ^ ^ Ρ(=0)(0Η)2 ; R2 * 取代之碳數1至4之烧綠表示氫原子 ΐΐ52可㈣素原子取代之碳數1至4之燒基 >厂 原子取代之魏2至5之醯基；X表示氧原子， ^原子、羰基或腿ΚΙ表示氫 戈 〗 …_ 、 乂之伸方基或可經取代之伸雜芳基；Ar2表 『為f::戈之A方基或可經取代之雜芳基；限制條件為:當 代^乳原子，Αη為伸苯基且A崎苯基時， 本發明中，鹵素原子可為例如氟店 子、梅，其中以氣及氯原子為: 炎碳=至4之烧基意指直鏈或分枝鏈之石炭數 二可為例如甲基、乙基、正丙基、異丙一 ^ 一 丁基、弟二級丁基、第三級丁基（以下 一； 载為t-或tert-)等。、弟—、、及」吕己 個/ΪΪ 1至4之烧基經絲取代時，該絲可經1至2 個經基取代，具體例可為例如祕甲基、卜絲乙基2_ 319212 13 200811083 Λ 羥基乙基等。》~~一 ' 碳教1至4之烷基經齒素原子取代時，該烷基可經」 至5個鹵素原子取代，具體例可為例如氟甲基、二氟曱基、 二氟甲基、1，1 -一氣乙基、2，2-二氣乙基、2，2，2-三氟/乙 基、2, 2, 2-二氧乙基、全氟乙基、3-氟丙基、3, 3, 3-三氟 丙基、4 -氟丁基等。 * - : ... . .. ..... , 碳數2至5之酿基意指R-C0_所示之基，R表示上述碳 籲數1至4之烧基。碳數2至5之醯基係經自素原子取代時^ 其烧基部位可經1至5個鹵素原子取代。 芳基意指由碳數6至10所構成之單環或稠合環之芳香 環，例如苯基、萘基〆 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 9 雜芳基意指由5至9個元素所構成之單環翻合環， ^含有1至3個選自氮、氧或硫之雜原子之芳香環，例如 ^基“比嘻基、嗟唾基、異曙唾基、苯并嗟吩基”引哚 ⑩伸芳基意指具有二個鍵結鍵之芳基，例如伸苯基、伸 伸雜芳基意指具有二個鍵結鍵雜 例如，伸嗟吩基、伸㈣相基二可列

其中以例如伸噻吩基為較佳。 开秦为基S 上述之「芳基」、「雜芳基」、「伸芳美 ^ Γ 具有取代基時，取代基之具體例，可列; 齒素原子取代之碳數」至4之燒基、=原子、可 碳數1至4之烷4其 了、、'工自素原子取代 “基、可㈣素原子取代之碳數3至7. 319212 14 200811083 環烧基、可㈣素料取代之碳數2至5之醯基、或氛基 較佳取代基之數目例如為丨至3。 ： / 土 可經鋒原子取代之碳數丨至]之錄及可經齒素原 子取代之碳數2至5之醯基之例子如同上述者。 奴數1至4之烷氧基，意指直鏈或分枝鏈之碳數1至 氧基（以下將第二級」記載為卜或krt_)等，其中較 佳之例子為甲氧基。 -反數1至4之烷氧基係經齒素原子取代時，該烷氧基 可 '工1至5個自素原子取代，關於其具體例，可列舉例如 氟甲氧基、二氟甲氧基、三a甲氧基、i，卜二氟乙氧基、 2’ 2:二•乙氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基、2, 2, 2-三氯乙氧基、 全氟乙氧基、3-氟丙氧基、3, 3,3_三氟丙氧基、4_氣丁氧 班碳數2至7之環烷基，可列舉例如環丙基、環丁基、 ^戊基、％己基、環丙基曱基、環丁基甲基、環戊基甲基、 %己基甲基尊。又，碳數3至7之環烷基經鹵素原子取代 時，該環絲可經1至5個i素原子取代。 h之較佳例子，可列舉甲基、乙基、羥基曱基、羥基 ^基、羥基丙基、氟曱基'氟乙基、2, 2-二氟乙基、2, 2, 2-一氟乙基纟中更佳之例子為例如曱基、乙基、經基甲基、 經基乙基’又更佳之例子為例如甲基、羥基曱基。特佳之 例子為例如羥基甲基。 319212 15 200811083 R3 ^ ^ ^ Η ^ 5 ^ ^ ^ ^ ^ i ^ ί ν X之較佳例子，可列舉氧原子宜々、子 盆 更佳的例子為硫原子。 ^ 1子叛基，其中

An之較佳例子，可列舉可經 叮 ^ ^ i * ^ ^, TM t ^ ^ ^ ^ ^ 2 4 靠Γ:氟原子為更佳之例子 列举伸奈基、伸嘆哈其、 土 、、工鼠原子取代之伸苯基，盆中以 經氟原子取代之伸苯基為特佳例子。〜 之^例子，可列舉可經取代之苯基、或可經取代 基广可具有之取代基之較佳心 子、可經^原子取代之碳數1至4之燒基、碳數 土、甲乳基為更佳之例子，而以甲基為特佳之例子。紅2 之更佳例子，可列舉苯基、甲基苯基、乙基苯基、氟苯基、 _經氟原子及甲基取代之苯基、氯苯基、甲基嗟吩基、（三氟 曱基）苯基一曱基苯基、甲氧基苯基、異丙基苯基，其中 以甲基苯基為特佳例子。 關於本發明化合物之製藥上可容許之酸加成鹽，可列 舉無機酸鹽或有機酸鹽等 '又，本發明化合物中除上述通 式（I)之化合物及其製藥上可容許之酸加成鹽之外，亦包含 此專之水合物及溶劑合物。 • · · …. . 本發明化合物之具體例，可列舉下述化合物及其製藥 上可容許之酸加成鹽，或此等之水合物及溶劑合物： 319212 16 200811083 (1) 2-胺基-2- {23[ 2’ -氟-4’ -(4-甲基苯硫基）聯苯—4-基] 乙基}丙烧-1，3-二醇; (2) 2-胺基-4-[2’ -氟-4’-(4-甲基苯硫基）聯苯—4-基]一2一 (―醯氧基甲基）丁醇。 本發明化合物中彳較佳化合物為2-胺基-2-{2-[2, -氟 -4 -(4-甲基苯硫基）聯苯一4—基]乙基}丙烧—1，3-二醇及其 鹽酸鹽。 本發明化合物之合成方法，可例示如以下之方法。 _ 1)本發明化合物中，通式（I)中私以氫原子表示者 (I —1)，可藉由以下之反應圖式（ΠΙ)合成： 反應圖式（111)

Xb-Ar 广Xc (Hi-3)

(式中，Ra、Rb表示氫原子或保護基；r、xb、^表示脫離 基；¥3表示縮合反應時之活性化基；其他記號表示與上述 者同義）。 式中之Ra只要為氫原子或保護羥基者，即無特別限 319212 17 200811083 等）、节基、或形成縮搭之保護基且而^ i —甲基矽烷基 四氮^基氧基甲基、 RYRC可為盥pa/ 保邊之羥基時，其保護基 (為，、R相同者)亦可與『鍵結，形成考狀之纩‘ 如:可為醯基(以碳數約…者為較佳，具=顏 某)等。γ、π、ΥΓ 弟二丁氧幾基、节氧幾 土、#、 所表不之脫離基，只要為在活性化基Γ 之導入反應或縮合反應時能脫離者，即無特別限例如， 可為《原子（以麵子、麵子等為較佳)、三氟辟 氧基等。Ya所示之活性仆其，可以盘人士 r F'-m 七人士 11化基了列舉含有鋰或鎂等金屬之 美i:;:: 賴金屬元素之取代基。上述脫離 土 ^ 土，可依照縮合反應之種類適切地組合使用。 第一步驟為將具有脫離基Γ之化合物⑴⑼轉化 具有活性化基r之中間體⑽-2)之反應。為本步驟㈣ 之化合物（111 -1)可藉由使用丙二酸衍生物之公知方法（例 如，國際公開公報恥03/029184號）、或使用乙炔化合物 之公知方法（例如，0rganic Letters，第5卷（2〇〇3 ^)， 40Π至4020頁），或者使用wmig反應之公知方法（例 如’國際公開公報W0 03/099192號）而合成。本步驟之條 件雖係根據Y之種類而選擇，例如Ya為硼酸酯時，可使用 如下述仏件可使用1，4-二曙炫、四氫吱鳴等醚系溶劑或 N，N-二曱基甲醯胺、二甲基亞砜等所謂極性溶劑作為溶 319212 18 200811083 劑，並在驗及鈀觸媒存在下進行反應。驗可使用乙酸鉀、 二異丙基乙基胺等有機鹼，或碳酸鉋、磷酸三鉀等無機驗。 關於把觸媒，可使用二氯貳（三環己基膦)鈀（1丨)、二氯 [1,1 ’ —戴（二苯基膦基)二茂鐵]鈀（Π )等鈀錯化物。又，亦 可將乙酸鈀等鈀化合物與第三丁基膦等反應辅助劑組合使 用 了使用武(新戊二醇基）二翊（bis(ne〇pentyi glycolato)diboron)或頻哪醇）二硼（bw ⑩d 1 boron)等二硼化合物，作為硼酸試藥。反應條件，可例 不在室溫至回流下反應約30分鐘至24小時。反應後，可 藉由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，並 視需要藉由矽膠管柱層析、再結晶等進行精製，即得到目 的物。 第—步驟為將具有活性化基¥3之中間體dm)與^ 有脫#基X之化合物（111_3)縮合，得到聯芳基化合物 ρπ 4)之反應。本步驟之條件雖可依照”與p之種類3 適田地廷擇，例如Ya為蝴g曼酯時，可使用一般之鈴木偶一 $條件。具體而言，可在L 2 —二甲氧基乙烧或四氯咬喃: 割，甲苯等烴溶劑，N，N_二甲基甲驢胺等高極性公 射，在碳酸铯、磷酸三鉀等鹼及_媒存在下行反 可水、U-二甲氧基乙燒與水等; =或二層系之溶劑中，在氫氧化銅、碳酸納、氫氧化 寻，=觸媒存在下進行反應。再者，視情況可添加如2 -衣已基膦基-2’，6，-二甲氧基聯苯或 基）聯苯㈣_彳1於反應條件，可^在—室丁 ^回 319212 19 200811083 t ^ f ^3〇^ ^ 24 ^ ^ ° ^ ^ ^ ^ it f ^ ^- r 、洗乎、乾燥、除去溶劑等，並視需要藉由石夕 ^柱層析、再結晶等進行精製，得到目的物。本步驟中， 二了後使用適當之試藥進行再保護，或替換成不同 1保瘦基。本步驟中，化合物⑴卜3)中另一㈣ 為不安定時，或與广_反應時，可訂製隸 , 例如使用二氟甲磺醯氧基作為xc時，本步驟

Tr成為以-般保護基保護之嶋基，於本步驟： 了後再祕護’即轉變為三氟甲料氧基。本步驟中，視 之安定性及原料之適合性等，亦可藉由舰 之活!生化基γ與化合物（π丨_3)之脫離基γ之組合 γ的—H Γ朴。本步驟中，若將具有脫離基Γ之化合物 化人：(11中’ An、紅2、X、Γ表示與上述同義)代替 口/ 3)’與中間體（⑴-2)依照與本步称同樣之手 α Π T ^ ^ ^ ^ T ^ f ^ ^ ^ ^ ^ ,b ^ ^ 第三步驟為將具有脫離基Γ之中間體（111_4)與化合 物（ΙΙΙ-5)縮合，得到本發明化合物（Η)之保護體（πί—°6) 之反應。本步驟之條件可依照χ之種類而選擇適當者。例 二”原子或氧原子、或者可經燒基取代之氮原子時， 2=二二，或四氯爛 2—丙知痛性溶劑中’使用碳酸鉀或二異丙基乙基胺等 鹼，及蒼（二亞节基丙酮）二1巴⑻等免，或填化鋼等鋼作為 319212 20 200811083 η 1媒，並視需要添加4, 5-貳（二苯基膦基）—9, 9-二甲基氧 . .. ... . . . 雜蒽等膦化合物，水楊醛蔣(salicylaldoxime)等二元醇， 或N，N -一曱基乙二胺寺一胺專作為反應辅助劑，進行反 應。關於反應條件，可例示於40°C至回流下反應約30分 鐘至24小時。又’ X為幾基之化合物之合成，可藉由使化 .. .. · - . . ........ . . 合物（111-5)之XH部分形成腙（hydrazone)並活性化，再於 上述反應條件下縮合後’用酸水解；或者藉由使用部分 具有與Y同樣之活性化基之化合物，並在與中間體（111 一4 反應時使甩一氧化碳導入羰基而進行。反應後，可藉由通 常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，並視需要 藉由矽膠管柱層析、再結晶等進行精製,，得到目的物。 第四步驟為藉由將中間體（111_6)脫保護，得到本發明 化合物（H)之反應。當IT 1及R8中含有經保護之經基 時，保護經基之保護基r(r與上述相同意義）之脫保護， 只爹為保護基之脫保護通常所|者，即無特別限定，^有 保護基可〜欠脫保護或階段性脫㈣。例如，Ra ^ 形成環狀縮醛且Rb為第二丁梟妒 鍵Μ 護。此時之酸，可為二膽，可藉由酸同時脫保 應條件為在乙醇等醇性溶劑，四氫呋祕冰：又反 此等之混合溶劑中，於冰冷下至8 、·、/、冷劑，水或 小時。反應後’可藉由通常之方法進行萃？: ： 1分:童至3 精製，得到目的:要精由驾管㈣析、再結晶等進行 2 )本發明化合物中 ’通式（I)中之匕表示 ρ(=〇)(οη)2 319212 200811083 HO' R2-

(Ι-1)3 νη2

ReO.KORe ,A<X、

NHRd R3 (IV-2) \ 、 {hZ)(式中，Rd& Re表亍仅嘴甘 4 式中之_ / u，其他記號表示與上逑同義） 式中之R所不之保護基，只要為能保護胺基 戸 特別限定。例如，可在山▲ 妝丞者，即- 了為鲶基（以石厌放為約2至4者為妒社 具體而言如乙醯其笪甘《 百马季乂 4土 )厌基或节氧幾其、楚 _ 弟一丁 ^ 虱叛基）專。又，化合物（1-1 )之儿含右η 士 該羥基亦可藉由保謹有羥基8守 街1示叹* R (R與上述相同意義 L為羥基甲基戋_其7装口士 + J。我）保瘦，然仔 土忒匕基乙基時，亦可藉由形成如 化合物（nMa、IV—lbp^^ ^ ^ ^ ^ 、之衣银 HO、 „

.X 、Αγ2

ΑγΓΧ、 (^R 叫 v、Rd (丨vV i式中，n表示1或2,其他記號與反應圖式（IV)中者π * Γ基及R2所含之經基加以保護。式中之r所亍 ί二要，可保護鱗酸基者，即無特別限定^ 节基、苯基f。 為較仏，具體而言，第三丁基等 319212 22 200811083 .气- rnr^^ 瘦，合成胺基保護體（IV—n去 士止柯 保護反應而進行。且體而丨^ 仃具趾而予，使用醯基、烷氧羰基或苄氯 ^ ί Λ^ # ^ 41 ^^ ^^> ic ^^^ t it# 〇 j 、樂，可為乙醯氯、节氧幾基氯等酸氯化物，乙 M ^Tm (di-t-butyl dicarbonate) #@i :作Si專中可添加三乙胺等有機驗或碳酸⑽ 。 反應促進劑。關於反應條件，可列舉在冰冷下至—5〇 C =約30分鐘至24小時。反應後，可藉由通常之方法 t仃卞取洗甲、乾無、除去溶劑等，並需可 膠管柱層析、再結晶等進行精製，得到目的物。I錯=夕 =通j(IV-la)所示之曙唾淋以同時保護胺基及l所含之 經基時，該步驟可在乙腈、N，N-二甲基甲醯胺等極性溶劑， -亂甲燒等含⑼容劑或甲苯等烴溶劑中，使用原乙酸三 =^原，旨作為試藥’進行反應。又，气了促進反應， w 乂 ―兴丙基乙基胺等鹼，或對甲苯磺酸等酸。關於反 應條件，可列舉在室溫至回流下反應約3◦分鐘至以小時。 =後’可藉由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去 二4等，亚視需要藉由矽膠管柱層析、再結晶等進行精 得到目的物。 义 驟為使胺基保護體（Ιν_υ與磷酸化試藥（例 外酉皿氯、亞磷醯胺（ph〇sph〇ramidite)與氧化劑、焦磷 319212 23 200811083 . ril ^ ^ ^ ^ ^ ^ g| # 為磷酸化试樂時，本反應可在無水條件下，較佳在甲苯、 二氯甲炫、此等之混合溶劑等有機溶劑中，使甩添加 如，氧化銀、四正己基錄蛾化物等）進行。_於反應條件， 5 ^ 24 〇 : ^ 糟由通常之方法進行萃取、洗淨、乾燥、除去溶·，並 視需要可藉由鄉管柱層析、再結晶等進行 的物。又’本反應亦可藉由_氯與驗、亞屬醯胺盘氧化 齡常用顧化藥劑進行。例如，使用亞義胺與氧化劑 時^在二氯甲燒等含鹵素溶劑，四氫咬D南等㈣溶劑^ 乙腈等極性溶劑或此等之混合溶劑中，使用二第三丁美 -N，N-二異丙基亞磷醯胺等亞磷醯胺，在冰冷下至—=^斤 μ促進劑。繼續該磷酸化碟氧由、 過节酸mv 反應中，可使用間氯 一 基虱過氧化物等有機過氧化物，或過氧化 氫等無機過氧化物。只_及士 y人 乳化 至 化物反應係在冰冷下至5(TC進行約！分鐘 .Γ 。反應後’可藉由通常之方法進行萃取、洗淨、 乾秌 '除去溶劑等，並視需要藉由曰 等進，，得到目的物。 柱層析、再結晶 广第三步驟為從磷酸酯（IV_2)調製本發明化人物 =。：驟可使用通常之脫保護反應進行。：體而言， 步驟I進仃。在本反應中使用氫化分解時，本 ’、歹^如甲醇等醇性溶劑中’使用把—碳等觸媒赁於氫 319212 24 200811083 二豕虱下進行。關於反應條件，可列幕於—室溫至6(TC反應 =1至24小時。反應液可藉由通常之方法進行過濾、濃縮 等’亚視需要藉由矽膠管柱層析、再結晶等進行精製，得 到目的物。、又，在本反應中使用鹽酸等酸時之反應條件， 係在乙醇等醇性溶劑或此等與水之混合溶中，在溫至 應約3。分鐘至12小時。嶋 t取析出之目的物，或者可藉由進行萃取、齡 ^ ^ ^ ^ ^ 5 ^ ^ t ^ ^ ^ ^ t ^ # ^ M ^ 進行精製而得到目的物。 Η 3:二，合物中，通式⑴中之以（關 C0H)2，X表不硫原子之化合物 介 圖式（V)而合成。 I )亦可错由以下反應 反應圖式（V) Ar[

Xc Αγι Af2-SH X〇 (V-4)

r8-^ 11 U NH-R1

xAr2 NHRd R3 (V、3)

HO. PH ‘ d 〇、 NHRg r3 R2 - (V-5) NH2 R3 (式中，R及R表示氫原子或保護基a xc表示脫離基，其他記號表示盥上门及Re表示保護基 /、処同義）。 319212 25 200811083 < 式中 、Rd、f 為與反應圖式（I! I)及反應圖式（IV)所述者相同。又，化合 物（V-1)之R2中含有羥基時，該羥基亦可藉由保護基rc(rc 與上述同義）保護，然而R2為羥基甲基或羥基乙基時，藉 由形成下述之環狀化合物（V-2a、V-2b)亦可保護胺基及R2 中所含之羥基:

(式中，η表示1或2,其他記號與反應圖式（ίν)中者同義）。 第一步驟為將已敘述之中間體（ΠΙ_4)脫保護，得=胺 基醇化合物（V-1)之反應。在Γ、^及Rs中含有經保護之 經基時，純護該經基之保護基與上述同義護 之試藥，只要為通常之保護基脫保護所使用者，即益特別 限定^，可將全部保護基一次脫保護或階段性地脫保k。例 φ如Ra與R。鍵結形成環狀縮醛且Rb為乙醯基時，可同時藉 由酸脫保護。此時之酸可為鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。 ^，反應條件係在乙料醇系㈣或四氫吱喃等㈣溶 劑^水、或此等之混合溶劑中，於冰冷下至8{rc反應約5 分鐘至3小時。反應後，可藉由通常之方法進行萃取、洗 淨、乾燥、除去溶劑等，並視需要藉由石夕膠管柱層析、再 結晶等進行精製，得到目的物。 σ-2)者。本步驟可使用通常之胺基保護反應進行。具體而 319212 26 200811083 • . . --- 使用基、知氧幾基或节氧其肩其你」 步驟可在甲醇等醇中，土厌土作為保護基時，本 之二層系或混合液中進乙酸乙酯或氯仿等有機溶劑 ϋ & > f a Μ A a f a ^ ^ t ^ ^ ^ # 5 T ^ ^ 6 酯等酸酐。本反應中可添加二’ ϋ酐或焦碳酸二第三丁 無機鹼作為反應促進劑:、、.》謂機鹼或碳 方法進行萃取、、先、、參妒 守。反應後，可藉由通常之 矽膠管柱層析、再結晶等進干拌制^寺亚視兩要猎由 如如通式（v-2a)所示曙哇琳以=’仵到目的物。又，形 基時，本步驟可在乙腈、N n A保言隻胺基及R2所含之經 二氣甲产笨占本 ，N —甲基曱醯胺等極性溶劑， 二二㈣素溶劑或甲苯等烴溶劑^ 為試藥’進行反應。又，為了促進反; 萨捫於，、土乙基胺寺鹼，或亦可詳加對甲苯碏酸等 酸。關於反應條件，可列與户τ不，、牧寺 至丨栌 了幻舉在至溫至回流下反應約30分鐘

It m 5 ^ # ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ . 、it’亚視需要藉切膠管柱層析、再結晶 、、仃精衣，侍到目的物。 磷酸η:使胺基保護體(ν—2)與碟酸化試藥(例如， 石 外耻月女與虱化劑、焦磷酸四苄酯等）反應，合成 =¾ σ-3)者。使用焦伽四㈣作為磷酸化試藥時， :Πί無水條件下，較佳在甲苯、二氯"完、此等W 二别寺有機溶劑中，使用添加劑（例如，氧化銀、四正己 土叙蛾化物等）進行。關於反應條件，可列舉在冰冷下至 319212 27 200811083 ^反應!5幕24小時。反應後’ τ商常之方法進行 卒取、洗甲、乾燥、除去溶劑等，並視需要藉由石夕膠管柱 層析、再結晶等進行籍掣，锃丨 仃槓衣侍到目的物。又，本反應亦可 藉由麟酿氯與驗、亞雜胺與氧化劑等通常填酸化藥劑進 鹵素溶劍，四氫料等观系溶劑，乙腈等極性溶劑或此等 之混合溶劑中，使用-筐二丁 I λτ、 、《一弟一丁基—Ν，Ν-二異丙基亞磷蕴胺酯 等亞％酸胺，在冰冷下至5(rc反應約ι 〇分鐘至5小時。 在該反應中，亦可添加lH_四唾等反應促進劑。繼續該麟 酸化之碟之乳化反應中，可使用間氯過节酸、第三丁基氮 過氧化物等有機過氧化物，或過氧化氫等無機過氧化物。 反應係在ί冷下至5代崎約1分鐘幻小時。反應後， 可:方法進仃卒取、洗淨、乾燥、除去溶劑等， 要猎由有管柱層析、再結晶等進行精製，得到目 白勺物0 弟四步驟為將具有脫離基Γ之中間體㈤）與硫醇 二芳基硫.5)之反應。本反應係在甲 :寻：糸：刮’ 2 —二甲氧基乙烷或L 4~二噚烷等醚系溶 —，N 一甲基乙醯胺等極性溶劑等溶劑或此等之混人溶 劑中，使用參（二亞节基丙酮）二纪⑻、乙㈣⑼、^ 1—弟：了基亞膦酸)1巴⑴)等㈣物作_^ 酸：ΐ:::約1至48小時。該反應中可添加碳酸鉀、碳 第三丁醇納、第三丁醇卸、二異丙基乙基 版导有機驗。又允 才了添加4, 5-貳（二苯基膦基）—9, 9 —二 319212 28 200811083 三丁基膦基）二茂鐵等膦化合物等，為及代▲(一弟 f错由添加氟化铯等添加劑，化合物(v_4)之靆基可用三 兴丙基矽烷基等矽烷基加以保護並以锸 ;，，取藉由冷卻或— 行萃取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，餘 曰…,柱層析、再結晶等進行精製，得到目的物。 止第五步驟餘錢酯（v_5)調製本發明化合物卜幻。 使用通常之脫保護反應進行。具體而言，可使用 ，或鹽酸或三氟乙酸等酸，三甲基矽烷基溴化物 太酸而進行。本反應中使用氫化分解時，舉例而言， 在甲醇㈣性溶财，使颁碳等觸媒於氳氣蒙 孔9仃。關於反應條件，可列舉於室溫至60°C下反應約 、，、小日守。反應液可藉由通常之方法進行過濾、濃縮等， 要藉由㈣管柱層析、再結日日日等進行精製，得到目 ，在本反應中使用鹽酸等酸時之反應條件，係在 ，寻醇{•生岭劑或此等與水之混合溶劑中，於室溫至1〇〇 應約30分鐘至12小時。反應後，將反應物投入水 \ ;思取析出之目的物，或者可藉由進行萃取、洗淨、乾 、:除去冷劑等，並視需要藉由矽膠管柱層析及結晶化等 、行精製，得到目的物。 衣^本發明化合物之方法，除用於本發明化合物之製 外，亦可廣泛地用於取代基中具有胺基丁醇骨架作為 Η刀構&之—苯基硫醚或苯基噻吩基硫醚之製造。具體而 319212 29 200811083 言，如反應㈣（νι)所示，可藉由通式⑴」）所示之具有 脫離基Γ之苯化合物與通式⑴_2)所示之苯硫醇之縮合反 應，或如反應圖式（VI’）所示，藉由通式（U-1，）所示之苯 硫醇化合物與通式αι-2,）所示之具有脫祕 物之縮合反應，得到二苯基硫趟或苯基嗟吩基硫鍵。 反應圖式（VI)

Ar3 - SH (Π·2) («Μ) 反應圖式（vr)

(Π·3> A、 Ar3 — Xc SH (II-21)

Ar3 NH-Rb R3 (H-3) R8— NH-Rb r3 (Π-1.) (反應圖式（VI)及（VI’)之式中，R8表示可經經基（該經基习 經保護)取代或可經齒素原子取代之碳數i至4之烷基;R 表不氫原子、齒素原子、氰基、可經虐素原子取代之碳數 1至4之縣、或可經4素料取狀碳數2至5之驢基 ^表示可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可贿基（驾 經基可經保護）取代之苯基或¥氧基苯基；A表示可經取於 之伸芳基、可經取代之伸雜芳基或單鍵；Ra、Rb表示氮原 子或保護基；xe表示脫離基）。

Ra、m具體例，可為與反應圖式(hi)所列舉名 相同者。r8之可經保護之經基之保護基Re，彳為與Ra相同 者’亦可r與r鍵結，形成環狀之_。a之可經取代之 319212 30 200811083 # ^ A ^ ^ m ^ r λ M An # 1¾ 、I*3之可經取代之芳基及可經取代之雜芳基之具體例， I為與An相同者。紅3之「可經羥基（該經基可經保護）取 匕本基」中之録之保護基，只要為在反應中不脫離 =形成縮k保護基、三甲基我基等之錢基.、子 r :、之醚、乙醯基、甲氧基羰基等之醯基等。上述式 ^子為絲可經保護之韻甲基，更佳例子為乙醯氧基 二，K3之較佳例子為氫原子，Αι_3之較佳例子為可經取代 1方基’更隹之例子為f基苯基；A之較佳例子為可經取 代之伸芳基，更佳例子為··

Fxx 原子之鄰位之鍵結鍵，鍵結於苯環；間位之鍵結鍵，鍵 修=於硫原子）；為Rb之較佳例子為均為乙酸基，或者^ 1、 斤3之羥基之保護基RC共同形成環狀縮醛，Rb為第 二丁氧羰基。 八I始原料之化合物（n — 1)可藉由使用丙二酸衍生物之 =知=法（例如，國際公開公報wo 03/029184號），使用乙 年^ 口物之公知方法（例如’Organic Letters，第5卷（2003 ’ 4〇Π至4020頁），或者使用Wittig反應之公知方法 列如’國際公開公報wo 〇3/〇99192號）而合成。本反應所 之觸媒主要為銅化合物及鈀化合物。 319212 31 200811083 使用雜i化θ物作為觸媒時5本發明可在2—丙醇等醇系 溶劑，N，t二甲基甲酿胺或水等極性溶劑，丄4一二噚烷或 1 ’ 2-二f氧基乙^鱗系溶劑等溶劑或此等之混合溶劑 Γ使用銅粉，蛾化亞銅、溴化亞銅等一價銅，或溴化銅 寺一價銅作為觸媒，於室溫至回流下進行反應約1至48 小時。此反應中可添加碳酸鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉等無 機鹼，三乙基胺、1，δ_二氮雜貳環[5.4.〇]十一碳—了_烯等 癱有機鹼。又，亦可添加乙二醇等反應促進劑。反應後，遽 取_ j卻或投人水等而析出之目的物，或依照通常之方 卞取洗淨、乾_、除^溶劑等，並視需要藉由石夕 膠官柱層析、再結晶等進行精製，得到目的物。 丄使用J巴化δ物作為觸媒時，本發明可在甲苯等烴系溶 劑，1,2-二曱氧基乙烧或二戦等I系溶劑，二 甲基乙《等極性溶劑等溶㈣㈣之混合溶劑巾，使用 Μ二亞今基丙酮）κ〇)、乙酸把⑴）、二氯（二第三丁 籲，亞膦酸）崎〇等免化合物作為觸媒，於室溫至回流下進 仃反應約1至48小時。該反應中可添加碳酸鉀、竣酸納等 無機驗，第三丁醇鈉、第三丁醇_、二異丙基乙基胺等有 ，驗。又，亦可添加4,5-武（二苯基膦基）_9,9_二甲基氧 雜恩、貳[2-(二苯基膦基）笨基]醚、^，―貳（二第三丁美 膦基）二茂鐵等膦化合物等，作為反應促進劑。再者，藉^ 添加氣化铯等添加劑，式（Η-2)所示之苯硫醇即使經三異 丙基石夕烧基等石夕烧基加以保護亦可使用。反應後，據取藉 由冷卻或投人水等而析出之目的物，或依照通常之方法^ 319212 32 200811083 * 仃卒取、洗淨、乾燥、除去溶劑等，並視需要藉由砍膠管 柱層析、再結晶等進行精製，得到目的物。 藉由將此製造法所得之具有胺基乙醇構造之二苯基硫 醚，基噻吩基硫醚⑴_3)之保護基(㈣ 保瘦之羥基時之V)脫保護，即可轉化為下述通式(I卜4) ^ 121 鲁乳基本硫基）~2-氯苯基]乙基丨丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽 ·:_等具有免疫抑制作用之化合物。又一 二及保護之錄取代之苯基時，在使保護基V、 尺及R脫保護之前，可蔣a r令〜甘上、 “ g 將Ar3之羥基或脫去保護基所生成 之羥基轉化為所需之取代基。

NH-Rb R3 (Π-3)

、Ar4 Λ取：;—上鶴^ ^取代素原子取代之魏丨4之 士 表不可經取代之芳基，可經取代之雜若其基Γ 之苯基或节基氧基苯基。） 滅方基，可㈣基取 〜广述《(1卜4)中，R2之較佳例子為經基曱某，1之 〇子為虱原子，Ar4之較佳例子έ 土 例子為甲美笼其Λ , ~ J、、工取代之芳基， 佳例子為八之較佳例子為可經取代之伸芳基 319212 33 200811083

氟原子之間位之鍵 (氟原子之鄰位之鍵結鍵，鍵結於苯環 結鍵’鍵結於硫原子）。 中合物視需要可在適當之溶劑(水、醇、驗等 7 3水各劑或其他溶劑（例如醇等）處理，可成水人 广=化合物可用於自體免疫疾賴 症夕鲞性硬化症、腦脊髓炎、全身性紅斑 (erythcatodes) > f iUlupus Nephritis) ^ 、 1田、牛、馬、豬、猴、鼠等哺乳動物之哭 吕或組織之移植（包括例如心臟、腎臟、肝臟、肺、骨^ 角膜、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二指腸、皮 _胰島細胞等之健及異種㈣）之純排斥反應或慢性二 斥反應之預防或抑制;骨髓移植時之移植片抗宿主（GvH) 疾病，過敏性疾病（例如異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、哮〆 等）之治療或預防。 而 ，本發明中’「預防」意指對於尚未出現病徵、疾病、症 狀之個體投與本發明化合物或含有該化合物之醫藥組成物 之行為。「治療」意指對於已經出現病徵、疾病、症狀之個 體投與本發明化合物或含有該化合物n組成物之行 口此對於已經出現病徵、疾病、症狀之個體，為了 319212 34 200811083 防止症狀^等之惡化、防止發作、或防止再發作而投藥之行 為為「治療」之一種形態。 將本發明之化合物作為醫藥使用，可將本發明化合 物與製藥上可容許之載體（賦形劑、黏合劑（binder)、崩散 劑、調味劑、調臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解辅助劑等） 混合得到之醫藥組成物或製劑（口服劑或注射劑等)之形 態，以經口方式或非經口方式投與。醫藥組成物可依照通 常之方法製劑化。 ⑩ 本說明書中，非經口意指包括皮下注射、靜脈内注射、 肌肉内注射、腹腔内注射、點滴法或局部投與（經皮投與、 經眼投與、經肺或支氣管投與、經鼻投與或經直腸投與等） 等。 可與載體組合之本發明化合物之含量，可隨治療之宿 主及特定投與形態而改變。但是，特定患者之特定用量， 係依據包括年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投 肇與時間、投與方法、排泄率及治療中特定疾病之程度等各 種因素而決定。 本發明化合物之投與量，可根據年齡、體重、一般健 康狀態、性別、飲食、投與時間、投與方法、排泄速度及 患者進行治療時病況之程度，考慮此等或其他要因而決 定。本發明化合物不會對心搏數造成影響，可安全地使用； 其每日投與量，隨患者之狀態、體重、化合物之種類、投 與途徑等而異，舉例言之，以非經口方式，例如經由皮下、 脈内、肌肉内、經皮、經眼、經肺或支氣管、經鼻或經 35 319212 200811083 « 直腸内投與時，投與量為約Ω i > 士』、 马、、、勺〇· 01至50 mg/人/日，以口服 方式投與時，投與量為的η Π1 「― 里為約0. 01至150 mg/人/日。 [貫施例] 為更洋細地說明本發明與山 汉Q , 伞糸明舉出以下之實施例，然而本 發明並不受到其等之任何限制。 參考例1 氟甲磺酸5-节氧基萘—丨一基 OBnζώ OTf 酯 將氧基ϋ基萘（2.2g)溶於二氯曱烧（75mL)， 加入吼咬（1.1 mL)後，在rc緩慢滴入以二氯甲烧（15 mL: 稀釋之三氣甲續酸酐（18 mL)。於同溫下攪拌工小時後， 在該反應液中加人碳酸氫財溶液，用二氯甲料取後， 以餘和食鹽水洗淨，用無水硫義㈣，並將溶劑減壓鶴 去。^殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙醋=1〇: ^精 製，藉由將產生之結晶用己烷洗淨，得到淡黃色結晶之目 的物（2· 3 g) 〇 ^DMS〇*^de) δ (ppm) ：5. 3 7 (2Ην S)s 7. 28 • 73 (l〇H、m)、8· 34 (1Η、d、J = 8· 2Hz)。、 · 參考例2 ° 2-（4-溴苯基）乙基蛾

在2-(4-溴苯基）乙醇（75. 0 g)及三乙基胺（45, 3 g)之 氯甲烷（400 mL)溶液中，於〇。〇經丨小時滴入甲磺醯氯 319212 36 200811083 (47. 〇g)，並於同溫度攪拌3小:時了，反—應液倒至冰水中， 有機層甩飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓顧去，在殘餘物之曱基乙基酮（5〇〇 mL)溶液中加入峨化 鈉（67· 1 g) ’並在got攪拌3小時。將反應液減壓濃縮， 在殘餘物中加入水（500此）。用乙酸乙酯萃取後，用1%硫 代& I納水溶液、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸納乾燥 將溶劑減壓餾去，得到呈褐色結晶之標題化合物116g。 lH〇~Nq^R/^DC^ (ppm) :3. 13 (2H； tv J = 7. 7Hz)

;7 】以;^ \ J = 7· 4HZ)、7· 07 (2H、d、J=8, 4HZ )、7· 4 4 (2H、d、J = 8· 1Hz) 〇 參考例3 2-乙酿胺基-2-[2-(4-溴苯基)乙基]丙二酸二乙酯 όΝν 在乙醯胺基丙二酸二乙酯（4〇· 0 g)之Ν，Ν一二甲基曱醯 •胺（200 mL)溶液中，於〇。〇將氫化鋼（60%，7: 59 g)分次加 入’並在同溫度攪拌30分鐘。在該反應液中，將以與來考 例2同樣之方法得到之2-(4-漠苯基）乙基破（58 g)之n n- 二曱基曱醯胺（50 mL)溶液於(TC加入，並在同溫度攪拌3〇 刀麵’再於至溫擾拌1小時。將反應液倒至水中，用乙酸 乙酯萃取後，用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓餾去，將析出之結晶用二異丙醚（5〇mL)及己烷 (100 mL)之混合溶液懸浮後濾取，得到呈白色結晶之標題 化合物46. 8g 〇 、 319212 37 200811083 ¥ 1Η-NMR (C E) C 1 3〉§ ( p p m) : 1 . 2 5 (6 H、t、J = 7 · 2 Η z ) 、:L· 9 9 (3H、s)、2· 4 1 - 2· 4 6 (2H、m)、2· 6 4-2 6 9 (2H、m)、4· 1 6 — 4. 2 9 (4H、m)、6· 7 5 (1H、s) 7 〇 2 (2H、d、J = 8· 4Hz)、7· 3 8 (2H、d、J = 8. lHz)0 參考例 4 : ^ ^ ° N-[3-(4-溴苯基）-1，i-貳（羥曱基）丙基]乙醯胺 ηοί /yBr

VH ο 在以與參考例3同樣之方法得到之2-乙醯胺基-2- • [2-(4-溴苯基）乙基]丙二酸二乙酯（57· 8 g)之乙醇(500 mL) 及氯化鈣（32· O g)之水溶液（1QO mL)之混合溶液中，於〇 t：經1. 5小時分次加入硼氫化鈉（21· 8 g)，並在室溫攪拌 1小時。在該反應液中加入1 Μ鹽酸（250 mL)，並將乙醇 減壓餾去，然後加入1 Μ鹽酸（250 mL)。用乙酸乙酯萃取 後（250mLx2)，用 〇· 5 Μ 鹽酸（250mL)、飽和食鹽水（250mL) 洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑藏壓餾去，得到呈 •白色結晶之標題化合物42. 2g。 1H — NMR (DMS O — d 6) δ (p p m) : 1 · 8 1 — 1 · 8 7 ( 5 H、m)、 2. 4 5-2. 5 1 (2H、m)、3· 4 6 (2H、d d、J = 6· 9v 11.1 Η z)、3· 5 6 (2H、d d、J = 5· 7、1 0· 8Hz)、4· 8 1 (2H、 t、J = 5· 7Hz)、7· l 4 (2H、d、J = 8· 1Hz)、7· 4 4 (2H 、d、J = 8· 4Hz) 〇 參考例5 . · · N-{5-[2-(4-溴苯基）乙基]—2, 2-二甲基-1，3-二噚烷-5-基} 乙醯胺 38 319212 200811083

將麥考例4之N-[3-(4-溴苯基)-1，1-貳(羥甲基)丙基] 乙醯胺（42. 2 g)、丙酮二甲基縮醛（41· 9 g)及觸媒量之對 曱苯磺酸之丙酮（200 niL)溶涑，在室溫擾拌一晝夜。將反 應液減壓濃縮’將殘餘物之粗結晶用碳酸氫鈉水溶液懸浮 後濾取，得到呈白色結晶之標題化合物41. 5g。 (ppm) :1. 4 3 {6H, (2H、m)、2· 4 6 - 2· 7Hz)、3. 9 5 (2H、 Γ· 〇 5 (2H、d、J=8· s)、2· 0 3 (3H 5 2 (2H、m)、3 d、J = 1 1. 7 H z 4Hz)、7. 3 8 ( 'H-NMR (CDC 1 3) δ 、s)、2· 0 1-2.06 • 6 7 (2Η、d、J = 1 1· 〉、5. 7 6 (1H、s)、 2H、d、J = 8, 4Hz) c 蒼考例6 N-（5-{2-[4-（5, 5-二甲基—1，3, 2 —二氧雜硼雜環戊—2 —基） 苯基]乙基}-2, 2-二甲基一l 3 —二曙烷一5一基）乙醯胺 ύνη 將參考例5之Ν - {5 - [ 2 - (4 -溴苯基）乙基]_ 2，2 _二甲基 -1，3-二噚烧-5-基}乙醯胺（7.132)、貳（新戊二醇基）二硼 (4.97 g)、乙酸鉀（5.89 g)及二氯貳（三環己基膦）鈀 (11)(738 mg)之 1，4-二噚烷（80 mL)溶液在 1〇〇。〇攪拌 β 小％。在§亥反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用水、 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去， 藉由將殘餘物之粗結晶用水懸浮濾取，得到呈褐色結晶之 319212 39 200811083 標題化合物7. 33g。 一―~一— ..... ... ... .. -

/Η — NMR (CD C 1 3〉§ (p p m) : 1' Ο 1 (6 H、s )、1 · 4 2 (6 Η 、s)、2. 02 (3Η、s)、2. 0 3- 2. 〇9 (2Η、ηι〉、2· 5 3 —2 • 5 8 (2H、m)、3· 6 6 (2H、d、J = 1 1· 7Hz)、3· 7 6 (4H 、s)、3· 9 7 (2H、d、J = 1 2. 〇Hz)、5· 7 i (1H、s)、7· 17 (2H、d、J=8. 1Hz)、7· 70 (2H、d、J=：7· 8Hz)。 參考例7 N-[l，1-貳（乙醯氧基甲基）-3 —(4 —漠苯基）丙基]乙醯胺

丫 η 在以與參考例4同樣之方法得到之Ν-[3-(4-溴苯基) -1，1 -貳（甲基）丙基]乙醯胺（1 〇 〇 g )之吼咬（1 〇 〇 mL )溶液 中’於0 C滴入乙酸酐（1 〇 〇 mL )，並在室溫攪拌一整夜。 在該反應液中加入水（1· 5 L)，並藉由濾取析出之結晶，得 到呈白色結晶之標題化合物l〇6g。 H —NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1· 9 9 (3H、s)、2· 1 0 (6H 、s〉、2、1 6-2，2 2 (2H、m)、2. 5 3 — 2. 5 9 (2H、m)、4 • 3 3 (4H、s)、5· 7 3 (1H、s)、7· 0 6 (2H、d、J = 8· 1Η z)、7· 3 9 (2H、d、J=8· 7Hz) 〇 參考例8 N-{ 1，1-貳（乙醯氧基甲基）_3—[4-(4, 4, 5, 5-四甲基 1，3, 2-—氧雜硼雜環戍-2-基）苯基]丙基}乙醯胺

將茶考例7之N-[l，1-貳（乙醯氧基曱基）-3- (4-溴苯 40 319212 200811083 基）丙墓Ί乙醯胺（5· 〇〇 g)溶於1，4-二噚烷（50 mL)中，加 - · . .. 二. 入貳（頻那醇基)二硼（3· 50 g)、乙酸鉀（3· 7〇 g)、貳（三環 己基膦）把二氯化物（380 mg)，並在丨⑽它攪拌4小時。在 談反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，甩水、飽和食 鹽水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓饍去。將殘餘 物用秒膠管柱層析（己烷:乙酸乙酯=1:1)精製，藉由將產 生之結晶用己烷洗淨，得到呈白色結晶之目的物(4. 5g)。

:1. 2 8 (1 2H、s)、1. 8 1)、2, 0 2 (6H、s)、2. d、J = 1 1 · Ο Η z )、4 ‘ 2 (2H、d、J = 7. 8Hz)、7· ;(1H、s) 0 參考例9 {1，1 -貳（乙醯氧基甲基）-3一 [ 4一 (5，5一二甲基—i，3，2 —二 氧雜硼雜環戊—2-基)苯基]丙基}乙醯胺

• & 標題化合物5. 30g。 將參考例7之N-[l，1-貳（乙醯氧基曱基）一3一（4一溴苯 基）丙基]乙醯胺（5· 00 g)、貳（新戊二醇基）二硼（3· 〇9 g)、 乙酸鉀（3.68 g)及二氯貳（三環己基膦）鈀（][1)(461 mg)之 1，4-二噚烷（5〇1111〇溶液，在1〇〇。〇攪拌9小時。將反應液 倒入水中，用乙酸乙酯萃取後，甩水、飽和食鹽水洗淨， 用無水;^酸鈉乾煉。將溶劑減壓餾去，得到呈褐色結晶之 319212 41 200811083

^-NMR (CDC13) δ (ppm) . I Π9 ,-、s)、2· 09 (6H、s)、I ( H、s)、l 95 (3H • 6 5 (2H、m)、3· 7 6 (4R c v V 2 3 (2 H、m)、2. 5 9 - 2 1H、S)、7. 18 (2H、d f 5 (4H、m)、5· 65 ( 7, 8Hz〉。 、 · yHz)、7· 7 2 (2H、d、j = 參考例10 N {5 [2 (4 /臭—2 >氟聯苯—4—基)乙基]-2,2-二曱基 -1，3-二噚烷-5-基}乙醯胺

將參考例6之心(5一{2_[4_(5,5_二甲基ϋ η 雜硼雜環戊-2-基）苯基]乙基卜2上二甲基一以―二喝烷 -5-基）乙醯胺（7.33 g)、！-溴氟_4_蛾苯（5.95 g)、与 酸氫鈉（9.48 g)及肆（三苯基膦）絶(434呢）之二甲壽 基乙烷（120 mL)-水（40 mL)之混合溶液，加熱回流8小時 在該反應液中追加卜溴-3-氟-4-碘苯（2.83 g)及肆（三苯 基膦）鈀（217 mg)，然後在i〇〇°g攪拌15小時。將反應液 用乙酸乙醋萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸^韋 燥，將溶劑減壓I留去。藉由石夕膠管柱層析精製，並將^ 1 之粗結晶用二異丙醚懸浮後濾取，得到呈白备从β 、 邑、、、Q曰曰之標是 化合物5. 28g。 ΛΗ-ΝΜΙΙ (DMSO—d6) δ (ppm) : 1· 3 5 (6H、s)、i 3H、s)、1· 98 - 2· 04 (2H、m)、2· 47 - 2· 53、（2η 7、 、3· 7 1 (2Η、d、J = 1 1· 8Hz)、3· 9 7 (2Η、d、m)

Hz)、7· 27 (2H、d、J = 8. 1Hz)、7· 44 - 7· 53 d 6 )、7· 6 1 - 7. 6 6 (2H、m) 〇 1X1 參考例11 319212 42 200811083 4-溴-2-氯苄酸甲酯：人·一一一——.、 αΥ"ΤΒΓ

Me02C"^ 在4-溴-2-氯苄酸（450 g)之n，n-二曱基甲醯胺（3000 niL);谷液中’於1QC加入奴酸卸(792.4 g)及破子烧（271 g) ’並在同溫度攪拌2小時。追加礙甲烷（54· 3 g)並在同 溫度攪拌1小時後，再追加蛾甲烷(27· 2 g)後，並在同溫 _度撥拌1小日守。繼而追加填甲燒（2 7· 2 g)並在同溫度攪拌 1小時後，將該反應液倒入水中，用乙酸乙酯分液萃取。 將有機層用25%食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。將溶劑 減壓德去’得到呈淡黃色油狀物之標題化合物47。 Η-NMR (CD C 1 3) δ (p p m) : 3 · 9 3 (3 H、s )、7· 4 6 (1 Η 、dd、J = l· 8、8· 4Hz)、7· 6 4 (1H、d、J = l· 8Hz)、7 • 7 2 (1H、d、J = 8· 4Hz)。 、 參考例12 4-溴-2-氯节醇 - - ' . - • clY^VBr 將參考例Π之4-溴-2-氯苄酸甲酯（477 g)溶於乙醇 (3000 mL)及水（680 mL·)之混合溶液中，在加入氯化 鈣（212· 2 g)並攪拌30分鐘。在該溶液中，於内溫不超過 25C下分次加入硼氫化鈉（144· 7 g)，並在室溫攪拌5小 時。在該反應液中滴入1 Μ鹽酸（510 0 mL)，將反應溶劑減 壓館去’在殘餘物中加入水及乙酸乙醋。分液萃取後，將 有機層用25%食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由將 319212 43 200811083

V J : - ... 溶w藏壓德去，得到呈白色結晶之標題化合物399g。 -NMR (CDC 1 3) 、4· 7 4 (2H、d、J )、7· 4 2 (1H、d d =1. 8 Hz) 0 、

δ (Ppm) :1· 8 7 (1H、t、J = 5· 8HZ) =5· 8Hz)、7· 3 8 (1H、d、J = 8· 2Hz J=V1· 8、8· 2Hz)、7· 5 3 (1H、d、J 參考例13 4-溴-2-氯苄基溴

在參考例12之4-漠-2-氯苄醇（399 3)中，加入甲苯 (2452 mL)及48%溴化氫水溶液（2453 mL)，並在樣拌下回 流2小時。冷卻後，在該反應液中加入水及乙酸乙酯。分 液％取後，將有機層用水、1 Μ氫氧化鈉水溶液、25%食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。藉由將溶劑減壓餾去，得到 呈淡黃色油之標題化合物535g。 s )、7 · 3 1 (1 H 8、8. 2Hz)、7

^-NMR (CDCI3) δ (ppm) :4. 5 3 (2HS 、d、J — 8.2Hz)、7.39(lH、dd、J = l· • 5 6 (1H、d、J = 1· 8Hz) 0 參考例14 4-溴-2-氯苯乙腈

將氰化鉀（587 g)溶於水（1408 mL)及二曱基亞砜（767 g)之混合溶液中’在内溫9〇滴入參考例13之4-溴-2-氯苄基溴（512 g)之二甲基亞礙（1663 g)溶液。在同溫度擾 拌1小時後，將反應液倒入水中。用乙酸乙酯分液萃取後， 44 319212 200811083 . - - . i 將有機層用25%食鹽水洗淨4次5用無水硫酸鎂乾燥。藉 由將溶劑減壓餾去，得到呈褐色油之標題化合物383g。 ... - ..... 1H —NMR (CDC13) § (ppm) ·· 3 · 7 9 (2 H、s)、7 · 4 0 (1 Η 、d、J = 8, 2Hz)、7. 46 (1H、dd、J = l· 8、8· 2Hz)、7 . • 6 0 (1 H、d、J = 1· 8Hz) 〇 ..... .； :... . .. --. - ... . . 參考例15 • * - · · . - . . 4-漠-2-氯苯基乙酸 α WBr

ho2c^J 在參考例14之4-溴-2-氯苯乙腈（383 g)中，加入水 (908 mL)、乙醇（6812 mL)及85%氫氧化鉀水溶液（549 g)， 並在内溫75°C攪拌13小時。將該反應液濃縮後，加入二 異丙醚（4500 mL)及水。將水層用1 Μ鹽酸中和，用乙酸乙 酯分液萃取。將有機層用25%食鹽水洗淨，並用無水硫酸 鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，藉由將殘餘物之粗結晶體用二 異丙醚及己烷之混合溶劑再結晶，得到呈淡黃色結晶之標 •題化合物 240g。^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ Ν • 78 (2H、s)、7. 1 7 (1H d d、J = i· 8、8· 2Hz)、7 ^H-NMR (CDei3) δ (ppm) :3 、d、J = 8· 2Hz) , 7· 3 8 (1H、 • 5 7 (1 H、d、J = 1 · 8 H z ) 0 參考例16 4-溴-2-氯苯基乙酸甲酯 clYYBr

Me02C^AJ 在參考例15之4-漠-2-氯苯基乙酸（24〇 甲基曱醯胺（3000 mL)溶液中 g)之 N，N-二 於7°C加入碳酸鉀（399 g) 319212 45 200811083 ^ . 及碘甲烷（Ι64 g) ’並於同溫度攪拌-3小時後，於室溫攪拌 19小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯分液萃取。將有 機層用2 5 %食鹽水洗淨3次’並用無水硫酸鎮乾燥。將溶 片彳減壓顧去’付到王褐色油之標題化合物25gg。 \

iH-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 3. 7 1 (3H、s)、3 7 3 (2H ,s) , 7. 1 6 (1H, d； J = 8. 2Hz) v 7. 3 7 (1H d d T = 9 • 0、8· 2Hz)、7· 56 (1H、d、J = 2、0Hz)。 、 參考例17 2 - (4 - >臭-2 -氯苯基）乙醇 C!N^YBr

HO 將麥考例16之4-溴-2-氯笨基乙酸甲酯（259 g)溶於 乙醇（1400 mL)及水（355 mL)，在7亡加入氯化鈣（1〇7 g) 並攪拌30分鐘。在該溶液中，於内溫未超過15t：下分次 加入硼氫化鈉（73 g)，並在7t；攪拌〗小時後，於室溫攪 拌1小時。在該反應液中滴入〇.丨M鹽酸（4257此），並將 鲁反應溶劑減壓餾去。在殘餘物中滴入〇.丨M鹽酸（4257mL)， 然後滴入1 Μ鹽酸（3000 mL)。用乙酸乙酯分液萃取後，將 有機層用25%食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。藉由將溶 劑減壓顧去’得到呈褐色油之標題化合物22gg。 iH-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1 · 3 8 (1 H、b r s) 2 9 7 ( 2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 87 (2H, t；J = 6 6Η；) 715 =1· 8、8. 2Hz (1 H、d、J = 8 · 2 H z )、7 · 3 4 (1 H A Η τ 、 ·

)、7. 5 6 (1H、d、JM· 8HZ)。、“、J 參考例18 2-(4-溴-2-氯苯基）乙基碘 319212 46 200811083

在麥考例17之2-(4-溴-2-氯苯基）乙醇（217g)及三 乙，⑴2 g>之二氯甲烧(2_ mL)溶液中，於_ 甲磺㈣ai6 g) ’並於同溫度賴」小時。將反應液倒入 水中，將有機層用25%食鹽水洗淨，並用無水硫酸納乾燥。 將溶劑減壓鶴去，將殘餘物溶於甲基乙基酮（19⑽mL)，加 •。破化鈉⑽g)， 減壓濃縮，在殘餘物巾加人水，用⑽乙§旨分液萃取。將 有機層甩25%硫代硫酸鈉水溶液、25%食鹽水洗淨，並用無 水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑減壓餾去，得到呈褐色油之樣 題化合物297g 〇 、 H-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ; 3* 2 2- 3. 2 8 (2 Η m) q UH3da8T(2f 7· 12^(1H' „ dd、J = l· 8' 8· 1Hz)、7· 5 3 (1H、d、J = 2· 1Hz 參考例19 •丁氧羰基）胺基] 2 [ 2 - (4 -漠-2 -鼠苯基）乙基]—2 -[(第二 丙二酸二乙酯

將（第二-丁氧羰基）胺基丙二酸二乙酯（2〇2 g)溶於四 氫呋喃（6000 mL)與R，N-二曱基曱醯胺（714 mL)之混合溶 液中，加入第三丁醇鈉（70.5 g)，升溫至回流溫度後，在 319212 47 200811083 ^ . · 該反應液中加入參考例18之2-(4-溴-2-氣苯基）乙基碘 (246 §)之四氫吱喃(940 mL)溶液，並在攪拌下回流15小 時。將反應液冷卻後，倒入25%檸檬酸水溶液中。用乙酸 . ........· · .... 乙酯分液萃取後，將有機層用水、25%食鹽水洗淨，並用無 水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，藉由將殘餘物用石夕膠管 柱層析精製，得到呈谈黃色油之標題化合物227g。 , . - - . ..... 4一NMR (CDC13) δ (ppm) : 1· 26 (6H、t、J = 7· IHz) 、1 · 4 4 (9H、s)、2. 5 7 (4H、s)、4· 1 6 — 4. 3 Ο (4H、m )、6· 0 1 (1H、s)、7. 0 5 (1H、d、J = 8· 1Hz)、7, 3 0 ( • 1H、dd、J = l，8、8· 4Hz)、7· 4 9 (1H、d、J = l· 8Hz)

C 參考例2(3 [1，1 -寬（赵曱基）—3 — (4—溴—2一氯苯基）丙基]胺基甲酸第三 丁酯

將參考例19之2 - [2 - (4-漠-2 -氯苯基）乙基]-2 - [(第 三-丁氧羰基）胺基]丙二酸二乙酯（217 g)溶於乙醇（2170 niL)、四氫呋喃（543 mL)及水（1 085 mL)之混合液中，在室 溫加入氯化鈣（97· 7 g)並攪拌20分鐘。在該溶液中，於〇 C分次加入硼氫化鈉（66· 6 g)，並在同溫度攪拌1小時後， 再於室溫攪拌14小時。在該反應液中，滴入1 Μ鹽酸（1〇85 mL)’將反應溶劑減壓顧去。在殘餘物中加入〇 · 1 %鹽酸 (2713 mL)及乙酸乙酯（3800 mL)。將有機層分液萃取後， 用25%食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由將溶劑減 319212 48 200811083 - .... — ........... k 壓顧去，得到呈白色結晶之標^疋合物175g。 'H-NMR (GDCI3) δ (ppm) :1. 45 (9H, s) , 1. 80-1. 8 6 (2H、m)、2· 6 7-2· 7 3 (2H、m)、3· 3 2 (2H、br s) 3·6 3「3·6 9(2Η、ιη)、3·8 7-3·9 3(2Η、ιη)、5·10 (1 H、s )、7 · 1 1 (1 H、d、J = 8· 2H z)、7 · 3 2 (1 H、d d、 J = 2· 1、8· 2Hz)、7· 4 9 (1H、d、J = l· 9Hz)。 參考例21 . ' - · · - -— - - - . · · N-[ 1，1-C (乙醯氧基曱基）一3一(4一溴-2—氯苯基）丙基]乙酿 胺

Br ΝΗ 將參考例20之[1，1-寒(經曱基）-3-(4-溴-2-氯苯基） 丙基]胺基曱酸第三丁酯（175 g)溶於4 M-HC1/乙酸乙酯 (326 mL)中，並在30 °C攪拌1小時。將反應液減壓濃縮， 在殘餘物中加入0· 1 Μ氫氧化鈉水溶液（2713 mL)。用乙酸 ⑩乙酯分液萃取後，用25%食鹽水洗淨，並用硫酸鎂乾燥。 將溶劑減壓德去，將殘餘物溶於吡啶（271 mL)中，於冰冷 卻下加入乙酸酐（270 mL)。在室溫擾拌11小時後，於反應 液中依序加入乙酸乙酯（2710 mL)、1 Μ氫氧化鈉水溶液 (1084 mL)、9%碳酸氫鈉水溶液（5420 mL)。用乙酸乙醋分 液萃取後，用1 Μ鹽酸、0· 1 Μ鹽酸、9%碳酸氫鈉水溶液、 2 5 %食鹽水洗淨，並用硫酸納乾燥。將溶劑減壓顧去，藉由 將殘餘物之淡黃色結晶用異丙醚（880 mL)及正-庚烧（880 mL)之混合液懸浮後濾取，得到呈白色結晶之標題化合物 319212 49 200811083 Μ - · .

JH-NMR (C^l3y^ 〇〇 (3H, S) v 2. 10 (6H

、f) V L2〆、历）、2· 66 —2· 72 (2H、、4 7 3 2 VlW ^ i1H' (1H, d, J = 8. 2H J=V 9Hz)? ' dd' J = 1· 9' 8* 2HZ) ' 7* 5 0 (1H, d, 參考例22 N-{1，1-武(乙醯氧基甲基）-3^一氯一4一(5, ^ 一1，3, 2 —二氧雜硼雜環戊-2-基）苯基]丙基丨乙醯胺

vyD 〇^L X^XXB'° τ 將麥考例21之Ν-[1，1-貳（乙醯氧基曱基）一3-(4一溴 -2-虱苯基）丙基]乙醯胺（2· 17 g)、寒（新戊二醇基）二硼 (1.24 g)、乙酸鉀（1·47 g)及二氯寒（三環己基膦）鈀（π (185 mg)之1，4-二噚烷（20 mL)溶液在1〇〇。〇攪拌7小時 將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取後，用碳酸氫鈉水遂 馨液與飽和食鹽水诜淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減廣 餾去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈淡黃色 不定形物之標題化合物。 7 "H^NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. Ο 1 (6H、s) 、$Ί〇9/6Η、S)、,2‘ 12「2. 18 (2H、m)、2 • 77 (2H、m) v 3· 7 6 (4H、s)、4· 3 8 (4H s \ 7, r 1H, s) N 7. 21 (1H, dv J = 7. 8Hz) x 7. 5 9 (in d Ϊ 7· 5HZ)、7· 75 (1H、d、j = 〇, 9Hz)。· 59 (1H、d、卜 參考例23 N-[l，l-貳（乙醯氧基曱基）-3-(4’一漠_3_氯—2, 一氟聯笨一4_ 基）丙基]乙醯胺 319212 50 200811083

V 將茶考例22之付-{1，1-貳（乙醯氧基甲基）一3—[2一氣 一4 — (5, 5 —二甲基-1，3, 2 —二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]丙基} 乙醯胺（2· 05 g)、ι-溴-3-氟-4-碘苯（1· 39 g)、碳酸氫鈉 (2· 02 g)及肆（三苯基膦）|巴（51 mg)之1，2一二甲氧基乙烧 (30 mL)-水（10 mL)混合溶液在1〇(rc攪拌9小時。將反應 液用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉 乾燥，並將溶劑減壓餾去。在殘餘物中加入吡啶（2〇汕） 及乙酸酐（2 mL)，並在室溫放置一晝夜。在該反應液中加 入水’並用乙酸乙酯卒取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。將殘餘物用矽膠管柱層 析精製，得到呈白色結晶之標題化合物丨.^^。 ' ^ 74 (1H- 24^7. 38 (5H, m)> 參考例24 2- [ 2-(4->臭苯基）乙基]—2-曱基丙二酸二乙酯 aooc^J〇T ' COOEt 在曱基丙二酸二乙酯（28.5 g)之N，N-二甲基甲醯胺 (350 mL)溶液中，於冰冷卻下分2次加入氫化鈉（6〇%、7.22 g)。在冰冷卻下攪拌40分鐘後，加入以與參考例2同樣方 法得到之2-(4-溴苯基）乙基碘（56. 0 g)之N，N-二曱基曱醉 319212 51 200811083 月女(50 mL)令液’亚在冰冷卻—卞¥拌' 2〇分鐘後在攪 一厂t將反應，夜倒入水中，用乙酸乙酯萃取後，用飽和 &现水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓餾去。將 殘餘物用石夕膠管教居缸社制… &旺層析精製，得到呈無色油之樣題化合物 55. lg 〇 ,. · . ' ；' . _ . MS(ESI)m/z : 357 、 359[Μ+Η] 屮-nmr (cdci3) δ ( m〉 ^ 4 8 (3H, s) N 2. 10 (2H、m)、4· 1 9 (4H、q、 =7. 9Hz)、7. 3 9 (2H、、 :1· 2 6 ( 6 H、 2 · 1 4 (2 H、m)、 J = 7· 1H z )、7· d、J = 7· 9Hz) 0

t、J = 7. 1Hz) 2· 51 — 2. 56 0 5 (2H、d、J 參考例25 4-（4-溴苯基）-2-乙氧基羰基一2一曱基丁睃 EtOOOj^/0"

COOH 在參考例24之2-[2-(4-溴苯基）乙基]-2-甲基丙二酸 二乙酯（55.0 g)之乙醇（300 mL)溶液中，加入氫氧化鉀 · ( 8 5 %，12. 2 g)並在6 〇。(：攪拌5小時。將溶劑減壓餾去後， 加入水’將水層甩醚洗淨。將水層甩鹽酸調成酸性後，甩 乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 鎂乾燥，藉由將溶劑減壓餾去，得到呈無色油之標題化合 物 50·8g 〇 W-NMR (CDG13) δ (ppm) : 1· 29 (3H、t、J = 7· 1HZ) 、：L· 54 (3H、s)、2· 0 9 — 2. 2 3 (2H、m)、2. 50 — 2 ft% (2H、m〉、4· 2 3 (2H、q、 J = 6. 7Hz) 、 7· 0 5 (2H、 d r =8，4Hz)、7* 39 (2H、d、J = 8· 4Hz)〇 、 參考例26 319212 52 200811083 Λ . . . 4-(4->臭本基）-2 -曱氡基幾胺基一2 —甲基丁酸乙酯 βοο〇4^ΧΤΒΓ NHCOOCHs . _ . - . . -將參考例25之4-(4-溴苯基）-2-乙氧基幾基—2—甲基 丁酸（50· 8 g)、三乙基胺（25· 9 mL)及二苯基磷酸疊氮化物 (40· lmL)之苯(400 mL)溶液在90°C攪拌3小時。一旦冷 卻至50°G後，加入甲醇（l50mL)，並加熱回流7小時。將 ⑩溶劑餾去後加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食 鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓餱去。藉由 將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈淡黃色油之標題化 合物39. Og。 MS(ESI)m/z : 358 、 360[M+H]

-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1 · 2 8 (3H、t、J = 7· 1 Η z) 、：I. 59 (3 Η、s)、2· 06 - 2· 11(1 Η、m)、2. 30 - 2 38 (1H、m)、2· 5 2- 2· 6 2 (2H、m)、3· 6 5 (3H、s) 4 l 4 — 4. 2 2 (2H、m)、5_ 6 8 (1H、b r s)、7. 〇 2、（2H、d· T =8· 4Hz)、7. 3 7 (2H、d、J = 8· 4Hz) 0 、 參考例27 乙酸 2 -乙胺基-4 - ( 4 -溴苯基）- 2-甲基丁酉旨 ΛΟΟΗ^" NHAc 在參考例26之4-(4->臭苯基）-2-甲氧基幾胺基一2 -甲 基丁酸乙酯（39. 0 g)與氯化|弓（12· 1 g)之乙醇（4Q0 mL)、 四氫呋喃（100 mL)、水（200 mL)之混合溶液中，於冰冷卻 下分2次加入硼氫化鈉（8· 25 g)，於冰冷卻下攪拌1小時 後在室溫攪拌16小時。將反應液倒入水（2〇〇 mL)中，於冰 319212 53 200811083 冷卻下加入1 M鹽酸（4⑽mL)^用乙酸〔酯萃取後， 機層用餘和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎮乾燥，並將溶_ 屋餾，。將殘餘物與四氫呋喃（i5〇 mL)、甲醇⑽〇虹）、5 氫氧化鉀水溶液（216 mL )之混合液加熱回流2 〇小時。將 有機溶劑減壓儀去後，加入水（5〇〇 mL)並甩乙酸乙醋萃 取、。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並 將淳劑減壓鑰去，在殘餘物之二氯曱烷（3 0 比啶（3 〇 _ mL )洛液中，於冰冷卻下加入乙酸酐（2 4. 5 )，並在冰冷 卻下攪拌1. 5小時後，在室溫放置17小時。將反應液緩慢 加入經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液（1L)中，並在冰冷卻 下攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取後，將有機層用1M鹽酸、 奴酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥， 將溶劑減壓餾去。使殘餘物在二異丙醚中結晶化，藉由濾 取生成之結晶，得到呈淡黃色結晶之標題化合物2 〇. %。 MS(ESI)m/z ： 342 ' 344[M+H] ^ — NMR (CDC 1 3) δ (ppm) :1. 3 6 (3 Hv s) H l 89 -1 響 96 (1H、m)、1· 9 4 (3H、s)、2. 〇9 (3H、s)、2· 18一2

• 2 6 (1H、m)、2· 5 1 -2. 5 8 (2H、m)、4· 1 5 (1H、d、J =1 1 · 2 H z )、4 · 3 2 (1 H、d、J = 1 1. 2 H z )、5 . 3 6 (1 H、 b r s)、7· 〇 6 (2H、d、J = 8. 3Hz)、7· 3 8 (2H、d T = 8 • 3Hz) 0 參考例28 乙酸2-乙醯胺基-4- [ 4-(5，5-二甲基-1，3，2_二氧雜硼雜 環戊-2-基）苯基]—2-曱基丁酯

rH 319212 54 200811083 將參考例27之乙酸—2二乙减胺基—4-(4 一溴苯基）-2一 . 曱基丁酯(le71 g)、貳（新戊二醇基）二硼（1· 24 g)、乙酸 鉀（1 · 47 g)及二氯寒（三環己基膦）鈀（11) (185 mg)之1，4-二曙烷(20 mL)溶液在攪拌6小時。將反應液倒/碳 -文IL鈉水’谷液中’用乙酸乙醋萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。藉由將殘餘物用 矽膠官柱層析精製，得到呈白色結晶之標題化合物丨.44g。 丁 巧R (CDC13) δ (ppm) : 1. 〇1 (6H、s)、1· 3 7 (3H S l 1 8 7 一1 · 9 7 (1 H、、1 · 9 1 ( 3 H、s )、2 · 0 9 (3 S qU6一 2· 2 6 (1H、m)、2· 6 1 (2H、t、J = 8· 6H z)、3· 7 6 (4H、s)、4· 1 8 (1H、d、J = 1 1. 1Hz)、4. 3 3 匕1，11· 1HZ)、5· 33 (1H、s)、7· 18 (2H、d 、卜7· 5Hz)、7· 71 (2H、d、j = 7· 8Hz)。 參考例2 9 乙酉夂2-乙醯胺基-4一（4’—溴一2, 一氟聯苯一4一基）一2一曱基丁 酯

YH 將參考例28之乙酸2-乙醯胺基-4-[4-(5, 5-二甲基 ―1，3, 2一二氧雜硼雜環戊-2-基）苯基]-2-甲基丁酯（1. 44 d、1 —溴—3—氟—4—碘苯（1· 21 g)、碳酸氫鈉（1. 94 g)及肆（三 苯基騰）！巴（222 mg)之1，2-二甲氧基乙烧（30 mL)-水（10 mL) 合洛液在1〇〇。〇攪拌14小時。將反應液用乙酸乙酯萃取 後’用餘和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減 ^知去。在殘餘物中加入。比°定（6 mL )及乙酸酐（2 mL)，並 55 319212

ο 3 (1H、m)、] • 34 (1H、m)、 d、J = ll· 1H5 、1. 94 )、2 · 6 (3H、s)、2. 5 (2HN t； J = 3 6 (1H、d、 3 6 (5H、m)、 1Hz) v 4. .26 — 7· 1H、s)、7· 2 2、7. 8H2) 0 .3 9 (3H、s)、1 · 9 2-2· 2· 1 〇 (3H、s)、2. 2 6 - 2 J ==8. 7Hz)、4· 1 9 (1 H、 f、J = 1 1. 4Hz)、5· 3 9 ( )、？· 43 (2H、dd、J = l. 參考例30

2-乙基丁酸 在乙基丙二酸二乙酯（42. 6幻之N，N_二甲基甲醯胺

g)。在冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入以與參考例2同樣之 方法得到之2-(4-溴苯基）乙基碘（77. 4 §)之比^二曱基曱 馨醯胺（50 mL)溶液，並在冰冷卻下攪拌2〇分鐘後於4〇。〇攪 拌2.5小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取後，用 飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓餾去。 在殘餘物之乙醇（300 mL)溶液中，加入氫氧化鉀（85%、15. 2 g)，並在65°C授拌10小時。將溶劑減壓餾去後’加入水， 並將水層用醚洗淨。將水層用鹽酸調成酸性後，用乙酸乙 酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥， 藉由將溶齊彳減壓鶴去，得到呈黃色油之標題化合物7 1 . 〇 g。 319212 56 200811083 .0 2-2. 1 8 (2H、m)、 • 44(lH、m)、2.52-H、m)、0 3 (2H、d、 .4 H Z ) a Η — NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 〇· 8 9 (3H、t、j m 5Hz) 1· 32 (3H、t、J = 7. 2Hz)、i 90 一2· 〇〇 (1H、*m)、2 2« 2 2 — 2· 3 1 (1 H、m)、2· 3 7- 2 2· 6 〇 (1H、m)、4· l 8 一 4 3 1(2 J-8. 4Hz) v 7. 3 9 (2Hv d； J-8 參考例31 酯 4 -（ 4 -溴苯基）- 2 -乙基—2 -（曱氧基羰胺基）丁酸乙

EtOOC

NHCOOCH3 將參考例30之4—(4—溴苯基）—2—乙氧基羰基-2—乙基 丁酸（71· 0 g)、二乙基胺（34· 6 ffiL)及二苯基填酸疊氮化物 (53.4 mL)之苯（500 niL)溶液，在90°C攪拌2·5小時。一 旦冷卻至50°C後，加入甲醇（200 mL)，並加熱回流7小時。 將溶劑餾去後加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽 和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。藉 由將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈無色油之標題化 合物53. 5g 〇 _ MS(ESI)m/z : 372 、 374[M+H] W — NMR (CDC13) δ (ppm) : 0· 76 (3H、t、J = 7· 4Hz) 、：L· 2 9 (3H、t、J = 7· 3Hz)、1· 7 1 - 1· 8 0 (1 H、m)、2 • 0 1 — 2·0 8(1Η、ιη)、2·2 4 — 2,3 9 (2Η、ιη)、2·5 3 — 2 • 62 (1H、m)、2· 6 4-2· 7 3 (1H、m)、3· 6 4 (3H、s)、 4· 0 9-4· 2 5 (2H、m〉、5· 8 1 (1H、b r· s)、7· 0 1 (2H 、d、 J = 8. 2Hz)、7· 3 7 (2H、d、J = 8· 2Hz)。 參考例32 乙酸2-乙醯胺基-2-乙基-4-(4—溴苯基）丁酯

NHAc

Br 在參考例31之4-(4-溴苯基）-2-乙基-2-(曱氧基羰胺 319212 57 200811083 4 基）丁酸乙酯（52. 9 g)之西-复|喃(5〇〇社）溶液中，加入珊 氫化鋰（6. 19 g)，並加熱回流丨.5小時。一旦冷卻至5{rc， 加入硼氫化鐘（3.08 g)，並加熱回流2小時。將反應液緩 慢地投入冷卻後之水（2 L)中，並在冰冷卻下緩慢加入：1M 單酸（1L)。甩乙酸乙醋萃取後，勝有機層甩飽和食鹽水洗 淨，甩無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓餾去。將殘餘物與 四氫吱喃（15a mL)、甲醇^別^^^氫氧化鉀水溶液 癱(260 mL)之混合液加熱回流24小時。將有機溶劑減壓餾去 «後’加入水（500 ‘）並用乙酸乙酉旨萃取。將有機層用飽和 食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓顧去。在 殘餘物之吡啶（35 mL)溶液中，於冰冷卻下加人乙酸酐 (32.2 mL)，並在冰冷卻下攪拌丨小時後/於室溫放置^ 小時。將反應液在冰冷卻下緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 L)，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用丨μ鹽酸、碳酸氫 鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，將溶劑 φ減壓餾去。將殘餘物用二異丙_結晶化，藉由濾取生成之 結晶，得到呈白色結晶之標題化合物34. 9g。 MS(ESI)m/z ： 356 ' 358[M+H]^-NMR (CDC13) a (ppm) : 0. 、1· 75 - 1· 8 5 (2Ηλ m)(3H、s)、2· 0 7-2· 1 5 (1H、m)、2. 〇 9 (3H s) q λ 8-2. 5 4 (2H、m)、4· 2 7 (1H、d、hn· 3Hz〉 d、J = 1 1. 3Hz)、5· 2 3 (1H、b r· s)、7·、05·(^ (1H、 、d、J = 8· 4Hz)、7. 3 9 (2H、d' J參考例33 8. 4Hz) 乙酸2-乙酿胺基-4-[4-(5, 5-二甲基-1，3, 2_二氧雜雜 极戍-2-基）本基]-2 -乙基丁醋 ' 319212 58

將參考例32之乙酸2_乙醯胺基_2_乙基_4_(4_溴笨 基）丁醋(1. 78 g)、^(新戊二醇^二硼匕以忌^乙酸鉀 (1. 47 g)及二氯贰（三環己基膦）鈀（11)(185贿)之1，4—二 ^烷（20mL)溶液在100t:攪拌6小時。將反應液倒入碳酸 氫鈉水溶液中，甩乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。藉由將殘餘物用 矽膠官柱層析精製，得到呈褐色不定形物之標題化合物 1. 63g 〇 Η ^R ^CDC1 ) δ (ρ pm) : 0. 8 8 (3Η, tN J = 7. 5Hz) )、2 As l 7〇 —2,· 18 (4H、m)、h 93 (3H、s ) 、s)、2· 56 (2H、t、J = 8· 6Hz) v 3. 76 ( J-7 5H2f%(2^ S,K 5-26 (1H^ S)-7· 17 (2H；d ’· 5Hz)、7· 71 (2H、d、J = 7· SHz)。 參考例34 乙酉夂乙醯胺基-4—(4’ —溴—2’ -氟聯苯—4一基）—2 -乙基丁 酯

將參考例33之乙酸 2-乙醯胺基-4-[4-(5, 5-二甲基 〜1’ 3, 2 —二氧雜硼雜環戊-2-基）苯基]-2-乙基丁酯（1, 63 g)、1-漠-3-氟-4-碘苯（1· 32 g)、碳酸氫鈉（2· 11 g)及肆（三 苯基膦）鈀（242 mg)之1，2-二甲氧基乙烷（30 mL)-水（10 mL) 59 319212 200811083 1合/谷液在1 〇 〇 c攪拌14小時。將反應液用乙酸乙酯-萃-霞 後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減 壓餾去。在殘餘物中加入吡啶（6 mL)及乙酸酐（2 mL)，並 在至溫放置一晝夜。在反應液中加入水，用乙酸乙醋萃取 後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓 餾去。藉由將殘餘物甩矽膠管柱層析精製，得到呈白色結 晶之標題化合物1. 〇2g。 ^H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) 、1 * 7 〇 一 2、2 5 (4 H、m) 1 )、2. 6 1， Hz) , 4. 3 6 :〇· 9 1 (3H、t、j = 7· 5H z) (2H t τ 。，…· 9 6 (3H、s)、2, 1 Ο (3H、s WH、t、J = 8· 5Hz)、4·\ / (2H、d、J = 1 L 4Hz) m)、7. 4 3 (2H、d d、j = i · 5、8· 3 0 (2HV ds 7. 2 5 - 7 2Hz) 0 J = 1 1 · 4 3 6 (5H、 實施例1 2-胺基-2-{2-[4-(5-笨硫基萘基）笨基]乙基丨丙烷 -1，3-二醇鹽酸鹽 (1-1) N-{1，1-貳（乙醯氧基甲基）一3一[4一(5一苄氧基萘一卜 基）苯基]丙基}乙酸胺之合成

將參考例8之化合物（2·3〇 g)溶於四氮咬π南⑴… 中，加入以與參考例1同樣之方法得到之化合物（2.33 g)、 乙酸鈀（60 mg)、2-二環己基膦基— 2，，6’_二曱氧基聯苯 (S-ph〇s)(105mg)、磷酸三鉀（2 2()g)，並在 6(rc 攪拌 4. 5 小時。繼而加入乙酸鈀（3〇111§)與S_ph〇s(5〇m幻，並在7〇 C攪拌2小日守。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後， 319212 60 200811083 用水、飽和食鹽水洗淨用-無.水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓 餾去。將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷:乙酸乙酯2) 精製，將生成之結晶用乙醚洗淨，得到呈淡黃色結晶之目 的物（1· 5g) MS(ESI)m/z : 554[M+H] 6H 2 r(ppm) : 88 (3Hv s) v 2. 05 ( t (2H、m)、2· 62-2· 66 (肌 m) K 〇HZ)、4· 32 (2H、d、卜1 I 0 )7、、7· 11 (1H、dd、J==2· 7、5·7Ηζ 6、8 Λτ/、7· m)、7· 54一7· 58 (3H、m)、7· 6 8 (1H、s)、8· 2 6 (1H、d、J = 8· 4Hz)。 (1 -2) N-{1，：l-貳（乙醯氧基甲基）一3_[4-(5__羥基萘一基） 苯基]丙基}乙胺之合成

將實施例1-1之化合物（1. 45 g)溶於乙酸乙酯（30 mL) ⑩與曱醇（10 mL)中，加入1〇%鈀/碳（500 mg)，並在氫氪蒙 氣下於至溫授摔5小時。以;^藻土過濾後，藉由將濾、液濃 縮並將殘餘物用乙醚洗淨，得到呈白色結晶之目的物（〇· 99 g) 〇 MS(ESI)m/z ： 464[M+H] 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1· 8 8 (3H、s)、2· 05 ( 6H、s)、2· 0 5- 2· 0 9 (2H、m)、2· 6 2- 2· 6 6 (2H、m) 、4· 2 3 (2H、d、J = 1 1· OHz)、4· 3 2 (2H、d、J = 1 1· 〇 Hz)、6· 89 (lH、dd、J = l· 4、6·4Ηζ)、7· 2 1-7. 4 Ο (7H、m)、7· 46 — 7. 50 (lH、m)、7· 68 (1Η、s)、8. 1 7 (1H、d、J = 8. 4Hz)、1 〇· 1 5 (1H、b r s>。 (卜3) N-{1，1-貳（乙醯氧基曱基）一3一[4一（5 —三氟曱磺醯氧 61 319212 200811083 萘-1-基）苯基]丙基}乙醯胺之合成

0與 >1 0 在實施例（1-2)之化合物(〇. 99 g)+，加入二氯甲燒 (15 mL)、吡啶（850 // L)並使之溶解後，在n緩慢滴入用 二氯甲烷（5 mL)稀釋之三氟甲磺酸酐（43〇//L)。在該溫度 癱攪拌1小時後，在反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，並用二 氯曱烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納 乾燥’將溶劑減壓鶴去。將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷: 乙酸乙酯=1: 2)精製，將生成之結晶甩己烷洗淨，得到呈 黃色結晶之目的物（〇· 95 g)。 NMR (DMSO—d6) δ (P pm) : 1 · 9 Ο (3H、s)、2· 0 7 ( 6H、s) ' 2· 07 - 2· 12 (2H、m)、2· 66 - 2· 70 (2H、m) 、4· 2 5 (2Η、d、J=l 1. 0Hz)、4· 3 4 (2Η、d、J = 1、1· 1 Η z)、7· 3 8 (2H、d、J = 8· 2H z〉、7· 4 4 (2H、d、J = 8· 2H z)、7. 6 2 - 7. 7 6 (4H、m)、7· 8 6 (1 H、d d、J = 7 3 、8. 2Ήζ)、7. 95 (1H、d、J = 8· 6Hz)、8· 〇3 (1H d •

Cl-4) N-U，1-貳（乙醯氧基甲基）一 3_[4一(5 一苯硫基萘一卜 基）本基]丙基}乙醯胺之合成 Ηΐγ 將貫施例（1-3)之化合物（200 mg)溶於1，4-二曙炫 (700 // L)中，加入苯硫驗（4〇 // L)、參（二亞苄基丙酮）二把 (〇)氣仿加成物（9 mg)、4, 5-貳（二苯基膦基）—9, 9-二甲基 62 319212 200811083 4 氧雜f (XantphosKlo mg)、二異丙基乙基胺⑴ ，120 r授拌3小時。在反應液中加入水，並用乙酸乙酯 萃取後’用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥，並 將溶劑減壓餾去。將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙 酯=1 : 1)粗精製，得封呈黃色油之混合物C170mg)。 (1-5) 2-胺基-2-(244-(5-苯硫基萘―丨―基）苯基]乙基丨丙 烧—1，3-二醇鹽酸鹽之合成

將實施例（1-4)之混合物（Π0 mg)溶於甲醇（1. 5 mL)、 水（1· 5 mL)、四氫呋喃（〇· 5 mL)之混合溶劑中，加入氫氧 化鋰一水合物（50 mg)，並在70°C攪拌4小時。在反應液 中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，用水、飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。將殘餘物以製備 ⑩用 HPLC(高效液體層析（High Performance Liquid

Chroraato graphy))精製，然後將得到之油溶於二氯甲烷（2 mL)中，加入4 Μ鹽酸-1，4-二噚烷（200 //L)並在室溫攪拌 後，將生成之結晶用乙醚洗淨，得到呈白色結晶之目的物 (30mg) ° MS(ESI)m/z ： 430[M+H] — NMR (DMSO—d&) δ (p pm) : 1· 8 7 — 1· 9 2 (2H、m)、 2· 70 - 2· 74 (2H、m)、3· 57 (4H、d、J=4· 8 Hz)、5: 40 (2H、t、J = 4· 8Hz)、7· 2 0 - 7 · 5 3 (1 1H、m)、7 · 6 3 - 7. 67 (lH、m)、7· 73 (1H、d、J = 7· 2Hz)、7· 78( 3H、brs)、7. 87 (1H、d、J = 8. 6Hz)、8. 33 (1H、d、 J = 8. 5Hz) 〇 ' 63 319212 200811083 實施例2 2-胺基K2-{4-[5-(4-曱基苯硫基）萘―卜基]苯基}乙基） 丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽 (2-1) Ν-(1，1-貳（乙醯氧基曱基)-344一[5一(4-甲基苯硫 基）萘-1-基]苯基}丙基）乙醯胺之合成

將實施例（1-3)之化合物（200 mg)溶於1，4-二曙烧 (700 /zL)中，加入4-甲基苯硫酚（40//L)、參（二亞苄基丙 酮）二鈀（0)氯仿加成物（adduct>(9 mg)、4, 5-寒（二苯基膦 基）-9, 9-二甲基氧雜蒽（Xantphos) (10 mg)、二異丙基乙基 月气（12 0 // L ) ’並在12 0 C攪:掉3小時。在反應液中加入水， 並用乙酸乙酯萃取後，用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。將殘餘物用矽膠管柱層析 _ (己烷：乙酸乙酯=1: 1)粗精製，得到呈黃色油之混合物(丨8 〇 mg) 〇 (2-2) 2-胺基-2-(2-{4-[5-(4-甲基苯硫基）萘一i—基]苯基} 乙基）丙烧-1，3 -二醇鹽酸鹽之合成

將實施例（2 -1)之混合物（18〇11^)溶於甲醇（15111[)、 水（1. 5 mL)、四氫呋喃（0· 5 mL)之混合溶劑中，加入氫氧 319212 64 200811083

Sr 化經一水合物（50 mg) ’並在70 C攪:掉4小時。在反應液 中加入水並用乙酸乙g旨卒取後’甩水、餘和食鹽水洗淨， 用無水硫酸納乾燥，並將溶劑減壓鶴去。將殘餘物用製備 用HPLC精製，然後將得到之油溶於二氯曱烷（2 mL)中，加 入4 Μ鹽酸-1，4-二卩萼烧（200 // L)並在室溫攪拌後，將生成 之結晶用乙醚洗淨，得到呈白色結晶之目的物（3〇mg)。 MS(ESI)m/z ： 444[M+H] .- · _ ， ^H-NMR (DMS〇-de) δ (PPm) : 1· 8 7-1· 9 2 (2H、m)、 馨 2· 2 7 (3H、s)、2· 7 0 — 2· 7 4 (2H、m)、3· 5 7 (4H、d、 ':念· 7严2)、5· 40 (2Η、t、J = 4. 9Hz)、7· 16-7· 2〇 、L4H、m)、7· 3 7 — 7· 4 8 (6Η、m〉、7· 5 8 — 7. 6 6 (2Η、m )、7. 7 9 — 7· 8 3 (4H、m)、8· 3 2 (1H、d、J = 8. 6Hz) 0 實施例3 2-胺基-2-{2-[2，-氟-4’ -(苯硫基）聯苯-4-基]乙基}丙烷 -1，3-二醇鹽遊鹽 (3~1> N-(5-{2-[2’ -氟-4’ -(苯硫基)聯苯-4-基]乙基} 一2, 2-一曱基-1，3-二曙烧-5-基）乙醯胺之合成

將參考例10之N-{5-[2-(4,-溴-2,-氟聯苯-4-基）乙 基]—2, 2一二甲基-1，3-二噚烷-5-基}乙醯胺（450 rag)、苯硫 齡（121 mg)、二異丙基乙基胺（258 mg)、參（二亞苄基丙酮） 二把（〇)氯仿加成物（25· 9 mg)及4, 5-貳（二苯基膦基） 9, 9一一曱基氧雜蒽（xantph〇s)(29· 8 mg)之 1，4-二噚烧（5 mL)溶液’在氮氣蒙氣下加熱回流8小時。在反應液中加入 65 319212 200811083 w 水’並用乙酸乙S旨萃取後，甩餘和舍盧永洗淨，甩無水硫 ,' ......... ：. . . 酸納乾燥。將溶劑減壓饊去，藉由將殘餘物用矽膠管柱層 析精製，得到呈淡黃色油之樣題化合物468mg。 -NMR (CDC13) δ (ppm) : 1, 43 (6H、s)、2. 0 2 (3H 、s)、2· Ο 7 — 2· 1 3 (2H、m)、2. 5 5 — 2· 6 1 (2H、m)、3 • 69 (2Η、d、J = ll· 7Hz)、4. 00 (2Η、d、J = ll· 7Hz )、5. 7 9 (1H、s)、7· 〇 2 (1H、d、J = 1 1· 1HZ)、7· 1 〇 (1H、d、J = 9. 6Hz)、7· 2 3—7· 4 7 (lOH、in)。 (3-2) 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -(苯硫基)聯苯-4-基]乙基} 丙烧-1，3-二醇鹽酸鹽之合成

NH2 HCI

HO 將N-(5-{2-[2’ -氟-4’-(苯硫基）聯苯-4-基]乙基} -2, 2-一甲基-1，3-二π琴烧-5-基）乙醯胺（468 mg)溶於曱醇 (6 mL)中，加入濃鹽酸（3此），並在70°C攪拌3· 5小時。 將反應液濃縮，藉由將殘餘物之粗結晶用二異丙_懸浮後 馨；慮取’件到壬白色結晶之標題化合物329mg。 MS(ESI)m/z ： 398[M+H] m)

W-NMR (DMS〇—d6) δ (ppm) : 1· 7 9 —1· 8 5 (2H 7.3 2 83 (3 ί2Η2；6? (2Η' m) ^ 3· 54 (4H/d^ J=4. 5Ηζ) , ?、卜 J==5· 〇Ηζ)、7· 13一 7· 17 (2Η、m) (2Η, d, J = 8. 4Hz) χ 7. 44-7. 5 3 (8Ην m) Ν 1 Η、b r s) 0 實施例4 2-胺基-2-{2-[2，-氟-斗’-^-曱基苯硫基^葬苯—^基^乙基} 丙烧-1，3-二醇 (4-1) Ν-（5-{2-[2’ -氟-4’ -（4-甲基苯硫基）聯苯一4一基]乙 319212 66 200811083 基}-2, 2-二曱基-1，3,二曙烷-5-基）乙醯胺之合成

將參考例10之N-{5-[2-(4,-溴-2, -I聯苯-4-基）乙 基]-2, 2-二曱基-1，3 —二噚烷-5 —基}乙醯胺（i ·) 7 “ 甲基苯硫驗（316 mg)、二異丙基乙基胺（672 mg)、參(二亞 • ’基丙酮）一I巴（〇)氯仿加成物（67· 3 mg)及4, 5_武（二苯基 膦基）-9, 9-二甲基氧雜蒽(Xantph〇s)(77· 5 呵）之 4一二 %纟元（1Q mL)洛液，在氮氣蒙氣下力σ熱回流8小時。在反應 液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，並 用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓顧去，將殘餘物用石夕膠管 柱層析精製，得到呈淡黃色結晶之標題化合物1.12g。 NMR (CDC13) δ (ppm) : 1· 43 (6H、S)、2· 02 (3H 、s)、2· Ο 5-2· 1 2 (2Η、m>、2· 3 8 (3Η、s)、2· 5 5 — 2 • β Ο (2Η、m〉、3· 6 9 (2Η、d、J = 1 2· OH ζ)、3 · 9 9 (2Η 、d、J = 12· ΟΗζ)、5y 7 4 (1Η、s)、6· 9 3 (1Η、d、J = 1 1 · 1 Η z )、7 · Ο 3 (1 H、d、J = 9 · 9 Η z)、7 · 18 — 7. 42(9 H、m) 0 (4-2) 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -（4-甲基苯硫基）聯苯一4— 基]乙基}丙烷-1，3-二醇之合成

rsXX 將N-(5-{2-[2’ -氟-4’ -(4-甲基苯硫基）聯苯一4—基] 乙基}-2, 2-二曱基-1，3-二噚烷-5-基）乙醯胺（1· 187 g)溶 319212 67 200811083 . . ... · · ' . 於乙酉子（20 mL)中’加入濃鹽酸（1〇 mL)，並在8〇。〇擾拌5 小時。將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，並 濾'取析出之結晶。藉由將該粗結晶用製備用HpLC精製，得 到壬白色結晶之標題化合物4 91 mg 〇 MS(ESI)m/z · 412[M+H]

7 i r 9 b 3 2 6 〜· H、7, 0 2 2、 3 v() :)7 m 1 s 4 、 :、 H )H 4 4 m3 ( p ) 9 (p35m2 3 δ · H、7* \J/ 2 4 \ 6 ( d 、 V) -)9 z omr2H six· 9 VIH 3.DIV(2一 9 α(9 = R 4 1 J M 5 : N j 1 N V ) i Γ Hm 1 9 m 2 N 3d Η o s 、 Γ · )2) b s 5 6 7 4 4 4- ( Η * Tr 4 5 2 )( 1(0 8 例 施 實 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4, -（3-曱基苯硫基）聯苯一 4—基]乙基 丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽 (5-1) N-{5-{2-[2’ -氟-4’ -（3-甲基苯硫基）聯苯一4-基]乙 基卜2, 2-二曱基-1，3-二_烷一5一基丨乙醯胺之合成

SXT 將I考例10之N-{5-[2-（4,-溴-2, -氟聯苯-4-基）乙 基]2, 2 一曱基-1，3-二曙烧—5 _基丨乙隨胺（158 mg)、3-曱基苯硫酚（48 mg)、二異丙基乙基胺（9〇 mg)、參（二亞3 基丙酮）二纪（〇)氯仿加成物（9· 1 mg)及4, 5-貳（二苯基膦 基）9，9 一 曱基氧雜恩（Xantphos) (10· 4 mg)之 1，4-二口萼 烧（2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流a小時。在反應对 中加入水’用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，並月 68 319212 200811083 無水硫酸鋼乾燥。將溶劑減壓餘丢-7-職^ 管柱層析精製，得到呈無色油之標題化合物187mg。 / —NMR (CDC 1 «) Λ fnr>rr>^ . 1 Λ ' / 、s)、2· 0 7-2 13 、。4 6H、S)、2· 02 (3Ii .6i (2Η, m) 3 (3H' SK 2· 55~2 v dv J = 1 1. 9Hz) 5 7s\lk ^ 9Hz>- 4. 00 (2H 1. 8Hz)\ 7. 07^V l〇 Mh V} V7· 〇〇 (1H^ J==1 )。 7· 10 (1H、m)、7. 23 — 7· 43 (9H、m 基]乙基}丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽之合成 (5-2) 2-胺基-2-{2-[2，-氟、，-(^甲基苯硫基巧纟苯^一

將N-{5-{2-[2’ -氟-4’ -（3-曱基苯硫基）聯苯一4一基] 乙基}-2, 2-二甲基-1，3-二噚烷—5-基}乙醯胺（187 mg)溶 於甲醇（4 mL)，加入濃鹽酸（2 mL)，並在7〇。(：攪拌7小時 將反應液濃縮’藉由將殘餘物之粗結晶用乙酸乙酯懸浮名 遽取付到王白色結晶之標題化合物52nig。 φ MS(ESI)m/z ： 412[M+H] 'H — NMR (DMSO - ds) δ (ppm) : 1· 7 9- 1. 8 5 (2H、m)、 2· 3 3 (3H、s)、2· 6 3-2· 6 8 (2H、m)、3· 5 3—3. 5 4、（ 4Η、m)、5· 3 9 (2Η、t、J = 4· 7Hz)、7· 1 〇-7· 1 4 (2Η 、m) 、 7 · 2 3 — 7 · 4 9 (9 Η、 m) 、 7. 8 1 (3 Η、 b r s)。 實施例β 2-胺基-2-{2-[4’ -(4-乙基苯硫基）-2,-氟-聯苯—4-基]乙 基ί丙烧-1，3-二醇之合成 319212 69 200811083 .·

基]―2, 2一一甲基〜1，3〜二曙烧-5-基}乙酿胺（225 mgh 乙基苯硫酴(69 mg)、二異丙基乙基胺(129謂）、參（二亞 苄基丙姻）二鈀（〇)氯仿加成物（12. 9 mg)及4, 5-衆（二笨基 膦基）-9, 9-二甲基氧雜蒽（Xantph〇s)(14· 9呢)之l 4〜二 口亏烷（2 mL)溶液’在氮氣蒙氣下加熱回流8小時。在反應 液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，甩飽和食鹽水洗淨> 並用然水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘餘物 溶於乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)，並在8〇t：攪拌4 小時。將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，並 濾取析出之結晶。藉由將該粗結晶用製備用HpLC精製，得 到呈白色結晶之標題化合物84mg。 φ MS(ESI)m/z ： 426[M+H] ^H — NMR (DMSO—d6) δ (pPm) : h 2〇 (π z), 1 29 (2H, brs). 1. 49-!. 54 (2 H： i)' 2 *6 〇 - 2· 6 8 (4 H、m〉、3 · 2 1 - 3 · 2 9 (4:H、m)、4. 4 6 (2 H t J = 5· 1Hz〉、7· 0 5-7· 0 8 (2H、m)、7. 0 9 —7 34、(4ji

、m)、7· 4 0一 7· 4 9 (5H、m)。 ’· 3 4 14H 實施例7 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -（3-氟苯硫基）聯苯-4一基]乙基} 丙烧-1，3 -二醇之合成 319212 70 200811083

將參考例10之N-{5-[2-(4,-溴-2, -氟聯苯-4一基）乙 ]’ 2 甲基-1，3-二噚烧一5一基}乙醯胺(225 111§)、3」 氟苯硫酚(6 4 mg )、二異丙基乙基胺（129呢)、參（二亞苄 基丙酮)二鈀（〇)氯仿加成物（12· 9 mg)及4, 5 —貳（二苯基膦 售奉)9,9 一甲基氧雜蒽（Xantphos)(14:9 mg)之 1，4-二曙 …（mL)/谷液在氮氣冡氣下加熱回流6小時。在反應液 中力入Jc用乙酉文乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，並用 無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘餘物溶於 乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在8〇。〇攪拌4小時。 將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，濾取析出 之結晶。藉由將該粗結晶用製備用HpLC精製，得到呈白色 結晶之標題化合物47mg。 • MS(ESI)m/z : 416[M+H] W—nmr (DMSO—d6) δ (p pm) 〇 一 1 5 6 f ? H 9 厂 <T j 1 · 3 0 (2 H、b r S )、1 · n 上56、2H \2· 61一2· 67 (2H、m) 〇 (4H、m)、4· 4 7 (2H、t、J = 5. 7H、m)、7. 4 4 — 7. 5 5 (4H、m) c 4Hz) 3. 19 — 3· 2 3 — 7. 3 3 5 3 ( 實施例8 2-胺基-2-{2-[2’-氟-4’-(2-氟-4-甲基苯硫基）聯笨_4_基] 乙基}丙烷-1，3-二醇之合成 319212 71 200811083

將 > 考外10之(5一[2-（4, -溴-2? -氟聯苯-4-基）乙 基]―2’ 2 —二甲基〜1 3 —二 氣f 一甲基苯硫酴（71吨）、二異丙基乙基胺（129 mg)、參（二 亞卞基丙酮）二鈀（0)氯仿加成物（12· 9 mg)及4, 5-武(二笨 基勝基）一9, 9一二甲基氧雜蒽（Xaritph〇S)(14· 9 mg)之 1，4-一噚烧(2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流6小時。在反 應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘餘物溶 於乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在8(rc攪拌4小時。 將反應液濃縮，在殘餘物中加入石炭酸鉀水溶液，濾、取析出 之結晶。藉由將該粗結晶用製備用HPLC精製，得到呈白色 結晶之標題化合物44mg 〇 φ MS(ESI)m/z ： 430[M+H] iH — NMR (DMSO—ds) δ (p pm) : 1· 2 9 (2H、b r s)、1· 4 9 — 1· 5 5 (2H、m〉、2. 3 8 (3H、s)、2. 6 0 — 2· 6 5 (2H、 茁)、3· 1 9 — 3· 3 2 (4H、m)、4· 4 6 (2H、t、J = 5· 1Hz) 、7· 0 1-7· 0 8 (2H、m)、7· 15 (1H、d, J = 7. 2Hz) s 7 • 2 5 - 7 · 2 9 (3 H、m)、7 · 4 0 - 7 · 5 1 (4 H、m) 〇 實施例9 2-胺基-2-{2-[2,-氟-4’ -（4-氟苯硫基）聯苯-4-基]乙基} 丙烧-1，3-二醇之合成 72 319212 200811083

NH2

Hi

氟苯硫酚（64 mg)、二 in-(4,—溴—2’ —氟聯苯—4—基）乙 3 -二 Π§ 烷 -5 -基}乙醯胺（2 2 5 mg )、4-一異丙基乙基胺（129 jng)、參（二亞节 土丙嗣免（〇)氯仿加成物（I2· 9 mg)及4, 5-東（二苯基膦 馨基）-9, 9一二甲基氧雜 S (Xantph〇S)(l4· 9 mg)之 1，4一二嚀^ 、元（此）;谷液在氮氣冡氣下力^熱回流6小時。在反應液 中加入水用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，並甩 播水硫酸納乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘餘物溶於 乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在8(pc攪拌4小時。 將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸卸水溶液，濾、取析出 之結晶。藉由將該粗結晶用製備用HPLC精製，得到呈白色 結晶之標題化合物24 mg。 • MS(ESI)m/z : 416[M+H] W-NMR (DMS 0 - d 6) δ (p p m) : 1 · 2 9 (2 H、b r s )、1. 4 9一 1· 5 5 (2H、m)、2· 6 0 — 2· 6 6 (2H、m)、3· 1 9 — 3· 2 9 (4H、m)、4· 4 6 (2H、t、J = 5· 2Hz>、7. 0 7—7. 2 6 ( 2H、m)、7· 2 9-7. 6 0 (9H、m) 〇 實施例10 2-胺基-2-{2 - [4’ -(4-氯苯硫基）-2’ -氟聯苯-4-基]乙基} 丙烧_ 1，3 -二醇之合成

73 319212 200811083 S .- 將參考例10之N-{5-[2-(4’-溴-2，—氟聯苯-4-基）乙: 基]-2, 2-二甲基-1，3-二释烧-5-基}乙醯胺（225 mg)、4- 氣苯硫酚（72 mg)、二異丙基乙基胺（129 mg)、參（二亞苄 • . ..... ... _ - 基丙酮）二鈀(〇)氯仿加成物（12· 9 mg)及4, 5-貳（二苯基膦 基）-9, 9-二甲基氡雜蒽（Xantphos)(14· 9 mg)之 1，4-二口· 烷（2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流7小時。在反應液 中追加參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氯仿加成物（12. 9 mg)及 Xantphos(14· 9 mg)，然後加熱回流9小時。在反應液中加 入水’並用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘餘物溶於乙醇 (4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在80°C攪拌4小時。將反 應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，濾、取析出之結 晶。藉由將該粗結晶用製備用HPLC精製，得到呈白色結晶 之標題化合物19mg 〇 MS(ESI)m/z ： 432[M+H]

b r s)、1 · 5 3· 2 0-3. 2 3 0 (4H、m)、 —NMR (DMSO—d6) δ (ppm) ·_ 3 1 (2H、 0-1· 5 5 (2H、m)、2· 6 1 - 2 · 6 6 (2 H、m)、 8 (4H、m)、4· 4 6 (2Ή、b r s)、7. 1 6 — 7. 7· 4 3 —7. 5 5 (7H、m) 0 實施例11 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -(5-曱基-2-噻吩琉基）聯苯〜基] 乙基}丙烧-1，3-二醇之合成

319212 74 200811083 將參考例10之R-{5-[2-(4’ "^二2’ -氟聯苯-4-基）乙 • . . . . 基]-2, 2-二甲基-1，3-二愕烷-5-基}乙醯胺（225 mg)、5-甲基噻吩-2-硫酚（65 mg)、二異丙基乙基胺（129 mg)、參（二 亞苄基丙酮)二飽（0)氯仿加成物（12· 9 mg)及4, 5-家（二苯 基膦基）-9, 9-二甲基氧雜蒽(iantphOs)(14· 9 mg)之 1，4- 二喝烧（2 mL)溶液’在氮氣蒙氣下加熱回流6小時。在反 應液中追加參（二亞节基丙酮）二鈀（〇)氣仿加成物(12. 9

mg)及Xantph〇s(14· 9 mg)，然後加熱回流8小時。在反應 液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘餘物溶 於乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在80°C攪拌4小時。 將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，濾取析出 之結晶。藉由將該粗結晶用製備甩HPLC精製，得到呈褐色 結晶之標題化合物51mg 〇 MS(ESI)m/z ： 418[M+H] ^-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ：l. 33 (2H brs) l a 9「1· 55 (2H、m)、2· 50 (3H、s)、2· m)、3· 2 0-3· 24 (4H、m)、4· 4 6 (2H、b r s)、6 94、( 1H、d、J = 3. 3 Hz) , 7. 00 — 7 〇 c (9 rr , · 49 (6H、m)。 〇5 (2H、m)、7· 26 - 7· 實施例12 2-胺基-2-{2-[2,-氟-4, -(4-三氟甲基笨硫基）.聯苯_4一基 乙基}丙烷-1，3-二醇之合成 土

319212 75 200811083 將麥考例10之N-{5-[2-(4，-溴-2，-氟聯苯-4-基)乙 基]-2, 2-二甲基3一二嘿烧一5一基}乙醯胺（225 ^)、 4-(三氟甲基）苯硫酚(89 mg)、二異丙基乙基胺（129呢）、 參(=亞苄基丙_)二鈀（〇)氯仿加成物（12, 9 mg)及4, 5-貳 (二苯基膦基）〜9, 9—二甲基氧雜蒽（XantphosOCU· 9 mg)之 1，4-二噚烷（2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流7小時。 在反應液中追加參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氯仿加成物 _ (12· 9 mg)及 Xantph〇s(14· 9 mg)，然後加熱回流 8 小時。 在反應液中加入水，並甩乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水 洗淨’用無水硫酸納乾燥。將溶劑減壓餾去，將得到之殘 餘物溶於乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在8(rc攪拌 4小牯。將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液， 濾取析出之結晶。藉由將該粗結晶用製備用Ηριχ精製，得 到呈白色結晶之標題化合物25mg。 MS(ESI)m/z ： 466[M+H] y — NMR (DMSO — d6) 1 一 1· 5 6 (2Η、m)、2 (ppm) :^-32 (2Hvbrs) , 1. 5 9 (4H、m) 4 8 (2H hi·2·、6% 2H、m)、3. 22~3, 2 4 8 (2 H、b r s )、7 · 3 〇 一 7 〇 〇 (〇rr v 7· 44-7· 5 2 (5H、m)、7· 6 1 (1H t Τ」89(3Η; m)、 74 (2H、d、J = 8· 4Hz)。 以 t、J 一 8 ♦ 2 H z)、7 · 實施例13 2-胺基-2-{2-[4’-(2, 4-二甲基苯硫基）_2、氟 乙基i丙烷-1，3-二醇 土 (13-1) N-(5-{2-[4’ -（2, 4-二甲基苯硫基）_2、氟聯苯 基]乙基}-2, 2-二曱基-1，3-二噚烷一5_基）乙醯胺之合成 319212 76 200811083

將參考例10之1{5-[2-(4，-溴-2，-氟聯苯-4-基）乙 基]-2, 2-二甲基-1，3-二曙烷-5-基}乙醯胺（225 mg)、2, 4- 二甲基苯硫驗（69 mg)、二異丙基乙基胺u29 mg)、參（二 亞节基丙酮）二把(〇)氯仿加成物（12· 9 mg)及4, 5-貳（二苯 馨基膦基）-9, 9-二甲基氧雜蒽（Xantph〇s)(14· 9⑷之丄4一 一卩亏烧（2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流7小時。在反 應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 用然水;^酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，藉由將殘餘物用石夕 膠管柱層析精製，得到呈無色油狀物之標題化合物〇.26g。

lHs7NM2R 〇C7D.^3i ^ s),2. 0 1 (3H k s)\ 2 L-2 6 0((2HmL) 2 3 365 9(3(2HSd' f ^ ^ Q Q Q J J、3· 6 9 (2H、d、J= 1 2· 〇 78 MW Π ； J==l2· 〇Hz) ^ 5· 79 (1H^ s) > 6. 【· 4HZ)、6· 91 (1H、dd、卜1 s) ' 2 1-7^ I8^3H1H； ^ J = 7· 8H") -7. 14 (IH, ’、7· 2 1 7· 2 8 (3H、m)、7· 3 8-7. 4 1 (3H、m)。 (13-2) 2-胺基-2-{2-[4, -(2, 4-二甲基苯硫基）—2, _氟聯 苯-4-基]乙基}丙烷-1，3—二醇之合成

將N-(5-{2-[4, -(2, 4-二曱基苯硫基）_2, _氟聯笨* 基]乙基}-2,2-二甲基-1，3〜二曙烷_5_基）乙醯胺（〇 26 溶於乙醇（4 mL)中’加入濃鹽酸（2 mL)，並在別它攪^ 319212 77 200811083 . ... ... . 小時。藉由將反應液濃縮，在m申加入碳酸鉀水溶液， 並濾取析出之結晶，得到呈白色結晶之標題化合物2〇5呢。 MS(ESI)m/z ·· 426[M+H] 1H — NMR (DMS〇一 d6) δ (Ppm): 2 (2H、 8 2 (4Hv m)、 5f — 2· 6 5 (2H、m) b r s)、6· 8 8 (1H 1 3 (1H、d、J = 7· .3 9 — 7 · 4 9 (4 H、 2· 3 2 (3H、s)、2· 3 3 (3H、s)· 、3. 2 1 — 3 · 2 9 (4 Η、m)、4, 4 8 、d、 J = 3· 7Hz) 、 6. 9 2 Cl H, s； 8Hz) , 7. 2 7 (3H, dx J = 7. 4Hz) v m) 〇 、 實施例14 2月女基-2-{2-[2 -氟-4’ -（3-甲氧基苯硫基）聯苯一4 一基]乙 基}丙烧-1，3-二醇 (u^l) 乙基卜2, 2-二瑕基-1，3~二曙烷—5 —基）乙醯胺之合成 IVXrT0。、 ο _ 將麥考例1〇iN—{5-[2-(4，-溴-2，-氟聯苯-4-基）乙 基]-2, 2-二曱基-1，3-二噚烷—5-基}乙醯胺（225 mg)、3-甲氧基苯碌盼（70 mg)、二異丙基乙基胺（129 mg)、參（二 亞苄基丙酮）二鈀（〇)氣仿加成物（12· 9 mg)及4, 5—貳（二苯 基縣基）9, 9-_ 曱基氧雜慧（xantph〇s) (14· 9 mg)之 1、4- 一％纟兀（2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流丨小時。在反 應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 並用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，藉由將殘餘物用 石夕谬官柱層析精製，得到呈黃色結晶之之標題化合物 78 319212 200811083 • · m - , - ... - . . 07 2 6 g~ °": 'H-NMR (CDC 1 3) δ (p i 、s)、2· 0 8-2· 1 3 (2$ L·、4 3 (6H、s)、2· 0 2 (3H • 70 (2H、d、J = 1 1· 7心2. 6 1 (2H、m)、3 、d、J = 1 2· OHz)、5· 7 6 f、& 7 ? (3H、s)、4· 〇 Ο (2H m)、6· 9 8-7· 1 4 (4H、m/1H、S、6. 8 〇 —6· 8 8 (1H、 4 2 (2H, d d, J = 1. 5X 8. i n 2 3 一 7 · 3 3 (4 H、m)、7· (14-2) 2-胺基-2〜{2〜「？，气」， 4 —(3〜甲氧基苯硫基）聯苯 -4-基]乙基丨丙烷〜1，3〜二醇之合成

土 2, 2 一曱基I 3〜二D萼烷-5-基）乙醯胺（〇· 26 g)溶 於乙醇（4 mL)中，加入、、t臨缺/〇 τ、 八，辰鹽酸（2 inL)，並在75Ό攪拌7小 %。藉由將反應液濃縮，>於於从丄 、，、 s 在残餘物中加入碳酸鉀水溶液， 並濾、取析出之結晶，得到呈说名 了 j壬褐色結晶之標題化合物205mg。 MS(ESI)m/z : 428[M+H] 'H-NMR (DMS〇-d6) δ -, 2· 6 1 —2· 6 6 (2H、m)、3 5 —l 6 1 (2H、m)、 3H、s)、4· 64 (2H、b、r3s·) 26 一 3q 33 (4H、m)、3· 76 ( !5-7. 58 (8H, m) 0 、6 · 9 2 一 7 · 〇 8 (3 H、m)、7. 實施例15 2-胺基-2-{2-[2’-氟 基i丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽 (15-1) N-(5-{2-[2,-氟-4’ -(4-甲氧基苯硫基）聯苯_4_基] 乙基卜2, 2-二甲基-1，3-二噚烷基）乙醯胺之合成 319212 79 200811083 .w

則將翏 r〇之N—{ 5 —[

土 2, 2 —甲基〜1，3,二嗜烧-5一基}乙醯胺（17〇 mg)、4一 I氧基苯硫腾（53 mg)、二異丙基乙基胺(98 mg)、參(二亞 :基丙酮)二免(0)氯仿加成物（9· 8 mg)及4, 5-貳（二苯基 膦土）9, 9 一甲基氧雜蒽（xantph〇s)(ll· 2 mg)之 1，4-二 萼垸（1 · 5 mL )溶液’在氮氣蒙氣下加熱回流9小時。在反 應液中追加4-甲氧基苯硫盼⑴mg)、參（二亞节基丙酉同） 二鈀（〇)氯仿加成物（3·9呢）及Xantph〇s(4 4 mg)，然後 加熱回流9小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後， 用飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑減 壓餾去，並將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈褐色結 晶之標題化合物〇. 22g。

H-NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1. 43 (6H； s) 2 0 2 (3H 〇7~2. 12 (2H, m) , 2. 54-2 6〇V(2H ^ ^ m) 69 (2H, d, J = ll. 9Hz)v 3. 85 (3H, s) I 99 (2H J-ll. 9Hz) , 5. 74 (1H, s) , 6. 80^6 6· 9 3 — 6· 9 8 (3H、m)、7, 2 1 — 7· 2 6 (3H ^/ 7 40 (2H、d d、J = l· 3、8. 1Hz)、7. 46-7· 4 9、(2H、、m)·。 2) 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ - (4-甲氧基苯硫基）聯苯 一4-基]乙基}丙烧-1，3-二醇鹽酸鹽之合成

80 319212 200811083 將N-(5-{2-[2’ -氟甲-氧基苯硫基）聯苯_4_基] 乙基}-2, 2-二甲基-1，3-二曙烷-5-基）乙醯胺（〇· 22 g)溶 於乙醇（4 mL)中’力口入濃鹽酸（2 mL)，並在75°C攪拌4小 時。藉由將反應液濃縮乾固，並將殘餘物之固形物用乙酸 乙酯懸浮後滤取，得到呈褐色結晶之樣題化合物39mg。 MS(ESI)m/z : 428ΪΜ+Η]

^H-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) ： ι. 75—1 81 (2H δΟ^Η2* f 5〇 d； 8 0 (3H、s)、5· 3 6 (2H、b Γ s)、6· 9 2-6· 9 6 (2H m) ;7. 0 5 (2Η、d、J = 6. 6Hz)、7· 2 8 (2Η、d、J = 8 4ηζ

),7 41^7. 43 (3H, m) , 7. 50 (2H, d； /Λ 8 H 7· 6 9 (3H、b r s)。 、J 〇 · e z J、 實施例16 2-胺基-2-{2-[4’ -(3, 4-二甲基苯硫基）_2, _氟聯苯_4_基] 乙基}丙烧-1，3 -二醇鹽酸鹽 (16-1) N-(5-[2-[4’ -（3, 4-二曱基苯硫基）-2,-氟聯苯-4- 基]乙基}-2, 2-二甲基―〗，3—二曙烷一基）乙醯胺之合成

將參考例10之{5-[2-（4,-溴-2,-氟聯苯-4-基）乙 基]2, 2 —甲基1，3-二曙烧—5一基}乙醯胺（17〇 mg)、3, 4-二甲基苯硫酚（52 mg)、二異丙基乙基胺（98 mg)、參（二 亞卡基丙晒）一I巴(〇)氯仿加成物（9· 8呢）及4, 5 —武(二苯 基解基）9,9 —甲基氧雜蒽（Xantphos)(11.2 mg)之1，4- 81 319212 200811083 一 1½力元（1 · 5 mL ) >谷液’在氮氣蒙氣下加熱回流9小時。在 反應液中追加3, 4-二甲基苯硫酚（10 mg)、參（二亞苄基丙 酮)二叙（0)氯仿加成物（3·9 mg)及 Xantphos(4.4 mg)，然 . · 後加熱回流9小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取 後，甩飽和食鹽水洗淨，甩無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑 - . - ^ . ' 減壓镏去，將殘餘物用石夕膠管柱層析精製，得到呈淡黃色 結晶之標題化合物0. 2 3 g。 • ... . - · , - . · .· · · ·.

'H-NMR (GDC 1 3) δ (ppm) :1. 4 3 (6H, s) , 2. 0 2 (3H 、s )、2 · Ο 7 - 2 · 1 2 (2 H、m)、2 · 2 6 (3 H、s )、2 · 2 8 (3 H、s〉、2 · 5 5 — 2 · 6 Ο (2 H、m)、3 · 6 9 (2 H、d、J = 1 2 · Ο Η z〉、3 · 9 9 (2H、d、J = 1 1 · 7 Η z)、5 · 7 6 (1 H、s )、6 · 9 2 (1H、d、J = 1 1· 1Hz)、7· 〇 2 (1H、d d、J = l. 8、9· 9Hz)、7、0 5 — 7. 2 9 (6H、m)、7. 41 (2H、dd J = 1 5 、8· 1Hz) 0 、 · (16-2) 2-胺基-2-{2-[4’-(3, 4-二曱基苯硫基）-2，-氟聯 苯-4-基]乙基}丙烧-1，3-二醇鹽酸鹽之合成

將N-（5-{2-[4’ -（3, 4-二曱基苯硫基）一2,—氟聯苯—4一 基]乙基}-2, 2-二甲基-1，3-二噚烷—5 —基）乙醯胺（〇· 23 g) 溶於乙醇（4 mL)中’加入濃鹽酸（2 mL)並在751攪拌4小 時。藉由將反應液濃縮乾固，並將殘餘物之固型物用乙酸 乙酯懸浮後濾取，得到呈白色結晶之標題化合物141_。 MSCESI)i/z ： 426[M+H] 319212 82 200811083 ... ..... - · ·. 'H — NMR (DMS〇一de) δ (ppm) : 1. 76 — 1‘ 82 (2H、、 —— 2 · 2 3 (3 H、s )、2 · 2 4 ( 3 Η、s )、2、6 〇 — 2 · 6 6 ( 2 Η m) ,3. 5 1 (4Η, dv J = 4. 4Hz) , 5. 3 8 (2H；brs) 7^ 0 1 (2 H、d、J = 9 · 9 H z )、7 · 2 4-7.33(5H、m)、7、41 — 7 .4 6 (3H、m)、7· 7 7 (3Ή、b r s) 〇 、 · 實施例1 7 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -(4-異1¾基苯碳基）聯苯-4 —基]乙 基}丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽

(17-1) N-(5-{2-[2’-氟-4’-(4-異丙基苯硫基)聯苯-4_基] 乙基}-2, 2-二甲基-1，3-二1¾烧-5-基）乙醯胺之合成

1NH 將參考例10之N-{5-[2-(4’ -溴-2’ —氟聯苯-4-基）乙 基]-2, 2-二甲基-1，3-二噚烷-5-基}乙醯胺（170 mg)、4- 兴丙基本石瓜紛（57 mg)、一兴丙基乙基胺（98 jug)、參（二亞 苄基丙酮）二把（〇)氯仿加成物（9· 8 mg)及4, 5-C (二苯基 ⑩膦基）-9, 9-一甲基氧雜蒽（xantph〇s)(i 1· 2 mg)之 1，4-二 噚烷（1.5 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流9小時。在反 應液中追加4-異丙基苯硫酚（丨2 mg)、參（二亞苄基丙酮j 二鈀（0)氯仿加成物（3· 9 „ig)及 Xantphos(4.4 mg)，然後 加々、、回饥9小日守。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後， 用览和g I水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去， 藉由將殘餘物用石夕膠管柱層析精製，得到呈無色油狀物之 標題化合物〇. 24g。 319212 83 200811083 ^H-NMR (CDC13) δ (ppm) ΓΤ7 ^7' (6H； d j=6 Q1r \ 、:L. 43 (6H、s)、2‘ 02 (3H、s)、2. 07 — ^

)v 2. 55-2. 6 0 (2ΗΛ m) N 2. 9 3 (1HV s e p t rift 〇S 2〉、3· 69 (2H、d、J = l2. 0Hz)、4· 〇〇 (2Η h 1 λ 〇 .OHz) v 5. 7 6 (IB, s) , 6. 9 6 (1H； d d, ^ X ' gJ Vi 1 H z )、7 · 0 5 (1 H、d d、J = 1 · 8、8 · 1 H 2 )、7 2 9 7 q 2 (511、 m) 、 7· 4 1 (4H、 d、 J = 8· 1H z) 0 · 2一7. 3 (17 - 2) 2 -胺基-2 - {2 - [ 2 ’ -氟-4，-（ 4 -異丙基苯硫基）聯苯 -4-基]乙基}丙烧-1，3-二醇鹽酸鹽之合成

將N-(5-{2-[2’-氟、，-({-異丙基苯硫基”葬苯^—基] 乙基}-2, 2-二曱基-1，3-二噚烷—5_基）乙醯胺（〇. 24运）溶 於乙醇（4 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)並在75χ：攪拌4小時。 將反應液濃縮乾固’藉由將殘餘物之固形物用乙酸乙酯懸 俘後濾取，得到呈白色結晶之標題化合物Hlmg。 心 MS(ESI)m/z ： 440[M+H] ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) . i 9〇 ^

z)、1. 77 - 1. 83 (2H m) ο (6Hn dv J = 6. 9H 9 1 (1H、s e p t、j = 6· 士Hz)、 3 JU6 (2H、m)、2· )、5· 3 9 (2H、t、J=4 6H7' 3·75 ^ (4H、d、卜尤 6Hz

7. 2 8-7. 3 5 (4H.V； 7 ^ ： J' 4〇fi5 ：；„ ° 9, ^ H, m) V 3H； b r-s) 〇 · 4 1 7· 4 6 (5HV m)、7· 8 3 ( 實施例18 二ΤΙ

(4-甲基苯硫基）聯苯—4__基]丙基]乙酸胺之合成 84 200811083 -γΝΗ Π ο 將參考例23之Ν-[1，1-貳（乙醯氧基甲基）-3-(4，-溴 - 1 ... .- ... ....' . . -3-氯-2’ -氟聯苯—4—基）丙基]乙醯胺（264 mg)、4-甲基苯 硫齡（62 mg)、二異丙基乙基胺（丨29 mg)、參(二亞节基丙 酮）二把（0)氯仿加成物(12· 9 mg)及4, 5-貳(二苯基膦基） . * -. 一9, 9一二曱基氧雜蒽（Xantphos)( 14· 9 mg)之 1，4-二曝炫(2 mL·)溶液’在氮氣蒙氣下加熱回流9小時。在反應液中加入 水’用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 納乾無。藉由將溶劑減壓餾去，並將殘餘物用石夕膠管柱層 析精製，得到呈淡黃色結晶之標題化合物0. 24 g。

H-NMR (CDCI3) δ (ppm) :2. 〇〇 (3H, s) , 2. ΙΟ (6H 、·9、(··Η L \22 (2H、m)、2· 38 (3H、s)、2· 73_2 S、τίη、4· 39 (4H、S)、5· 77 (1H、s)、6· 91 ( 9 9Hz) ： 7 1 4Hz) ' 7· 02 (1H, dd, J = l. 5, ιη!Γ；7： H' m) V7· 40 (2H' d' J = 8· (18 2) 2胺基-2-{2-[3-氯-2’-氟-4’-(4-曱基苯硫基）聯 本-4-基]乙基}丙烧—1，3 —二醇之合成

將N-[1，1-貳（乙醯氧基曱基）—3一[3 —氯—2, _氟〜4,〜 (4-曱基苯硫基）聯苯—4—基]丙基]乙醯胺（〇· 24幻溶於乙 醇（4 mL)中。加入濃鹽酸（2 mL)並在75〇c攪拌3小時。將 反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，並遽取析： 319/ 85 200811083 之結晶。藉由將該粗結晶用製備用HPLC精製，得到ϋ色 結晶之標題化合物10 6 m g I ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ M S ( E SI) m / z · 4 4 6 [ Μ+Η ] b r s)、i· 4 _2· 77 (2H、 1=4, 7Hz) 8 · 0 H 2 )、7 ΐΗ — NMR (DMS〇一d6) δ (ppm〉 : ι· 2 9 (2Ή、 7—1 · 5 3 (2H、 m〉 、 2· 3 5(3h、s)、 2 7 2、- m)、3· 2 1 -3· 3 0 (4H、m)、4. 49、(2A、t、 、7· 0 1 -7'06 (2H、m)、7· 30 (2H d、T: .3 8 — 7. 5 2 (6 Hv m) 〇 、、 實施例19 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -（4-曱基苯氧基）聯笨一 4 —基]乙基} 丙烧-1，3 -二醇 (19-1) N-[l，1-貳（乙醯氧基甲基）—3 —(2, 一氟—4，-羥基聯 苯-4-基)丙基]乙醯胺之合成

OH

VH 0 將參考例9之N-[ 1，1-寒（乙醯氧基曱基)一3一[4一（5, 5一 _二曱基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊—2-基）苯基]丙基]乙醯胺 (867 mg)、1-苄氡基-4-漠-3-氟苯（674 mg)、石炭酸氫納Q· 〇1 g)及肆三苯基膦鈀（46 mg)之1，2-二曱氧基乙烷（15 mL)-水（5 mL)混合溶液在65°C攪拌5小時。將反應液用乙酸乙 酯卒取後，用飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑減壓餾去，在殘餘物之甲醇（30 mL)溶液中，加入鈀-奴（10%)(0.3 g)及曱酸銨（517 mg)並在氮氣蒙氣下於室溫 擾拌6小時。將反應液用矽藻土過濾，將溶劑減壓餾去。 在殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗 86 319212 200811083 淨，用無水硫酸納乾燥V-籍^將溶劑減壓餾去，並用矽膠 管柱層析精製，得到呈白色不定形物之標題化合物0 56g; ^H-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 2. 〇 4 (3HV s) 9 1 1 rr 、s )、2 · 2 9 - 2 · 3 4 (2 H、m)、2 . 6 1 - 2 6 7、( 2 i·? 、7 .38 (4H、s> 6. 06 (1H、s)、6. 64_6 7“2、m)、4 7 1〇—7. 27 (3H、„〇、7. 38 (2H、dd J=71 (2H、m) z)、8. 4 2 (1H、b r s)。^ ^ J i· 2、8· (19-2) N-{1，卜貳(乙醯氧基曱基)一3一[2, 一氣—4,, 苯氧基）聯苯-4-基]丙基}乙醢胺之合成

將N-[l·，1-贰（乙醯氧基甲基）一3一(2，一氟一4, 一羥基聯 本-4-基）丙基]乙醯胺（278 mg)、4-曱基苯基硼酸（175 mg)、乙酸銅（11)(117 mg)、。比唆(255 mg)及分子篩 4A(500 mg)之一氯曱烧（5 mL)溶液在室溫攪拌9小時。在反應液中 加入2%檸檬酸水溶液（i00mL)並用氯仿萃取後，用飽和食 •鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑減壓餾去，並 將殘餘物用石夕膠管柱層析精製，得到呈白色結晶之標題化 合物0· 26g 〇 ^H — NMR (CDC13)…^一/ ， · Λ 一 、 等， Λ · 2. 3 5 (3 Η、s )、 5. 8 0 (1Η、s) 2 · 6 3 — 2 、6· 7 2— 7.16 一 7 · 、s)、2· 2 2 — 2· 2 8 (2Η、m) • 6 8 (2Η、m)、4· 3 7 (4Η、s)、 6· 7 9 (2H、m)、6· 97 (2H、d、J = 8· 4Hz) 44 (7HX m) 〇 (19-3) 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -（4-曱基苯氧基）聯苯-4- 基]乙基}丙烧-1，3 -二醇之合成 87 319212 200811083

將Ν-{ί，1-威（乙氧基甲基）-3—[2,—氟—4,-(4—甲基 笨氧基)聯笨-4-基]丙基}乙醯胺（〇· 26 g)溶於甲醇（1〇沾) 中’加入1 Μ鼠氧化鐘水溶液（1 〇 mL )，並在攪拌下回流2 小時。將反應液濃縮，濾取析出之結晶。藉由將該粗結晶 用製備用HPLC精製，得到呈白色結晶之標題化合物mg。 MS(ESI)ra/z ： 396[M+H] 2HT6T3HDM1〇V6A7 (PPm) ： le 78 (2H. m)\ ϋ、S、2· 67一2· 72 (2H、m)、3· 5 4 (2H、d、 “ i2H H、Z ' 3·。6，（2H、d、J = 1 〇· 8Hz)、6· 7 2 —6·' J-87 L2H、d、J==8· ?Hz)、7· 18 (2H、d ，U5 — 7· 28 (2H、m)、7· 34 (1H、t、J • Hz)、7· 4 4 (2H、d d、J = 1· 5、8· ；LH z)。 實施例2 0 (5-{4-[3-胺基-4 —羥基—3 —(羥曱基）丁基]苯基}— 2 —隹吩基） (4-甲基苯基）酮 (20-1)1(5-{2-[4-(5-曱醯基-2-噻吩基）苯基]乙基} -2, 2-二甲基-1，3-二噚烷—5-基）乙醯胺之合成

Ύνη 將參考例5之Ν-{5-[2-(4-溴苯基）乙基]-2, 2-二曱基 一I 3一二曙烷-5-基}乙醯胺（1· 07 g)、5-甲醯基-2-噻吩硼 酸（〇· 56 g)、碳酸氫鈉（l 51 g)、乙酸鈀（π)(33· 7呢) 88 319212 200811083 '及2-(二-第三丁基膦基)碥苯（8 9. 5 mg)之、，2一二曱氧一基一乙， ' ： ' · 炫(12 mL)-水（4 mL)混合溶液在氮氣蒙氣下於65°C攪拌9 小時…將反應液用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。藉由將殘餘物用 矽膠管柱層析精製，得到呈褐色結晶之標題化合物〇. 25g。 H:NMR (CD C 1 3) § (p p m) : 1 · 4 4 (6 Η、s)、2 · 〇 5 (3 Η 、s) 、 2· Ο 8 — 2· 1 2 (2Η、m) 、 2· 5 5 — 2· 6 1 (2Η、m) 3 .70 (2Η d, J = i !. 7Hz) n 3 9 8 (2H> d> J==1 1； 7^z )、5· 7 8 (1H、s)、7· 2 5 (2H、d、J = 8· 7Hz)、7· 3 7 (

1H、d、J = 3· 3Hz)、7· 5 8 (2H、d、J = 8. 4Hz)、7· 7 3 (1H、d、JT = 3· 9Hz)、9· 8 8 (1H、s) D (20-2) N-{5-[2-(4-{5-[羥基（4-曱基苯基）甲基]-2 —噻吩 基}苯基）乙基]-2, 2-二甲基-1，3-二噚烷-5-基}乙醯胺之 合成

在N-(5-{2-[4-（5-甲醯基-2-噻吩基）苯基]乙基} -2, 2-二甲基-1，3-二_烧一5-基）乙醯胺（〇· 25 g)之四氫吱 喃（20 mL)溶液中，於氮氣蒙氣下在〇。匸滴入對—曱苯基鎂 >臭化物之四氫呋喃溶液（丨m〇1/L，〗· 36 mL)，並在同溫度 擾拌1小時。在反應液中加入〇· 5 Μ氯化銨水溶液（3〇 mL)， 並用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉 乾燥’將溶劑減壓餾去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析精 製，得到呈褐色油之標題化合物〇, 35g。 89 319212 200811083 _ . . ' _ _ ... . . s) ^ 2> 〇2_2> 0 9 (5H、m)、2. 3 6 (3H s ) 〇 c ^ .65-3. 69 (3Ή. m). 3' ^ 7 (2H ^ ^ 5Λ {2 ^ 3 74 (1H、S)、6· 〇〇 (1H d 卜 f、d、J = 1 2. 〇Hz)、5. ,J = 3. 6Hz), 7/08 (1H d HZ) V 6, 83 (1Hvd (20-3) N-[2, 2-二甲基一5一（2，{4一[5一（4-曱 噻吩基]苯基}乙基）-1，3-二噚烷-5—基]乙醯胺之合成

在>·{5-[2-(4-{5-[羥基（4-甲基苯基)甲基]一2一噻吩 基}苯基）乙基]-2, 2-二甲基一r，3一二嘿烷一5一基}乙醯胺 (0·35 g)之二氯甲烷（5 mL)溶液中，於室溫加入三（對一甲 苯基）鉍二氯化物（393 mg)及1，8 —二氮雜二環[5·4· 〇]十一 ^7-烯（10 8 mg)，並在同溫度攪拌2小時。在反應液中加a 氯仿，並用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑 減壓餾去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈褐 色結晶之標題化合物〇. 22g。 'H-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 4 4 (6 H, s) Λ 2. 0 4 (3Η 、s )、2· 0 6 - 2. 12 (2Η、m)、2· 4 5 (3Η、s> ·2 一 9 • 60 (2Η、m)、3· 7 0 (2Η、d、J = 12· ΟΗζ)、、3 ^ 、d、J = 12· ΟΗζ)、5· 8 3 (1Η、s)、7· 2 2 —7 .3 1 m)、7* 5 7-7. 6 0 (3Η、m)、7· 79 (2Η、d、J = 8· 1Ηζ〉、。 (20-4)(5-{4-[3-胺基-4-經基-3-(經甲基）丁基]苯基卜2一 噻吩基）（4-曱基苯基）酮之合成 319212 90 200811083

~二噚燦-5-基]乙酿胺（〇. 22 g)溶 將N [2,2 一甲基〜5 —(2-H-[5-(4-甲基节醯基)-2-嗟吩基]苯基}乙基)〜1，

於乙醇（4 mL)中加入複鹽酸（2 mL)，並在8〇。〇擾拌4 J 藉由將反應液濃縮，在殘餘物中加入碳酸鉀水溶液， 亚將析出之結晶濾取，得到呈褐色結晶之標題化合物163 mg ° MS(ESI)m/z ： 396[M+H] W — NMR (DMSO-d6) δ in、、 s)、4· 8 3 (4H、b r s)、7 3 2 (ϋ m)、τ3· 3 2 (4巧、b r 39 (2H、t、J = 7· 8Hz)、% 36%H \ Jt=8· 7· .7 1 —7· 7 9 (5H、m) 63 (iH、d、J=4· 2Hz)、7 實施例21 2-胺基-4_[2’_氟—4，_(4—甲基苯硫基）聯苯_4_基]一2一曱基 • 丁醇鹽酸鹽 (21-1)乙酸2-乙醯胺基-4-[2,-氟-4, -（4-曱基苯硫基) 聯苯-4-基]-2-甲基丁酯之合成

將參考例29之乙酸2-乙醯胺基—4-(4,-溴-2,-氟聯 苯—4-基）-2-曱基丁酯（218 mg)、4-曱基苯硫酚（62 mg)、 二異丙基乙基胺（129 mg)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氣仿 91 319212 200811083 加成物（12· 9 mg)及4, 5-貳（二苯基膦基，9-二甲m 蒽(XantPh〇S)(14· 9 mg)之 1， 氣蒙氣下加熱回流9小時。在反應液中追加4一甲基苯硫紛

(12 mg)、參（二亞节基丙酮）二鈀（〇)氣仿加成物（5· 2 mg) 及Xantph〇s(5· 8 mg)，然後加熱回流6小時。在反應液中 加入水’甩乙酸乙酯卒取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸納乾燥。將溶劑減壓餾去，藉由將殘餘物用矽膠管柱 層析精製，付到呈黃色油之標題化合物0.2gg。 H-NMR (CDC13) δ (ppm) :1. 39 (3Η, s) v q2~2 04 (1H, m) vl. 9 2 (3H, s) , 2. 10 (3Hs s) ο Λ ^0 z)、4 · 1 9 • 1 H z )、5 ·

• 34 (1Hv m)、2· 3 8 (3H、s)、2· 64 (2H V U (1H, d, J = ll. 1Hz) v 4. 35 (1H, s) , 6. 93 (1H； dd, J^18 λ 1Hz)、7· 03 (1H、dd、J = l· 8、8· 1Hz)、J7 2 (6H、m)、7· 3 8 —7· 4 3 (3H、m) e · · 3 (2卜2) 2-胺基-4-[2’_氟-斗’-^-甲基苯硫基^葬苯“一基] -2-曱基丁醇鹽酸鹽之合成

將乙酸2-乙篇胺基-4-[2’-氟-4’-(4-甲基苯硫基） 聯苯-4-基]-2-甲基丁 g旨(0.28 g)溶於乙醇（4mL)中，加入 濃鹽酸（2mL) ’並在肌攪拌4小時。將反應液濃縮，藉 由將析出之結晶瀘取’得到呈白色結晶之標題化合物2〇8 mg ° MS(ESI)m/z : 396[M+H] 319212 92 200811083 . .. . -'. ·. ·. ； . ... 'H-NMR (DMSO-d6) δTp p~m) » 1 · 2 2 (3HV s)\ l. 7 6-1· 9 1 (2H、m)、2· 3 5 (3H、s〉、2· 6 5 (2H、t、j = 8. 7 Hz)、3. 4 1-3. 50 (2H、m)、5. 5 0 (1H、s)、7· os — ? • 0 7 (2H、m)、7· 2 9-7. 3 2 (4H、m)、7· 4 1 - 7· 4 9 (5 H, m) s 7； 8 4 (3H, b r s) 0 實施例22 : 2-胺基-2 -乙基-4 - [ 2’ -氟-4 _(4-曱基苯硫基）聯苯—4、基] 丁醇 (22-1)乙酸 2 -乙酸胺基-2-乙基-4 - [ 2’ -氟-4’ 一（4-曱展 苯硫基）聯苯-4-基]丁酯之合成

將參考例34之乙酸 2-乙醯胺基~4-(4,-溴-2,〜氣聯 苯-4-基）- 2-乙基丁酯（225 mg)、4-甲基苯硫酚(62 mg)、P 二異丙基乙基胺（129 mg)、參（二亞苄基丙酮）二把（q)氯仿 加成物（12· 9 mg)及4, 5-貳（二苯基膦基）-9, 9-二曱基氧雜 •恩（Xantphos) (14· 9 mg)之 1，4-二烧（2 mL)溶液，在氣 氣蒙氣下加熱回流9小時。在反應液中追加4一甲基笨硫驗 (12 mg)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氯仿加成物（5 2呢) 及Xantphos (5.8 mg) ’然後加熱回流6小時。在反應液 中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，’用 水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓I去，藉由將殘餘物用石夕膠^ 柱層析精製’得到呈無色油之標題化合物〇. 2知。 319212 93 200811083 一——一―rH — NMR (CDC13) δ (ppm) : 0· 90 (3H、 t、 J = 7· 5Hz) 、1.74—2.14(4H、m)、1.94(3H、s)、2.l〇(3Hq )、2· 3 8 (3H、s)、2. 6 0 (2H、t、J = 8. 4HZ)、4. 3、〇 ( 1H、d、J = ll· 4Hz)、4· 3 5 (1H、d、J = ll· 4Hz) 5八 2 2 (1 H、s )、6 · 9 4 (1 H、d、J = 1 1 · 1 H z)、7 · 〇 2 — ^ q 5 (1H、m)、7· 1 9-7· 4 3 (9H、m)。 · (22-2) 2-胺基-2_乙基-4-[2’ -氟-4’ -（4-甲基苯疏基)聯 苯-4-基]丁醇之合成

NH2

HO ·... w 將乙酸2-乙醯胺基-2-乙基-4-[2，-氟-4，-(4-曱基 苯硫基）聯苯-4-基]丁酯（0· 24 g)溶於乙醇（4 mL)中，加入 丨辰鹽酸（2 mL) ’並在75°C擾拌5小時。將反應液倒入碳酸 鉀水溶液中，用乙酸乙酯分液萃取後，甩飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑減壓餾去，並將殘餘物用 製備用HPLC精製’得到呈白色結晶之標題化合物9 2mg。 MS(ESI)m/z ： 410[M+H] • 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 0. 82 (3H, tv j = 7. 5H z)、1 · 2 1 (2H、b r s )、1 · 3 4 ( 2 H、q、J = 7 · 5 H z )、1. 5〇(2H、t、J = 8,6Hz)、2,3 5(3H、s)、2,5 5,2.6 2 (2H、m)、3，1 9 (2H、d、J=4· 5Hz)、4· 4 7 (1H、t、J =4· 5H z)、7· 0 3 - 7 · 〇 6 (2H、m)、7· 2 6 - 7 · 3 0 (4H、 m)、7· 4 0 — 7· 4 8 (5H、m) 0 實施例23 2-胺基-4-[2’ -氟-4’ -(苯硫基）聯苯-4-基]-2-(磷醯氧曱 基)丁醇 (2 3 -1) 2 -胺基-2 - [ 2 - (4 ’ -溴-2 ’ -氟聯苯-4 -基）乙基]丙烧 -1，3-二醇之合成 94 319212 200811083

HO ^ ]-2, 2-^- f ^-1, (2. 50

乙醇（50 mL)中’加入渡鹽酸（25说），並在8『c攪掉*小 時。藉由將反應液濃縮，用1 M氫氧化鈉水溶液中和後， 濾取析出之結晶’並得到呈白色結晶之標題化合物丨36g。 ^-NMR (DMS〇-d6) δ (ppm) . χ 2R r9u 、 1. 5 5 (2H、m)、2. 6 1 — |PUm28、（2H、s)、1. 5〇- 、J = 1〇· 8、15· 4Hz)、孓 、〒· 2 5 (4H、dd d、J = 8· lHz>、7, 4 3-7· ^ ^、b r s)、7· 3。(2H、 J = ll· 0Hz)。 52 (4H、m)、7· 64 (1H、d、 (23-2) 4-[2-(4’ -漠-2，_氣聯苯_4_基）乙基]_4_二（第 丁基）磷盤氧曱基-2-甲基—2 —噚唑啉之合成

將2-胺基-2-[2-(4，-溴-2,-氟聯苯一4-基)乙基]丙烧 -1，3-二醇（1· 36 g)、原乙酸三乙酯（〇· 72 g)及二異丙基乙 基胺（0· 57 g)之f〇-二曱基曱醯胺（5 mL)溶液，在12〇。〇 攪拌3小時。在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後， 用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。 在殘餘物之二氯曱烷（37 mL)中，於〇。〇加入二-第三丁基 -N，N-二異丙基亞磷醯胺（1· 54 g)及in-四唑（389 mg)並在 室溫攪拌2小時。將反應液冷卻至〇。〇後，加入第三-丁基 95 319212 200811083 氫過氧化物之癸烷溶液(5H mol /L，2 Μ⑹，並在同 溫度攪拌ίο分鐘。在反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，並用 氯仿萃取後，用飽和食鹽水洗淨’用無水硫骏鈉乾燥，將 溶劑減壓餾去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到 呈無色油之標題化合物〇. 98g。 49 (18Η、s)、ι 8 7-2 2. 70 (2H, tv J-8. 6H 3 6 (1 Hv dN J = 8. 9H z) rH-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 1. • 〇 2 (2H、m)、2. 〇 4 (3H、S)、 z)、3· 8 6 —4· Ο 2 (3H、m)、4· 、7· 2 6 - 7, 4 4 (7Η、m)。

• V (23-3) 4-{ 2-[2’-氟-4’-（苯硫基）聯苯-4-基]乙基丨—4一二 (弟—丁基）鱗醯:氧曱基-2 -曱基-2-Π萼唾琳之合成

將4-[2-(4’-溴-2,-氟聯苯-4-基）乙基]—4-二（第三 丁基）石彝酿氧曱基-2-曱基-2-P琴唑琳（201 mg)、苯硫酚（42 ⑩mg)、二異丙基乙基胺（89 mg)、參（二亞苄基丙酮)二j巴（〇) 氯仿加成物(17· 8 mg)及4, 5-貳（二苯基膦基）-9, 9 —二甲基 氧雜蒽（Xantphos)(19.9 mg)之 1，4-二曙烷（2 mL)溶液， 在氮氣蒙氣下加熱回流15小時。在反應液中力口入水，用乙 酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。 藉由將溶劑減壓餾去，並將殘餘物用矽膠管柱層析精製， 得到呈黃色油之標題化合物l〇3mg。 H — NMR (CD C 1 3) δ (p p m) : 1 ♦ 4 9 (1 8 H、s )、1 . 5 8 — 1 • 9 5 (2Η、m)、2· 〇 2 (3Η、s)、2· 6 9 (2Η、t、j = 8· 6Η ζ)、3· 87 - 4· 03 (3H、m)、4. 36(1Η、d、J=8· 7Hz) 、7· 0 4 — 7· 12(2H、m)、7.24-7.4 7 (1 0H、m)o 96 319212 200811083 (23-4) 2-胺基〜4吋2,-氟-4, _(苯硫基)聯苯-4-基]、2、f ” 醯氧曱基）丁醇之合成^ ^ ^ ^ ^ 磷

將4-{ 2〜[2,-氟—4,-(苯硫基)聯苯-4-基]乙基丨、4、」 (第三丁基)磷醯氧曱基-2-甲基-2-噚唾琳（103 mg)落於〜 醇（5 mL)中，加入濃鹽酸（1 mL)，並在5〇它攪拌、、己 猎由在反應液中加入水（30 mL)並濾取析出之結晶，得^ 白色結晶之標題化合物41 mg。 严 MS(ESI)m/z ： 478[M+H] ^NMR (CD3〇D) δ (ppm) 6 8-2· 8 Ο (2Η、m) 、πι)、7 . 〇 3 — 7 )、7· 3 4 — 7· :1. 9 4 — 3. 7 3 (2Η、s) 〇 6 (1Η、m)、7· 1 3 4 9 (1 〇Η、m) 0 2； 0 5 (2 Η 3. 9 3 — 4. (1Η、d、j m)、2. 〇 8 (2Η =8- 4Hz 實施例24 # 2-胺基_4-[2’ -氟一4, -(4—曱基苯硫基）聯苯_4一基]〜2 醯氧曱基）丁醇 、 1碑 (24-1) 4-{2-[2’ -氟-4’ - (4-甲基苯硫基）聯苯_4〜基]

一4—二（第三丁基）磷醯氧甲基-2-甲基-2-噚唑啉之入成乙基 將實施例23之（23-2)之4-[2-(4，-溴-2，-氟聯苯 基）乙基]-4-二（第三丁基）磷醯氧甲基_2一甲基_2〜噚唑啉 319212 97 200811083 -.. . (210 mg)、4-甲基苯硫.（49 mg)、二異丙基乙基胺-⑽ mg)、參（二亞节基丙酮)二絶⑻ 4, 5-貳（二笨基膦基）-9, 9-二甲基氧雜蒽（Xantph〇s)(21· 4 mg)之1，4_二得烷（2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流9 小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食 鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥。藉由將溶劑減壓餾去，並 將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈谈黃色油之標題化 合物122mg 〇 W — NMR (CDC 1 3) δ (P pm) : 1. 4 8 (1 8H s) 1 7 7一ο • 1。（2Η、m)、2· 0 1 (3Η、s)、2· 38 (3^ )s)、 2 2

2H, t, J=8. 7Hz) , 3. 8 9 (1H, dd, 8 \〇^ 2L )、3· 9 7 (1H、dd、>5. ；L、9. 9Hz)、4。【、g· =8. 7Hz) ^4. 35 (1H, d, J = 8. 7Hz) 6 J — 12. 6 Hz) x 7. 0 3 (1Hn d\ J = 9. 6 Hz) 7 18 — 7 ^ 2 (5H、m)、7· 38-7· 43 (4H、m)。HZ)、7· U 7· 3 (24-2) 2-胺基-4-[2，-氟-4, -（4-曱基苯硫基）聯苯-4一基] -2-(磷醯氧曱基）丁醇之合成

將4-{2-[2’ -氟-4, -（4-曱基苯硫基）聯苯—4一基]乙基} 4 —(弟二丁基）磷酿氣甲基-2 -曱基-2-噚唾琳（122 mg) 溶於乙醇（5 mL)，加入濃鹽酸（1 mL)，並在5〇。〇攪拌3小 日寸。藉由在反應液中加入水（3〇 mL)，並濾取析出之結晶， 得到呈白色結晶之標題化合物84mg。 MS(ESI)m/z : 492[M+H] 319212 98 200811083 UMR (CD3〇D) δ (ppm) ·· 1· 98 — 2· 3 8 (3H、s)、2· 6 8 — 2. 8 2 (2H、m)、3. • 9 4一4· 1 〇 (2H、m)、6· 9 1 (1 H、d、J 0 5 (lHv d, J = 8. 1Hz)、7· 2 4 — 7, 4 5 〇8 (2H、m) 7 2 (2HV s) =1 1. 4Hz) (9H、m) 0 、2· v 3 7. 實施例25 2-胺基-4-[2’ -氟-4’ -（3-甲基苯硫基）聯苯—4-基]j 醯氧甲基）丁醇： (25-1) 4-{2-[2’ —貌-4’ -(3-甲基笨硫基）聯苯一 -4-二（第三丁基）磷醯氧$基—2—甲基—2—噚唑啉之合成

將實施例23之（23-2)之4-[2-(4，-溴—2,—氟聯苯_4_ 基）乙基]4-一（第二丁基）磷醯氧甲基_2_甲基一2_噚唑啉 (210 mg)、3-甲基苯硫紛（49 mg)、二異丙基乙基胺⑼ 鲁mg)、參（二亞节基丙酮）二把⑻氯仿加成物⑽6呢）及 4, 5-以二苯基膦基η 9_二甲基氧雜蒽（Xan_Gs)⑵.4 mg)士之1，4-H(2 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流9 小時。在反應液中加入水，用乙酸乙醋萃取後，用飽和食 鹽水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑減壓鶴去， 亚將殘餘物用石夕谬管柱層析精製，得到呈 油標 化合物148mg。 319212 99 200811083 1. 6 4-2 J==8. 7Ή (1 H、d d ^H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm)M. 49 (18H； s)\ • 10 (5H、m〉、2. 35 (3Ή、s)、2· 69 (2H、 z)、3. 8 9(1H、dd、J = 4· 5、9· 9Hz〉、3· 98 、J = 5. 1、9· 9Hz)、4· 0 1 (1H、d、J = 8· 7HZ)、4· 3 6 (1 Hn d , J = 9 . 〇 Η z ) , 7.00 (1 H, d , J = 1 2 , 9 H z ) , 7 . 0 9 (1H、d、J = 8· 1Hz)、7· 14- 7· 3 5 (7H、m)、7 4 3 (2H, d d, J = l. 5V 7. 8Hz) 0 · (25-2) 2-胺基-4-[2’ -氟-4’ - (3-甲基笨硫基）聯苯-4-基] -2-(磷醯氧.甲基）丁醇之合成

將4-{2-[2’ -氟-4’ -(3-甲基苯硫基）聯苯一4-基]乙基} -4-二（第三丁基）磷醯氧甲基—2—曱基一2 —噚唑啉（148 溶於乙醇（5 mL)中，加入濃鹽酸（1 mL)，並在5〇。〇攪拌3 小時。藉由在反應液中加入水（30 mL)，並濾取析出之結 晶’得到呈褐色結晶之標題化合物l〇7mg。 MS(ESI)m/z : 492[M+H] Λ (<^D3〇D) δ (ppm) ； lt 9 7-2. 0 5 (2H, m) 2 92~4V ln\〇u68r2· 82 (2H-m) ^ 3* 72 (2H^ 3 0 9 (1 H d τ 2 ?、瓜、、6 · 9 7 (1 H、d、J = 1 1. 4 H z )、7 〇9 (1H、d、卜 9· 9Hz)、7· 18 — 7· 47 (9H、m)。/、7· 實施例26 2-胺基-4〜[2’ -氟-4’ -(4-甲基苯氧基）聯苯一4 —基* 醯氧曱基）丁醇^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ θ (26-1) 4-{2-[2’-氟-4’-(4-曱基苯氧基）聯苯_4〜基]乙 -4-二（第三丁基）磷醯氧甲基_2_曱基_2_噚唑啉之合成乙基} 319212 100 200811083

將以與貫施例19同樣之方法得到之2-胺基-2-{2-[f —氣―4’ -(4—甲基笨氧基)聯苯-4-基]乙基j丙烧义 醇(98 mg)、原乙酸三乙酯（48 及二異丙基乙基胺（39贼) 之N，N-二甲基甲胺（i沾)溶液在j 2〇^攪拌6小時。在 _反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗 淨’用揲水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。在殘餘物之 .. ... . ' . .' 二氯曱烷（2· 5 mL)溶液中，於〇°c加入二-第三丁基一N，n-二異丙基亞磷醯胺酯（104 mg)及ιΗ_四唑（26 mg)，並在室 溫攪拌2小時。將反應液冷卻至〇。〇後，加入間—氯過苄酸 (25%含水物，86 mg)，並在室溫攪拌1小時。在反應液中 加入碳酸氫鈉水溶液，並甩氯仿萃取後，用飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。藉由將殘餘 _物用矽膠管柱層析精製，得到呈無色油之標題化合物 91mg ° 4一NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1 · 4 9 (1 8H、s)、1· 8 0-2 • 1 Ο (2H、m)、2· 02 (3Ή、s)、2. 3 6 (3H、s)、2· 6 9 ( 2H、t、J = 8· 6Hz)、3· 9 0 (1H、dd、J=4, 5、9· 9Hz> 、3. 98(lH、dd、J=4. 8、9.9Hz)、4.02(lH、d、J = 8. 4Hz)、4· 3 6 (1H、d、J = 7Hz)、6· 7 2 — 6.8 2 (2 H、m)、6 · 9 6 - 6 · 9 9 (2 H、m)、7 · 1 7 - 7 · 4 4 ( 7 H、m) 0 (26-2) 2-胺基-4-[2’ -默-4’ -（4-甲基苯氧基）聯苯-4-基] -2-（磷醯氧甲基）丁醇之合成 101 319212 200811083

將4-{2一[2’ 一氟―4’ -（4-甲基苯氧基)聯苯一4-基]乙基} -4-二（第三丁基)磷醯氧甲基一 2 一甲基—2—噚唾啉（91呢》 溶於乙醇（5 mL)中’力口入濃鹽酸(1此），並在5(Tc授拌3 小時。藉由在反應液中加入水（3〇 mL)，並濾取析出之結 晶，得到呈白色結晶之標題化合物63mg。 ® MS(ESI)m/z ： 476[M+H] ^H—NMR 3 5 (3H、 • 9 5 — 4 . H、d、J = 六 3Πδ (PPm) :1· 96 - 2· 08 (2 V2· 8〇 (2H、m)、3· 72 (2H、s)、3 8 Inf) V m) , 6. 96^(2 7. 4 5 (5H、m〉 ^ 4Hz)、7，22 (2H、'、J = 8· 4Hz)、7·"一 實施例27 2-胺基-4-[3-氯-2’ -氟—4, —（4-曱基苯硫基）聯苯-4—基] - 2-(磷醯氧甲基）丁醇 (27-1) 2-胺基-2-[2—(4，_溴_3_氯_2’_氟聯苯_4_基）乙基 丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽之合成

^將蒼考例23之N-[M一貳（乙醯氧基甲基）-3-(4,-漠 氣2氟耳外本〜4-基）丙基]乙醯胺（〇· 5〇 g)溶於甲醇 (10 mL)中，加入濃鹽酸（5此），並在8〇。〇攪拌3小時。 將反應液/辰、、伯乾固，藉由將殘餘物之固體用二異丙醚懸浮 319212 102 200811083 後濾取，得到呈白色結晶之標題化合物〇. 3 gg。 β — NMR (DMSO—d6) δ (ppm) : 1· 80—1· 85 (2H、 2· 7 7-2· 8 3 (2H、m)、3· 5Ύ (4H、d、J = 4· 7Ηζΐ、5: 4 2 (2 H、t、J = 4 · 8 H z )、7 . 4 8 — 7 · 5 3 (4 h、m)、7 · 6 0 (1H、 s) 、 7· 6 8 (1H、 d、 J = 1 〇· 1Hz) 7. 9 1 (3^、b r s (27-2) 4-[2-(4’ -溴-3-氣-2’ -說聯笨—4—基）乙基]—4一二 (苐二丁基）石粦酸氧曱基—2-甲基-2-U萼唾參之合成

將2-胺基-2-[2-(4’-溴-3-氯-2’—氟聯苯—4 —基）乙基] 丙丈元-1，3-二醇鹽酸鹽（〇· 38 g)、原乙酸三乙酯（q· 17 g) 及二異丙基乙基胺（〇· 25 g)之N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)溶 液在1201攪拌4小時。在反應液中加入水，並用乙酸乙 酯萃取後，甩飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將 _溶劑減壓餾去。在殘餘物之二氯曱烷（9 mL)溶液中，於〇 C加入一第二丁基—n，n-二乙基亞磷酸胺（〇·32 g)及η- 四唑（91 mg)並在室溫攪拌2小時。將反應液冷卻至 後，加入間-氯過苄酸（25%含水物，299 mg)，並在室溫擾 拌1小時。在反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取 後，用飽^食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥，並將溶劑減 堡餾去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析精製，得到呈無色 油之標題化合物〇. 41g。 … 319212 103 200811083 δ (p pm) : 1· 4 9 (1 8H 〇3 (3H, s)\ 2. 73-2' =4. 8, 9. 9Hz) , 3. 1 1 (1H、d、J = 9· 7· 24 — 7‘ 37 (5H、 ^-NMR (CDC 1 3) .9 5 (2H、m)、2‘ 3. 92 (1H、dd、J 4· 8、9· 9Hz)、4 、d、J = 8· 7Hz)、 s)、1 · 8 5— 1 8 5 (2H、m)、 9 9 (1H、d d、J = 〇Hz)、4· 3 8 (1H m)、7· 4 9 (1H、s (27-3) 4-{2-[3-a-2V- a-4* - (4- f & ^-4-^ ] 乙基}-4-二（第三丁基）磷醯氧曱基_2_甲基_2_噚唾啉之合 成

二將4-[2-(4’-溴-3—氯―2，—氟聯苯—4—基）乙基]—4―二 (第二丁基）磷醯氧甲基一2一曱基一2一噚唑啉（〇· 4ΐ幻、[甲 基苯硫酚（87 mg)、二異丙基乙基胺（18〇 mg)、參（二亞苄 基丙酮）二鈀（〇)氯仿加成物(1δ· i mg)及4, 5一貳（二苯基膦 基）一9, 9一二甲基氧雜蒽（Xantphos>(20· 9 mg)之 1，4-二口等 烷（3 mL)溶液，在氮氣蒙氣下加熱回流8小時。在反應液 中追加麥（二亞节基丙酮）二鈀（〇)氯仿加成物^^㈤幻及

XantPh〇S(2〇· 9mg)，然後加熱回流5小時。在反應液中加 入水，用乙酸乙酯萃取後，甩飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，藉由將殘餘物用矽膠管柱層 析精製，得到呈無色油之標題化合物〇. 14g。 319212 104 200811083 ^H^NMR (CDC i 3) (1 8H, s) , 8 5 , • 95 (2H、m)、2· 03 (3H、s)、2 9 f \ > 85 一1 2. 83 (2H. m) v3. 92 (1H, dd/jt^ §) ' 2·72- 99 (1H、J==4· 8、9· 9Hz)^ 9Hz)、3·

Hz) 4· 39 (1H、d、J = 8· 9 I1· (l&d、J=8. 7 ,7Hz) , 7. 04 (1H, d, J = 8. 2^zy 7 2 2

、m) 、 7· 4 9 (1H、 s) 〇 ; 、 ’· 2 0〜7· 4 2 (7H

(27—4) 2 —胺基一4一f 3— 惠 一9，一今一/1， / A 虱2贶-4 —(4-甲基苯硫基）聯苯 -4-基]-2-(磷醯氧甲基）丁醇之合成 ' . - — . 〇

乙基}-4-二（第三—丁基）磷醯氧甲基—2—甲基一2 —噚唑啉 $15 g)溶於乙醇（5 mL)中，加入濃鹽酸（1此），並在5〇 C攪拌3小時。藉由在反應液中加入水（2〇 mL)，並濾取析 出之結晶，得到呈白色結晶之標題化合物154邶。 MS(ESI)m/z ： 526[M+H] ™ i)D^^(rriUH9v2,〇2(2H'^ ζΓ} V 304 5(7h i〇T-8' m) ' ^' ^'^η'Ι Γ^ΙΙ.Ιη Ηζί 7 W 一琴、4?Z)、7· 27 (2H、d、J = 7· 8

Hz)、7.3 5-7.4 2 (5H、m)、7.5 3(lH、s)。 實施例28 2-胺基-2-(2-{4-[5-(3-甲基苯硫基）萘一卜基]苯基丨乙基) 丙院-1，3 -二醇 (28-1) N-(1，1-貳（乙醯氧基曱基）一3一{4一[5一（3-甲基苯硫 基）萘-1-基]苯基}丙基）乙醯胺之合成 319212 105 200811083

將實施例（1- 3)之化合物（20〇 mg)溶於1，4一二Df烧 (7〇0 // L)中’加入甲基:苯硫酚㈠以^^^二亞苄基丙 酮)二鈀（0 )氯仿加成物（9 mg)、4，5-戴(二苯基膦基）-9，9〜 一曱基氧雜；|、（Xantphos)(lQ mg)及二異丙基乙基胺（120 // L) ’在12〇 C攪拌4小時。繼而加入3-甲基苯硫酸(45 籲// L)並攪拌5小時後，加入參（二亞节基丙酮）二飽(〇)氯仿 加成物（9 mg)、Xantphos(10 mg)、二異丙基乙基胺（12〇 从L)並攪拌8· 5小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃 取後，用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將 溶劑減壓餾去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸 乙酯=1: 2)粗精製，得到包含目的物之呈黃色油的混合物 (180 mg) 〇 _ (28-2)2-胺基-2-（2-{4-[5-(3-甲基苯硫基）萘—i—基]苯基} 乙基）丙烧-1，3-二醇

將貫施例（28-1)之混合物（180 mg)溶於甲醇（15 mL)、水（1· 5 mL)、四氫呋喃（〇· 5 mL)之混合溶劑中，加入 氫氧化鋰一水合物（55 mg)，並在70°C攪拌4· 5小時。在 反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用水、飽和食鹽水 319212 106 200811083 洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去…。一將_殘餘物 用製備用HPLC精製，藉由將生成之結晶用醚洗淨，得^呈 白色結晶之目的物（36mg)。 MS(ESI)m/z ： 444[MfH] -. . —. — NMR (DMS〇一de) δ (ppm) : 1· 6 3 — l. 6 8 、

2. 2 5 (3 H, s) N 2. 6 8 - 2. 7 2 (2HV m) v 3 . 3〇^3 V 4 H、m)、4 · 6 4 (2 H、b r s )、6 · 9 6 (1 H、d、J == 7 ·8 H 、 v 7. 〇6 (1H, dv J = 7. 6Hz) N 7. 15 (1H, s) x 7： 2〇 M H, t, J = 7. 7Hz), 7. 36 (2H, d, J = 8V2Hz 7 vqV 2H d J = 8. 2Hz), 7 4 7- 7. 5 1 (2H.m),7： 64Ϊ1Η ,ddN J = 7. 3, 8. 4Hz) v 7. 6 8 (1H, d, J = 7 l η ,Λ 7 .86 (1H, d, J = 7. 1Hz) , 8. 32 (lH, d： 實施例29 2-胺基-2-{2-[2’ -氟-4’ -(4-曱基苯基羰基）聯苯一4一基]乙 基}丙烧-1，3-二醇鹽酸鹽

將參考例 6 之 N-(5-{2-[4-(5, 5-二甲基3, 2一二氧 ‘硼雜環戊-2-基）苯基]乙基} —2, 2-二甲基—l 3一二噚烷 5基）乙胺（389 mg)、從4-溴-3-氟-甲氧基—N_曱基 节酸胺與甲苯基鎂溴化物所合成之4一溴—3一氟一4，-曱基 (二苯基酮）（308 mg)、碳酸氳鈉（5〇4 mg)及肆〈三苯基勝) 鈀（58 mg)之1，2-二甲氧基乙烷（12 mL) 一水（4 mL)混合溶 液加熱回流6小時。將反應液用乙酸乙酯萃取後，用飽和 良鹽水洗/爭，用撕水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓德去。在將 殘餘物用矽膠管柱層析精製而得到之殘餘物中加入乙醇 319212 107 200811083 (10 mL·)及濃鹽酸(5—mL·):，並在70°〇攪拌3小時‘< 反應液冰冷，並將析出之結晶懸浮後濾取，得到呈白色社 晶之標題化合物380mg 〇 MS(ESI)m/z : 408[M+H] 'H — NMR (DMSO'd6) δ (ppm) : 1· 82-1· 8 8 (2H、m)、 2.43(3H、s)、2,6 6 — 2.7 2 (2H、ni)、3.55UH、d: J=4. 8Hz)、5. 4 3 (2H、t、J=4· 8Hz)、7· 3 8 (2H、d、 、：Γ = 8· 1Hz)、7· 4 1 (2H、d、J = 7· 8Hz)、7. 5 7-7. 6 3 (4H、m)、7· 6 9-7· 7 3 (3H、m〉、7· 9 0 (3H、b r s) 0 實施例30 癱... . 零2-胺基-4-[2，-氟-4,-(4-甲基苯基羰基）聯苯-4-基μ2、 (磷醯氧曱基）丁醇 (30-1) 4-{2 -[2’ -氟-4’ -(4-曱基苯基幾基）聯苯-4-基]己 基}-4-二（第三丁基）磷醯氧甲基一 2-曱基-2-曙唑I夕人、、

羰基）聯苯-4-基]乙基}丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽（227 mg)、原 乙k二乙酯（1 〇〇 mg)及二異丙基乙基胺（145 mg)之N，N-二 曱基甲醯胺（2 mL)溶液在120°C攪拌3小時。在反應液中 加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。在殘餘物之二氯甲烷（2. 5 mL)溶液中，於〇。〇加入二—第三丁基—N，N—二異丙基亞磷醯 胺（191 mg)及1H-四唑（54 mg)，並在室溫攪拌2小時。將 反應液冷卻至〇。〇後，加入間—氯過苄酸（25%含水物，176 108 319212 200811083 mg) ’並在室溫攪拌2小時。在反應液中加入碳酸氫鈉水溶 液’並用氣仿卒取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉 乾煉’並將溶劑減壓顧去。藉由將殘餘物用矽膠管柱層析 精‘ ’付到壬無色油尤標題化合物119 mg。 δ (ppm)；： l. 4 9 (18HV s) ； 1, 7 0-1 2H t 1 = 9 s)n 2> 46 (3H^ s)^ 2. ； 2 \ ' 32^4H V 37 ΜΗ, d, J ^ 8. 4 H z) , 7. 27-7

=7. 8Hz； * 7* 64 , 7. 75 (2H, d, J (30-2) 2-胺基-4-[2’ -敦-4, -(4-甲基苯基裁基）聯笨—4- 基1-2-(轉醯氧甲基）丁醇之合成

將4-{2-[2’-氟-4’-（4-甲基苯基羰基）聯苯一4一基]乙 基}-4-二（第三-丁基）磷醯氧曱基一2_曱基一2一噚唑啉（119 mg)溶於乙醇（10 mL)中，加入濃鹽酸（2 mL)，並在5(rc攪 拌2小時。藉由在反應液中加入水（4〇mL)，並濾取析出之 結曰日’付到王白色結晶之標題化合物9〇mg。 MS(ESI)m/z ： 488[M+H] W — NMR (CD3OD) δ (ppm) : 2· 〇1一 06 (2H m) 2 46 (3H. s) . 2. 44-2. 8 1 (2H. m) Λ. 74 (2H s)\ 3 ：6 82"(5H^)( 7： 56~7 合成例1 2-胺基-2-{2_[4-(3-节氧基苯硫基）—2一氯苯基]乙基}丙烷 -1，3-二醇鹽酸鹽之合成 319212 109 200811083 ' ..... '‘ ，，. (1_1) N-{1，1-貳（乙醯氧基甲基）-3-[2 —氯-4-（3二羥基苯 硫基）苯基]丙基}乙醯胺之合成

將參考例21之化合物（3. Og)溶於1，4-二噚烷（15 mL) 中，加入3-羥基苯硫酚（780 //L)、參（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)氯仿加成物（180 mg)及4, 5-貳（二苯基膦基）-9, 9-二曱 基氧雜蒽（Xantphos)(200 mg)、二異丙基乙基胺（2. 4 mL)， 並在120°C攪拌1小時。在反應液中加入1 Μ鹽酸，用乙 酸乙酯萃取後，用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥，並將溶劑減壓餵去。將殘餘物甩矽膠管柱層析（己烷: 乙酸乙酯=1 : 1)精製，藉由將生成之結晶用乙醚洗淨，得 到呈白色結晶之目的物（2. 7g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 1. 8 4 (3Η, s) , 1. 9 2- 1· 9 7 (2H、m)、2· 0 2 (6H、s)、2· 6 2 — 2· 6 6 (2H、m) •、4· 2 0 (2Η、d、J = 1 1· ΟΗζ)、4· 2 8 (2Η、d、J = l 1· 1 Hz)、6. 7 Ο- 6· 7 8 (3Η、m)、7· 1 8 - 7· 3 2 (4Η、m)、7 • 6 8 (1Η、s)、9· 7 6 (1H、b r s) 0 (1 -2) 2-胺基-2-{2-[4-(3-苄氧基苯硫基）—2-氯苯基]乙 基}丙烷-1，3-二醇之鹽酸鹽之合成

NH2 HCI 將合成例（1-1)之化合物（200 mg)溶於N，N-二曱基曱 醯胺（2 mL)中，加入石炭酸鉀（85 mg)、苄基溴（65//L)並在 319212 110 200811083 至/皿攪:拌1 4_仗。在反應液中加入水，並用乙酸乙酉旨萃取 後，甩水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑 減壓餾去。將得到之殘餘物溶於曱醇（2 mL)、四氫咬喃（〇. 5 mL )、水（2 mL)之混合溶劑中，加入氫氧化鐘一水合物（7 〇 mg) ’並在80 c攪拌2小時。在反應液中加入水，並用乙 酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥， 並將溶劑減壓餾去。藉由將得到之殘餘物用二氯甲烷（4乩) 溶解，加入4 Μ鹽酸-1，4-二噚烷（500 # L)，並將生成之結 曰曰用乙醚洗淨，得到呈白色結晶之目的物（162呢)。 MS(ESI)m/z ： 444[M+H] ·· 1· 7 7-1. (4H、s)、5· 〇 1 (3H、m) 3 0-7. 4 1 8 1 (2H、m)、 1 〇 (2 H、s) 、7. 2 5 (1H (8H、m)、7. — NMR (DMS〇一 d6) δ (Ppm) 2· 7 2-2· 76 (2H、m)、3 P5“ 、5· 4 0 (2H、b r s)、6· 9 〇- 7_ 、d d、j = j = 1· 5、8· 〇hz)、7_ 9 1 (3 H、b r s ) 〇 樂理實驗1 :小鼠末梢血液淋巴球數減少作用之評價 將本發明化合物溶解或懸浮於20%環糊精（日本食品 籲化工公司製），以〇 〇〇1至1〇 mg/kg之用量對7至U星期 ^雄性BALB/cAnNCr j小鼠（日本（^紅163、、打公司）進行 腹腔内投與。投與本發明化合物24小時後，在乙驗麻醉 下，使用經肝素鈉（N〇vo · Nordisk公司製）處理之結核菌 素用注射器（Ter刪公司製）從小鼠之後大靜脈採取口約二 ffll的末梢血液。將〇. 1 ml之血液甩自動溶血處理裝置 (TQ-Prep，Beckman c〇ulter)予以溶血後，以已知數目之 標準粒子 F1〇W-C_tTMFlu_sPheres (Beckffian c〇ulter 公司製）作為内部標準及以雷射光之前方及側面散射作為 319212 111 200811083 指標，使用流式細胞儀（CYTOMICS FC 500 ( Beckman Coul ter 公司製）並藉由閘控法（gating method)測定淋巴球數目。 ' ....... ... .. :. 將載劑（vehicle)群之淋巴球數目當作1〇〇%時，算出使其 降低50%之用量，得到ED”值（單位為mg/kg體重>。 實施例4及實施例18中所得到之化合物之小鼠末梢血 液淋巴球數目減少作用，以ED5〇值而言，分別為〇. 〇5 mg/kg 體重及0· 04 mg/kg體重。 藥理實驗例2 :在大鼠無線遙測（te 1 emetry)中對於心跳數 •之作用 將Nenbutal(大曰本製藥公司製）由腹腔内投與至雄 性Spraque-Dawley(IGS)大鼠進行麻醉後，將連接在無線 遙測送信器（TL11M2-C50-PTX，Data Science International公司製）之感壓器插入腹部大動脈内，並將 送信器留置於腹部皮下。血壓•心跳數的資料通過受信器 (RPC-1，Data Science International 公司製），藉由解 _ 析軟體（Dataquest A.R.T· Data Science 公司）記綠。手 術後經1 0日至二星期後’禮認回復心跳數的生理節律，並 供實驗使用。將本發明化合物懸浮於〇· 5%羥丙基曱基纖維 素（信越化學工業製）並經口投與。於投與前24小時至投與 後72小時測定心跳數。實施例4所得之化合物，在投與量 至10 mg/kg體重為止，皆不會影響心跳數。 藥理實驗例3 :麻醉下對於大鼠心跳數的作用 將Nenbutal(大日本製藥公司製）由腹腔内投與至雄 性Spraque-Dawley(IGS)大鼠進行麻醉後，固定於背位。 319212 112 200811083 將電極裝著於四肢，使用心電圖Am_ a、司衣）並藉由標举四肢第η誘導法計測心電圖。以心· ^ ^作為觸發信號，藉由瞬時心率計單元(AT-601G，日本 ^包乂司衣）斗數心跳教。將被驗化合物溶於20%環糊糈 ^ ^ ^ D〇/ib ^ Ιέ) > 〇. 001 ^ 10 mg/kg ^ j| όί, Μ 、、、3 0条的日守間由靜脈内投與。於投與前以及投與後1、 2、3、4、5、10 及 15 分邊測定心跳數… 鲁1從上述藥理實驗例1的結果可知本發明化合物具有優 乂^末輝血液淋巴球減少作用。因此，可以期待本發明化 f物顯示優異的免疫抑制作用、排斥反應抑制作用及過敏 午制作甩，而在自體免疫疾病之治療或預防、對器官或組 織f急性㈣反應紐輯斥反應之肋或抑制、骨聽移 植了之私植片抗俏主(GVH)病之治療或預防、過敏性疾病之 :治療或預防上有效。再者，從上述藥理實驗例2之結果可 知，本發明化合物，在投與量至10mg/kg體重為止，皆不 •I影響大鼠的心跳數。因此，本發明化合物被認為可以減 每心博徐緩等副作用的化合物。 [產業上的利用可能性] ' . : 依照本發明，可以提供具有優良的末梢血液淋巴球減 夕作用且心博徐缓等副作用減輕的新穎化合物。 本申請案以在曰本申請的專利申請案2006_126102為 基s疋’且該案的内容全部包含於本案說明書中。 319212 113

Claims (1)

1. 200811083 十、申睛專利範圍: I· 一種下列通式（ί)所示之2-胺基丁醇化合物、或其製藥 上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合物：

   (式中，Rl表示氫原子或Ρ(=0)(0Η)2 ; R2表示可經羥基 參取代或可經_素原子取代之碳數1至4之烷基;I表示 氮原子、鹵素原子、氰基、可經鹵素原子取代之碳數1 至4之烧基、或可經鹵素原子取代之碳數2至5之醯 基，X表不氧原子、硫原子、羰基或NR4(R4表示氫原子 或奴數1至4之烷基）；表示可經取代之伸芳基或可 ，取代之伸雜芳基；An表示可經取代之芳基或可經取 ， 代之雜芳基；限制條件為：當^為氧原子，Αη為伸苯 ν 基且Ar2為苯基時，An之苯基係經取代）。 _ 2·如申請專利範圍策丨項之2—胺基丁醇化合物、或其製 樂上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合物， 其中，該X為疏原子。 3·如申睛專利範圍第丨或2項之2-胺基丁醇化合物、或 其製藥上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合 物’其中’該R3為氫原子或鹵素原子。 4.如申明專利範圍第1至.3項中任一項之2一胺基丁醇化 合物、或其製藥上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物 或溶劑合物，其中，該Ari^可經取代之伸芳基。 319212 114 200811083 5.如申請專利範圍第1至 I A 1主4項中任一項之2〜脸其丁龄/u 合物、或其製筚卜7 —士 如基丁醇化 . 上了谷許之酸加成鹽、或此等之皮人蘇 或溶劑合物，甘t 、、. 寺之水合物 或溶劑合物，1中，节AJ肌賤、錢等. 如申請專㈣：彳… 合物、或其製敲中任一項之2一胺基丁醇化 '一、厂〜口-^ 化合物係如下述通式（la)所示

   r7 s、 (la) Rl表示氫原子或P(=0)(0H)2，· R2表示可經羥基取代或可經鹵素原子取代之碳數 至4之烷基，· 私’表示氫原子或幽素原子; Rs表示氫原子或鹵素原子V R及R?可相同或互異，分別表示氫原子、可經鹵 素原子取代之碳數1至4之烷基、碳數丨至4之烷氧基、 或鹵素原子）。 2申請f利範圍第i至5項中任一項之化合物、或其製 樂上可容許之酸加成鹽、或此等之水合物或溶劑合物， ’、中通式G )之化合物係下述a或b之任一者： a· 2-胺基-2-{2-[2’ -氟一4, _(4-甲基苯硫基）聯苯-4- 基]乙基ί丙烷-1，3-二醇； b· 2胺基〜4 - [2’-氟-4，-（4_甲基苯硫基）聯苯-4-基] 115 319212 200811083 -2-(鱗醯氧基甲基）丁醇。 :…—一. ... : . ' " '圓 . 8. 2-胺基-2-{2-[2’ -說-4, 乙基}丙烧-1，3-二醇或其鹽酸鹽。 9· 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第丨至8項中 任一項之化合物及其製藥上可容許之载體。 1 〇·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係使甩於自體 免疫疾病之治療或預防、對器官或組織移植之急性排斥 反應或慢性排斥反應之預防或抑制、骨髓移植時移植片 抗宿主（GvH)病之治療或預防、過敏性疾病之治療或預 11.、-釋通式（IH)所示之化合物之製造方法，其特徵為右 通式（II-1)所不之具有脫離基Xe之苯化合物與通式 (jI-2)所示之苯硫醇縮合，或使通式（η — 〗，）所示之炉 醇化合物與通式Π卜2,）所示之具有脱離基ρ之苯 ^縮合，得到通式⑴示之化合物後，進行脫保& 者， y

   (IM1) (il-Z)

   (ΙΜ) ，表示可㈣基（贿基可經保護）取代 齒素原子取代之石炭數1至4之烷· —代次了名 夸盾不巧甘 基，R3表不氫原子、 减、可經“原子取代之魏1至4之燒基 319212 116 200811083 或可經if素原子取代之碳數2至5之醯基；Ar3表示可 經取代之芳基、可經取代之雜芳基、經羥基（該經基可 經保護）取代之苯基或节氧基苯基；Α表示可經取代之 伸芳基、可經取代之伸雜芳基或單鍵;！Rb表示氫原 子或保護基；X。表示脫離基；Rz表示可經羥基取代或可 經鹵素原子取代之碳數卜至4之烧基；An表示可經取 代之芳基、可經取代之雜芳基、經羥基取代之苯基或苄 氧基苯基）^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ .· 12· —種通式（π —3)所示之化合物之製造方法，其特徵為使 通式（I1-1)所示之具有脫離基r之苯化合物與通式 (II-2)所示之苯硫醇縮合，

   K αγ3 NH-Rb R3 (H-3) A、 Ar3 - SH r8- XC (ΙΙ·2> NH-Rb Rs (11-1) (式中R8表不可經羥基（該羥基可經保護）取代或可么 -滷素原子取代之碟數1至4之烧基；R3表示氫原子、； 或可經鹵素原子取代之碳數2至5之醯基；Ar3表示t 經取代之芳基、可經取代其 ' 妹徂你夕代之雜方基、經羥基（該羥基·5 申方基、可、、里取代之伸雜芳基 子或保護基’·Γ表示脫離基）。 玉R表不W 13· 一種通式(I")所示之化合物之製 編 通式（ΙΙ-Γ)所示之坊萨儿人 乃沄/、4寸欲為仓 化合物與通式（11-2，）所示之 319212 117 200811083 具有脫離基r之苯化合物縮合，

   Ar3-Xc NH-Rd r3 Re"

   NH-Rd R3 (Π·3) (式中’ R8表示可經羥基（該羥基可經保護）取代或可許 鹵素原子取代之碳數j至4之獍基;見表示氯原子、齒 素原子、氰基、可經鹵素原子取代之碳數」至4之烷美、 經取代之芳基、可經取代之雜芳基、經經基(該經基可 取代之苯基或㈣苯基;A表示可經取代之 工斗方基或早鍵;Ra、^表示氫原 子或保瘦基，xc表示脫離基）。 319212 118 200811083 七、指定代表函 (一) 本案指定代表圖為:第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··

   ⑴

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