WO2006129688A1 - ２－アミノブタノール化合物及びその医薬用途 - Google Patents

２－アミノブタノール化合物及びその医薬用途 Download PDF

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WO2006129688A1
WO2006129688A1 PCT/JP2006/310841 JP2006310841W WO2006129688A1 WO 2006129688 A1 WO2006129688 A1 WO 2006129688A1 JP 2006310841 W JP2006310841 W JP 2006310841W WO 2006129688 A1 WO2006129688 A1 WO 2006129688A1
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prevention
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Masatoshi Kiuchi
Nobutaka Kobayashi
Kunio Sugahara
Mitsuharu Nakamura
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
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    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminobutanoyl compound and its use as a medicine.
  • calciurin inhibitors such as cyclosporine N FK506 have been used to suppress rejection in patients who have received organ transplantation.
  • certain calcineurin inhibitors such as cyclosporine
  • can cause adverse side effects such as nephrotoxicity, hepatotoxicity, and neurotoxicity.
  • ancillary drugs is underway to reduce rejection in transplant patients.
  • Patent Documents 1 to 3 are useful as inhibitors of (acute or chronic) rejection in organ or bone marrow transplantation, and as therapeutic agents for various autoimmune diseases such as psoriasis and Behcet's disease and rheumatic diseases.
  • 2 Aminopropane 1,3 dioli compound is disclosed.
  • FTY720 2-amino-2- [2- (4-octylphenol) ethyl] propane-1,3-diol hydrochloride
  • FTY720-P 2-amino-2-phosphoryloxymethyl 4- (4-octylphenol) butanol
  • FTY720—P is one of four types of S 1P receptors (S1P1 to 5), which is one of five types of sphingosine-1-phosphate (hereinafter also referred to as S1P) receptors (S1P1 to 5). Acts as an error (other than 1P2) (Non-patent Document 1).
  • S1P1 in the S1P receptor is essential for the export of mature lymphocytes with thymic and secondary lymphoid tissue strength.
  • FTY720—P acts as an S1P1 antigen to down-regulate S1P1 on lymphocytes.
  • the migration of mature lymphocytes from the thymus and secondary lymphoid tissue is inhibited, and the immunosuppressive effect is exerted by isolating circulating mature lymphocytes in the blood within the secondary lymphoid tissue.
  • Is suggested Non-patent document 2.
  • Patent Document 4 relates to an aminopropanol derivative as an S1P receptor modulator
  • Patent Documents 5 and 6 relate to an aminopropanol derivative, both of which contain two phenol groups in methylene. A compound linked only with a chain is not disclosed as an example.
  • Patent Document 7 discloses a compound in which a fluorine-substituted phenyl group is introduced at the end of the side chain, which is not related to the force aminopropanediol type, which relates to an aminoamino derivative. In any case, the current situation is that the satisfactory level of safety as a pharmaceutical is still not reached.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO94Z08943
  • Patent Document 2 International Publication Pamphlet WO96Z06068
  • Patent Document 3 International Publication Pamphlet W098Z45249
  • Patent Document 4 International Publication Pamphlet WO2004Z96752
  • Patent Document 5 Special Publication 2004-531501 published in Japan
  • Patent Document 6 International Publication Pamphlet WO2004Z110979
  • Patent Document 7 International Publication Pamphlet WO2004Z24673
  • Patent Document 8 International Publication Pamphlet WO03Z99192
  • Non-Patent Document 1 Science, 2002, 296, 346-349
  • Non-Patent Document 2 Nature, 2004, 427, pp. 355-360
  • An object of the present invention is to provide a novel 2-aminobutanoic acid compound that is excellent in immunosuppressive action, rejection inhibitory action and the like and has reduced side effects such as bradycardia.
  • the present invention provides:
  • R is a hydrogen atom
  • a halogen atom an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom;
  • a hydrogen atom; a halogen atom; substituted with a halogen atom may be an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • R is a hydrogen atom; a neurogenic atom; a methyl optionally substituted with a neurogenic atom;
  • R is methyl optionally substituted with a hydrogen atom or a halogen atom (1) or
  • the 2-aminobutanoyl compound according to (2) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (7) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • inflammatory, proliferative or Hyperproliferative skin disease immune-mediated disease onset of skin, psoriasis, psoriasis-like arthritis, atopic eczema, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, Lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, hives, vascular edema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, acne, alopecia areata, eosinophilic muscle Prevention and Z or treatment of meningitis or atherosclerosis; hair recovery such as treatment of female or male pattern alopecia or senile alopecia; respiratory disease, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial Pneumonia, possible Reverse ob
  • the compound of the present invention has the following general formula (I)
  • R is a hydrogen atom
  • a halogen atom an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom;
  • a hydrogen atom; a halogen atom; substituted with a halogen atom may be an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl having 1 to 4 carbon atoms is a straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, secondary butyl, tertiary butyl (hereinafter “tertiary” is expressed as t or tert- And the like.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and preferred examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the alkyl having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a hydroxyl group
  • the alkyl is substituted with 1 to 2 hydroxyl groups.
  • Specific examples include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2- Hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3 hydroxypropyl, 1,2 dihydroxypropyl, 1,3 dihydroxypropyl, 2,3 dihydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1,2 dihydroxybutyl, 1,3-dihydroxybutyl, 1,4-dihydroxybutyl, 2,3 dihydroxybutyl, 2,4 dihydroxybutyl, 3, 4 -Dihydroxybutyl and the like can be mentioned.
  • the alkyl having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a halogen atom
  • the alkyl is substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Specific examples thereof include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and the like. 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, perfluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3, 3, 3 —Trifluoropropyl, 4-fluorobutyl and the like.
  • R include a hydrogen atom.
  • R Preferable examples of R include methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl. More preferred examples include methyl, ethyl, hydroxymethyl, 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypropyl, and 2-fluoroethyl, and more preferred examples include methyl and hydroxymethyl. A particularly preferred example is hydroxymethyl.
  • R include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and trifluoromethyl.
  • a chill is mentioned, More preferably, a hydrogen can be mentioned as an example.
  • R include a hydrogen atom, methyl, and trifluoromethyl.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid.
  • organic acid salts such as benzoic acid, citrate, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and 10-camphorsulfonic acid.
  • Examples of the hydrate of the compound of the present invention include monohydrate, 1Z2 hydrate, 1Z5 hydrate, dihydrate, 3Z2 hydrate and the like, and other solvates and the like. Included in the invention.
  • Specific examples of the compound of the present invention include the following compounds, or pharmaceutically acceptable acid-containing carorate thereof, or hydrates or solvates thereof.
  • the compound is preferably 2-amino-2 ⁇ 2- [4- (4-phenylbutyl) phenol] ethyl ⁇ propane 1,3diol or its hydrochloride.
  • the compound of the present invention can be synthesized using a known method (Patent Documents 1 to 3). Specifically, the following methods are exemplified.
  • Ra, Rb and Rc represent protecting groups, and X 1 represents a leaving group.
  • the protecting group represented by Ra or Rb in the formula is not particularly limited as long as it protects the hydroxyl group.
  • a protecting group specifically, methoxymethyl, preferably forming an acyl (preferably having about 2 to 4 carbon atoms, specifically acetyl), trialkylsilyl (specifically trimethylsilyl, etc.), benzyl or acetal. , Tetrahydroviranyl, etc.
  • Ra and Rb can be combined to form a cyclic acetal.
  • the protecting group represented by Rc in the formula is not particularly limited as long as it protects the amino group.
  • isil preferably having about 1 to 4 carbon atoms, specifically acetyl
  • force rubamate specifically t-butyloxycarbol or benzyloxycarbol
  • the leaving group represented by X 1 is not particularly limited as long as it is activated by a catalyst such as a palladium complex and can be eliminated by reaction with alkyl.
  • a catalyst such as a palladium complex
  • a halogen atom specifically, a bromine atom
  • trifluoromethanesulfonyloxy and the like can be mentioned.
  • a ferrule ( ⁇ -c) is synthesized by reacting a ferrule ( ⁇ -a) with 4-phenyl-1-butyne ( ⁇ -b).
  • the file ( ⁇ -a) can be prepared according to the methods described in Patent Document 8 and International Publication Pamphlet WO2005Z014525, Example (10-3). This step can be performed using a normal bacterial head reaction.
  • This step is carried out under a non-aqueous condition (preferably in an organic solvent such as acetonitrile), and a catalyst and a base (eg, 2- (dicyclohexylphosphino) -2, 4, 4, 6, 6-triisopropyl-1, 1, biphenyl, dichlorobis (acetonitrile) palladium ( ⁇ ) and cesium carbonate).
  • a catalyst and a base eg, 2- (dicyclohexylphosphino) -2, 4, 4, 6, 6-triisopropyl-1, 1, biphenyl, dichlorobis (acetonitrile) palladium ( ⁇ ) and cesium carbonate.
  • Examples of the reaction conditions include heating (refluxing) for about 1 to 10 hours.
  • the reaction solution can be extracted, washed, dried, solvent removed and the like by ordinary methods.
  • the protecting group eliminated during this reaction can be purified after re-protection.
  • the second step is to prepare a butyl butyl product ( ⁇ d) by reducing the ferro-butyl product ( ⁇ -c).
  • a normal reduction reaction can be used. Specifically, it can be carried out in a hydrogen atmosphere using a catalyst such as palladium carbon in a solvent such as alcohol. Examples of the reaction conditions include 10 to 35 ° C. (room temperature, etc.) for about 10 minutes to 10 hours.
  • the reaction solution can be filtered, concentrated, and the like by conventional methods.
  • the compound (1) of the present invention is prepared by removing the protecting group from the phenylbutyl compound (Il-d).
  • This step can be performed in a water-alcohol (eg, methanol) mixed solution in the presence of a base (preferably a hydroxide, specifically sodium hydroxide, etc.).
  • a base preferably a hydroxide, specifically sodium hydroxide, etc.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran may be added in order to improve the solubility of the phenol butyl ( ⁇ -d).
  • reaction solution (Reflux) is exemplified.
  • the reaction solution can be filtered, washed, dried, solvent removed, etc. by ordinary methods.
  • the protecting group represented by Rd in the formula is not particularly limited as long as it protects the amino group. Absent. For example, isyl (preferably having about 1 to 4 carbon atoms, specifically acetyl), force rubamate (preferably alkyloxycarbonyl having about 1 to 6 carbon atoms, specifically t-butyloxycarbo- And benzyloxycarbon).
  • the protecting group represented by Re is not particularly limited as long as it protects a phosphate group.
  • alkyl preferably having about 1 to 6 carbon atoms, specifically t-butyl etc.
  • benzyl and the like can be mentioned.
  • X protecting reagent as the leaving group represented by 2 is not particularly limited as long as it desorbs reacted with Amino groups.
  • Examples thereof include a substituent represented by a halogen atom (specifically, a chlorine atom), a general formula RdO (wherein Rd has the same meaning as described above), and the like.
  • the aminodiol form ( ⁇ -1) and the protecting reagent (III-a) are reacted to synthesize the amino group protected form ( ⁇ -b).
  • This step can be performed using a normal amino group protecting reaction. Specifically, when a protecting group (Rd) of acyl, alkyloxycarbol or benzyloxycarbonyl is used, this step is a two-layer system or a mixture of water and an organic solvent (eg, ethyl acetate). Can be performed in liquid.
  • the reaction conditions include 0 to 35 ° C (room temperature, etc.) for about 1 to 24 hours.
  • the reaction solution can be subjected to liquid separation, extraction, washing, drying, solvent removal, purification, and the like by conventional methods.
  • the protected amino group (IIIb) is reacted with a phosphoric acid reagent (for example, phosphoric chloride, phosphoramidide and an oxidizing agent, tetrabenzoyl pyrophosphate, etc.) to give a phosphorylated form ( III— c) is synthesized.
  • a phosphoric acid reagent for example, phosphoric chloride, phosphoramidide and an oxidizing agent, tetrabenzoyl pyrophosphate, etc.
  • a phosphorylated form III— c
  • this step is performed under non-aqueous conditions, preferably in an organic solvent (for example, toluene, dichloromethane, a mixed solvent thereof, etc.). Silver oxide, tetraiodide iodide, etc.).
  • the reaction conditions include 10 to 35 ° C (room temperature, etc.) for about 5 to 48 hours.
  • the reaction solution can be filtered, solvent removed, purified, etc. by ordinary methods.
  • Compound ( ⁇ -c) is synthesized by reacting the protected amino group (III b) with a normal phosphoric acid reagent (such as phosphate chloride, phosphoramidite and oxidizing agent) according to known methods. You can also
  • the third step is to prepare the phosphoric acid compound (III c) force compound ( ⁇ -2) of the present invention.
  • This step can be performed using a normal deprotection reaction. Specifically, hydrogenation (reduction) Can be used. This step is exemplified in alcohol, using a catalyst such as noradium carbon, and in a hydrogen atmosphere. The reaction conditions include about 1 to 24 hours. The reaction solution can be filtered, concentrated, and the like by conventional methods.
  • hydrogenation reduction
  • This step is exemplified in alcohol, using a catalyst such as noradium carbon, and in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction conditions include about 1 to 24 hours.
  • the reaction solution can be filtered, concentrated, and the like by conventional methods.
  • R may be substituted with a hydroxyl group which may be protected or substituted with a halogen atom.
  • R in the formula contains a hydroxyl group
  • the hydroxyl group is a protecting group Rf (Rf is Ra, Rb and
  • the first step is to synthesize a phenylbutynyl form (IV-c) by reacting a ferrule (IV-a) with a ferrule 1-butyne form (IV-b).
  • Compound (IVa) which is the raw material of this step is a known method using a malonic acid derivative (for example, International Publication Pamphlet WO03 Z029184) or a known method using an acetylene compound (for example, organic letters) No. 5 (2003) 4017-4020) or a known method using a Wittig reaction (for example, International Publication Pamphlet WO03Z099192).
  • ferruo 1-butyne (IV-b) can be synthesized by a known method (for example, Collect. Czech. Chem. Commun., 65, 4, 2000, 577-609).
  • This process is normal It can be performed using a fungus head reaction.
  • This step is performed under non-aqueous conditions (preferably in an organic solvent such as acetonitrile) and a catalyst and a base (for example, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ,, 6, monotriisopropyl 1, biphenyl, dichlorobis (acetonitrile) palladium ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) and cesium carbonate).
  • the reaction conditions include heating (refluxing) for about 1 to 10 hours.
  • the reaction solution can be extracted, washed, dried, solvent removed, etc. by ordinary methods.
  • the protecting group eliminated during this reaction can also be purified after carrying out the protection treatment again.
  • the ferrule (IV-c) is reduced to prepare the ferrule (IV-d).
  • a normal reduction reaction can be used. Specifically, palladium on carbon tris (triphenyl) in a solvent that does not inhibit the reaction such as alcohol or toluene.
  • a catalyst such as chloride can be used in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction conditions include 10 to 60 ° C. and 1 hour to 2 days.
  • the reaction solution can be filtered, concentrated, etc. by ordinary methods, and the desired product can be obtained by purification by silica gel column chromatography, recrystallization, etc., if necessary.
  • the third step is to prepare the compound (1-1) of the present invention by removing the protecting group from the phenylbutyl compound (IV-d).
  • This step can be performed using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction conditions include, for example, about 30 minutes to 12 hours at room temperature to 100 ° C. in an alcoholic solvent such as ethanol or a mixed solvent thereof with water.
  • This step can also be carried out in a water-alcohol (eg, methanol) mixture in the presence of a base (preferably hydroxide, specifically sodium hydroxide, etc.).
  • Examples of the reaction conditions include heating (refluxing) for about 1 to 10 hours.
  • the reaction solution can be filtered, concentrated, etc. by a conventional method, and the desired product can be obtained by purifying it by silica gel column chromatography, recrystallization, etc., if necessary.
  • n an integer of 1 to 4, and R and R are as defined above.
  • the first step is to synthesize the oxazoline (V—a) by protecting the compound (I—la) in which R in the general formula (I) is hydrogen and R is ⁇ -hydroxyalkyl.
  • the reaction can be carried out using orthoacetate as a reagent in a polar solvent such as acetonitrile or N, N dimethylformamide, a halogen solvent such as methylene chloride, or a hydrocarbon solvent such as toluene.
  • a base such as N, N diisopropylethylamine or an acid such as -toluenesulfonic acid can be prepared.
  • the reaction conditions include room temperature to reflux and 30 minutes to 12 hours.
  • the desired product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, and the like by usual methods, and purification by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the fluorinated substance (Vb) is synthesized by fluorinating the hydroxyl group of the compound (Va).
  • the fluorine-containing agent include cetylaminosulfur trifluoride (DAST) and 2,2 difunoleoro 1,3 dimethylenoremidazolidine (DFI).
  • DAST cetylaminosulfur trifluoride
  • DFI 2,2 difunoleoro 1,3 dimethylenoremidazolidine
  • the reaction can be carried out in a halogen solvent such as methylene chloride or a hydrocarbon solvent such as hexane.
  • the reaction conditions include 78 minutes at room temperature to 30 minutes to 12 hours.
  • the target product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc.
  • This step can also be carried out by a method in which a fluoride ion is allowed to act after converting the hydroxyl group of compound (Va) to the corresponding sulfonate form.
  • a fluoride ion is allowed to act after converting the hydroxyl group of compound (Va) to the corresponding sulfonate form.
  • T BAF ⁇ toluenesulfur fluoride and tetrabutyl ammonium fluoride
  • T BAF tetrabutyl ammonium fluoride
  • a dehydrating agent such as molecular sieves can be added to this reaction.
  • the target product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by usual methods, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the third step is to prepare the compound (I lb) of the present invention by deprotecting the compound (Vb).
  • This step can be performed using a normal deprotection reaction. Specifically, it can be carried out using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction conditions include alcoholic solvents such as ethanol or a mixed solvent thereof with water at room temperature to 100 ° C.
  • reaction solution can be filtered, concentrated, etc. by ordinary methods, and the desired product can be obtained by purifying it by silica gel column chromatography, recrystallization, etc., if necessary.
  • the first step is to synthesize protected compound (VI-a) by protecting the amino group and hydroxyl group of compound (I Id) where R in formula (I) is hydrogen and 1 ⁇ is hydroxymethyl. is there.
  • This step can be performed using a normal amino group protecting reaction or hydroxyl group protecting reaction.
  • acyl, alkyloxycarbol or benzyloxycarbonyl as the protecting group (Rc) for the amino group, it is a two-layer system in alcohol such as methanol, or water and an organic solvent such as ethyl acetate or chloroform.
  • the reagent used include acid anhydrides such as acetic anhydride di-butyl dicarbonate.
  • an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as baking soda can be prepared as a reaction accelerator.
  • the reaction conditions are about 30 minutes to 24 hours at 50 ° C under ice-cooling.
  • methoxymethyl or 2- (methoxy) ethoxymethyl is used as the hydroxyl protecting group (Ra)
  • it can be carried out in an organic solvent such as methylene chloride.
  • the reagent used include methoxymethyl chloride 2- (methoxy) ethoxymethyl chloride and the like.
  • an organic base such as triethylamine or N, N diisopropylethylamine or an inorganic base such as sodium bicarbonate can be added.
  • the reaction conditions may include about 30 minutes to 24 hours at 50 ° C under ice cooling.
  • the desired product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by a conventional method, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the alcohol form (VI-a) is oxidized to synthesize the aldehyde form (VI-b).
  • This process involves the catalytic amount of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, free radical (TEMPO), m-cloperbenzoic acid (mC PBA), sodium hypochlorite and
  • TEMPO free radical
  • mC PBA m-cloperbenzoic acid
  • BAIB [bis (acetoxy) -odo] benzene
  • BAIB [bis (acetoxy) -odo] benzene
  • it can be carried out in a halogen-based solvent such as methylene chloride, or in a two-layer system or a mixed solution of water and an organic solvent such as ethyl acetate or toluene.
  • Inorganic salts such as sodium bromide, potassium bromide and sodium bicarbonate can be added.
  • the reaction conditions include 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 6 hours.
  • the target product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by usual methods, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • this step can be performed using an activated dimethyl sulfoxide oxidation reaction.
  • This reaction is carried out in a dimethyl sulfoxide solvent, and dimethyl
  • the activator of sulfoxide include salt oxalyl, triacid thiosulfur monopyridine complex, trifluoromethanesulfonic anhydride, pentanoic acid niline and the like, and examples of the base include triethylamine.
  • the reaction conditions include -78 ° C to room temperature for 30 minutes to 6 hours.
  • the target product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by a usual method, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the acrylate ester (VI-d) is synthesized from the compound (VI-b) and the phosphonoacetic acid triester (VI-c) by the Horner-Emmons reaction.
  • a Horner-Emmons reaction for example, when jetylphosphonoacetate is used as a Horner-Emmons reagent, it can be carried out in a polar solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide in the presence of an inorganic base such as sodium hydride.
  • the reaction conditions include 0 minutes at room temperature to 30 minutes to 6 hours.
  • the target product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal and the like by a usual method and, if necessary, purification by silica gel column chromatography, recrystallization and the like.
  • the fourth step is to synthesize the ester (VI-e) by reducing the compound (VI-d).
  • a normal olefin reductive reaction can be used.
  • the reaction can be carried out in a hydrogen atmosphere using a catalyst such as palladium on carbon tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent that does not inhibit the reaction such as alcohol or toluene.
  • a catalyst such as palladium on carbon tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride
  • Examples of the reaction conditions include 10 to 60 ° C. and 1 hour to 2 days.
  • the reaction solution can be filtered, concentrated, etc. by ordinary methods, and the desired product can be obtained by purification by silica gel column chromatography, recrystallization, etc., if necessary.
  • the fifth step is to synthesize the alcohol form (VI-f) by reducing the ester form (VI-e).
  • the reducing agent include metal hydride complex compounds and metal hydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride.
  • Reaction conditions include alcoholic solvents such as ethanol or a mixed solvent of these with water or tetrahydrofuran or the like. In a monotel-based solvent, the temperature may range from 0 ° C to room temperature for 30 minutes to 24 hours.
  • the desired product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by a usual method, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the compound (Ilc) of the present invention is prepared by deprotecting the compound (VI-f).
  • This step can be performed using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction conditions include, for example, about 30 minutes to 12 hours at room temperature to 100 ° C in an alcoholic solvent such as ethanol or a mixed solvent thereof with water.
  • This step can also be carried out in a water-alcohol (eg, methanol) mixture in the presence of a base (preferably hydroxide, specifically sodium hydroxide, etc.). .
  • a base preferably hydroxide, specifically sodium hydroxide, etc.
  • Examples of the reaction conditions include heating (refluxing) for about 1 to 10 hours.
  • the reaction solution can be filtered, concentrated, etc. by a conventional method, and the desired product can be obtained by purifying it by silica gel column chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
  • R may be substituted with a protected hydroxyl group or may be substituted with a halogen atom.
  • the alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Rc, Re, R, R, and R are as defined above.
  • R of compound (VII-a) contains a hydroxyl group
  • the hydroxyl group is protected with a protecting group Rf (Rf is as defined above).
  • Rf is as defined above
  • the protecting group Rf is bonded to Rc or a nitrogen atom formed by bonding of Rc, and the following cyclic compound (VII—a ′, By forming VII-a ′ ′), the amino group and hydroxyl group can be protected.
  • the protecting group represented by Re in the formula is not particularly limited as long as it protects a phosphate group.
  • alkyl preferably having about 1 to 6 carbon atoms, specifically t-butyl, etc.
  • benzyl phenol and the like are mentioned.
  • n 1 or 2
  • Rc, R, and R are as defined above.
  • the first step is to synthesize an amino group protected substance (Vll-a) by protecting the amino group of the compound of the present invention represented by the general formula (I) where R is hydrogen (I 1). is there.
  • This step can be performed using a normal amino group protecting reaction. Specifically, when acyl, alkyloxycarbol, benzyloxycarbol, etc. are used as the protecting group (Rc), this step is carried out in alcohol such as methanol, or in water and ethyl acetate or chloroform.
  • the reagent used include acid chlorides such as salted acetyl chloride and benzyloxycarbonate, and acid anhydrides such as anhydrous acetic acid and dibutyl carbonate.
  • an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as baking soda can be added as a reaction accelerator.
  • the reaction conditions may be about 30 minutes to 24 hours at 50 ° C under ice cooling.
  • the desired product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by a usual method, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • this step can be carried out with polar solvents such as acetonitrile and N, N dimethylformamide, methylene chloride and the like.
  • the reaction can be carried out using ortho-acetate as a reagent in a halogen-based solvent or a hydrocarbon solvent such as toluene.
  • a base such as N, N diisopropylethylamine or an acid such as p-toluenesulfonic acid can be prepared.
  • the reaction conditions include room temperature to reflux for about 30 minutes to 12 hours.
  • the target product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by usual methods, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the protected amino group (VII-a) is reacted with a phosphoric acid reagent (for example, phosphoric chloride, phosphoramidite, oxidizing agent, tetrabenzyl ester pyrophosphate, etc.), and phosphoric acid ester is reacted. It synthesizes steal (VII-b). Tetrabenzyl pyrophosphate as phosphate reagent When an ester is used, this step is carried out under non-aqueous conditions, preferably in an organic solvent such as toluene, dichloromethane, or a mixed solvent thereof (for example, silver oxide, tetraiodine hexamethylene chloride). Etc.).
  • a phosphoric acid reagent for example, phosphoric chloride, phosphoramidite, oxidizing agent, tetrabenzyl ester pyrophosphate, etc.
  • the reaction conditions may include about 5 to 24 hours at 50 ° C under ice cooling.
  • the desired product can be obtained by filtration, extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by a conventional method, and purification by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • this reaction can also be carried out using ordinary phosphate reagents such as phosphate chloride and base, phosphoramidite and oxidant.
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane
  • an ether-based solvent such as tetrahydrofuran
  • a polar solvent such as acetonitrile
  • a mixed solvent thereof such as di-tert-butyldiisopropyl phosphoramidite
  • a reaction accelerator such as 1H-tetrazole can be added to this reaction.
  • Phosphoric acid followed by phosphoric acid reaction involves organic peroxy acids such as m-chloroperbenzoic acid and tert-butyl hydride peroxide and inorganic peracids such as peroxyhydrogen. You can use things.
  • the reaction is carried out under ice-cooling at ⁇ 50 ° C for 3 minutes to 1 hour.
  • the desired product can be obtained by performing extraction, washing, drying, solvent removal, etc. by a conventional method, and purifying by silica gel column chromatography, recrystallization, etc. as necessary.
  • the phosphate ester (VII-b) force is also prepared to prepare the compound (1-2) of the present invention.
  • This step can be performed using a normal deprotection reaction. Specifically, hydrogenolysis, an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or a Lewis acid such as trimethylsilyl bromide can be used. When hydrogenolysis is used for this reaction, this step is exemplified in a hydrogen atmosphere using a catalyst such as palladium carbon in an alcoholic solvent such as methanol.
  • the reaction conditions include room temperature to 60 ° C. and about 1 to 24 hours.
  • the reaction solution is filtered and concentrated by a conventional method, and the target product can be obtained by purifying it by silica gel column chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
  • the reaction conditions when an acid such as hydrochloric acid is used for this reaction include an alcoholic solvent such as ethanol or a mixed solvent thereof with water at room temperature to 100 ° C for about 30 minutes to 12 hours. .
  • the reaction solution is poured into water, and the target product that precipitates is collected by filtration or extracted, washed, dried, solvent
  • the desired product can be obtained by removing the residue and purifying it by silica gel chromatography or crystallization as necessary.
  • the compound of the present invention can be prepared by using an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.) in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) as necessary.
  • an acid hydroochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.
  • an appropriate solvent water, methanol, ethanol, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, citrate, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid Etc. can be converted to acidified carbonates.
  • the hydrate (monohydrate, 1Z2 hydrate, 1Z5) is obtained by treating the compound of the present invention with water, a water-containing solvent or other solvent. Hydrate, dihydrate, 3Z2 hydrate, etc.) or solvate.
  • the compound of the present invention can be used in the same species or between different species of human organs (liver, heart, kidney, etc.) or bone marrow of mammals such as humans, dogs, cats, horses, pigs, monkeys, mice, etc. Prevention and Z or suppression of acute rejection and Z or chronic rejection that occur during transplantation; prevention and Z or treatment of various autoimmune diseases or various allergic diseases.
  • the compounds of the present invention have pharmacological activities such as immunosuppressive activity and antibacterial activity, organ or tissue transplantation (for example, heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea, spleen, small intestine, Prevention and Z or suppression of rejection of limbs, muscles, nerves, fat marrow, duodenum, skin or splenocyte, etc., including xenotransplantation; graft-versus-host (GvH) disease, autoimmunity by bone marrow transplantation Sexual diseases (e.g.
  • rheumatoid arthritis systemic lupus erythematosus, nephrotic syndrome lupus, Hashimoto goiter, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes, type II adult onset diabetes, uveitis, Nephrotic syndrome, steroid-dependent or steroid-resistant nephrosis, palmar plantar pustulosis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, etc.) or pathogenic microorganisms are useful for the prevention and Z or treatment.
  • inflammatory, proliferative or hyperproliferative skin diseases immune-mediated diseases such as psoriasis, psoriasis-like arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrhea Dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, hives, vascular edema, vasculitis, erythema, skin eosinophilia, acne, alopecia areata, favorable Eosinophilic fasciitis) Is also useful for the prevention and Z or treatment of atherosclerosis.
  • immune-mediated diseases such as psoriasis, psoriasis-like arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrhea Dermatitis,
  • the compounds of the present invention more particularly prevent hair loss, form hair buds, generate and grow hair, such as the treatment of female or male pattern baldness or senile alopecia.
  • the compound of the present invention is used for respiratory diseases (e.g. sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia reversible obstructive airway diseases (e.g. bronchial asthma, childhood asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, dusty) It is also useful for the prevention and Z or treatment of asthma or especially chronic or refractory asthma (eg, symptoms such as late asthma or airway hyperresponsiveness) or asthma including bronchitis)).
  • respiratory diseases e.g. sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia reversible obstructive airway diseases (e.g. bronchial asthma, childhood asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, dusty
  • the compounds of the present invention are also useful for the prevention and Z or treatment of liver damage associated with ischemia.
  • the compounds of the present invention may further contain certain eye diseases (for example, conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratitis, spring catarrh, uveitis associated with Behcet's disease, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo , Eye pemphigus, moren ulcer
  • the compounds of the present invention are also useful for mucosal or vascular inflammation (e.g., leukotriene B4-mediated disease, gastric ulcer, vascular injury resulting from ischemic or thrombotic disease), ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease (e.g., Crohn's disease or (Ulcerative colitis), necrotizing enterocolitis, or intestinal damage related to thermal burns is also useful for prevention and Z or treatment.
  • mucosal or vascular inflammation e.g., leukotriene B4-mediated disease, gastric ulcer, vascular injury resulting from ischemic or thrombotic disease
  • ischemic bowel disease e.g., Crohn's disease or (Ulcerative colitis)
  • necrotizing enterocolitis e.g., Crohn's disease or (Ulcerative colitis
  • intestinal damage related to thermal burns is also useful for prevention and Z or treatment.
  • the compound of the present invention is selected from renal disease selected from interstitial nephritis, Goodpaschier syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephrostopathy; polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere disease and radiculopathy Neuropathy; Endocrine disease selected from hyperthyroidism and Graves'disease; pure erythropoiesis, aplastic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia purpura, autoimmune hemolysis Blood disease selected from anemia, granulocytopenia and lack of erythropoiesis; osteoporosis; respiratory disease selected from sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia; dermatomyositis, vulgaris vulgaris, vulgaris vulgaris Skin disease selected from scab, photoallergic sensitivity and skin ⁇ -cell lymphoma; arteriosclerosis, aortitis, nodular cardiovascular disease selected from poly
  • the compounds of the present invention are, for example, Coeliac disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis Intestinal inflammation selected from mastocytosis z Suitable for the prevention and treatment of allergies, and also for food related allergic diseases not directly related to the gastrointestinal tract! Also suitable for prevention and Z or treatment of (eg migraine, rhinitis or eczema).
  • the compounds of the present invention are immunogenic diseases (for example, autoimmune hepatitis, chronic autoimmune liver diseases including primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis), partial liver resection, viral hepatitis B, non-A It is useful for the treatment and prevention of liver diseases such as type Z non-B hepatitis, cirrhosis and acute liver necrosis (eg, necrosis due to toxins, viral hepatitis, shock or hypoxia).
  • immunogenic diseases for example, autoimmune hepatitis, chronic autoimmune liver diseases including primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis
  • partial liver resection for example, autoimmune hepatitis, chronic autoimmune liver diseases including primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis
  • viral hepatitis B non-A It is useful for the treatment and prevention of liver diseases such as type Z non-B hepatitis, cirrhos
  • the compounds of the present invention include rheumatoid arthritis, amyloidosis, fulminant hepatitis, Shy-Drager syndrome, purulent psoriasis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, endocrine eye disorder, progressive systemic sclerosis, mixed Connective tissue disease, aortitis syndrome, Wegener granulomas, chronic chronic hepatitis, Evans syndrome, hay fever, idiopathic hypoparathyroidism, Addison's disease (autoimmune adrenitis), autoimmune testicularitis, autoimmunity Ovitis, cold hemagglutininosis, paroxysmal cold hemoglobinuria, pernicious anemia, adult T-cell leukemia, autoimmune atrophic gastritis, lupoid hepatitis, tubulointerstitial nephritis, membranous nephritis,
  • the compound of the present invention is used as a medicine
  • the compound of the present invention is used as a pharmaceutically acceptable carrier (such as an excipient, a binder, a disintegrant, a corrigent, a flavoring agent, an emulsifier, a diluent, a solubilizing agent).
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, a disintegrant, a corrigent, a flavoring agent, an emulsifier, a diluent, a solubilizing agent.
  • Pharmaceutical composition or formulation obtained by mixing (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, injections, drops, or external preparations Etc.) and can be administered orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral means subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection.
  • Instillation or topical administration (transdermal administration, ophthalmic administration, transpulmonary / bronchial administration, nasal administration, rectal administration, etc.).
  • the content of the compound of the present invention that can be combined with a carrier can vary depending on the host to be treated and the specific administration form.
  • the specific dose for a specific patient is the age, body It depends on various factors, including severity, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, excretion rate, and the extent of the specific disease being treated.
  • the dose of the compound of the present invention depends on age, body weight, general health condition, sex, meal, administration time, administration method, excretion rate, and the degree of the disease being treated at that time of the patient. It is decided in consideration of the factors.
  • the compound of the present invention can be used safely with low toxicity, and its daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc. For example, subcutaneously or intravenously parenterally Intramuscular, percutaneous, ophthalmic, pulmonary bronchial, nasal or rectal, about 0.01 to 50 mgZ per person Z day, orally about 0.01 to 150 mgZ Administered on day Z.
  • Acetone dimethyl acetal (1.19 mL) and toluenesulfonic acid monohydrate (0.035 g) were added to a solution of the residue in acetone (8 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, acetone was distilled off, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.473 g) as colorless crystals.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 25% aqueous sodium thiosulfate solution and 25% brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 297 g of the title compound as a brown oil.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.1 M aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 47.2 g of the title compound as a brown oil.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 4M-HC1Z ethyl acetate (60 mL) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 0.1 M sodium hydroxide aqueous solution (500 mL) was added to the residue.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in pyridine (50 mL), and acetic anhydride (47. lmL) was added under ice-cooling.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with saturated Japanese brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • pyridine 3 ml
  • acetic anhydride 1.5 ml
  • water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 2.39 g of the title compound as a pale yellow oil.

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Abstract

　免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規な下記一般式（Ｉ）で示される２－アミノブタノール化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物並びにこれらの化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ１は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、Ｒ３は水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１～４のアルキルを示す。）

Description

明 細 書
2 -アミノブタノール化合物及びその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は 2—アミノブタノ一ルイ匕合物及びその医薬としての用途に関する。
背景技術
[0002] 近年、シクロスポリンゃ FK506のようなカルシ-ユーリン阻害薬が臓器移植の提供 を受けた患者の拒絶反応を抑制するための使用されている。し力しながら、シクロス ポリンのような、ある種のカルシニューリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の 有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるた めに補助的な薬剤の開発が進められている。
[0003] 特許文献 1〜3には臓器又は骨髄移植における（急性又は慢性の）拒絶反応の抑 制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患及びリウマチ疾患 の治療薬として有用な 2 ァミノプロパン 1, 3 ジオールィ匕合物を開示して 、る。
[0004] これらの化合物の一つである、 2 アミノー 2— [2—（4ーォクチルフエ-ル）ェチル ]プロパン一 1, 3 ジォール塩酸塩 (以下 FTY720と称することもある）は腎移植に おける拒絶反応の抑制剤として現在開発中の化合物である。 FTY720は生体内に おいてスフインゴシンキナーゼによってリン酸化 FTY720 [以下 FTY720— Pと称す ることもある。例えば、 2 ァミノ一 2 ホスホリルォキシメチル 4— (4—ォクチルフエ -ル）ブタノールが挙げられる]に速やかに変換される。 FTY720— Pは 5種類のスフ インゴシン— 1—リン酸 (以下 S1Pと称することもある）受容体 (以下それぞれ々 S1P1 〜5と称することもある）の中の 4種類の S 1P受容体（S 1P2以外）のァゴ-ストとして 作用する (非特許文献 1)。
[0005] 最近、 S1P受容体の中の S1P1が胸腺及び 2次リンパ系組織力もの成熟リンパ球の 移出に必須であることが報告された。 FTY720— Pは S1P1ァゴ-ストとして作用する ことで、リンパ球上の S1P1をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺及び 2次リ ンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を 2次リ ンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（ 非特許文献 2)。
[0006] その一方で、従来の 2 ァミノプロパン 1, 3 ジオールィ匕合物は一過性の徐脈 発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、 2—ァミノプロパン 1, 3 ジオールィ匕合物をィ匕学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数 報告されている。例えば、特許文献 4は S1P受容体調節剤としてのァミノプロパノー ル誘導体に関するものであり、特許文献 5、同 6はァミノプロパノール誘導体に関する ものであるが、これらはいずれも 2つのフエ-ル基をメチレン鎖のみで連結した化合 物を実施例として開示して 、るわけではな 、。特許文献 7はァミノプロパノール誘導 体に関するものである力 ァミノプロパンジオール型ではなぐ側鎖末端にフッ素で置 換したフエ-ル基を導入した化合物を開示している。いずれにしても、依然として医 薬品としての安全性について満足すべき水準には到達できていないのが現状である 特許文献 1：国際公開パンフレット WO94Z08943号
特許文献 2：国際公開パンフレット WO96Z06068号
特許文献 3：国際公開パンフレット W098Z45249号
特許文献 4:国際公開パンフレット WO2004Z96752号
特許文献 5 :日本公表 特表 2004— 531501号公報
特許文献 6：国際公開パンフレット WO2004Z110979号
特許文献 7：国際公開パンフレット WO2004Z24673号
特許文献 8:国際公開パンフレット WO03Z99192号
非特許文献 1 :サイエンス（Science)、 2002年、 296号、 346〜349頁
非特許文献 2 :ネイチヤー（Nature) , 2004年、 427号、 355〜360頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用 が軽減された新規な 2—アミノブタノ一ルイ匕合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述する ような特定の構造式を有する 2—アミノブタノ一ルイ匕合物が所期の目的を達成できる ことを見出して本発明を完成した。
[0009] すなわち、本発明は、
(1)下記一般式 (I)
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] (式中、 Rは水素原子又は P ( = 0) (OH) 、 Rは水酸基で置換されていても良いか
2 1
又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキル、 Rは水素原子；
2
ハロゲン原子；ノヽロゲン原子で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキル、 Rは
3 水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されて 、ても良 、炭素数 1〜4のアル キルを示す。）で表される 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる 酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
[0012] (2)Rが水素原子；ノヽロゲン原子；ノヽロゲン原子で置換されていても良いメチルで
2
ある（1)に記載の 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付カロ 塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
[0013] (3)Rが水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良いメチルである（1)又は
3
(2)に記載の 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、 又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
[0014] (4)下記一般式 (Γ )
[0015] [化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R'は水素原子又は P ( = 0) (OH) を示す。）で表される（1)〜（3)のいずれ
2
力 1項に記載の 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩 、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。 [0017] (5) 2-ァミノー2—{2—[4ー（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プロパン 1 , 3 ジオール又は 2 アミノー 4 [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル ] 2 （ホス ホリルォキシメチル）ブタノールである（1)〜（4)のいずれ力 1項に記載の 2 アミノブ タノール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若 しくは溶媒和物。
[0018] (6)R又は R'が水素原子である（1)〜（4)のいずれ力 1項に記載の 2 アミノブタノ ール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しく は溶媒和物。
[0019] (7) 2 アミノー 2— {2— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プロパン 1
, 3—ジオール又はその塩酸塩。
[0020] (8) (1)〜（7)の ヽずれかに記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する 医薬組成物。
[0021] (9)臓器、肝臓、心臓、腎臓又は骨髄を同種間又は異種間にて移植する際に生じ る急性拒絶反応及び Z又は慢性拒絶反応の予防又は抑制；自己免疫疾患又はァレ ルギー疾患の予防及び Z又は治療;器官若しくは組織の移植又は心臓、腎臓、肝臓
、肺、骨髄、角膜、脾臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚若しくは 脾島細胞等の移植若しくは異種移植に対する拒絶反応の予防及び Z又は抑制;骨 髄移植による移植片対宿主 (GvH)病、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフ ローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、 I型糖尿病、 II 型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性若しくはス テロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎 等又は病原体微生物による感染症の予防及び Z又は治療;炎症性、増殖性若しく は超増殖性皮膚疾患、免疫媒介疾患の皮膚における発症、乾癬、乾癬様関節炎、 アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、 偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、 紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎又は粥状硬化症の 予防及び Z又は治療；女性型若しくは男性型脱毛症又は老年性脱毛症の治療のよ うな毛髪の回復;呼吸器疾患、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、可 逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外 因性喘息、塵埃性喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息、気道過敏、気管支 炎又は喘息症状の予防及び Z又は治療;虚血に関連した肝障害の予防及び Z又は 治療;眼疾患、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連した ブドウ膜炎、ヘルぺス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡 、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病又は重症眼内炎症の予防及び z又は治療
；粘膜若しくは血管の炎症、ロイコトリェン B4媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患又は血 栓病に起因する血管損傷の予防及び Z又は治療;虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、 クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎又は熱性熱傷に関連した腸損傷の予防 及び Z又は治療；間質性腎炎、グッドパスチヤ一症候群、溶血性尿毒症症候群及び 糖尿病性ネフ口パシー力 選択される腎疾患の予防及び Z又は治療;多発性筋炎、 ギランバレー症候群、メニエール病及び神経根障害カゝら選択される神経病の予防及 び Z又は治療；甲状腺機能充進症及びバセドウ氏病から選択される内分泌疾患の 予防及び Z又は治療;純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発 性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症及び赤血球生成欠 如から選択される血液の病気の予防及び Z又は治療;骨粗鬆症の予防及び Z又は 治療；サルコイドーシス、肺線維症及び特発性間質性肺炎から選択される呼吸器疾 患の予防及び Z又は治療;皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー 性敏感症及び皮膚 τ細胞リンパ腫から選択される皮膚病の予防及び Z又は治療；動 脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎及び心筋症から選択される循環器疾患の予 防及び Z又は治療；強皮症、ゥェゲナー肉芽腫及びシエーダレン症候群から選択さ れる膠原病の予防及び Z又は治療;脂肪症、好酸性筋膜炎、歯周疾患、ネフローゼ 症候群、溶血性尿毒症症候群又は筋ジストロフィーの予防及び Z又は治療； Coelia c病、直腸炎、好酸球性胃腸炎及び肥満細胞症から選択される腸の炎症 Zアレルギ 一の予防及び Z又は治療;食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には 直接関係のない症状を示す疾患、偏頭痛、鼻炎又は湿疹の予防及び Z又は治療； 免疫原性疾患並びに自己免疫性肝炎及び原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎 を含む慢性自己免疫性肝疾患並びに部分的肝臓切除、 B型ウィルス性肝炎、非 A型 Z非 B型肝炎、肝硬変、急性肝臓壊死並びに毒素、ウィルス性肝炎、ショック又は酸 素欠乏による壊死力 選択される肝疾患の予防及び Z又は治療;悪性関節リウマチ
、アミロイド一シス、劇症肝炎、シャイ'ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット 病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合 組織病、大動脈炎症候群、 Wegener肉芽腫、活動性慢性肝炎、 Evans症候群、花 粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病 (自己免疫性副腎炎)、自己免疫性 睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧 血、成人性 T細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎 炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群又は交感性眼 炎の予防及び Z又は治療のために使用される請求項 8に記載の医薬組成物。
に関する。
発明の効果
[0022] 本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減 された新規な化合物を提供可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下に本発明の詳細を説明する。
[0024] 本発明化合物は、下記一般式 (I)
[0025] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0026] (式中、 Rは水素原子又は P ( = 0) (OH) 、 Rは水酸基で置換されていても良いか
2 1
又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキル、 Rは水素原子;
2
ハロゲン原子；ノヽロゲン原子で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキル、 Rは
3 水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されて 、ても良 、炭素数 1〜4のアル キルを示す。）で表される 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる 酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物である。
[0027] 本発明において、炭素数 1〜4のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数 1〜4の アルキルを意味し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル 、イソプチル、第 2級プチル、第 3級ブチル (以下、「第 3級」を t一又は tert—と表記 することがある。）等が挙げられる。
[0028] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素及 び塩素原子を好ましい例として挙げることができる。
[0029] 炭素数 1〜4のアルキルが水酸基で置換されている場合、アルキルは 1〜2個の水 酸基で置換されており、具体例としては例えば、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチ ル、 2—ヒドロキシェチル、 1, 2—ジヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシプロピル、 2—ヒド ロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 1, 2 ジヒドロキシプロピル、 1, 3 ジヒドロ キシプロピル、 2, 3 ジヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシブチル、 2 ヒドロキシブチ ル、 3 ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 1, 2 ジヒドロキシブチル、 1, 3— ジヒドロキシブチル、 1, 4ージヒドロキシブチル、 2, 3 ジヒドロキシブチル、 2, 4 ジ ヒドロキシブチル、 3, 4—ジヒドロキシブチル等を挙げることができる。
[0030] 炭素数 1〜4のアルキルがハロゲン原子で置換されている場合、アルキルは 1〜5 個のハロゲン原子で置換されており、具体例としては例えば、例えばフルォロメチル 、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 1, 1ージフルォロェチル、 2, 2—ジフルォロ ェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、パーフルォロェチ ル、 3—フルォロプロピル、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、 4 フルォロブチル等が 挙げられる。
[0031] Rの好ましい例としては、水素原子を挙げることができる。
[0032] Rの好ま 、例としては、メチル、ェチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロ キシプロピル、フルォロメチル、フルォロェチル、フルォロプロピル、 2, 2—ジフルォ ロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチルを挙げることができ、より好ましい例としては、 メチル、ェチル、ヒドロキシメチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2- フルォロェチルを、さらに好ましい例としてメチル、ヒドロキシメチルを挙げることができ る。特に好ましい例としては、ヒドロキシメチルを挙げることができる。
[0033] Rの好ま 、例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルォロメ
2
チルが挙げられ、より好まし 、例として水素を挙げることができる。 [0034] Rの好ま 、例としては、水素原子、メチル、トリフルォロメチルが挙げられる。
3
[0035] 本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香 酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸などの有機酸塩など が挙げられる。
[0036] 本発明化合物の水和物としては、 1水和物、 1Z2水和物、 1Z5水和物、 2水和物 、 3Z2水和物などが挙げられ、その他の溶媒和物なども本発明に包含される。
[0037] 本発明化合物は具体的には以下の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付カロ 塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物が挙げられる。
(1) 2 アミノー 2— {2— [4一（4一フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プロパン一 1 , 3—ジオール
(2) 2 アミノー 4 [4一（4—フエ-ルブチル）フエ-ル ] 2 （ホスホリルォキシメチ ル）ブタノール
本発明化合物のうち、好まし 、化合物は、 2 ァミノー2—{2—[4ー（4 フエ-ル ブチル）フエ-ル]ェチル }プロパン 1, 3 ジオール又はその塩酸塩である。
[0038] 本発明化合物の合成は公知の手法を用いて行うことができる（特許文献 1〜3)。具 体的には以下のような方法が例示される。
[0039] 1)本発明化合物のうち、一般式 (Γ )中の R'が水素で表されるもの (Γ 1)は以下 のスキームにより合成される。
[0040] [化 4]
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
(I'-D
[0041] (式中、 Ra、 Rb、 Rcは保護基を、 X1は脱離基を示す。 )
式中の Ra、Rbで示される保護基は水酸基を保護するものであれば特に限定され ない。例えば、ァシル (好ましくは炭素数 2〜4程度のもの、具体的にはァセチルなど ) ,トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はァセタールを 形成する保護基 (具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロビラニルなど）が挙げられる。 Ra、 Rbが結合し、環状のァセタールを形成することもできる。また式中の Rcで示され る保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、ァシル (好 ましくは炭素数 1〜4程度のもの、具体的にはァセチルなど）、力ルバメート (具体的に は t ブチルォキシカルボ-ルやべンジルォキシカルボ-ル）等が挙げられる。また X 1で示される脱離基はパラジウム錯体等の触媒によって活性ィ匕され、アルキ-ルとの 反応によって脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子 (具体 的には臭素原子など）、トリフルォロメタンスルホニルォキシ等が挙げられる。
[0042] 第一工程はフエ-ル体 (Π— a)と 4 フエ-ル 1ーブチン (Π— b)を反応させてフ ェ -ルブチュル体 (Π— c)を合成するものである。フヱ-ル体 (Π— a)は特許文献 8や 国際公開パンフレット WO2005Z014525号実施例（10— 3)に記載された方法に 準じて調製することができる。本工程は通常の菌頭反応を用いて行うことができる。本 工程は、非水条件下 (好ましくは有機溶媒中、例えば、ァセトニトリルなど)で、触媒と 塩基（例えば、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）— 2，， 4，， 6，—トリイソプロピル— 1, 1，一ビフエ-ル、ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π)と炭酸セシウムなど）の 存在下に行うことができる。反応条件としては、 1〜10時間程度の加熱 (還流)などが 例示される。反応液は通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行うことが できる。本反応中に脱離した保護基については、再び保護処理を施した後に精製す ることちでさる。
[0043] 第二工程はフエ-ルブチュル体（Π— c)を還元してフエ-ルブチル体（Π d)を調 製するものである。本工程は通常の還元反応を用いることができる。具体的には、ァ ルコールなどの溶媒中でパラジウム炭素などの触媒を用い、水素雰囲気下で行うこと ができる。反応条件として、 10〜35°C (室温など)で 10分〜 10時間程度が例示され る。反応液は通常の方法により、濾過、濃縮等を行うことができる。
[0044] 第三工程はフエニルブチル体 (Il—d)カゝら保護基を脱離して本発明化合物 ( 1 )を調製するものである。本工程は水—アルコール (例えば、メタノールなど）の混合 液中で、塩基 (好ましくは水酸ィ匕物、具体的には水酸化ナトリウムなど）の存在下に行 うことができる。また、フエ-ルブチル体 (Π— d)の溶解性を向上させるため、テトラヒド 口フラン等の有機溶媒を添加してもよい。反応条件としては、 1〜10時間程度の加熱
(還流)などが例示される。反応液は通常の方法により、濾過、洗浄、乾燥、溶媒除去 等を行うことができる。
[0045] 2)本発明化合物のうち、一般式 (Γ)中の Rが P ( = 0) (OH)で表されるもの（
2 Γ
2)は以下のスキームにより合成される。
[0046] [化 5]
Figure imgf000011_0001
(卜 (l ll -b)
1 )
Figure imgf000011_0002
[0047] (式中、 Rd、 Reは保護基を、 X2は脱離基を示す。 )
式中の Rdで示される保護基としてはアミノ基を保護するものであれば特に限定され ない。例えば、ァシル (好ましくは炭素数 1〜4程度のもの、具体的にはァセチルなど )、力ルバメート（好ましくは炭素数 1〜6程度のアルキルォキシカルボニル、具体的に は t ブチルォキシカルボ-ルやべンジルォキシカルボ-ルなど）等が挙げられる。 R eで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されな 、。例 えば、アルキル (好ましくは炭素数 1〜6程度のもの、具体的には t ブチルなど）、ベ ンジル等が挙げられる。 X2で示される脱離基としては保護試薬 (Rd—X2)がァミノ基 と反応して脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子 (具体的 には塩素原子など）、一般式 RdO (式中、 Rdは前記と同義である。）で表される置換 基等が挙げられる。
[0048] 第一工程は前述のアミノジオール体 (Γ - 1)と保護試薬 (III— a)と反応させて、アミ ノ基保護体 (ΠΙ— b)を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用い て行うことができる。具体的に、保護基 (Rd)としてァシル、アルキルォキシカルボ- ル若しくはべンジルォキシカルボニルのものを用いる場合、本工程は水―有機溶媒（ 例えば、酢酸ェチルなど）の二層系若しくは混合液中で行うことができる。反応条件と しては、 0〜35°C (室温など）で 1〜24時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法 により、分液、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去、精製などを行うことができる。
[0049] 第二工程はァミノ基保護体 (III b)とリン酸ィ匕試薬 (例えば、リン酸クロリド、ホスホリ ルアミダイドと酸化剤、ピロリン酸テトラべンジルエステルなど）を反応させて、リン酸化 体 (III— c)を合成するものである。リン酸ィ匕試薬としてピロリン酸テトラべンジルエステ ルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくは有機溶媒 (例えば、トルエン、ジク ロロメタン、それらの混合溶媒など）中で、添加剤 (例えば、酸化銀、ヨウ化テトラ n- へキシルアンモ -ゥムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、 10〜35°C (室温など)で 5〜48時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、濾過、溶 媒除去、精製等を行うことができる。また、化合物 (ΠΙ— c)はァミノ基保護体 (III b) と通常のリン酸ィ匕試薬 (リン酸クロリド、ホスホルアミダイトと酸化剤など）を公知の方法 に準じて反応させ、合成することもできる。
[0050] 第三工程はリン酸ィ匕体 (III c)力 本発明化合物 (Γ— 2)を調製するものである。
本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には水素添加 (還元） を用いることができる。本工程はアルコール中で、ノラジウム炭素などの触媒を用い、 水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、 1〜24時間程度が挙げら れる。反応液は通常の方法により濾過、濃縮等を行うことができる。
[0051] 3)本発明化合物 (I)中の Rが水素で表される化合物 (I 1)は以下のスキームによ り合成される c
[0052] [化 6]
Figure imgf000013_0001
[0053] (式中、 Rは保護されてもよい水酸基で置換又はハロゲン原子で置換されていても
4
良い炭素数 1〜4のアルキル、 Ra、 Rc、 R、 R、 R、 X1は前述と同義である。 )
1 2 3
式中の Rに水酸基が含まれる場合、その水酸基は保護基 Rf (Rfとしては Ra、 Rbと
4
同様のものが挙げられる)で保護できる。
[0054] 第一工程はフエ-ル体 (IV— a)とフエ-ルー 1ーブチン体 (IV— b)を反応させてフ ェニルブチニル体 (IV— c)を合成するものである。本工程の原料である化合物（IV a)はマロン酸誘導体を用いた公知の方法 (例えば、国際公開パンフレット WO03 Z029184号)や、アセチレンィ匕合物を用いた公知の方法 (例えば、オーガニック レ ターズ 第 5卷（2003年) 4017— 4020ページ）、若しくは Wittig反応を用いた公知 の方法 (例えば、国際公開パンフレット WO03Z099192号）によって合成できる。ま たフエ-ルー 1ーブチン体（IV— b)は公知の方法（例えば、 Collect. Czech. Che m. Commun. , 65, 4, 2000, 577— 609)によって合成できる。本工程は通常の 菌頭反応を用いて行うことができる。本工程は、非水条件下 (好ましくは有機溶媒中、 例えば、ァセトニトリルなど)で、触媒と塩基 (例えば、 2- (ジシクロへキシルホスフイノ ) - 2' , 4，， 6，一トリイソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ル、ジクロロビス（ァセトニトリル） パラジウム (Π)と炭酸セシウムなど)の存在下に行うことができる。反応条件としては、 1〜10時間程度の加熱 (還流)などが例示される。反応液は通常の方法により抽出、 洗浄、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。本反応中に脱離した保護基については 、再び保護処理を施した後に精製することもできる。
[0055] 第二工程はフエ-ルブチュル体（IV— c)を還元してフエ-ルブチル体（IV— d)を 調製するものである。本工程は通常の還元反応を用いることができる。具体的には、 アルコールやトルエン等の反応を阻害しない溶媒中、パラジウム炭素ゃトリス（トリフエ
-ルホスフィン)ロジウム (I)クロリドなどの触媒を用い、水素雰囲気下で行うことができ る。反応条件として、 10〜60°Cで 1時間〜二日程度が例示される。反応液は通常の 方法により、濾過、濃縮等を行うことができ、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
[0056] 第三工程はフエニルブチル体 (IV—d)カゝら保護基を脱離して本発明化合物 (1—1 )を調製するものである。本工程は塩酸やトリフルォロ酢酸等の酸を用いて行うことが できる。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混 合溶媒中、室温〜 100°Cで、 30分〜 12時間程度が挙げられる。また本工程は水— アルコール (例えば、メタノールなど）の混合液中で、塩基 (好ましくは水酸ィ匕物、具 体的には水酸ィ匕ナトリウムなど）の存在下にて行うこともできる。反応条件としては、 1 〜10時間程度の加熱 (還流)などが例示される。反応液は通常の方法により、濾過、 濃縮等を行うことができ、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等 により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
[0057] 4)本発明化合物のうち、一般式 (I)中の Rが水素、 Rが ω—フルォロアルキルで表 される化合物 (I— lb)は以下のスキームによっても合成される。
[0058] [化 7]
Figure imgf000015_0001
[0059] (式中、 mは 1から 4の整数を示し、 R、 Rは前述と同義である。 )
2 3
第一工程は一般式 (I)中の Rが水素、 Rが ω—ヒドロキシアルキルである化合物（I — la)を保護することによって、ォキサゾリン体 (V— a)を合成するものである。本工程 はァセトニトリルや N, N ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロ ゲン系溶媒、若しくはトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステル を用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的として N, N ジイソプロピル ェチルァミン等の塩基、若しくは -トルエンスルホン酸等の酸をカ卩えることができる。 反応条件としては、室温〜還流で 30分〜 12時間程度が挙げられる。反応後は、通 常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができ る。
[0060] 第二工程は化合物 (V— a)の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物体 (V— b)を合成するものである。フッ素ィ匕剤としては三フッ化ジェチルァミノ硫黄 (DAST) や 2, 2 ジフノレオロー 1, 3 ジメチノレイミダゾリジン（DFI)等を挙げることができる。 本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはへキサン等の炭化水素溶媒中 で反応を行うことができる。反応条件としては、 78°C〜室温で 30分〜 12時間程度 が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、 必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによ つて目的物を得ることができる。また、本工程は化合物 (V— a)の水酸基を対応する スルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができ る。例えば ρ トルエンスルホ-ルフルオリドとテトラブチルアンモ -ゥムフルオリド（T BAF)を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜 80°Cで 1時 間〜 24時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加え ることができる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、 必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによ つて目的物を得ることができる。
[0061] 第三工程は化合物 (V— b)を脱保護することによって本発明化合物 (I lb)を調 製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的に は塩酸やトリフルォロ酢酸等の酸を用いて行うことができる。反応条件としては、エタ ノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶媒中、室温〜 100°Cで、 3
0分〜 12時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、濾過、濃縮等を行うこ とができ、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行 うことによって目的物を得ることができる。
[0062] 5)本発明化合物のうち、一般式 (I)中の Rが水素、 Rカ^ ヒドロキシプロピルで表 される化合物 (I lc)は以下のスキームによっても合成される。
[0063] [化 8]
Figure imgf000016_0001
[0064] (式中、 R、 Rは炭素数 1〜4のアルキル、 Ra、 Rc、 R、 Rは前述と同義である。 ) 第一工程は一般式 (I)中の Rが水素、 1^がヒドロキシメチルである化合物 (I Id) のァミノ基及び水酸基を保護することによって、保護体 (VI— a)を合成するものであ る。本工程は通常のアミノ基保護反応や水酸基保護反応を用いて行うことができる。 ァミノ基の保護基 (Rc)としてァシル、アルキルォキシカルボ-ル又はべンジルォキシ カルボ二ル等を用いる場合、メタノール等のアルコール中、又は水と酢酸ェチルゃク ロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬 としては無水酢酸ゃジ t ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反 応には反応促進剤として、トリェチルァミン等の有機塩基若しくは重曹等の無機塩基 をカロえることができる。反応条件としては、氷冷下〜 50°Cで 30分〜 24時間程度が挙 げられる。水酸基の保護基 (Ra)としてメトキシメチル又は 2— (メトキシ)エトキシメチ ル等を用いる場合、塩化メチレン等の有機溶媒中で行うことができる。用いられる試 薬としてはメトキシメチルクロリドゃ 2— (メトキシ)エトキシメチルクロリド等が挙げられる 。本反応にはトリエチルァミンや N, N ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基若 しくは重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜 50°Cで 30分〜 24時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、 溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等によ り精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程はアルコール体 (VI— a)を酸化することによって、アルデヒド体 (VI— b) を合成するものである。本工程は触媒量の 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1— ォキシル，フリーラジカル (TEMPO)存在下、酸化剤として m—クロ口過安息酸 (mC PBA)、次亜塩素酸ナトリウムや [ビス（ァセトキシ）—ョード]ベンゼン（BAIB)を用い る場合、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中や、水と酢酸ェチルやトルエン等の有機 溶媒の二層系又は混合液中で行うことができ、臭化ナトリウム、臭化カリウムや重曹等 の無機塩をカ卩えることができる。反応条件としては、 0°C〜室温で 30分〜 6時間程度 が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、 必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによ つて目的物を得ることができる。また、本工程は活性化ジメチルスルホキシド酸化反 応を用いて行うことができる。本反応はジメチルスルホキシド溶媒中で行われ、ジメチ ルスルホキシドの活性化剤として塩ィ匕ォキサリル、三酸ィ匕硫黄一ピリジン錯体、トリフ ルォロメタンスルホン酸無水物、五酸ィ匕ニリン等を挙げることができ、塩基としてはトリ ェチルアミン等を挙げることができる。反応条件としては— 78°C〜室温で 30分〜 6時 間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を 行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うこ とによって目的物を得ることができる。
[0066] 第三工程は化合物 (VI— b)とホスホノ酢酸トリエステル体 (VI— c)よりホーナ一— エモンズ反応によって、アクリル酸エステル体 (VI— d)を合成するものである。例えば ホーナ一一エモンズ試薬としてジェチルホスホノ酢酸ェチルを用いる場合、水素化 ナトリウム等の無機塩基存在下、テトラヒドロフランや N, N—ジメチルホルムアミド等 の極性溶媒中で行うことができる。反応条件としては、 0°C〜室温で 30分〜 6時間程 度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い 、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことに よって目的物を得ることができる。
[0067] 第四工程は化合物 (VI— d)を還元することによって、エステル体 (VI— e)を合成す るものである。本工程は通常のォレフィンの還元反応を用いることができる。具体的に は、アルコールやトルエン等の反応を阻害しない溶媒中、パラジウム炭素ゃトリス（トリ フエニルホスフィン）ロジウム (I)クロリドなどの触媒を用い、水素雰囲気下で行うことが できる。反応条件として、 10〜60°Cで 1時間〜二日程度が例示される。反応液は通 常の方法により、濾過、濃縮等を行うことができ、必要に応じてシリカゲルカラムクロマ トグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第五工程はエステル体 (VI— e)を還元することによって、アルコール体 (VI— f)を合 成するものである。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素リチウム等 の金属水素錯化合物や金属水素化物が挙げられ、反応条件としては、エタノール等 のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶媒若しくはテトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶媒中、 0°C〜室温で 30分〜 24時間程度が挙げられる。反応後は、通常 の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラム クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。 [0068] 第六工程は化合物 (VI— f)を脱保護することによって本発明化合物 (I lc)を調 製するものである。本工程は塩酸やトリフルォロ酢酸等の酸を用いて行うことができる 。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶 媒中、室温〜 100°Cで、 30分〜 12時間程度が挙げられる。また本工程は水-アル コール (例えば、メタノールなど）の混合液中で、塩基 (好ましくは水酸ィ匕物、具体的 には水酸ィ匕ナトリウムなど）の存在下にて行うこともできる。反応条件としては、 1〜10 時間程度の加熱 (還流)などが例示される。反応液は通常の方法により、濾過、濃縮 等を行うことができ、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により 精製を行うことによって目的物を得ることができる。
[0069] 6)本発明化合物のうち、一般式 (I)中の Rが P ( = 0) (OH)で表される化合物 (I
2
2)は以下のスキームにより合成される。
[0070] [化 9]
Figure imgf000019_0001
[0071] (式中、 Rは保護されている水酸基で置換又はハロゲン原子で置換されていても良 い炭素数 1〜4のアルキル、 Rc、 Re、 R、 R、 Rは前述と同義である。 )
1 2 3
化合物 (VII— a)の Rに水酸基が含まれる場合、その水酸基は保護基 Rf (Rfは前 述と同義である。）で保護されている。また Rが保護されたヒドロキシメチル基ゃヒドロ キシェチル基の場合、その保護基 Rfが Rc又は Rcが結合して ヽる窒素原子と結合し 下記のような環状ィ匕合物 (VII— a'、 VII— a' ' )を形成することによって、当該アミノ基 及び水酸基を保護することもできる。式中の Reで示される保護基としてはリン酸基を 保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル (好ましくは炭素数 1〜6 程度のもの、具体的には t ブチルなど）、ベンジル、フエ-ル等が挙げられる。
[0072] [化 10]
Figure imgf000020_0001
[0073] (式中、 nは 1若しくは 2を示し、 Rc、 R、 Rは前述と同義である。 )
2 3
第一工程は一般式 (I)で表される本発明化合物のうち Rが水素の化合物 (I 1)の アミノ基を保護することによって、アミノ基保護体 (Vll-a)を合成するものである。本 工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基 (Rc) としてァシル、アルキルォキシカルボ-ル又はべンジルォキシカルボ-ル等を用いる 場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸ェチルやクロ口ホルム等 の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩ィ匕 ァセチルゃ塩化べンジルォキシカルボ-ル等の酸塩化物、無水酢酸ゃジ t ブチ ルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエ チルァミン等の有機塩基若しくは重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件 としては、氷冷下〜 50°Cで 30分〜 24時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方 法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマ トグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、 一般式 (VII— a' )に示すようなォキサゾリンとしてアミノ基と Rに含まれる水酸基を同 時に保護する場合、本工程はァセトニトリルや N, N ジメチルホルムアミド等の極性 溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはトルエン等の炭化水素溶媒中、試 薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的 として N, N ジイソプロピルェチルァミン等の塩基、若しくは p—トルエンスルホン酸 等の酸をカ卩えることができる。反応条件としては、室温〜還流で 30分〜 12時間程度 が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、 必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによ つて目的物を得ることができる。
[0074] 第二工程はァミノ基保護体 (VII— a)とリン酸ィ匕試薬 (例えば、リン酸クロリド、ホスホ ルアミダイトと酸化剤、ピロリン酸テトラべンジルエステルなど）を反応させて、リン酸ェ ステル (VII— b)を合成するものである。リン酸ィ匕試薬としてピロリン酸テトラべンジル エステルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、そ れらの混合溶媒などの有機溶媒中で、添加剤 (例えば、酸化銀、ヨウ化テトラ n—へ キシルアンモ -ゥムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜 50 °Cで 5〜24時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、 乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶 等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、本反応はリン酸クロ リドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤などの通常のリン酸ィ匕試薬によっても行うこと ができる。例えばホスホルアミダイトと酸化剤を用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲ ン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル等の極性溶媒若しく はそれらの混合溶媒中、ジー tert—ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト等のホス ホルアミダイトを用い、氷冷下〜 50°Cで 10分〜 5時間程度反応させる。この反応に は 1H—テトラゾール等の反応促進剤を加えることができる。このリン酸ィ匕に続くリンの 酸ィ匕反応には、 m—クロ口過安息香酸や tert—ブチルハイド口パーオキサイド等の有 機過酸ィ匕物や過酸ィ匕水素等の無機過酸ィ匕物を用いることができる。反応は氷冷下 〜50°Cで 3分〜 1時間程度行う。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶 媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により 精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程はリン酸エステル (VII— b)力も本発明化合物 (1— 2)を調製するものであ る。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には水素化分解、 塩酸やトリフルォロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことが できる。本反応に水素化分解を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール性 溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。 反応条件としては、室温〜 60°Cで、 1〜24時間程度が挙げられる。反応液は通常の 方法により濾過、濃縮等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再 結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本反応に塩酸等 の酸を用いる場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそ れらと水の混合溶媒中、室温〜 100°Cで、 30分〜 12時間程度が挙げられる。反応 後は、反応液を水に投入後析出する目的物を濾取するか、抽出、洗浄、乾燥、溶媒 除去等を行い、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーや結晶化等により精製を行 うことによって目的物を得ることができる。
[0076] 本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒 (水、メタノール、エタノール、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）中、酸 (塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クェン酸、シユウ酸 、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸など）と処理することにより、酸付カロ 塩とすることができる。また、得られた本発明化合物の結晶が無水物である場合、本 発明化合物を水、含水溶媒又はその他の溶媒と処理することにより、水和物（1水和 物、 1Z2水和物、 1Z5水和物、 2水和物、 3Z2水和物など）又は溶媒和物とするこ とがでさる。
[0077] 本発明化合物はヒト、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の臓 器 (肝臓、心臓、腎臓等)又は骨髄等を同種間又は異種間にて移植する際に生じる 急性拒絶反応及び Z又は慢性拒絶反応の予防及び Z又は抑制；各種自己免疫疾 患又は各種アレルギー疾患等の予防及び Z又は治療に用いることができる。すなわ ち、本発明化合物は免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬理学的活性を有するため 、器官又は組織の移植 (例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、脾臓、小腸、四 肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚又は脾島細胞等の移植、異種移植を含む )に対する拒絶反応の予防及び Z又は抑制;骨髄移植による移植片対宿主 (GvH) 病、自己免疫性疾患 (たとえば慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症 候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、 I型糖尿病、 II型成人発 症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性、又はステロイド抵抗 性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等)、又は病 原体微生物による感染症の予防及び Z又は治療に有用である。また、炎症性、増殖 性若しくは超増殖性皮膚疾患、免疫媒介疾患の皮膚における発症 (たとえば乾癬、 乾癬様関節炎、アトピー性湿疹 (アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管 浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎)又 は粥状硬化症の予防及び Z又は治療にも有用である。本発明化合物はより特定的 には脱毛を予防し、毛芽を形成し、毛髪を発生、成長させること〖こよって、女性型若 しくは男性型脱毛症又は老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに有用で ある。本発明化合物は呼吸器疾患 (たとえばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間 質性肺炎可逆的閉塞性気道疾患 (たとえば気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘 息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息又は特に慢性若しくは難治性喘息 (たと えば、遅発性喘息又は気道過敏)又は気管支炎等を含む喘息のような症状) )の予 防及び Z又は治療にも有用である。本発明化合物は虚血に関連した肝障害の予防 及び Z又は治療にも有用である。本発明化合物はさらに、特定の眼疾患 (たとえば 結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、へ ルぺス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍
、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等)の予防及び Z又は治療にも有効であ る。本発明化合物はまた、粘膜又は血管の炎症 (たとえば、ロイコトリェン B4媒介疾 患、胃潰瘍、虚血性疾患又は血栓病に起因する血管損傷)、虚血性腸疾患、炎症性 腸疾患 (たとえば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）、壊死性全腸炎又は熱性熱傷に 関連した腸損傷の予防及び Z又は治療にも有用である。本発明化合物は間質性腎 炎、グッドパスチヤ一症候群、溶血性尿毒症症候群及び糖尿病性ネフ口パシーから 選択される腎疾患;多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病及び神経根障 害から選択される神経病；甲状腺機能充進症及びバセドウ氏病から選択される内分 泌疾患;純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少 性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症及び赤血球生成欠如から選択され る血液の病気；骨粗鬆症；サルコイドーシス、肺線維症及び特発性間質性肺炎から 選択される呼吸器疾患;皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏 感症及び皮膚 τ細胞リンパ腫から選択される皮膚病;動脈硬化、大動脈炎、結節性 多発動脈炎及び心筋症から選択される循環器疾患;強皮症、ゥ ゲナー肉芽腫及び シエーダレン症候群から選択される膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフ ローゼ症候群;溶血性尿毒症症候群;又は筋ジストロフィーの予防及び Z又は治療 にも有用である。本発明化合物は、たとえば Coeliac病、直腸炎、好酸球性胃腸炎 及び肥満細胞症から選択される腸の炎症 zアレルギーの予防及び z又は治療にも 適しており、さらに食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係 のな!、症状を示す疾患 (たとえば偏頭痛、鼻炎又は湿疹）の予防及び Z又は治療に も適している。本発明化合物は免疫原性疾患 (たとえば、自己免疫性肝炎、原発性 胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患)、部分的肝臓切 除、 B型ウィルス性肝炎、非 A型 Z非 B型肝炎、肝硬変及び急性肝臓壊死 (たとえば 、毒素、ウィルス性肝炎、ショック又は酸素欠乏による壊死）のような肝疾患の治療及 び予防に有用である。
[0078] 本発明化合物は悪性関節リウマチ、アミロイド一シス、劇症肝炎、シャイ'ドレーガー 症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、 進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、 Wegener肉芽腫、活 動性慢性肝炎、 Evans症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（ 自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症 、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性 T細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃 炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ 熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防及び Z又は治療に使用することができる
[0079] 本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体 (賦 形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など)と混合 して得られる医薬組成物あるいは製剤 (錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、 シロップ剤、ェマルジヨン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるい は外用剤など)の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物 は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
[0080] 本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射
、点滴法あるいは局所投与 (経皮的投与、経眼的投与、経肺 ·気管支的投与、経鼻 的投与又は経直腸的投与など)などを含むものである。
[0081] 担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される宿主と特定 投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体 重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び治療中の特定 疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定する。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間 、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それ ら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全 に使用することができ、その 1日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種 類、投与経路などによって異なる力 たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、 経皮的、経眼的、経肺 ·気管支的、経鼻的又は直腸内に、約 0. 01〜50mgZ人 Z 日投与され、また経口的には約 0. 01〜150mgZ人 Z日投与される。
実施例
[0083] 本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例及び参考例を挙げる力 本発 明はこれらにより何ら限定されるものではない。また、「参考例の化合物」とはその参 考例の表題ィ匕合物を意味し、例えば「参考例 1の化合物」とは参考例 1の表題ィ匕合物 を意味する。
[0084] 参考例 1
(4 ブロモ 2 フルオロフェ -ル）ァセトアルデヒド
[0085] [化 11]
Figure imgf000025_0001
[0086] (メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド（37. 5g)のテトラヒドロフラン（720 mL)溶液を氷冷下攪拌した。 tert—ブトキシカリウム（12. 3g)を加えて 50分間攪拌 した後 4ーブロモー 2 フルォロベンズアルデヒド（14. 8g)を加え、さらに氷冷下 1時 間、ついで 40°Cで 2時間攪拌した。反応液に水とへキサンを加え、有機層を分離し た後、水層を酢酸ェチルで抽出して有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄 後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより原点成分を除いた。得られた褐色油状物（21g) のテトラヒドロフラン (400mL)溶液に、水（135mL)及び濃塩酸（135mL)を加え、 6 0°Cで 1時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去して水層を酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題ィ匕合物 11. 3g を黄色油状物として得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) :3. 70 (2H、 d、J = 2. 2Hz)、7. 07 (lH、t、J = 8. 0
3
Hz)、 7. 29 (2H、 d、J = 8. OHz)、 9. 74 (1H、 d、J = 2. 2Hz)。
[0087] 参考例 2
2- (4-ブロモ 2 フルオロフェニル）エタノール
[0088] [化 12]
Figure imgf000026_0001
[0089] 参考例 1の化合物（11. 3g)のメタノール（lOOmL)溶液を氷冷下攪拌した。水素 化ホウ素ナトリウム（1. 18g)を加えて 1時間攪拌後、さらに水素化ホウ素ナトリウム (0 . 79g)を加え室温で 2時間攪拌した。反応液に 1M塩酸（lOOmL)をカ卩え、メタノー ルを留去後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、表題ィ匕合物 11. 7gを無色油状物とし て得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) :l. 57 (1H、 s)、 2. 87 (2H、 t、J = 6. 4Hz)、 3. 85
3
(2H、 t、J = 6. 4Hz)、 7. 11 - 7. 15 (1H、 m)、 7. 21— 7. 31 (2H、 m)。
[0090] 参考例 3
2—（4 ブロモ 2 フノレオロフェニノレ）ェチノレョージド
[0091] [化 13]
Figure imgf000026_0002
[0092] 参考例 2の化合物（11. 7g)及びトリェチルァミン（8. 9mL)のジクロロメタン（134m L)溶液に、メタンスルホユルクロリド（5. 38mL)を氷冷下にてカ卩え、 4時間攪拌後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより原点成分を除いた。残渣をメ チルェチルケトン（180mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム（10. 4g)を加え、 80°Cで 2時 間攪拌した。反応液を 3%亜硫酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を分離し、水 層を酢酸ェチルで抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、表題ィ匕合物 11.7gを褐色 油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm):3. 17(2H、t、J = 7.2Hz)、3.33(2H、t、J = 7.2
3
Hz), 7.05-7.11(1H、 m)、 7.21— 7.25(2H、 m)。
[0093] 参考例 4
2 -ァセタミド 2— [2— (4 ブロモ 2 フノレオ口フエ-ノレ）ェチノレ]マロン酸ジェ チル
[0094] [化 14]
Figure imgf000027_0001
[0095] 2 ァセタミドマロン酸ジェチル（1.84g)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL) 溶液に、水素化ナトリウム (0.37g)を氷冷下にて加え、 30分攪拌した。参考例 3の 2 - (4—ブロモ—2 フルオロフェ -ル）ェチルョージド（3.23g)をカ卩えて 20分攪拌し た後室温下でさらに 5.5時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題ィ匕合物 0 .8 lgを無色結晶として得た。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm): 1.25(6H、 t、J = 7.2Hz)、 2.04(3H、 s)、 2.4
3
3-2.47(2H、 m)、 2.61— 2.66(2H、 m)、 4.22(4H、 q、J = 7.2Hz)、 6.80 (1H、 s)、 7.03(2H、 t、J = 8. OHz) 、 7.18(1H、 td、J = 8.0、 1.6 Hz)。
[0096] 参考例 5
N— [2— (4—ブロモー 2 フルオロフェ -ル）ェチル ] 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5—ィル }ァセタミド
[0097] [化 15]
Figure imgf000027_0002
[0098] 参考例 4の化合物（0. 8 lg)及び塩化カルシウム（0. 45g)をエタノール（6. 5mL) 及び水（1. 3mL)の混液に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（0. 29g)を 加えて 1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、塩酸で酸性にした。酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。 残渣のアセトン（8mL)溶液にアセトンジメチルァセタール（1. 19mL)と トルエン スルホン酸一水和物（0. 035g)をカ卩えて室温で一昼夜攪拌した。反応液に飽和重 曹水を加えた後アセトンを留去し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 0. 473gを無色結晶として得 た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (6H、 s)、 2. 02 (3H、 s)、 1. 97— 2. 04 (2
3
H、 m)、 2. 50- 2. 55 (2H、 m)、 3. 68 (2H、 d、J= 12. 0Hz)、 3. 97 (2H、 d、J = 12. 0Hz)、 5. 74 (1H、 brs) 、 7. 07 (1H、 t、J = 8. 4 Hz) , 7. 17 (1H、 td、J = 8. 4、 1. 6Hz)、 7. 17 (1H、 m)。
[0099] 参考例 6
4 ブロモ 2 クロ口安息香酸メチノレ
[0100] [化 16]
Figure imgf000028_0001
4 -ブロモ 2—クロ口安息杳酸（450g)の N, N ジメチルホルムアミド（3000mL )溶液に、 10°Cにて炭酸カリウム（792. 4g)及びョードメタン（271g)を加え、同温度 にて 2時間攪拌した。ョードメタン（54. 3g)を追加し同温度にて 1時間攪拌後、再び ョードメタン（27. 2g)を追加し同温度にて 1時間攪拌した。さらにョードメタン（27. 2 g)を追加し同温度にて 1時間攪拌後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで分液抽出し た。有機層を 25%食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去し、表題ィ匕合物 477gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 93 (3H、 s)、 7. 46 (1H、 dd、 J= l. 8、 8. 4Hz)
3
、 7. 64 (1H、 d、J= l. 8Hz)、 7. 72 (1H、 d、J = 8. 4Hz)。 [0102] 参考例 7
4―ブロモ 2 クロ口べンジノレアノレコーノレ
[0103] [化 17]
Figure imgf000029_0001
[0104] 参考例 6の化合物（477g)をエタノール（3000mL)及び水（680mL)の混合溶液 に溶解し、塩ィ匕カルシウム（212. 2g)を 10°Cにてカ卩ぇ 30分攪拌した。この溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム（144. 7g)を内温が 25°Cを越えないよう分割してカ卩え、室温 にて 5時間攪拌した。反応液に 1M塩酸（5100mL)を滴下し、反応溶媒を減圧留去 した。残渣に水及び酢酸ェチルを加えた。分液抽出後、有機層を 25%食塩水にて 洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕 合物 399gを白色結晶として得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 87 (1H、 t、J = 5. 8Hz)、4. 74 (2H、 d、J = 5.
3
8Hz) , 7. 38 (1H、 d、J = 8. 2Hz) , 7. 42 (1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 53 (1
Hゝ d、J= l . 8Hz)。
[0105] 参考例 8
4 ブロモ 2 クロ口ベンジルブロミド
[0106] [化 18]
Figure imgf000029_0002
[0107] 参考例 7の化合物（399g)にトルエン（2452mL)及び 48%臭化水素水溶液 (245 3mL)を加え、攪拌下 2時間還流した。冷却後、反応液に水及び酢酸ェチルを加え た。分液抽出後、有機層を水、 1M水酸化ナトリウム水溶液、 25%食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 53 5gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) :4. 53 (2H、 s)、 7. 31 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 39
3
(1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 56 (1H、 d、J= l. 8Hz)。
[0108] 参考例 9
4 -ブロモ 2 クロ口べンジルシア-ド [0109] [化 19]
Figure imgf000030_0001
[0110] シアン化カリウム（587g)を水（1408mL)及びジメチルスルホキシド（767g)の混合 溶液に溶解し、内温 90°Cにて参考例 8の 4 ブロモ—2 クロ口ベンジルブロミド（51 2g)のジメチルスルホキシド（1663g)溶液を滴下した。同温度で 1時間攪拌後、反応 液を水にあけた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を 25%食塩水にて 4回洗浄、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕合物 383 gを褐色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 79 (2H、 s)、 7. 40 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 46
3
(1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 60 (1H、 d、J= l. 8Hz)。
[0111] 参考例 10
4 -ブロモ 2 クロ口フエ-ノレ酢酸
[0112] [化 20]
Figure imgf000030_0002
[0113] 参考例 9の化合物（383g)に水（908mL)、エタノール（6812mL)及び 85%水酸 化カリウム水溶液（549g)を加え、内温 75°Cにて 13時間攪拌した。反応液を濃縮後 、ジイソプロピルエーテル (4500mL)、水を加えた。水層を分離後 1M塩酸で酸性に し、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を 25%食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の粗結晶体をジイソプロピルエーテルと へキサンの混合溶媒で再結晶することにより、表題ィ匕合物 240gを淡黄色結晶として 得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 78 (2H、 s)、 7. 17 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 38
3
(1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 57 (1H、 d、J= l. 8Hz)。
[0114] 参考例 11
4 ブロモ 2 クロ口フエ二ノレ酢酸メチノレエステノレ
[0115] [化 21]
Figure imgf000030_0003
[0116] 参考例 10の化合物（240g)の N, N ジメチルホルムアミド（3000mL)溶液に、 7 °Cにて炭酸カリウム（399g)及びョードメタン（164g)を加え、同温度にて 3時間攪拌 後、室温にて 19時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで分液抽出した。有 機層を 25%食塩水にて 3回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧 留去し、 目的物（259g)を褐色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 71 (3H、 s)、 3. 73 (2H、 s)、 7. 16 (1H、 d、J =
3
8. 2Hz)、 7. 37 (1H、 dd、J = 2. 0、 8. 2Hz)、 7. 56 (1H、 d、 J = 2. OHz)。
[0117] 参考例 12
2- (4-ブロモ 2—クロ口フエニル）エタノール
[0118] [化 22]
Figure imgf000031_0001
[0119] 参考例 11の化合物（259g)をエタノール（1400mL)及び水（355mL)に溶解し、 塩ィ匕カルシウム（107g)を 7°Cにて加え 30分攪拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナ トリウム（73g)を内温が 15°Cを越えないよう分割して加え、 7°Cにて 1時間攪拌後、室 温にて 1時間攪拌した。反応液に 0. 1M塩酸 (4257mL)を滴下し、反応溶媒を減圧 留去した。残渣に 0. 1M塩酸（4257mL)を滴下し、さらに 1M塩酸（3000mL)を滴 下した。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を 25%食塩水にて洗浄、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕合物 229gを褐色オイ ルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 38 (1H、 brs)、 2. 97 (2H、 t、J = 6. 6Hz)、 3.
3
87 (2H、 t、J = 6. 6Hz)、 7. 16 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 34 (1H、 dd、J= l. 8、 8
. 2Hz) , 7. 56 (1H、 d、J= l. 8Hz；)。
[0120] 参考例 13
2- (4 ブロモ 2 クロ口フエ二ノレ）ェチノレョージド
[0121] [化 23]
Figure imgf000031_0002
参考例 12の化合物（217g)及びトリェチルァミン（ 112g)の塩化メチレン（2800mL )溶液に、 0°Cにてメタンスルホユルクロリド（116g)を滴下し、同温度にて 1時間攪拌 した。反応液を水にあけ、有機層を 25%食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメチルェチルケトン（1900mL)に溶解し 、ヨウ化ナトリウム（166g)を加え、内温 81°Cにて 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を 25%チォ硫酸ナトリウム 水溶液、 25%食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去 することにより、表題ィ匕合物 297gを褐色オイルとして得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 3. 22— 3. 28 (2H、m)、 3. 32— 3. 38 (2H、m)、
3
7. 12 (1H、 d、J = 8. lHz)、 7. 36 (1H、 dd、 J= l. 8、 8. lHz)、 7. 53 (1H、 d、J = 2. lHz)。
[0123] 参考例 14
2— [2— (4 ブロモ 2—クロ口フエ-ル）ェチル] 2— [ (tert -ブチルォキシカル ボ -ル）ァミノ]マロン酸ジェチル
[0124] [化 24]
Figure imgf000032_0001
[0125] (tert ブチルォキシカルボ-ル）ァミノマロン酸ジェチル（202g)をテトラヒドロフラ ン（6000mL)と N, N—ジメチルホルムアミド（714mL)の混合溶液に溶解し、ナトリ ゥム tert ブトキシド（70. 5g)を加え、還流温度まで昇温後この反応液に参考例 13 の 2— (4 ブロモ 2 クロ口フエ-ル）ェチルョージド（246g)のテトラヒドロフラン（9 40mL)溶液を加え、攪拌下 15時間還流した。反応液を冷却後、 25%クェン酸水溶 液にあけた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を水、 25%食塩水にて洗浄、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、表題ィ匕合物 227gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 26 (6H、 t、J = 7. 1Ηζ)、 1. 44 (9H、 s)、 2. 57
3
(4H、 s)、 4. 16—4. 30 (4H、 m)、 6. 01 (1H、 s)、 7. 05 (1H、 d、J = 8. lHz)、 7 .30(1H、 dd、 J=l.8、 8.4Hz)、 7.49(1H、 d、J=l.8Hz)。
[0126] 参考例 15
[ 1 , 1—ビス（ヒドロキシメチル）— 3— (4—ブロモ— 2—クロ口フエ-ル）プロピル]カル バミド酸 tert—ブチルエステル
[0127] [化 25]
Figure imgf000033_0001
[0128] 参考例 14の化合物（217g)をエタノール（2170mL)、テトラヒドロフラン（543mL) 及び水（1085mL)の混液に溶解し、塩化カルシウム（97.7g)を室温にて加え 20分 攪拌した。この溶液に、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム（66.6g)を分割して加え、同 温度で 1時間攪拌後、室温にてさらに 14時間攪拌した。反応液に 1M塩酸（1085m L)を滴下し、反応溶媒を減圧留去した。残渣に 0.1M塩酸（2713mL)及び酢酸ェ チル（3800mL)を加えた。有機層を分液抽出後、 25%食塩水にて洗浄、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕合物 175gを白色 結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45(9H、 s)、 1.80—1.86(2H、 m)、 2.67—
3
2.73(2H、 m)、 3.32(2H、 brs), 3.63— 3.69(2H、 m)、 3.87— 3.93(2H、 m)、 5. 10(1H、 s)、 7.11(1H、 d、J = 8.2Hz), 7.32(1H、 dd、J = 2.1、 8.2H z)ゝ 7.49(1H、 d、J=l.9Hz)。
[0129] 参考例 16
[1, 1—ビス（ァセトキシメチル）—3— (4—ブロモ—2—クロ口フエ-ル）プロピル]力 ルバミド酸 tert—ブチルエステル
[0130] [化 26]
Figure imgf000033_0002
[0131] 参考例 15の化合物（13.3g)のピリジン（25mL)溶液に無水酢酸（12mL)を加え 、室温下で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水 、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題ィ匕合物 15. 4gを白色結晶 として得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 46 (9H、 s)、 2. 03— 2. 07 (2H、 m)、 2. 09 (6
3
H、 s)、 2. 67- 2. 73 (2H、 m)、 4. 29 (4H、 s)、 4. 75 (1H、 brs)、 7. 09 (1H、 d、 J = 8. 2Hz)、 7. 32 (1H、 dd、J = 2. 0、 8. 2Hz)、 7. 50 (1H、 d、 J = 2. 0Hz)。
[0132] 参考例 17
4 ブロモ 2 メチル安息香酸メチル
[0133] [化 27]
Figure imgf000034_0001
[0134] 4—ブロモ—2—メチル安息香酸（75g)の N, N ジメチルホルムアミド（300mL) 溶液に、氷冷下炭酸カリウム（145g)及びョードメタン（23. 9mL)を加え、同温度に て 2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を飽和 食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題ィ匕 合物 57. 9gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 58 (3H、 s)、 3. 89 (3H、 s)、 7. 38 (1H、 dd、J
3
= 1. 8、 8. 4Hz)、 7. 42 (1H、 d、J= l. 8Hz)、 7. 78 (1H、 d、J = 8. 4Hz)。
[0135] 参考例 18
4 -ブロモ 2 メチルベンジルアルコール
[0136] [化 28]
Figure imgf000034_0002
[0137] 参考例 17の化合物（57. 5g)のテトラヒドロフラン（500mL)溶液に氷冷下水素化 ホウ素リチウム（10. 9g)を加え、還流下 1時間攪拌した。室温まで放冷後、水素化ホ ゥ素リチウム（5. 5g)を加え還流下 1. 5時間攪拌した。反応液に氷冷下 1M塩酸（1. 5L)を加え、酢酸ェチルで分液抽出し、有機層を 1M塩酸、飽和食塩水にて順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕 合物 51.2gを白色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.32(3H、 s)、 4.65(2H、 s)、 7.23(1H、 d、J =
3
8.7Hz)、7.31-7.34(2H、m)。
[0138] 参考例 19
4 ブロモ 2 メチルベンジルブロミド
[0139] [化 29]
Figure imgf000035_0001
[0140] 参考例 18の化合物（76. Og)にトルエン（300mL)及び 47%臭化水素水溶液（15 OmL)を加え、攪拌下 40分間還流した。冷却後、反応液に水及び酢酸ェチルを加え た。分液抽出後、有機層を水、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗 浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合 物 99.9gを茶色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.39(3H、 s)、 4.45(2H、 s)、 7.17(1H、 d、J =
3
8. lHz)、 7.30(1H、 dd、J=l.5、 8. lHz)、 7.34(1H、 d、 J=l.5Hz)。
[0141] 参考例 20
4 ブロモ 2 メチルベンジルシアニド
[0142] [化 30]
Figure imgf000035_0002
[0143] シアン化カリウム（123g)を水（300mL)及びジメチルスルホキシド（260mL)の混 合溶液に溶解し、内温 90°Cにて参考例 19の 4 ブロモ 2 メチルベンジルブロミ ド（99.9g)のジメチルスルホキシド（400mL)溶液を 20分かけて滴下した。同温度 で 2時間攪拌後、反応液を水にあけた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を飽和食 塩水にて 4回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することに より、表題ィ匕合物 73.6gを褐色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.32(3H、 s)、 3.61(2H、 s)、 7.23(1H、 d、J =
3
7.9Hz)、 7.35-7.38(2H、m)。
[0144] 参考例 21 4 -ブロモ 2 メチルフエ-ル酢酸
[0145] [化 31]
Figure imgf000036_0001
[0146] 参考例 20の化合物（73. 5g)に水（lOOmL)、エタノール（300mL)及び 85%水 酸ィ匕カリウム（69. 2g)を加え、 90°Cにて 5. 5時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジェ チルエーテル（300mL)と酢酸ェチル（300mL)を加え、水で分液抽出した。水層を 1M塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 75 . 6gを淡黄色結晶として得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 30 (3H、 s)、 3. 62 (2H、 s)、 7. 07 (1H、 d、J =
3
8. 2Hz)、 7. 30 (1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 34 (1H、 d、 J= l. 8Hz)。
[0147] 参考例 22
2- (4—ブロモ 2—メチルフエ-ル）エタノール
[0148] [化 32]
Figure imgf000036_0002
[0149] 参考例 21の化合物（75. Og)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液に氷冷下 1Mボラ ン 'テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン溶液 (49 lmL)を加え 30分攪拌した。 さらに室温で 1時間攪拌した後、氷冷下 1M塩酸（300mL)と飽和食塩水（500mL) を加えた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、表題ィ匕合物 67. 2gを無色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 31 (3H、 s)、 2. 84 (2H、 t、J = 6. 8Hz)、 3. 82
3
(2H、 t、J = 6. 8Hz)、 7. 04 (1H、 d、J = 8. lHz)、 7. 27 (1H、 dd、 J= l. 7、 8. 1
Hz)、 7. 31 (1H、 d、J= l. 7Hz)。
[0150] 参考例 23
2—（4 ブロモ 2 メチルフエ-ル）ェチルョージド
[0151] [化 33]
Figure imgf000037_0001
[0152] 参考例 22の化合物（53. 5g)とトリエチルァミン（41. 4mL)のジクロロメタン（620m L)溶液に、氷冷下メタンスルホユルクロリド（25. OmL)を加え、 2. 5時間攪拌した。 反応液にへキサン（200mL)を加え析出物を濾去後濾液を濃縮した。得られた残渣 を酢酸ェチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮 して得られた残渣をメチルェチルケトン（565mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム (48. 5g )を加え、 90°Cで 1時間攪拌した。反応液に水 (400mL)、亜硫酸水素ナトリウム（51 g)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出して有機層に合わせた。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題ィ匕合物 53. 6gを褐色油状物として得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) :2. 32 (3H、 s)、 3. 03 (2H、 t、J = 7. 2Hz)、 3. 35
3
(2H、 t、J = 7. 2Hz)、 7. 04 (1H、 d、J = 8. OHz)、 7. 29 (1H、 dd、 J = 8. 0、 1. 6 Hz)、 7. 33 (1H、 d、J= l. 6Hz)。
[0153] 参考例 24
2— [2—（4ーブロモー 2—メチルフエ-ル）ェチル ]ー2— [ (tert—ブトキシカルボ- ル）ァミノ]マロン酸ジェチル
[0154] [化 34]
Figure imgf000037_0002
(tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノマロン酸ジェチル（26. 8g)とナトリウム tert—ブ トキシド（9. 36g)をテトラヒドロフラン（624mL)及び N, N—ジメチルホルムアミド（71 mL)の混合溶媒に溶解し、 70°Cで 15分攪拌した。室温に戻した後、参考例 23の 2 一（4ーブロモー 2—メチルフエ-ル）ェチルョージド（34. 8g)をテトラヒドロフラン（30 mL)に溶解してカ卩え、 70°Cに加熱して 5時間攪拌した後濃縮した。さらに同量の試 薬を用いて同じ反応を行い、 2バッチ分の残渣を合わせて以後の処理を行った。得ら れた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより、表題ィ匕合物 86.8g(2バッチ分合計量)を無色油状物として得た — NMR(CDC1 ) δ (ppm): 1.27(6H、 t、J = 7.2Hz)、 1.44(9H、 s)、 2.2
3
4(3H、 s)、 2.40-2.44(2H、 m)、 2.48— 2.51(2H、 m)、 4. 17—4.20 (2H 、 m)、 4.21-4.30(2H、 m)、 6.00(1H、 s)、 6.93(1H、 d、J = 8.0Hz) 、 7.2 2(1H、 dd、J = 8.0、 1.6 Hz)、 7.25(1H、 d、J=l.6Hz)。
[0156] 参考例 25
N— [2— (4—ブロモー 2 メチルフエ-ル）ェチル ] 2, 2 ジメチルー 1, 3— ジォキサン 5—ィル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル
[0157] [化 35]
Figure imgf000038_0001
[0158] 参考例 24の化合物（92. Og)と塩化カルシウム（45.4g)をエタノール（647mL)及 び水（129mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（29 .5g)を 1時間かけて加えた後室温で 2時間攪拌した。水（820mL)及びクェン酸 (8 2g)を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン（390mL)に溶解し、アセトン ジメチルァセタール（41.5mL)と p—トルエンスルホン酸一水和物（3.51g)を加え て室温下 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（30mL)を加えた後アセトンを留去 し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥して溶媒を留去した。析出した結晶をへキサン及びジェチルエーテルの混合溶媒 で懸濁後濾取することにより、表題ィ匕合物 52.22gを無色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm): 1.42(3H、 s)、 1.43(3H、 s)、 1.46(9H、 s)、 1
3
.86— 1.90(2H、 m)、 2.27(3H、 s)、 2.47— 2.52(2H、 m)、 3.69(2H、 d、J = 11.6Hz)、 3.92(2H、 d、J=ll.6Hz)、 4.96(1H、 brs) 、 6.96(1H、 d、J = 8.0 Hz), 7.22(1H、 dd、J = 8.0、 1.6Hz)、 7.25(1H、 d、J=l.6Hz)。
[0159] 参考例 26
4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンジルシア-ド
[0160] [化 36]
Figure imgf000039_0001
[0161] シアン化カリウム（83.4g)を水（200mL)及びジメチルスルホキシド（120mL)の混 合溶液に溶解し、内温 90°Cにて 4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンジルブロミ ド（70. Og)のジメチルスルホキシド（250mL)溶液を 40分かけて滴下した。同温度 で 1.5時間攪拌後、反応液を水にあけた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を飽 和食塩水にて 4回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去する ことにより、表題ィ匕合物 57.9gを褐色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.80(2H、 s)、 7.49(1H、 d、J = 8.2Hz)、 7.55
3
(1H、 d、 J = 8.2Hz)、 7.65(1H、 brs)。
[0162] 参考例 27
4 クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル酢酸
[0163] [化 37]
Figure imgf000039_0002
[0164] 参考例 26の化合物（55.9g)に水（70mL)、エタノール（220mL)及び 85%水酸 化カリウム（50.4g)を加え、 90°Cにて 3時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジェチルェ 一テル（200mL)と酢酸ェチル（200mL)を加え、水で分液抽出した。水層を 1M塩 酸で酸性にし、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕合物 62. Ogを 黒色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.69(2H、 s)、 7.41(1H、 dd、J=l.9、 8.1Hz)
3
、 7.47(1H、 d、J = 8. lHz)、 7.61(1H、 d、J=l.9Hz)。
[0165] 参考例 28 2— [4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]エタノール
[0166] [化 38]
Figure imgf000040_0001
[0167] 参考例 27の化合物（60. Og)のテトラヒドロフラン（200mL)溶液に氷冷下 1Mボラ ン 'テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン溶液（377mL)を加え 30分かけ滴下 した。氷冷下 2時間攪拌した後、 1M塩酸（200mL)と水（500mL)を加えた。酢酸ェ チルで分液抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製することにより、表題ィ匕合物 33. 3gを淡黄色オイルとして得た。
1H—NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 40 (1H、 brs)、 2. 89 (2H、 t、J = 6. 4Hz)、 3.
3
89 (2H、 t、J = 6. 4Hz)、 7. 35 (1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 44 (1H、 d、J = 8
. 2Hz) , 7. 56 (1H、 d、J= l. 8Hz；)。
[0168] 参考例 29
2- [4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ェチルョージド
[0169] [化 39]
Figure imgf000040_0002
[0170] 参考例 28の化合物（33. lg)及びトリェチルァミン（24. 5mL)の塩化メチレン（35 OmL)溶液に、 0°Cにてメタンスルホユルクロリド（12. 5mL)を滴下し、同温度にて 1 時間攪拌した。反応液を水にあけ、塩化メチレンで分液抽出後、有機層を飽和食塩 水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残 渣をメチルェチルケトン (400mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム（26. 4g)をカ卩え、攪拌 下 3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで分液抽出 した。有機層を 0. 1Mチォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕合物 47. 2gを褐色 オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 20 (2H、 t、J = 7. 4Hz)、 3. 34 (2H、 t、J = 7. 4
3
Hz) , 7. 31 (1H、 dd、J= l. 8、 8. 2Hz)、 7. 46 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 51 (1H 、 d、J= l. 8Hz)。
[0171] 参考例 30
2 - [ (tert -ブチルォキシカルボ-ル）ァミノ] 2— {2— [4 クロ口 3 (トリフル ォロメチル）フエ-ル]ェチル }マロン酸ジェチル
[0172] [化 40]
Figure imgf000041_0001
[0173] (tert ブチルォキシカルボ-ル）ァミノマロン酸ジェチル（38. 8g)をテトラヒドロフ ラン（250mL)に溶解し、ナトリウム tert—ブトキシド（13. 6g)をカ卩え、還流温度まで 昇温後この反応液に参考例 29の 2— [4 クロロー 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] ェチルョージド (47. Og)のテトラヒドロフラン（250mL)溶液をカ卩え、攪拌下 7時間還 流した。反応液を冷却後、飽和食塩水にあけた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層 を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題ィ匕合物 41. 2gを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 504 [M + Na]
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 25 (6H、 t、J = 7. lHz)、 1. 43 (9H、 s)、 2. 53
3
- 2. 65 (4H、 m)、 4. 14—4. 31 (4H、 m)、 5. 95 (1H、 brs) , 7. 26 (1H、 dd、J = 1. 7、 8. 2Hz)、 7. 39 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 46 (1H、 d、J= l. 7Hz)。
[0174] 参考例 31
N— { 1 , 1 ビス（ァセトキシメチル） 3— [4 クロ口一 3 (トリフルォロメチル）フエ -ル）プロピル }ァセタミド
[0175] [化 41]
Figure imgf000041_0002
[0176] 参考例 30の化合物（40. Og)をエタノール（400mL)、テトラヒドロフラン（lOOmL) 及び水（200mL)の混合溶液に溶解した。この溶液に 0°Cにて塩ィ匕カルシウム（18. 4g)を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（12. 6g)を分割して加え、同温度で 1時 間攪拌後、室温にてさらに 14時間攪拌した。反応液に 1M塩酸（200mL)を滴下し、 反応溶媒を減圧留去した。残渣に 0. 1M塩酸（500mL)をカ卩え、酢酸ェチルで分液 抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒 を減圧留去して得られた残渣を 4M—HC1Z酢酸ェチル（60mL)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に 0. 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（500 mL)を加えた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をピリジン（50mL)に溶解し 、無水酢酸 (47. lmL)を氷冷下にて加えた。室温で 17時間攪拌後、反応液に 1M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1L)を次々にカロ えた。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を 1M塩酸、 0. 1M塩酸、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残渣の黄色結晶をイソプロピルエーテル及びへキサンの混合液で懸濁後濾取す ることにより、表題ィ匕合物 24. 2gを白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 424 [M + H]
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 99 (3H、 s)、 2. 10 (6H、 s)、 2. 19— 2. 24 (2H
3
、 m)、 2. 62- 2. 66 (2H、 m)、 4. 32 (4H、 s)、 5. 71 (1H、 s)、 7. 30 (1H、 dd、J = 1. 6、 8. 2Hz)、 7. 40 (1H、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 49 (1H、 d、J= l. 6Hz)。
[0177] 参考例 32
1— (1—ブチン一 4—ィル） 4—メチルベンゼン
(32- 1)トリメチル [4— (4—メチルフエ-ル）― 1 ブチン— 1—ィル]シランの合 成
[0178] [化 42]
Figure imgf000042_0001
(トリメチルシリル）— 1—プロピン（1. 68g)及びジイソプロピルアミン（2. OmL)の テトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、 78°Cにて 1. 6M—n—ブチルリチゥムZへキ サン溶液（11.3mL)を滴下し、 0°Cに昇温後 1時間攪拌した。同温度にてひ—ブロモ —p キシレン（2. 78g)を加え 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、表題化合物 2. 62gを無色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 0. 18 (9H、 s)、 2. 35 (3H、 s)、 2. 50 (2H、 t、J =
3
7. 6Hz)、 2. 82 (2H、 t、J = 7. 6Hz)、 7. 13 (4H、 s)。
[0180] (32— 2) 1— (1—ブチン 4 ィル） 4 メチルベンゼンの合成
[0181] [化 43]
Figure imgf000043_0001
[0182] 前述のトリメチル [4— (4—メチルフエ-ル）— 1—ブチン— 1—ィル]シラン（2. 62g) のテトラヒドロフラン（12mL)溶液に、室温にて 1M—テトラブチルアンモ -ゥムフルォ リド Zテトラヒドロフラン溶液（13. 3mL)を滴下し、同温度にて 30分攪拌した。反応 液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナト リウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製することにより、表題化合物 1. 74gを無色オイルとして得た。
1H—NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 97 (1H、 t、J = 2. 7Hz)、 2. 32 (3H、 s)、 2. 46
3
(2H、 dt、J = 2. 7、 7. 6Hz)、 2. 81 (2H、 t、J = 7. 8Hz)、 7. 11 (4H、 s)。
[0183] 参考例 33
1 （1ーブチンー4 ィル）ー4 （トリフルォロメチル）ベンゼン
[0184] [化 44]
Figure imgf000043_0002
ジイソプロピルアミン（2. OmL)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、 78°Cにて 1. 6M— n—ブチルリチウム/へキサン溶液（11.3mL)を滴下し、同温度で 30分攪 拌後 1— (トリメチルシリル）— 1—プロピン（1. 68g)を加え、 0°Cに昇温後 1時間攪拌 した。同温度にて α ， 一ブロモ α、 α、 α トリフルオロー ρ キシレン（3. 59g)を 加え 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩 水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色オイル（2. 75g)を得 た。このオイルのテトラヒドロフラン（10mL)溶液に、室温にて 1M—テトラブチルアン モ -ゥムフルオリド Zテトラヒドロフラン溶液 (11.2mL)を滴下し、同温度にて 30分攪 拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 0. 76gを淡黄色オイルとし て得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 98— 1. 99 (1H、 m)、 2. 51 (2H、 dt、 J = 2. 4、
3
7. 5Hz)、 2. 90 (2H、 t、 J = 7. 5Hz)、 7. 34 (2H、 d、 J = 8. lHz)、 7. 56 (2H、 d ゝ J = 7. 8Hz)。
[0186] 参考例 34
1一 （1ーブチン一 4一ィル）一 3 メチルベンゼン
(34- 1) [4- (3 メチルフエ-ル） 1ーブチン 1 ィル]トリメチルシランの合 成
[0187] [化 45]
Figure imgf000044_0001
[0188] 1— (トリメチルシリル）— 1—プロピン（1. 68g)及びジイソプロピルアミン（2. OmL)の テトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、 78°Cにて 1. 6M—n—ブチルリチゥムZへキ サン溶液（11. 3mL)を滴下し、 0°Cに昇温後 1時間攪拌した。同温度にてひ—プロ モー m—キシレン（2. 78g)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、表題化合物 1. 90gを淡黄色オイルとして得た。
1H—NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 0. 16 (9H、 s)、 2. 34 (3H、 s)、 2. 49 (2H、 t、 J = 7. 5Hz)、 2. 81 (2H、 t、 J = 7. 5Hz)、 7. 01— 7. 05 (3H、 m)、 7. 17— 7. 22 (1 Hゝ m)。
[0189] (34— 2) 1—（1ーブチン 4 ィル） 3 メチルベンゼンの合成
[0190] [化 46]
Figure imgf000045_0001
[0191] 前述の [4— (3 メチルフエ-ル）ー1ーブチンー1 ィル]トリメチルシラン（1. 90g) のテトラヒドロフラン（8. 8mL)溶液に、室温にて 1M—テトラプチルアンモ -ゥムフル オリドゾテトラヒドロフラン溶液 (9. 7mL)を滴下し、同温度にて 30分攪拌した。反応 液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナト リウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製することにより、表題化合物 0. 90gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 00 (1H、 t、 J = 2. 5Hz)、 2. 36 (3H、 s)、 2. 49
3
(2H、 dt、 J = 2. 5、 7. 6Hz)、 2. 84 (2H、 t、 J = 7. 6Hz)、 7. 00— 7. 09 (3H、 m) 、 7. 19- 7. 24 (1H, m)。
[0192] 参考例 35
1一 （1ーブチン一 4一ィル）一 2 メチルベンゼン
(35- 1) [4- (2 メチルフエ-ル） 1ーブチン 1 ィル]トリメチルシランの合 成
[0193] [化 47]
Figure imgf000045_0002
[0194] 1— (トリメチルシリル）— 1—プロピン（1. 68g)及びジイソプロピルアミン（2. OmL)の テトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、 78°Cにて 1. 6M—n—ブチルリチゥムZへキ サン溶液（11. 3mL)を滴下し、 0°Cに昇温後 1時間攪拌した。同温度にてひ—プロ モー o キシレン（2. 78g)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、表題化合物 2.08gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.17(9H、 s)、 2.36(3H、 s)、 2.50(2H、 t、J =
3
7.8Hz)、 2.87(2H、 t、J = 7.8Hz)、 7. 15— 7.20(4H、 m)。
[0195] (35— 2) 1— (1—ブチン 4 ィル） 2 メチルベンゼンの合成
[0196] [化 48]
Figure imgf000046_0001
[0197] 前述の [4— (2 メチルフエ-ル） 1ーブチン 1 ィル]トリメチルシラン（2.08g) のテトラヒドロフラン（9.6mL)溶液に、室温にて 1M—テトラプチルアンモ -ゥムフル オリドブテトラヒドロフラン溶液（10.6mL)を滴下し、同温度にて 30分攪拌した。反応 液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナト リウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製することにより、表題化合物 1.39gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.01(1H、 t、J = 2.5Hz)、 2.36(3H、 s)、 2.48
3
(2H、 dt、J = 2.5、 7.6Hz)、 2.89(2H、 t、J = 7.6Hz)、 7.14— 7.22(4H、 m)
[0198] 参考例 36
(4 -ブロモ 2 クロ口べンジノレ）トリフエ-ノレホスホ-ゥムブロミド
[0199] [化 49]
Figure imgf000046_0002
4 ブロモ—2 クロ口ベンジルブロミド（27. Og)をトルエン（150mL)に溶解させ、 トリフエ-ルホスフィン（25.4g)を加え、 3時間還流した。冷却後ジイソプロピルエー テル（150mL)をカ卩え、結晶を濾取することによって表題ィ匕合物 47.4gを白色結晶 性粉末として得た。
MS (ESI) m/z： 466 [M+]
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :5.14(2H、 d、 J=15.2Hz)、 7.08(1H、 dd
6
、 J = 2.5、 8.4Hz), 7.50(1H、 d、J = 9.5Hz), 7.66— 7.78(13H、 m)、 7.9 1(3H、 t、J = 6.9Hz；)。 [0201] 参考例 37
(2—ヒドロキシ— 1—ヒドロキシメチル— 1—メチル）ェチルカルバミン酸 tert—ブチル エステル
[0202] [化 50]
Figure imgf000047_0001
[0203] 2 アミノー 2—メチル 1, 3 プロパンジオール塩酸塩（14. Og)をメタノール（20 OmL)に溶解させ、氷冷下 N, N ジイソプロピルェチルァミン（46. 3mL)とジ—ter t—プチルジカルボナート (43. 7g)を加え、氷冷下で 40分さらに室温で 27時間攪拌 した。反応液に氷冷下 1M水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL)を加え 40分攪拌した後 、メタノールを減圧留去した。水を加え酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水 にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって表題 化合物 25. 3gを白色結晶性の固体として得た。
MS (ESI) m/z： 228 [M + Na]
1H—NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 17 (3H、 s)、 1. 44 (9H、 s)、 3. 45 (2H、 brs)、
3
3. 62 (2H、 dd、J = 7. 1、 11. 3Hz) , 3. 78 (2H、 dd、J = 5. 4、 11. 3Hz)、 4. 96 ( 1Hゝ brs)。
[0204] 参考例 38
(1—ヒドロキシメチル— 2—メトキシメトキシ— 1—メチル）ェチルカルバミン酸 tert— ブチルエステル
[0205] [化 51]
Figure imgf000047_0002
参考例 37の化合物（25. 3g)の塩化メチレン（300mL)溶液に、氷冷下 N, N ジ イソプロピルェチルァミン（26. 8mL)及びメトキシメチルクロリド（11. 6mL)をカロえ、 氷冷下で 20分さらに室温で 22時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽 出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって 表題ィ匕合物 14.2gを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 272 [M + Na]
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.26(3Η、 s)、 1.44(9Η、 s)、 3.38(3Η、 s)、 3
3
.57(1Η、 d、J = 9.7Ηζ)、 3.61(1Η、 dd、J = 7.8、 11.5Ηζ)、 3.66(1Η、 d、J =9.7Ηζ)、 3.71(1Η、 dd、J = 5.0、 11.5Ηζ)、 3.91(1Η、 brs)、 4.64(2Η、 s )、 5.10(1Η、 brs)。
[0207] 参考例 39
(1 ホルミル 2—メトキシメトキシー 1ーメチル）ェチルカルバミン酸 tert ブチルェ ステル
[0208] [化 52]
Figure imgf000048_0001
[0209] 参考例 38の化合物（14.2g)と臭化ナトリウム（5.86g)のトルエン（lOOmL)、酢酸 ェチル（lOOmL)、水（20mL)の混合溶液に、氷冷下 2, 2, 6, 6—テトラメチルピぺ リジン 1—ォキシル，フリーラジカル（178mg)をカ卩え、次に 10%次亜塩素酸ナトリウ ム水溶液 (46.7g)及び炭酸水素ナトリウム（13.8g)の水（150mL)溶液を 1.5時 間かけて滴下した。さらに氷冷下で 1.5時間攪拌後、有機層を分液し、水、飽和食 塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによつ て表題ィ匕合物 13. lgを淡褐色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 248 [M +H]
1H—NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.39(3H、 s)、 1.45(9H、 s)、 3.34(3H、 s)、 3
3
.75(2H、 s)、 4.60(2H、 s)、 5.39(1H、 brs), 9.51(1H、 s)。
[0210] 参考例 40
[3- (4—ブロモ—2 クロ口フエ-ル）— 1— (メトキシメトキシ)メチル—1—メチル]プ 口ピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル
[0211] [化 53] .O丫 NH CI
[0212] 参考例 36の化合物（23. 6g)をテトラヒドロフラン（200mL)に懸濁させ、氷冷下 t ブトキシカリウム (4. 85g)を加え、 40分攪拌した。その混合溶液に参考例 39の（1— ホルミル 2—メトキシメトキシー 1ーメチル）ェチルカルバミン酸 tert ブチルエステ ル（5. 34g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液をカ卩え、氷冷下で 1時間、室温で 2時間 攪拌した。反応液を水に加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 [3- (4 ブロモ 2 クロ口フエ -ル） 1 （メトキシメトキシ)メチルー 1ーメチル]ァリルカルノ ミン酸 tert—ブチルェ ステル 7. 63gを茶色オイルとして得た。なお、得られたィ匕合物の幾何異性体比は (E ： Z= 1 :4)であった。このオイルのトルエン（200mL)溶液にクロロトリス（トリフエ-ル ホスフィン)ロジウム (I) (7. Og)を加え、水素雰囲気下 60°Cで 30時間攪拌した。反応 液をセライトで濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製することにより、表題化合物 5. 66gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 36 (3H、 s)、 1. 44 (9H、 s)、 1. 85— 1. 92 (1H
3
、 m)、 1. 97- 2. 05 (1H、 m)、 2. 65— 2. 72 (2H、 m)、 3. 37 (3H、 s)、 3. 49 (1 H、 d、J= 9. 6Hz)、 3. 66 (1H、 d、J = 9. 6Hz)、 4. 65 (2H、 s)、 4. 73 (1H、 brs) 、 7. 09 (1H、 d、J = 8.2Hz)、 7. 30 (1H、 dd、J = 2. 1、 8. 2Hz)、 7. 48 (1H、 d、J = 2. lHz)。
[0213] 参考例 41
( 1 -ェチル 2—ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチル）ェチルカルバミン酸 tert -ブチ ノレエステノレ
[0214] [化 54]
Figure imgf000049_0001
[0215] 2 アミノー 2 ェチル 1, 3 プロパンジオール（22. Og)と N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン（64.3mL)のメタノール（500mL)溶液に、氷冷下ジ—tert—ブチ ルジカルボナート（60.5g)をカ卩え、氷冷下で 40分さらに室温で 16時間攪拌した。反 応液に氷冷下 1M水酸化ナトリウム水溶液（184mL)を加え 40分攪拌した後、減圧 でメタノールを除いた。水を加え酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗 浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって表題化合物 41. Ogを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 242 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.90(3H、 t、J = 7.5Hz)、 1.45(9H、 s)、 1.59
3
(2H、 q、 J = 7.5Hz)、 3.45(2H、 brs)、 3.60(2H、 dd、J = 6.9、 11.6Hz)、 3. 84(2H、 dd、J=4.8、 11.6Hz)、 4.89(1H、 brs；)。
[0216] 参考例 42
(1—ェチルー 1—ヒドロキシメチル一 2—メトキシメトキシ）ェチルカルバミン酸 tert— ブチルエステル
[0217] [化 55]
Figure imgf000050_0001
[0218] 参考例 41の化合物（41. Og)の塩化メチレン (400mL)溶液に、氷冷下 N, N ジ イソプロピルェチルァミン（40.7mL)及びメトキシメチルクロリド（17.6mL)をカロえ、 氷冷下で 40分さらに室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽 出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表 題化合物 21.3gを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 286 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.89(3H、 t、J = 7.5Hz)、 1.44(9H、 s)、 1.55
3
-1.62(1H、 m)、 1.75— 1.84(1H、 m)、 3.38(3H、 s)、 3.49(1H、 d、J = 9. 8Hz), 3.68(2H、 d、J = 6.6Hz), 3.74(1H、 d、J = 9.8Hz)、 4.04(1H、 brs) 、 4. 63 (2H、 s)、 5. 05 (1H、 brs)。
[0219] 参考例 43
(1ーェチルー 1 ホルミル 2—メトキシメトキシ）ェチルカルバミン酸 tert ブチル エステル
[0220] [化 56]
Figure imgf000051_0001
[0221] 参考例 42の化合物（21. 3g)と臭化ナトリウム（8. 32g)のトルエン（170mL)、酢酸 ェチル（170mL)、水（30mL)の混合溶液に、氷冷下 2, 2, 6, 6—テトラメチルピぺ リジン 1—ォキシル，フリーラジカル（253mg)をカ卩え、次に 10%次亜塩素酸ナトリウ ム水溶液（66. 3g)及び炭酸水素ナトリウム（19. 6g)の水（200mL)溶液を 1. 5時 間かけて滴下した。さらに氷冷下で 1. 5時間攪拌後、 10%次亜塩素酸ナトリウム水 溶液（22. lg)及び炭酸水素ナトリウム（6. 53g)の水（67mL)溶液を 30分かけて滴 下し、さらに 30分攪拌した。有機層を分液し酢酸ェチル (200mL)で希釈後、有機 層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去する ことによって表題ィ匕合物 22. Ogを淡褐色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 284 [M +H]
1H—NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 0. 81 (3H、 t、J = 7. 5Hz)、 1. 45 (9H、 s)、 1. 74
3
- 1. 83 (1H、 m)、 2. 04— 2. 11 (1H、 m)、 3. 32 (3H、 s)、 3. 81 (1H、 d、J= 10 . 0Hz)、 4. 03 (1H、 d、 J= 10. 0Hz)、 4. 59 (2H、 s)、 5. 37 (1H、 brs)、9. 39 (1 H、 s)。
[0222] 参考例 44
[3- (4—ブロモ—2 クロ口フエ-ル）— 1—ェチル—1— (メトキシメトキシ)メチル] プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル
[0223] [化 57] .O丫 NH CI
[0224] 参考例 36の化合物（23. 6g)をテトラヒドロフラン（200mL)に懸濁させ、氷冷下 t ブトキシカリウム (4. 85g)を加え、 30分攪拌した。その混合溶液に参考例 43の（1— ェチル 1—ホルミル - 2—メトキシメトキシ）ェチルカルバミン酸 tert -ブチルエステ ル（5. 64g)のテトラヒドロフラン（70mL)溶液をカ卩え、氷冷下で 4時間、室温で 19時 間攪拌した。さらに 40°Cで 7時間攪拌した後、反応液を水に加え、酢酸ェチルで抽 出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、 [3— (4—ブロモ—2 クロ口フエ-ル）— 1—ェチル—1— (メトキシメトキシ)メチ ル]ァリルカルノ ミン酸 tert ブチルエステル 7. 30gを黄色オイルとして得た。なお、 得られたィ匕合物の幾何異性体比は (E： Z= 1： 3)であった。このオイルのトルエン（20 OmL)溶液にクロロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I) (7. Og)を加え、水素雰 囲気下 60°Cで 50時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 4. 31gを 無色オイルとして得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 0. 91 (3H、 t、J = 7. 6Hz)、 1. 44 (9H、 s)、 1. 69
3
—1. 76 (1H、 m)、 1. 77—1. 87 (1H、 m)、 1. 90—1. 95 (2H、 m)、 2. 65— 2. 69 (2H、 m)、 3. 38 (3H、 s)、 3. 58 (1H、 d、J = 9. 8Hz)、 3. 66 (1H、 d、J = 9. 8 Hz) , 4. 61 (1H、 brs)、 4. 64 (2H、 s)、 7. 09 (1H、 d、 J = 8.2Hz)、 7. 30 (1H、 d d、J = 2. 0、 8. 2Hz)、 7. 48 (1H、 d、J = 2. 0Hz)。
[0225] 参考例 45
[3— (4—ブロモフエ-ル） 1 (メトキシメトキシ)メチルー 1—メチル]プロピルカル ノ ミン酸 tert ブチルエステル
[0226] [化 58]
Figure imgf000053_0001
[0227] (4 ブロモベンジル）トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（19. 9g)をテトラヒドロフラン ( 200mL)に懸濁させ、氷冷下 tert ブトキシカリウム (4. 35g)を加え、 1時間攪拌し た。その混合溶液に参考例 39の（1 ホルミル一 2—メトキシメトキシ一 1—メチル)ェ チルカルバミン酸 tert ブチルエステル（4. 80g)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液 を加え、氷冷下で 1. 5時間、室温で 1時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸ェチ ルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する ことにより、 [3—（4 ブロモフエ-ル） 1—(メトキシメトキシ)メチルー 1ーメチル]ァ リルカルノ ミン酸 tert ブチルエステル 7. 20gを茶色オイルとして得た。なお、得ら れた化合物の幾何異性体比は（E :Z= 1： 2)であった。このオイルのトルエン（250m L)溶液にクロロトリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（I) (1. 4g)を加え、水素雰囲気 下 60°Cで 24時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 6. 13gを無 色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z :426、 424[M+Na]
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 33 (3Η、 s)、 1. 44 (9Η、 s)、 1. 87—1. 95 (1Η
3
、 m)、 2. 01— 2. 09 (1Η、 m)、 2. 52— 2. 59 (2Η、 m)、 3. 37 (3Η、 s)、 3. 48 (1 Η、 d、J= 9. 5Ηζ)、 3. 64 (1Η、 d、J = 9. 5Ηζ)、 4. 64 (2Η、 s)、 4. 71 (1Η、 brs) 、 7. 06 (2Η、 d、J = 8.4Hz)、 7. 38 (2Η、 d、J = 8. 4Ηζ)。
[0228] 参考例 46
2 - [ (tert -ブチルォキシカルボ-ル）ァミノ]— 2— [2— (テトラヒドロ— 2H—ピラン 2—ィルォキシ）ェチル]マロン酸ジェチル
[0229] [化 59] 。、 。
0 0、
众
II NH ..
O
[0230] (tert ブチルォキシカルボ-ル）ァミノマロン酸ジェチル（52. 3g)をテトラヒドロフ ラン (400mL)に溶解し、ナトリウム tert—ブトキシド（19. 2g)をカ卩え、 70°Cで反応液 に 2—（2 ブロモエトキシ）テトラヒドロー 2H—ピラン（40. 4g)のテトラヒドロフラン（1 OOmL)溶液を加え、攪拌下 10時間加熱した。反応液を冷却後、飽和食塩水にあけ た。酢酸ェチルで分液抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、表題ィ匕合物 50. Ogを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 426 [M + Na]
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 30 (6H、 t、 J = 7. lHz)、 1. 45 (9H、 s)、 1. 45
3
—1. 55 (4H、 m)、 1. 58— 1. 78 (2H、 m)、 2. 60— 2. 64 (2H、 m)、 3. 35— 3. 41 (1H、 m)、 3. 46— 3. 50 (1H、 m)、 3. 77— 3. 84 (2H、 m)、 4. 12—4. 28 (4
H、 m)、 4. 49—4. 51 (1H、 m)、 6. 08 (1H、 brs)。
[0231] 参考例 47
I, 1—ビス（ヒドロキシメチル） 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィルォキシ）プロ ピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル
[0232] [化 60]
Figure imgf000054_0001
[0233] 参考例 46の化合物（50. Og)をエタノール（530mL)、テトラヒドロフラン（130mL) 及び水（260mL)の混液に溶解した。この溶液に、 0°Cにて塩化カルシウム（27. 5g) を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（18. 8g)を分割して加え、同温度で 2時間攪 拌後、室温にてさらに 18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液（3L)に加え、酢酸ェチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題ィ匕合物 21.6gを無色オイルとして 得た。
MS (ESI) m/z： 342 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43(9H、 s)、 1.53— 1.62(4H、 m)、 1.71—
3
1.83(2H、 m)、 1.95(1H、 ddd、J=15.3、 8.0、 2.8Hz)、 2.02(1H、 ddd、J = 15.3、 7.4、 2.8Hz)、 3.46— 3.59(4H、 m)、 3.69— 3.73(2H、 m)、 3.8 2-3.88(1H、 m)、 3.91— 3.96(1H、 m)、 4.13(2H、 brs)、 4.60—4.62(1 H、 m)、 5.79(1H、 brs)。
[0234] 参考例 48
1—ヒドロキシメチル一 1— (メトキシメトキシ)メチル 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン 2—ィルォキシ）プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル
[0235] [化 61]
Figure imgf000055_0001
[0236] 参考例 47の化合物の塩化メチレン（250mL)溶液に、氷冷下 N, N ジイソプロピ ルェチルァミン（14.7mL)及びメトキシメチルクロリド（6.37mL)をカ卩え、氷冷下で 1 .5時間、さらに室温で 17時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後 、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留 去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題ィ匕 合物 9.6 lgを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 386 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.42(9H、 s)、 1.51— 1.63(4H、 m)、 1.68—
3
1.93(3H、 m)、 2.03— 2. 10(1H、 m)、 3.37(3H、 s)、 3.51— 3.60(3H、 m) 、 3.69-4.00(5H、 m)、 4.26、 4.35(1H、 2Xbrs)、 4.61—4.66(3H、 m)、 5.61、 5.75(1H、 2Xbrs；)。 [0237] 参考例 49
1—ホルミル— 1— (メトキシメトキシ)メチル—3— (テトラヒドロ 2H ピラン— 2—ィ
Figure imgf000056_0001
[0238] [化 62]
Figure imgf000056_0002
[0239] 参考例 48の化合物（9.59g)と臭化ナトリウム（2.72g)のトルエン（50mL)、酢酸 ェチル（50mL)、水（9mL)の混合溶液に、氷冷下 2, 2, 6, 6—テトラメチルピベリジ ン 1—ォキシル，フリーラジカル（82.5mg)を加え、次に 10%次亜塩素酸ナトリウム 水溶液（21.7g)及び炭酸水素ナトリウム（3.19g)の水（75mL)溶液を 2時間かけ て滴下した。さらに氷冷下で 2時間攪拌後、 10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液（10. 9g)及び炭酸水素ナトリウム（3.19g)の水（35mL)溶液を 20分かけて滴下し、さら に 20分攪拌した。有機層を分液し酢酸ェチル (200mL)で希釈後、有機層を飽和食 塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって 表題化合物 8.54gを褐色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 384 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.44(9H、 s)、 1.45— 1.78(6H、 m)、 2. 10—
3
2. 18(1H、 m)、 2.35— 2.46(1H、 m)、 3.31、 3.32(3H、 2Xs)、 3.33— 3. 41(1H、 m)、 3.47-3.51(1H、 m)、 3.67— 3.74(1H、 m)、 3.77— 3.84(2 H、 m)、 4.05-4.13(1H、 m)、 4.43—4.45、 4.56—4.58(1H、 2Xm)、 4. 58、 4.58(2H、 2Xs)、 5.72、 5.74(1H、 2Xbrs)、 9.40、 9.44(1H、 2Xs)。
[0240] 参考例 50
3- (4—ブロモフエ-ル）一 1— (メトキシメトキシ)メチル 1— [2— (テトラヒドロ一 2H ピラン 2—ィルォキシ）ェチル]プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル [0241] [化 63]
Figure imgf000057_0001
[0242] (4 ブロモベンジル）トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（14. 2g)をテトラヒドロフラン（ 90mL)に懸濁させ、氷冷下 tert—ブトキシカリウム（3. 10g)を加え、 40分攪拌した 。その混合溶液に参考例 49の 1—ホルミル— 1— (メトキシメトキシ)メチル—3— (テト ラヒドロー 2H—ピラン 2—ィルォキシ）プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル (5. 00g)のテトラヒドロフラン（25mL)溶液を加え、氷冷下で 5時間攪拌した。反応 液を水に加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製することにより、 3— (4—ブロモフエ-ル）一 1— (メトキシメトキシ )メチル 1— [2— (テトラヒドロ 2H—ピラン 2—ィルォキシ）ェチル]ァリルカル ノ ミン酸 tert—ブチルエステル 5. 35gを黄色オイルとして得た。なお、得られた化合 物の幾何異性体比は（E： Z = 3： 7)であった。このオイルのトルエン（200mL)溶液に クロロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I) (5. Og)を加え、水素雰囲気下 60°Cで 20時間攪拌した。クロロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム (I) (2. 5g)を足し、水 素雰囲気下 60°Cで 10時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 5. 1 lgを黄色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z : 538、 540[M+Na]
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (9Η、 s)、 1. 50—1. 64 (4Η、 m)、 1. 67—
3
1. 75 (1Η、 m)、 1. 79— 1. 88 (1Η、 m)、 1. 92— 2. 25 (4Η、 m)、 2. 52— 2. 63 (2Η、 m)、 3. 35、 3. 36 (3Η、 2 X s)、 3. 45— 3. 59 (2Η、 m)、 3. 71—4. 02 (4 Η、 m)、 4. 59—4. 64 (3Η、 m)、 5. 41、 5. 56 (1Η、 2 X brs)、 7. 06、 7. 07 (2Η 、 2 X d、J = 8. 3Hz)、 7. 37 (2H、 d、J = 8. 3Hz)。
[0243] 参考例 51
[3— (4—ブロモフエ-ル） 1 ェチルー 1 - (メトキシメトキシ）メチル]プロピルカル バミン酸 tert ブチルエステル
[0244] [化 64]
Figure imgf000058_0001
[0245] 参考例 45にお!/、て（ 1 ホルミル 2—メトキシメトキシ 1ーメチル）ェチルカルバ ミン酸 t ブチルエステルにかえて参考例 43の化合物（6. lOg)を用い、（4 ブロモ ベンジル）トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（23.9g)と反応させることにより、表題化 合物 7.6 lgを無色オイルとして得た。
MS(ESI)mZz:440、 438[M+Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.89(3Η、 t、J = 7.5Ηζ)、 1.44(9Η、 s)、 1.66
3
—1.84(2Η、 m)、 1.93— 1.97(2Η、 m)、 2.51— 2.56(2Η、 m)、 3.38(3Η、 s)、 3.57(1Η、 d、J = 9.8Ηζ)、 3.63(1Η、 d、J = 9.8Ηζ)、 4.60(1Η、 brs)、 4 .64(2Η、 s)、 7.06(2Η、 d,J = 8.1Hz), 7.38(2Η、 d、J = 8.1Ηζ)。
[0246] 実施例 1
2 -ァミノ 2— {2— [4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プロパン— 1 , 3 ジオール塩酸塩 (化合物 1 )。
[0247] (1— 1) 酢酸 2 ァセトキシメチルー 2 ァセチルアミノー 4 [4一（4 フエ-ル ブト 1ーィ -ル）フエ-ル]ブチルエステル（化合物 1 1)の合成
[0248] [化 65]
Figure imgf000058_0002
2 ァセトアミドー 1, 3 ビスァセトキシ— 2— [2— (4—ブロモフエ-ル）ェチル]プ 口パン（867mg、特許文献 8及び国際公開パンフレット WO2005Z014525号実施 例（10— 3)を参照のこと）、 4—フエ-ルー 1—ブチン（0.45ml) , 2— (ジシクロへキ シルホスフイノ）一 2，， 4，， 6， 一トリイソプロピル一 1, 1， 一ビフエ-ル（62mg)、ジクロ 口ビス（ァセトニトリル)パラジウム（Π) (llmg)と炭酸セシウム（1.838g)をァセトニトリ ル（5ml)に溶解させ、 6.5時間加熱還流させた。反応液を酢酸ェチルで抽出後、飽 和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にピ リジン（3ml)及び無水酢酸（1.5ml)を加え、室温下で一晩攪拌した。翌朝、反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し、 目的物（969mg)を褐色固体として 得た。
[0250] — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.95(3H、 s)、 2.09(6H、 s)、 2.16— 2.21(2
3
H、 m)、 2.56— 2.61(2H、 m)、 2.68(2H、 t、J = 7.4Hz), 2.92(2H、 t、J = 7 .4Hz)、 4.35(4H、 s)、 5.64(1H、 s)、 7.09(2H、 d、J = 8. OHz)、 7. 19— 7. 32(7H、 m)。
[0251] (1— 2)酢酸 2 ァセトキシメチルー 2 ァセチルアミノー 4一 [4一 （4一フエ-ルブ チル）フエ-ル]ブチルエステル（化合物 1— 2)の合成
[0252] [化 66]
Figure imgf000059_0001
[0253] 化合物 1 l(421mg)をエタノール（10ml)に溶解させ、 10%パラジウム炭素（43 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 7時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後 に溶液を濾過し、濾液を濃縮して目的物（363mg)を淡褐色結晶として得た。
[0254] — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.64(4H、 d、J = 3.6Hz)、 1.94(3H、 s)、 2.0
3
8(6H、 s)、 2. 16— 2.21(2H、 m)、 2.55— 2.62(6H、 m)、 4.35(4H、 s)、 5. 63(1H、 s)、 6.46— 6.51 (2H, m)、 7.08(4H、 s)、 7.16(1H、 d、J = 7.6Hz) 、 7.16-7.18(2H、 m)、 7.25(1H、 d、J = 7.6Hz), 7.25— 7.28(1H、 m)。
[0255] (1-3)2-ァミノ 2— {2— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プロパン —1, 3 ジオール塩酸塩 (ィ匕合物 1)の合成 [0256] [化 67]
Figure imgf000060_0001
[0257] 化合物 1—2 (332mg)に 4molZL水酸化ナトリウム水溶液（3. 7ml)、メタノール（ 4. 6ml)、テトラヒドロフラン（9. 2ml)をカ卩えて溶解し、 6. 5時間加熱還流した。不溶 物を濾去した後、有機溶媒を減圧留去し、析出結晶を水洗し減圧乾燥した。この結 晶を 4molZL塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液に懸濁し攪拌後、濾取することによって目 的物（ 119mg)を白色結晶として得た。
[0258] MS (ESI) m/z： 328 [M +H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) : 1. 55— 1. 57 (4H、 m)、 1. 75— 1. 79 (2H
6
、 m)、 2. 52- 2. 58 (6H、 m)、 3. 52 (4H、 d、J= 12. OHz) , 5. 35 (1H、 t、J=4 . 8Hz)、 7. 09 (4H、 s)、 7. 13— 7. 16 (2H、 m)、 7. 16 (1H、 d、J= 7. 2Hz)、 7. 25 (1H、 d、J = 7. 2Hz)、 7. 24— 7. 27 (1H、 m)、 7. 82 (3H、 brs；)。
[0259] 実施例 2
2 アミノー 4— [4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]— 2 (ホスホリルォキシメチル
)ブタノール (ィ匕合物 2)。
[0260] (2— 1) { 1, 1 ビス（ヒドロキシメチル） 3— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル] プロピル }力ルバミン酸べンジルエステル（ィ匕合物 2— 1)の合成
[0261] [化 68]
Figure imgf000060_0002
化合物 1 (869mg)、炭酸水素カリウム（956ml)、ベンジルォキシカルボ-ルクロリ ド（0. 36ml)、水（19ml)、酢酸ェチル（19ml)を不均一のまま室温で 4. 5時間攪拌 した。固体の不溶物がなくなったところで酢酸ェチル層を分液し、水層を更に酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (へキサ ン:酢酸ヱチル =1:1)、 目的物（1. 108g)を淡褐色油状物として得た。
[0263] — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.64(4H、t、J = 3.6Hz)、 1.87—1.91(2H、
3
m)、 2.54-2.64(6H、 m)、 3.09(2H、 brs)、 3.68(2H、 dd、J=ll.5Hz、 6. 5Hz), 3.91(2H、 dd、J=ll.5Hz、 6.2Hz)、 5.09(2H、 s)、 5.26(1H、 s)、 7 .02-7.11(4H、 m)、 7. 14— 7.18(3H、 m)、 7.22— 7.28(2H、 m)、 7.31 -7.36(4H、 m)。
[0264] (2— 2) {1—(ジベンジル）ホスホリルォキシメチルー 1ーヒドロキシメチルー 3— [4
- (4—フエ-ルブチル）フエ-ル]プロピル }力ルバミン酸べンジルエステル（化合物 2 2)の合成
[0265] [化 69]
Figure imgf000061_0001
[0266] 化合物 2—1 (433mg)、ピロリン酸テトラべンジルエステル（1. OlOg)、酸ィ匕銀（43 6mg)、ヨウ化テトラ n—へキシルアンモ -ゥム（905mg)をトルエン（6ml)、ジクロロメ タン（6ml)、パーフルォ口へキサン（6ml)の混合溶媒にカ卩え、室温下で 9.5時間攪 拌した。不溶物を濾去して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル =1:1)、さらに分取 HPLCで精製し、 目的物（201mg)を無色 油状物として得た。
[0267] MS (ESI) m/z： 722 [M +H]
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.64(4H、 t、J = 3.5Hz)、 1.72—1.77(1H、
3
m)、 2.04-2.12(1H、 m)、 2.40— 2.53(2H、 m)、 2.58— 2.62(4H、 m)、 3 .60(2H、 d、J = 7.0Hz)、 3.77(1H、 brs)、 4.09—4. 13(2H、 m)、 5.00— 5.
05(6H、 m)、 6.99— 7.05(3H、 m)、 7.14— 7.18(2H、 m)、 7.24— 7.26(2
H、 m)、 7.25-7.34(12H、 m)。
[0268] (2— 3) 2 アミノー 4— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル ] 2 （ホスホリルォキ シメチル）ブタノール (化合物 2)の合成
[0269] [化 70]
Figure imgf000062_0001
[0270] 化合物 2— 2 (200mg)をメタノール（20ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素（40mg )を加え、反応容器を水素置換した。室温で一昼夜攪拌した後、反応容器を窒素置 換し、反応液を濾過した。濾液を濃縮し、目的物（75mg)を白色粉末として得た。
[0271] MS (ESI) m/z： 408 [M +H]
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.61(4H、 m)、 1.92—1.97(2H、 m)、 2.5
3
9— 2.67(6H、 m)、 1.75— 1.80(2H、 m)、 2.00— 2.03(2H、 m)、 2.68— 2 .74(2H、 m)、 3.66— 3.73(2H、 m)、 3.93—4.00(2H、 m)、 7.06— 7.08 ( 2H、 m)、 7.12-7.14(5H、 m)、 7.20— 7.24(2H、 m)
実施例 3
2 -ァミノ 2— { 2— [2 フルォロ 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プ 口パン— 1, 3 ジォール塩酸塩
(3— 1) N— (2, 2 ジメチル— 5— {2— [2 フルォロ— 4— (4 フエ-ル— 1— ブチン— 1—ィル）フエ-ル]ェチル } 1, 3 ジォキサン— 5 ィル）ァセタミド（ィ匕合 物 3— 1)の合成
[0272] [化 71]
Figure imgf000062_0002
[0273] 参考例 5の化合物（0.472g)、 4 フエ-ルー 1ーブチン（0.246g)、二塩化パラ ジゥムビスァセトニトリル錯体（0.013g)、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6 ，—トリイソプロピルビフエ-ル (X— PHOS) (0.048g)、炭酸セシウム（1.03g)をァ セトニトリル（3mL)に加え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液に水を添加し、酢酸ェチ ルで 3回抽出した。酢酸ェチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること により、表題化合物 0.370gを褐色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm):l.42(6H、 s)、 2.02(3H、 s)、 2.01— 2.04 (2H
3
、 m)、 2.53-2.57(2H、 m)、 2.67(2H、 t、J = 7.2Hz), 2.92(2H、 t、J = 7. 2Hz), 3.67(2H、 d、J=12.0Hz), 3.97(2H、 d、J=12.0Hz), 5.72(1H、 s) 、 6.98(1H、 dd、J=ll.2、 1.2Hz)、 7.04(1H、 dd、J = 8.0、 1.2 Hz), 7.0 9(lH、t、J = 8.0Hz)、 7.20-7.24(3H、 m)、 7.32(2H、 m)。
[0274] (3-2)2-ァミノ 2— { 2— [2 フルォロ 4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェ チル }プロパン 1 , 3 ジオール塩酸塩 (化合物 3)の合成
[0275] [化 72]
Figure imgf000063_0001
[0276] 化合物 3— 1 (0.368g)をテトラヒドロフラン（4mL)、エタノール（6mL)に溶解し、ラ ネーニッケル (水中懸濁）（4mL)を添加した。水素雰囲気下室温にて 7時間攪拌した 。セライトを用いてラネーニッケルを濾去し、濾液を濃縮した。得られた油状物を濃塩 酸（3mL)、ジォキサン（6mL)に溶解し、 80°Cで 2時間半攪拌した後、室温まで放冷 した。エーテルを加えて、析出した結晶を濾取することにより、表題化合物 0.177gを 褐色結晶として得た。
MS (ESI) m/z: 346 [M+H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm):l.56(4H、 brs)、 1.75— 1.80(2H、 m)、 2
6
.58— 2.63(6H、 m)、 3.49— 3.57(4H、 m)、 5.37(2H、 t、J=4.8Hz)、 6.9 5(2H、 d、J = 9.2Hz)、 7.13— 7.16(4H、 m)、 7.24— 7.28(2H、 m)、 7.88 ( 3Hゝ brs)。
[0277] 実施例 4
2 -ァミノ 2— {2— [2 クロ口— 4— (4 フエ-ルブチル）フエニル]ェチル }プロパ ン— 1, 3 ジォール塩酸塩
(4—1) {1, 1—ビス（ァセトキシメチル） 3— [2 クロ口一 4— (4 フエ-ルー 1— ブチン— 1 ィル）フエ-ル]プロピル }カルバミド酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 4 1)の合成
[0278] [化 73]
Figure imgf000064_0001
[0279] 参考例 16の化合物（1.106g)を原料とし、実施例（1— 1)と同様に 4—フエニル— 1ーブチンとのカップリング反応を行った。分取 HPLCにて精製することにより、表題 化合物 0.515gを褐色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm):l.50(9H、 s)、 2.03— 2.09(2H、 m)、 2.04(3
3
H、 s)、 2.08(3H、 s)、 2.68(2H、 t、J = 7.6Hz)、 2.69— 2.74(2H、 m)、 2.9 1(2H、 t、J = 7.6Hz)、 4.29(4H、 s)、 4.73(1H、 brs)、 7. 10(1H、 d、J = 8.0 Hz), 7.17(1H、 dd、J = 8.0、 1.2Hz)、 7.22— 7.26(3H、 m)、 7.29— 7.34
(3Hゝ m)。
[0280] (4-2)2-ァミノ 2— {2— [2 クロ口一 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチ ル}プロパン 1 , 3 ジオール塩酸塩 (化合物 4)の合成
[0281] [化 74]
Figure imgf000064_0002
[0282] 化合物 4— 1(0.380g)を原料とし、実施例（3— 2)と同様に反応、処理することに より、表題化合物 0.216gを褐色結晶として得た。 MS (ESI) m/z: 362 [M+H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.54—1.58(4H、 m)、 1.73— 1.78 (2H
6
、 m)、 2.55-2.60(4H、 m)、 2.65— 2.70(2H、 m)、 3.50— 3.55(4H、 m)、 5.36(2H、 t、J=4.8Hz)、 7.10(1H、 m)、 7. 15— 7.17(3H、 m)、 7.22— 7. 28 (4H、 m)、 7.95 (3H、 brs)。
[0283] 実施例 5
2 -ァミノ 2— { 2— [2 メチル 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }プロ パン—1, 3—ジオール塩酸塩
(5-1)Ν-(2, 2 ジメチルー 5—{2—[2—メチルー 4ー（4ーフェニルー1ーブチ ン— 1—ィル）フエ-ル]ェチル } 1, 3 ジォキサン— 5 ィル）力ルバミン酸 tert— ブチルエステル (化合物 5 1)の合成
[0284] [化 75]
Figure imgf000065_0001
[0285] 参考例 25の化合物（0.952g)を原料とし、実施例（3— 1)と同様に反応、処理する ことにより、表題化合物 0.961gを得た。
1H—NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.42(3H、 s)、 1.43(3H、 s)、 1.47(9H、 s)、 1
3
.85— 1.90(2H、 m)、 2.25(3H、 s)、 2.50— 2.53(2H、 m)、 2.67(2H、 t、J =7.6Hz)、 2.91(2H、 t、J = 7.6Hz)、 3.69(2H、 d、J=ll.6Hz)、 3.92 (2H 、 d、J=ll.2Hz)、 4.96(1H、 brs)、 7.10(1H d、J = 8.0Hz)、 7.12(1H、 d、J =8.0Hz)、 7.14(1H、 s)、 7.20— 7.32(5H、 m)。
[0286] (5-2)2-ァミノ 2— { 2— [2 メチル 4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチ ル}プロパン 1, 3 ジオール塩酸塩 (化合物 5)の合成
[0287] [化 76]
Figure imgf000065_0002
[0288] 化合物 5— 1(0.541g)を原料とし、実施例（3— 2)と同様に反応、処理することに より、表題化合物 0.253gを無色結晶として得た。
MS (ESI) m/z: 342 [M+H]
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :1.54—1.56(4H、 m)、 l.66— 1.70 (2H
6
、 m)、 2.23(3H、 s)、 2.49— 2.54(4H、 m)、 2.58(2H、 t、J = 6.8Hz)、 3.53 (4H、 d、 J=4. OHz)、 5.36(2H、 brs), 6.92(1H、 d、J = 7.6Hz)、 6.93(1H、 s)、 7.01(1H、 d、J = 7.6Hz)、 7.14— 7. 17(3H、 m)、 7.24— 7.28(2H、 m) 、 7.69(3H、 brs)。
[0289] 実施例 6
2 ァミノー2—{2—[4ー（4ーフエ-ルブチル） 3 トリフルォロメチルフエ-ル]ェ チル }プロパン 1, 3 ジオール塩酸塩
(6— 1) N— { 1 , 1一ビス（ァセトキシメチル）一 3— [4一 （4一フエ-ル一 1一ブチン 1 ィル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]プロピル }ァセタミド（ィ匕合物 6— 1) の合成
[0290] [化 77]
Figure imgf000066_0001
[0291] 参考例 31の化合物（1.032g)を原料とし、実施例（1— 1)と同様に反応、処理する ことにより、表題化合物 0.926gを褐色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.98(3H、 s)、 2.09(6H、 s)、 2.20— 2.22(2
3
H、 m)、 2.62-2.66(2H、 m)、 2.73(2H、 t、J = 7.6Hz), 2.93(2H、 t、J = 7
.6Hz)、 4.33(4H、 s)、 5.69(1H、 brs)、 7.20— 7.32(6H、 m)、 7.40(1H、 d
、 J = 8.4Hz)、 7.41(1H、 s)。
[0292] (6-2)2-ァミノ 2— {2— [4— (4 フエ-ルブチル） 3 トリフルォロメチルフ ェニル]ェチル }プロパン 1 , 3 ジオール塩酸塩（化合物 6)の合成
[0293] [化 78]
Figure imgf000067_0001
[0294] 化合物 6— 1(0.528g)を原料とし、実施例（1— 2)、次いで実施例（1— 3)と同様 に反応、処理することにより、表題化合物 0.327gを無色結晶として得た。
MS (ESl)m/z: 396 [M+H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.56— 1.68(4H、 m)、 1.76— 1.80 (2H
6
、 m)、 2.58-2.62(2H、 m)、 2.64— 2.67(2H、 m)、 2.72— 2.74(2H、 m)、 3.52(4H、 d、J = 5.0Hz)、 5.38(2H、 d、J=4.8Hz)、 7. 16— 7.19(3H、 m) 、 7.24-7.28(2H、 m)、 7.37(1H、 d、J = 8.0Hz)、 7.42(1H、 d、J = 8.0Hz )、 7.50(1H、 s)、 7.83(3H、 brs)。
[0295] 実施例 7
2 アミノー 2—（2— {4一 [4一 （4一メチルフエ-ル）ブチル]フエ-ル}ェチル）プロ パン 1, 3 ジオール
(7-1)Ν-(1, 1 ビス（ァセトキシメチル）ー3— {4 [4一（4 メチルフエ-ル） 1ーブチン 1 ィル]フエ-ル}プロピル）ァセタミド (ィ匕合物 7— 1)の合成 [0296] [化 79]
Figure imgf000067_0002
2 ァセトアミドー 1, 3 ビスァセトキシ— 2— [2— (4—ブロモフエ-ル）ェチル]プ ロノ ン（600mg、 WO2005/014525実施伊 !j(10— 3)を参照のこと）、参考伊 [J32の 1— (1—ブチン— 4—ィル） 4—メチルベンゼン（324mg)、 2— (ジシクロへキシル ホスフイノ）一 2，， 4，， 6， 一トリイソプロピル一 1, 1， 一ビフエ-ル（43mg)、ジクロロビ ス（ァセトニトリル)パラジウム（Π) (7.8mg)と炭酸セシウム（733mg)をァセトニトリル (6mL)に溶解させ、 70°Cにて 7時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、表題ィ匕合物 360mgを褐色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97(3H、 s)、 2.09(6H、 s)、 2.16— 2.22 (2H
3
、 m)、 2.33(3H、 s)、 2.56— 2.61(2H、 m)、 2.65(2H、 t、J = 7.5Hz)、 2.88
(2H、 t、J = 7.5Hz)、 4.33(4H、 s)、 5.66(1H、 s)、 7.08— 7. 18(6H、 m)、 7
.29(2H、 d、J = 8.1Hz；)。
[0298] (7— 2) 2 アミノー 2—（2— {4 [4一（4 メチルフエ-ル）ブチル]フエ-ル}ェチ ル）プロパン 1, 3 ジオール（ィ匕合物 7)の合成
[0299] [化 80]
Figure imgf000068_0001
[0300] ィ匕合物 7—1 (360mg)をメタノール（30mL)に溶解させ、ギ酸アンモ-ゥム（0.26 g)及び 5%ノ ラジウム炭素（lOOmg)を加え、窒素雰囲気下、室温で 8時間攪拌した 。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有 機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣に 1M—水酸化リチウム水溶液（10mL)、メタノール（10mL)を加え、 1時間加 熱還流した。有機溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取することによって表題ィ匕合 物 220mgを褐色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 342 [M +H]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.54— 1.82(10H、 m)、 2.31(3H、 s)、 2.53
3
—2.64(6H、 m)、 3.50(2H、 d、J=10.8Hz)、 3.60(2H、 d、J=10.5Hz)7. 03-7.09(8H、 m)。
[0301] 実施例 8
2 アミノー 2— [2— (4- {4- [4- (トリフルォロメチル）フ -ル]ブチル }フ -ル） ェチル]プロパン 1, 3 ジオール塩酸塩
(8— 1)N—（1, 1 ビス（ァセトキシメチル） 3—（4 {4 [4 （トリフルォロメチ ブチン— 1ーィル }フエ-ル）プロピル）ァセタミド（化合物 8 の合成
[0302] [化 81]
Figure imgf000069_0001
[0303] 2 ァセトアミドー 1, 3 ビスァセトキシ— 2— [2— (4—ブロモフエ-ル）ェチル]プ 口パン（1. OOg、 WO2005Z014525実施 f列（10— 3)を参照のこと）、参考 f列 33の 化合物（742mg)、 2- (ジシクロへキシルホスフイノ） 2，， 4，， 6，—トリイソプロピル —1, 1， 一ビフエ-ル（72mg)、ジクロ口ビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π) (13mg)と 炭酸セシウム（1.22g)をァセトニトリル（10mL)に懸濁させ、 70°Cにて 4.5時間加 熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗 浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 0.99gを褐色固体とし て得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97(3H、 s)、 2.09(6H、 s)、 2.18— 2.17(2H
3
、 m)、 2.56-2.62(2H、 m)、 2.70(2H、 t、J = 7.2Hz), 2.96(2H、 t、J = 7.
3Hz)、 4.33(4H、 s)、 5.76(1H、 s)、 7.10(2H、 d、 J = 8.2Hz)、 7.27(2H、 d
、J = 8. lHz)、 7.38(2H、 d、J = 7.9Hz)、 7.56(2H、 d、J = 8.2Hz)。
[0304] (8— 2)2 アミノー 2— [2—（4 {4 [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ブチル } フエ-ル）ェチル]プロパン 1 , 3 ジオール塩酸塩（化合物 8)の合成
[0305] [化 82]
Figure imgf000069_0002
化合物 8— 1(0.50g)をメタノール（30mL)に溶解させ、ギ酸アンモ -ゥム（0.30g )及び 10%ノラジウム炭素 (0.30g)を加え、窒素雰囲気下、室温で一昼夜攪拌した 。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有 機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣に 1M 水酸化リチウム水溶液（10mL)、メタノール（10mL)を加え、 5時間加 熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水にて 洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノー ル（20mL)に溶解し、 4M— HC1Z酢酸ェチル溶液（lmL)をカ卩えた。溶媒を減圧留 去し、析出した結晶を酢酸ェチルに懸濁後濾取することによって、表題ィ匕合物 150m gを白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 396 [M +H]
— NMR (DMSO d ) δ (ppm) : 1. 49— 1. 66 (4H、 m)、 1. 72—1. 77 (2H
6
、 m)、 2. 53- 2. 59 (4H、 m)、 2. 69 (2H、 t、J = 7. lHz)、 3. 50 (4H、 d、J=4. OHz) , 5. 32 (2H、 brs)、 7. 10 (4H、 s)、 7. 41 (2H、 d、J = 8. OHz) , 7. 62 (2H 、 d、J = 8. 2Hz)、 7. 45- 7. 75 (3H、 brs)。
[0307] 実施例 9
2 アミノー 2—（2— {4一 [4一（3 メチルフエ-ル）ブチル]フエ-ル }ェチル）プロ パン 1, 3 ジオール
(9— 1) Ν— (1, 1 ビス（ァセトキシメチル）ー3— {4 [4一（3 メチルフエ-ル) 1ーブチン 1 ィル]フエ-ル}プロピル）ァセタミド（ィ匕合物 9 1)の合成
[0308] [化 83]
Figure imgf000070_0001
2 ァセトアミドー 1, 3 ビスァセトキシ— 2— [2— (4 ブロモフエ-ル）ェチル]プ ロノ ン（600mg、 WO2005Z014525実施例（10— 3)を参照のこと）、参考例34の 1— (1—ブチン— 4—ィル） 3—メチルベンゼン（324mg)、 2— (ジシクロへキシル ホスフイノ）一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ル（43mg)、ジクロロビ ス（ァセトニトリル)パラジウム（Π) (7. 8mg)と炭酸セシウム（733mg)をァセトニトリル (6mL)に溶解させ、 70°Cにて 9時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、表題化合物 0.45gを褐色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97(3H、 s)、 2.09(6H、 s)、 2.16— 2.22 (2H
3
、 m)、 2.35(3H、 s)、 2.56— 2.62(2H、 m)、 2.67(2H、 t、J = 7.6Hz)、 2.88
(2H、 t、J = 7.6Hz)、 4.33(4H、 s)、 5.66(1H、 s)、 7.03— 7. 11(4H、 m)、 7
.20(1H、 t、J = 7.5Hz)、 7.26— 7.30(3H、 m)。
[0310] (9 2)N—（1, 1 ビス（ァセトキシメチル） 3— {4 [4一（3 メチルフエ-ル） ブチル]フエ-ル}プロピル）ァセタミド（ィ匕合物 9 2)の合成
[0311] [化 84]
Figure imgf000071_0001
[0312] 化合物 9 1(0.45g)をメタノール（30mL)に溶解させ、ギ酸アンモ-ゥム（0.33g )及び 10%ノラジウム炭素 (0.30g)を加え、窒素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した 。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有 機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去す ることによって、表題化合物 0.40gを白色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.54— 1.73(4H、 m)、 1.95(3H、 s)、 2.09(6
3
H、 s)、 2. 16— 2.22(2H、 m)、 2.32(3H、 s)、 2.55— 2.60(6H、 m)、 4.35( 4H、 s)、 5.63(1H、 s)、 6.95— 7.00(3H、 m)、 7.08(4H、 s)、 7.16(1H、 t、J =7.7Hz)0
[0313] (9 3) 2 アミノー 2—（2— {4 [4一（3 メチルフエ-ル）ブチル]フエ-ル}ェチ ル）プロパン 1, 3 ジオール（ィ匕合物 9)の合成
[0314] [化 85]
Figure imgf000072_0001
[0315] 化合物 9 2(0.40g)に 1M 水酸化リチウム水溶液（10mL)、メタノール（10mL )を加え、 1時間加熱還流した。有機溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取するこ とによって、表題ィ匕合物 255mgを白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 342 [M +H]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.24(2H、 s)、 1.43— 1.57(6H、 m)、 2.26(3
3
H、 s)、 2.50-2.56(6H、 m)、 3.19(2H、 d、J=10.4Hz)、 3.25(2H、 d、J = 10.2Hz)、 4.47(2H、 brs)、 6.94— 6.97(3H、 m)、 7.03— 7.16(5H、 m)。
[0316] 実施例 10
2 アミノー 2—（2— {4一 [4一（2 メチルフエ-ル）ブチル]フエ-ル }ェチル）プロ パン 1, 3 ジオール
(lO-l)N-(l, 1 ビス（ァセトキシメチル）ー3—{4 [4一（2 メチルフエ-ル) 1ーブチン 1 ィル]フエ-ル}プロピル）ァセタミド（ィ匕合物 10— 1)の合成
[0317] [化 86]
Figure imgf000072_0002
2 ァセトアミドー 1, 3 ビスァセトキシ— 2— [2— (4—ブロモフエ-ル）ェチル]プ ロノ ン（600mg、 WO2005/014525実施伊 !j(10— 3)を参照のこと）、参考伊 [J35の 1— (1—ブチン— 4—ィル） 2—メチルベンゼン（324mg)、 2— (ジシクロへキシル ホスフイノ）一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ル（43mg)、ジクロロビ ス（ァセトニトリル)パラジウム（Π) (7.8mg)と炭酸セシウム（733mg)をァセトニトリル (6mL)に溶解させ、 70°Cにて 9時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、表題化合物 0.46gを褐色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97(3H、 s)、 2.09(6H、 s)、 2.17— 2.22 (2H
3
、 m)、 2.37(3H、 s)、 2.56— 2.62(2H、 m)、 2.65(2H、 t、J = 7.5Hz)、 2.93 (2H、 t、J = 7.5Hz)、 4.33(4H、 s)、 5.66(1H、 s)、 7.05— 7.41(8H、 m)。
[0319] (10-2)N-(1, 1 ビス（ァセトキシメチル） 3— {4 [4一（2 メチルフエ-ル） ブチル]フ 二ル}プロピル）ァセタミド（ィ匕合物 10— 2)の合成
[0320] [化 87]
Figure imgf000073_0001
[0321] 化合物 10— 1(0.46g)をメタノール（30mL)に溶解させ、ギ酸アンモ-ゥム（0.33 g)及び 10%パラジウム炭素 (0.30g)を加え、窒素雰囲気下、室温で 3時間攪拌し た。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去 すること〖こよって、表題化合物 0.40gを無色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.56— 1.77(4H、 m)、 1.95(3H、 s)、 2.09(6
3
H、 s)、 2. 16— 2.22(2H、 m)、 2.29(3H、 s)、 2.55— 2.64(6H、 m)、 4.35(
4H、 s)、 5.64(1H、 s)、 7.09— 7.20(8H、 m)。
[0322] (10— 3) 2 アミノー 2—（2— {4 [4一（2 メチルフエ-ル）ブチル]フエ-ル}ェ チル）プロパン 1 , 3 ジオール（化合物 10)の合成
[0323] [化 88]
Figure imgf000073_0002
[0324] 化合物 10— 2(0.40g)に 1M 水酸化リチウム水溶液（10mL)、メタノール（10m L)を加え、 1時間加熱還流した。有機溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取するこ とによって表題ィ匕合物 195mgを白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 342 [M +H] H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.24(2H、 s)、 1.44—1.61(6H、 m)、 2.23(3
3
H、 s)、 2.52-2.59(6H、 m)、 3.19(2H、 d、J=10.4Hz)、 3.25(2H、 d、J = 10.4Hz)、 4.47(2H、 brs), 7.03— 7.13(8H、 m)。
[0325] 実施例 11
2 -ァミノ 4— [2 クロ口一 4— (4—フエ-ノレブチノレ）フエ-ノレ] - 2 メチノレブタノ ール塩酸塩
(11— 1) {3— [2 クロ口— 4— (4 フエ-ル— 1—ブチン— 1—ィル）フエ-ル]— 1 - [ (メトキシメトキシ)メチル] 1—メチル}プロピル力ルバミン酸 tert—ブチルエス テル (ィ匕合物 11— 1)の合成
[0326] [化 89]
Figure imgf000074_0001
[0327] 参考例 40の化合物（655mg)、 4 フエ-ルー 1ーブチン（234mg)、 2 （ジシクロ へキシルホスフイノ）一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ル（43mg)、 ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π) (7.8mg)と炭酸セシウム（586mg)をァセ トニトリル（7mL)に加え、 70°Cにて 8時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する ことにより、表題ィ匕合物 601mgを褐色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.36(3H、 s)、 1.45(9H、 s)、 1.75— 2.10 (2H
3
、 m)、 2.56— 2.77(4H、 m)、 2.91(2H、 t、J = 7.5Hz)、 3.38(3H、 s)、 3.50 (1H、 d、J = 9.6Hz)、 3.67(1H、 d、J = 9.6Hz)、 4.65(2H、 s)、 4.74(1H、 s) 、 7.08-7.38 (8H, m)。
[0328] (11 2) {3— [2 クロロー 4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル] 1 [ (メトキシメト キシ)メチル] - 1—メチル}プロピルカルノ ミン酸 tert ブチルエステル（化合物 11 2)の合成 [0329] [化 90]
Figure imgf000075_0001
[0330] 化合物 11— l(590mg)をトルエン（20mL)に溶解させ、クロロトリス（トリフエ-ルホ スフイン)ロジウム (I) (1. Og)を加え、水素雰囲気下、 60°Cで 9時間攪拌した。反応 液をセライト濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製することにより、表題化合物 0.43gを無色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.36(3H、 s)、 1.45(9H、 s)、 1.56— 1.74 (4H
3
、 m)、 1.83— 2.12(2H、 m)、 2.47— 2.80(6H、 m)、 3.37(3H、 s)、 3.51(1
H、 d、J=9.6Hz)、 3.68(1H、 d、J = 9.6Hz)、 4.65(2H、 s)、 4.74(1H、 s)、
6.96(1H、 d、J = 7.5Hz)、 7.09— 7.30(7H、 m)。
[0331] (11— 3)2 ァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル] 2 メ チルブタノール塩酸塩 (化合物 11)の合成
[0332] [化 91]
Figure imgf000075_0002
[0333] 化合物 11 2(0.43g)をエタノール（6mL)に溶解させ、濃塩酸（3mL)をカ卩え、 5 0°Cにて 2時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣の固形物をジイソプロピルエー テルに懸濁後濾取することにより、表題化合物 0.17gを淡黄色結晶として得た。 MS (ESI) m/z： 346 [M +H]
一 NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.24(3Η、 s)、 1.54—1.58(4Η、 m)、 1.
6
72-1.79(2Η、 m)、 2.50— 2.62(4Η、 m)、 2.67(2Η、 t、J = 8.6Ηζ)、 3.41 -3.51(2Η、 m)、 5.52(1Η、 t、J=4.5Ηζ)、 7.09— 7.29(8Η、 m)、 7.93(3 Ηゝ brs)。
[0334] 実施例 12 2 アミノー 4 [2 クロロー 4 （4 フエニノレブチノレ）フエ二
ール塩酸塩
(12-1) {3— [2 クロ口一 4— (4 フエ-ル一 1—ブチン ステル (化合物 12— 1 )の合成
[0335] [化 92]
Figure imgf000076_0001
[0336] 参考例 44の化合物（676mg)、 4 フエ-ルー 1ーブチン（234mg)、 2 （ジシクロ へキシルホスフイノ）一 2，， 4，， 6， 一トリイソプロピル一 1, 1， 一ビフエ-ル（43mg)、 ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π) (7.8mg)と炭酸セシウム（586mg)をァセ トニトリル（7mL)に加え、 70°Cにて 8時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する ことにより、表題ィ匕合物 645mgを褐色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.91(3H、 t、J = 7.5Hz), 1.38— 1.61(2H、 m
3
)、 1.45(9H、 s)、 1.65— 2.03(2H、 m)、 2.65— 2.71(4H、 m)、 2.91(2H、 t、J = 7.5Hz)、 3.38(3H、 s)、 3.59(1H、 d、J = 9.9Hz)、 3.67(1H、 d、J = 9.
9Hz)、 4.61(1H、 s)、 4.64(2H、 s)、 7.08— 7.37(8H、 m)。
[0337] (12— 2) {3— [2 クロロー 4一 （4一フエ-ルブチル）フエ-ル]一 1一ェチル一 1一
[ (メトキシメトキシ）メチル] }プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 12 2)の合成
[0338] [化 93] 、、0へ
Figure imgf000077_0001
[0339] 化合物 12— l(630mg)をトルエン（20mL)に溶解させ、クロロトリス（トリフエ-ルホ スフイン)ロジウム (I) (1. Og)を加え、水素雰囲気下、 60°Cで 9時間攪拌した。反応 液をセライト濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製することにより、表題化合物 0.48gを無色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.91(3H、 t、J = 7.5Hz)、 1.45(9H、 s)、 1.55
3
-2.04(8H、 m)、 2.48— 2.77(6H、 m)、 3.38(3H、 s)、 3.60(1H、 d、J = 9.
9Hz), 3.68(1H、 d、J = 9.9Hz)、 4.61(1H、 s)、 4.64(2H、 s)、 6.96(1H、 d
、J = 7.5Hz)、 7.09— 7.30(7H、 m)。
[0340] (12— 3)2 ァミノ 4— [2 クロ口一 4— (4—フエ-ルブチル）フエ-ル] 2 ェ チルブタノール塩酸塩 (化合物 12)の合成
[0341] [化 94]
Figure imgf000077_0002
[0342] 化合物 12— 2(0.48g)をエタノール（6mL)に溶解させ、濃塩酸（3mL)をカ卩え、 5 0°Cにて 2時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣の固形物をジイソプロピルエー テルに懸濁後濾取することにより、表題化合物 0.17gを淡黄色結晶として得た。 MS (ESI) m/z： 360 [M +H]
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :0.91(3H、 t、J = 7.5Hz), 1.56— 1.74(8
6
H、 m)、 2.57-2.68(6H、 m)3.49(2H、 d、J = 2.7Hz)、 5.48(1H、 brs)、 7. 10-7.29(8H、 m)、 7.88(3H、 brs；)。
[0343] 実施例 13
2 アミノー 2—メチルー 4 [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ブタノール塩酸塩 ( 13— 1 ) { 1 (メトキシメトキシ)メチル 1 メチル 3— [4— (4 フエ-ル 1— ブチン— 1 ィル）フエ-ル]プロピル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 3 - 1)の合成
[化 95]
Figure imgf000078_0001
[0345] 参考例 45の化合物（1.50g)、炭酸セシウム（3.16g)、 4 フエ-ルー 1ーブチン（ 0.784mL)、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6， 一トリイソプロピルビフエ- ル（107mg)、ビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π)ジクロリド（19.4mg)のァセトニトリ ル（20mL)懸濁液を 80°Cで 8時間攪拌した。反応液に水（200mL)、酢酸ェチル（2 OOmL)、活性炭（10g)を加え、セライトで濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水に て洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 1.23gを淡黄 色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 474 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(3H、 s)、 1.44(9H、 s)、 1.87—1.95(1H
3
、 m)、 2.01— 2.09(1H、 m)、 2.58(2H、 t、J = 8.6Hz)、 2.68(2H、 t、J = 7.
5Hz), 2.92(2H、 t、J = 7.5Hz)、 3.37(3H、 s)、 3.48(1H、 d、J = 9.4Hz)、 3
.64(1H、 d、J = 9.4Hz)、 4.64(2H、 s)、 4.71(1H、 brs)、 7.10(2H、 d、J = 7
.6Hz)、 7.18-7.33(7H、 m)。
[0346] (13— 2) {1—(メトキシメトキシ)メチルー 1ーメチルー 3— [4—（4 フエ-ルブチル
)フエ-ル]プロピル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル（化合物 13-2)の合成
[0347] [化 96]
Figure imgf000078_0002
[0348] 化合物 13— 1(1. 23g)の 1, 4 ジォキサン（40mL)溶液に、 10%パラジウム炭 素 125mg加え、水素雰囲気下室温で 4時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、 濾液を減圧濃縮することによって、表題化合物 1. 18gを淡黄色オイルとして得た。 MS (ESI) m/z： 478 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 34(3H、 s)、 1. 44(9H、 s)、 1. 60—1. 69 (4H
3
、 m)、 1. 87-1. 95(1H、 m)、 2. 01— 2. 09(1H、 m)、 2. 55— 2. 65(6H、 m)、 3. 37(3H、 s)、 3.49(1H、 d、J = 9. 5Hz), 3. 65(1H、 d、J = 9. 5Hz)、 4. 64(2 H、 s)、 4. 71(1H、 brs)、 7. 07(2H、 d、J = 8. 3Hz)、 7. 08(2H、 d、J = 8. 3Hz) 、 7. 15-7. 20(3H、 m)、 7. 25— 7. 29(2H、 m)。
[0349] (13— 3)2 アミノー 2—メチル 4 [4 (4—フエ-ルブチル）フエ-ル]ブタノー ル塩酸塩 (化合物 13)の合成
[0350] [化 97]
Figure imgf000079_0001
[0351] 化合物 13— 2(1. 17g)のエタノール（15mL)と濃塩酸（3mL)の溶液を 50°Cで 3 時間攪拌した。水（30mL)をカ卩ぇ 1時間放置した後、生じた結晶を濾取し、ジェチル エーテルと酢酸ェチルで洗浄することによって、表題化合物 0. 58gを白色結晶性粉 末として得た。
MS (ESI) m/z： 312 [M + H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1. 19(3H、 s)、 1. 53— 1. 58(4H、 m)、 1.
6
68— 1. 82(2H、 m)、 2. 52— 2. 60(6H、 m)、 3. 39(1H、 dd、J=4. 5、 11. 1H z), 3.46(1H、 dd、J=4. 7、 11. lHz)、 5.49(1H、 brs), 7. 10(4H、 s)、 7. 14 -7. 18(3H、 m)、 7. 24— 7. 28(2H、 m)、 7. 74(3H、 brs)。
[0352] 実施例 14
2 アミノー 2 ェチルー 4 [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ブタノール塩酸塩 (化合物 14)
[0353] [化 98]
Figure imgf000080_0001
[0354] 参考例 45の化合物の代わりに、参考例 51の化合物（2. OOg)を原料とし、実施例 1 3と同様に反応、処理することにより表題化合物 0. 906gを白色粉末として得た。 MS (ESI) m/z： 326 [M +H]
— NMR (DMSO— d ) δ (ppm) : 0. 90 (3H、 t、 J = 7. 3Hz) , 1. 53— 1. 68 (6
6
H、 m)、 1. 70- 1. 76 (2H、 m)、 2. 53— 2. 61 (6H、 m)、 3. 47 (2H、 d、 J = 3. 4 Hz) , 5. 45 (1H、 brs)、 7. 11 (4H、 s)、 7. 14— 7. 18 (3H、 m)、 7. 25— 7. 28 ( 2H、 m)、 7. 81 (3H、 brs)。
[0355] 実施例 15
2 -ァミノ 2— {2— [4— (4 フエ-ルブチル）フエニル]ェチル }ブタン 1 , 4 ジ オール
( 15— 1) ( 1 [ (メトキシメトキシ)メチル] 1— {2— [4— (4 フエ-ル 1—プチ ン一 1—ィル）フエ-ル]ェチル } 3 (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 ィルォキシ） プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 15— 1)の合成
[0356] [化 99]
Figure imgf000080_0002
[0357] 参考例 50の化合物（1. 61g)、 4 フエ-ル— 1—ブチン（609mg)、 2— (ジシクロ へキシルホスフイノ）一 2，， 4，， 6， 一トリイソプロピル一 1, 1， 一ビフエ-ル（89mg)、 ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π) (16mg)と炭酸セシウム（1. 52g)をァセト 二トリル（13mL)に溶解させ、 70°Cにて 5時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 することにより、表題化合物 1. 49gを褐色オイルとして得た。 H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43(9H、 s)、 1.50— 2.33(10H、 m)、 2.57
3
-2.63(2H、 m)、 2.68(2H、 t、J = 7.5Hz), 2.92(2H、 t、J = 7.5Hz), 3.36 、 3.37(3H、 sX2)、 3.42— 3.60(2H、 m)、 3.68—4.06(4H、 m)、 4.54—4 .72(1H、 m)、 4.62、 4.63(2H、 sX2)、 5.42、 5.56(1H、 brsX2)、 7.02— 7 .34(9H、 m)。
[0358] (15-2) (l-[ (メトキシメトキシ)メチル] 1 {2— [4一（4 フエニルブチル）フエ -ル]ェチル } 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィルォキシ）プロピルカルノ ミン 酸 tert ブチルエステル（化合物 15-2)の合成
[0359] [化 100]
Figure imgf000081_0001
[0360] 化合物 15— 1(1.49g)をエタノール（30mL)に溶解させ、 10%パラジウム炭素（1 50mg)を加え、水素雰囲気下 40°Cで 7時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、 濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することに より、表題化合物 1.12gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43(9H、 s)、 1.50— 2.32(14H、 m)、 2.50
3
-2.72(6H、 m)、 3.36、 3.37(3H、 sX2)、 3.42— 3.60(2H、 m)、 3.70—4
.05(4H、 m)、 4.55—4.68(1H、 m)、 4.62、 4.63(2H、 sX2)、 5.41、 5.54
(1H、 brsX2)、 7.03-7.29(9H、 m)。
[0361] (15-3)2-ァミノー2—{2—[4ー（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }ブタン
1, 4ージオール（ィ匕合物 15)の合成
[0362] [化 101]
Figure imgf000081_0002
[0363] 化合物 15— 2(1.12g)をエタノール（20mL)に溶解し、濃塩酸（lOmL)をカ卩えた 後、 75°Cにて 4時間加熱攪拌した。反応液を重曹水で中和し酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残渣の固形物をジイソプロピルエーテルで懸濁後濾取することによって、表題ィ匕 合物 464mgを褐色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 342 [M +H]
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 49— 1. 57 (8H、 m)、 2. 48— 2. 61 (6H、 m)、
3
3. 20 (2H、 s)、 3. 32 (1H、 s)、 3. 55 (2H、 t、J = 6. 8Hz)、 4. 60 (1H、 brs)、 7. 03 - 7. 28 (9H, m)。
[0364] 実施例 16
2 -ァミノ 4 フルォロ 2— {2— [4— (4 フエ-ルブチル）フエニル]ェチル }ブ タノール塩酸塩
(16— 1) 4—（2 フルォロェチル）ー2—メチノレー 4 {2— [4一（4 フエ-ノレブチ ル）フ ニル]ェチル } 2—才キサゾリン（ィ匕合物 16— 1)の合成
[0365] [化 102]
Figure imgf000082_0001
[0366] 化合物 15 (413mg)、オルト酢酸トリェチル（235mg)及び N, N—ジイソプロピル ェチルァミン（188mg)の N, N ジメチルホルムアミド（4mL)溶液を、 120°Cにて 5 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて 洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の褐色オイル (0. 54g)及びモレキュラーシーブス 4 A (3g)とテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、 p ト ルエンスルホ-ルフロリド（422mg)及び 1M—テトラブチルアンモ -ゥムフルオリド Z テトラヒドロフラン溶液（3. 63mL)を加え一昼夜加熱還流した。反応液を濾過後、濾 液に重曹水を加えた。酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製することにより、表題化合物 0. 24gを褐色オイルとして得た H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.55— 1.64(4H、 m)、 1.78— 2. 12(4H、 m)、
3
2.01(3H、 s)、 2.50-2.68(6H、 m)、 4.06(1H、 d、J = 9.0Hz)、 4.20(1H、 d、J = 8.7Hz)、 4.59(2H、 td、J = 6.3、 47Hz)、 7.01— 7.08(4H、 m)、 7.12
-7. 18(3H、 m)、 7.24— 7.29(2H、 m)。
[0367] ( 16— 2) 2 アミノー 4 フルォロー2—{2—[4ー（4 フエ-ルブチル）フエ-ル] ェチル }ブタノール塩酸塩 (ィ匕合物 16)の合成
[0368] [化 103]
Figure imgf000083_0001
[0369] 化合物 16— 1(0.23g)をエタノール（lOmL)に溶解し、濃塩酸（2mL)をカ卩えた後 、 50°Cにて 2時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後乾固させ、残渣の固形物を酢 酸ェチルで懸濁後濾取することによって、表題化合物 115mgを白色結晶として得た
MS (ESI) m/z： 344 [M +H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.44—1.66(4H、 m)、 1.79— 1.85 (2H
6
、 m)、 2.03(1H、 t、J = 5.7Hz)、 2.12(1H、 t、J = 5.7Hz)、 2.50— 2.70 (6H 、 m)、 3.53(2H、 d、J=4.5Hz)、 4.66(2H、 td、J = 6.0、 47Hz)、 5.56(1H、 t、J=4.5Hz)、 7.03— 7.18(7H、 m)、 7.24— 7.28(2H、 m)、 8.09(3H、 br s)0
[0370] 実施例 17
2 -ァミノ 2— {2— [4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }ペンタン 1, 5— ジオール塩酸塩
( 17— 1) { 1 , 1一ビス（ヒドロキシメチル）一 3— [4一 （4一フエ-ルブチル）フエ-ル ]プロピル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 17— 1)の合成
[0371] [化 104]
Figure imgf000084_0001
[0372] 化合物 1 (7.24g)、ジ tert—ブチルジカルボナート（5.44g)、クロ口ホルム（40 OmL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (400mL)を室温で 10時間攪拌した。ジ— te rt—ブチルジカルボナート（5.44g)を足し、さらに 11時間攪拌した。ジ一 tert—ブ チルジカルボナート（5.44g)を足し、さらに 8時間攪拌した。有機層を分液し、飽和 食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（8.76g) を淡褐色油状物として得た。
MS (ESI) m/z： 450 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45(9H、 s)、 1.63— 1.66(4H、 m)、 1.85—
3
1.89(2H、 m)、 2.56— 2.64(6H、 m)、 3.36(2H、 brs), 3.64(2H、 dd、J = 3 .9、 11. lHz)、 3.88(2H、 d、J=ll. lHz)、 5.00(1H、 brs)、 7.09(4H、 s)、 7. 15-7.19(3H、 m)、 7.25— 7.29(2H、 m)。
[0373] (17— 2) {1—ヒドロキシメチル一 1— (メトキシメトキシ)メチル 3— [4— (4 フエ -ルブチル）フエニル]プロピル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル（化合物 17-2) の合成
[0374] [化 105]
Figure imgf000084_0002
[0375] 化合物 17— 1(8.76g)の塩化メチレン（llOmL)溶液に、氷冷下 N, N ジイソプ 口ピルェチルァミン（4.29mL)及びメトキシメチルクロリド（2. OlmL)を加え、氷冷下 で 1時間、さらに室温で 20時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後 、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留 去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題ィ匕 合物 3. 15gを黄色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 494 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45(9H、 s)、 1.63— 1.67(4H、 m)、 1.83—
3
1.91(1H、 m)、 2.01— 2.09(1H、 m)、 2.49— 2.68(6H、 m)、 3.39(3H、 s) 、 3.52(1H、 d、J = 9.6Hz), 3.68— 3.79(3H、 m)、 3.99(1H、 brs)、 4.64 ( 2H、 s)、 5. 13(1H、 brs)、 7.07(2H、 d、J = 8.0Hz)、 7.09(2H、 d、J = 8.0Hz )、 7.14-7.18(3H、 m)、 7.24— 7.28(2H、 m)。
[0376] ( 17— 3) { 1 ホルミル 1 [ (メトキシメトキシ)メチル] 3— [4— (4 フエ-ルブ チル）フエ-ル] }プロピル力ルバミン酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 17— 3)の合 成
[0377] [化 106]
Figure imgf000085_0001
[0378] 化合物 17— 2(2.91g)のトルエン Z酢酸ェチル（1:1、 30mL)混合溶液に臭化ナ トリウム水溶液 (臭化ナトリウム（635mg)、水（3mL)より調製)を加え、これに氷冷下 にて 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1—ォキシル，フリーラジカル (TEMPO) ( 19mg)を加え、さらに同温度にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液（10%、 5.05g)と炭 酸水素ナトリウム水溶液 (炭酸水素ナトリウム（1.50g)、水（15mL)より調製)の混合 溶液を 1時間かけて滴下し、さらに 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題 化合物 2.39gを淡黄色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.47(9H、 s)、 1.58— 1.76(4H、 m)、 2.25—
3
2.50(2H、 m)、 2.57— 2.65(6H、 m)、 3.32(3H、 s)、 3.81(1H、 d、J=10. lHz)、 4.02(1H、 d、J=10. lHz)、 4.58(2H、 s)、 5.48(1H、 brs), 7.02— 7 .09(4H、 m)、 7.15— 7. 19(3H、 m)、 7.24— 7.29(2H、 m)、 9.41(1H、 s)。 [0379] (17-4) (2E) 4 [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ー4 [(メトキシメトキシ)メ チル] 6— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル] 2 へキセン酸ェチル（化合物 1 7—4)の合成
[0380] [化 107]
Figure imgf000086_0001
[0381] 水素化ナトリウム（214mg)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、氷冷下にてジェチ ルホスホノ酢酸ェチル（1.20g)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を滴下し、室温に昇 温後 30分攪拌した。反応液を氷冷後、化合物 17— 3(2.39g)のテトラヒドロフラン（ 10mL)溶液を滴下し、室温に昇温後 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することに より、表題化合物 2.50gを無色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29(3H、 t、J = 6.9Hz)、 1.45(9H、 s)、 1.58
3
—1.74(4H、 m)、 2.03— 2.20(2H、 m)、 2.54— 2.65(6H、 m)、 3.36(3H、 s)、 3.68(1H、 d、J = 9.6Hz)、 3.75(1H、 d、J = 9.6Hz)、 4.20(2H、 q、J=6 .9Hz)、 4.62 (2H、 s)、 4.93 (1H、 brs)、 5.93 (1H、 d、 J= 16. OHz)、 7.00 (1 H、 d、J=16. OHz)、 7.07(4H、 s)、 7. 15— 7.19(3H、 m)、 7.24— 7.29 (2H 、m)。
[0382] (17— 5)4— [(tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]—4 [(メトキシメトキシ)メチル]
6— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]へキサン酸ェチル（化合物 17— 5)の合 成
[0383] [化 108]
Figure imgf000087_0001
[0384] 化合物 17— 4(2.50g)を酢酸ェチル（20mL)に溶解させ、 10%パラジウム炭素（ 500mg)を加え、水素雰囲気下 40°Cで 5時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物 2.65gを無色オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.26(3H、 t、J = 6.9Hz)、 1.44(9H、 s)、 1.60
3
-1.73(4H、 m)、 1.88— 2. 19(4H、 m)、 2.38(2H、 t、J = 8. lHz)、 2.53— 2.63(6H、 m)、 3.38(3H、 s)、 3.58(1H、 d、J = 9.6Hz)、 3.63(1H、 d、J = 9 .7Hz)、 4.12(2H、 q、J = 6.9Hz)、 4.62(2H、 s)、 4.73(1H、 brs)、 7.08(4 H、 s)、 7. 15-7.19(3H、 m)、 7.24-7.29(2H、 m)。
[0385] (17-6)2-ァミノー2—{2—[4ー（4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ェチル }ペンタ ン一 1, 5 ジオール塩酸塩 (ィ匕合物 17)の合成
[0386] [化 109]
Figure imgf000087_0002
[0387] 化合物 17— 5(2.65g)のエタノール（50mL)溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナ トリウム（350mg)を加え、室温に昇温後一昼夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェ チルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣の無色オイル（2.49g)をエタノール（10mL)に溶解し、こ れに濃塩酸（10mL)を加え 70°Cにて 1時間攪拌した。反応液に水を加え炭酸水素 ナトリウムで中和後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取 HPLCにて精製 し、得られたオイルに 2M—HC1Zエタノール溶液（5mL)をカ卩えた。溶媒を減圧留 去し、残渣にエタノールをカ卩ぇ再び溶媒を減圧留去した。残渣の固形物をへキサン で懸濁後濾取することにより、表題ィ匕合物 455mgを白色結晶として得た。 MS (ESI) m/z : 356 [M +H]
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.45— 1.91(10H、 m)、 2.44— 2.58(6
6
H、 m)、 3.23-3.46(4H、 m)、 4.60(1H、 brs)、 5.49(1H、 s)、 7.03— 7.28 (9H、 m)、 7.86(3H、 brs)。
[0388] 実施例 18
2 ァミノ一 4— [2 フルォロ 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル] 2 (ホスホリ ルォキシメチル）ブタノール
(18— 1)4 ヒドロキシメチル— 2—メチル—4— {2— [2 フルオロー 4— (4 フエ -ルブチル）フエ-ル]ェチル } 2—才キサゾリン（ィ匕合物 18— 1)の合成
[0389] [化 110]
Figure imgf000088_0001
[0390] 化合物 3 (0.342g)、オルト酢酸ェチル（0.290g)、 N, N ジイソプロピルェチル ァミン（0.231g)の N, N ジメチルホルムアミド（2mL)溶液を 120°Cで 8時間加熱 攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 0.145gを無色油状物として得 た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.61— 1.63(4H、 m)、 1.73— 1.76(1H、 m)、
3
1.81— 1.88(1H、 m)、 2.04(3H、 s)、 2.56— 2.64(6H、 m)、 3.42— 3.47 (
1H、 m)、 3.66— 3.69(1H、 m)、 4.08—4.10(1H、 m)、 4.22(1H、 d、J = 7.
6Hz)、 6.79— 6.85(2H、 m)、 7.03— 7.09(1H、 m)、 7.14— 7.16(3H、 m)
、 7.24-7.28 (2H, m)。
[0391] (18— 2)リン酸 ジ—tert ブチル （4— {2— [2 フルオロー（4 フエ-ルブチ ル）フエ-ル]ェチル } 2 メチル 2 ォキサゾリン— 4 ィル）メチルエステル（ィ匕 合物 18— 2)の合成
[0392] [化 111]
Figure imgf000089_0001
[0393] 化合物 18— 1 (0.145g)をジクロロメタン（lOmL)に溶解し、ジ tert—ブチルジ イソプロピルホスホルアミダイト（0.116g)、 1H—テトラゾール（0.033g)を加え、室 温下 1時間攪拌した。 m—クロ口過安息香酸（25%含水物、 0.109g)を添加し、さら に 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 0.092gを無色油 状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46(9H、 s)、 1.47(9H、 s)、 1.61— 1.63 (4H
3
、 m)、 1.71-1.83(1H、 m)、 1.89— 1.92(1H、 m)、 2.08 (3H、 s)、 2.54 -2.68 (6H、 m)、 3.88(1H、 dd、J = 9.6、 4.8Hz), 3.94(1H、 dd、J = 9.6 、 4.8Hz)、 4.02(1H、 d、J = 8.8Hz)、 4.33(1H、 d、J = 8.8Hz)、 6.78— 6.8 4(2H、 m)、 7.04-7.07(1H、 m)、 7.14— 7.18(3H、 m)、 7.24— 7.28 (2H 、m)。
[0394] ( 18— 3) 2 アミノー 4— [ 2 フルォロ 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル] 2 （ホスホリルォキシメチル）ブタノール（化合物 18)の合成
[0395] [化 112]
Figure imgf000089_0002
化合物 18— 2(0.092g)をエタノール（2mL)と濃塩酸（0.2mL)に溶解し、 50°C で 6時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取することにより、表題ィ匕 合物 0.040gを無色結晶として得た。
MS (ESl)m/z: 426 [M+H]
— NMR(CD OD) δ (ppm)： 1.61— 1.63(4H、 m)、 1.94—1.98(2H、 m )、 2. 60-2. 63(4H、 m)、 2. 67— 2. 72(2H、 m)、 3. 70— 3. 75(2H、 m)、 3. 95-4. 03(2H、 m)、 6. 85(1H、 d、J=ll. 2Hz)、 6. 90(1H、 d、J = 8. 0Hz), 7. 10-7. 16(3H、 m)、 7. 16— 7. 20(1H、 m)、 7. 21— 7. 24(2H、 m)。
[0397] 実施例 19
2 ァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]— 2 (ホスホリルォ キシメチノレ）ブタノーノレ
(19— 1)4 ヒドロキシメチル一 2—メチル 4— {2— [2 クロ口一 4— (4 フエ- ルブチル）フエ-ル]ェチル } 2—才キサゾリン（ィ匕合物 19 1)の合成
[0398] [化 113]
Figure imgf000090_0001
[0399] 化合物 4(0. 106g)、オルト酢酸トリェチル（0. 086g)、及び N, N—ジイソプロピル ェチルァミン（0. 069g)の N, N ジメチルホルムアミド（2mL)溶液を 120°Cにて 8 時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで分液抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 0. 167gを褐色 油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 62— 1. 64(4H、 m)、 1. 72—1. 79(2H、 m)、
3
2. 03(3H、 s)、 2. 54— 2. 63(6H、 m)、 3.47(1H、 dd、J=ll. 2、 8. 4Hz)、 3.
69(1H、 dd、J=ll. 2、 3. 6Hz)、 4. 15(1H、 d、J = 8.4Hz)、 4. 24(1H、 d、J =
8. 4Hz)、 6. 96(1H、 dd、J = 7. 6、 1. 6Hz)、 7. 08(1H、 d、 J = 7. 6Hz)、 7. 11
-7. 18(4H、 m)、 7. 24— 7. 28(2H、 m)。
[0400] (19— 2)リン酸 ジ一 tert—ブチル （4— {2— [2 クロ口一（4—フエ-ルブチル） フエ-ル]ェチル } 2 メチル 2 ォキサゾリンー 4 ィル)メチルエステル（ィ匕合 物 19— 2)の合成
[0401] [化 114]
Figure imgf000091_0001
[0402] 化合物 19— 1 (0.165g)をジクロロメタン（2mL)に溶解し、ジ tert—ブチルジィ ソプロピルホスホルアミダイト（0.079g)、 1H—テトラゾール（0.022g)を加え、室温 下 1時間攪拌した。ジ— tert—ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（0.163g)、 1 H—テトラゾール (0.048g)を追加し、さらに 1.5時間攪拌した。 m—クロ口過安息香 酸（25%含水物、 0.167g)を添加し、さらに 3.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹 水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する ことにより、表題化合物 0.082gを褐色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46(9H、 s)、 1. 47(9H、 s)、 1. 61— 1. 63 (4H
3
、 m)、 1.76-1.79(2H、 m)、 2.09(3H、 s)、 2.54— 2.68(6H、 m)、 3.88— 3.97(2H、 m)、 4.08(1H、 d、J = 8. OHz)、 4.32(1H、 d、J = 8. OHz)、 6.96 ( 1H、 dd、J = 7.6、 1.2Hz)、 7.07— 7.18(5H、 m)、 7.24— 7.28(2H、 m)。
[0403] (19-3)2-ァミノ 4— [2 クロ口一 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル] 2— ( ホスホリルォキシメチル）ブタノール（化合物 19)の合成
[0404] [化 115]
Figure imgf000091_0002
化合物 19— 2(0.081g)をエタノール（2mL)に溶解し、濃塩酸（0.2mL)をカロえ 5 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取、乾燥し、表題化合 物 0.050gを無色結晶として得た。
MS (ESl)m/z: 442 [M+H]
'H-NMR (CD OD) δ (ppm) :1. 61(4H、 m)、 1. 92—1. 97(2H、 m)、 2. 6
3
0-2.61 (4H m)、 2.76— 2.80(2H、 m)、 3.72(1H、 d、J=ll.6 Hz), 3.77 (1H、 d、J=ll.6 Hz), 3.98—4.03(2H、 m)、 7.04— 7.08(1H、 m)、 7.12 — 7. 16 (4H、 m)、 7.21— 7.24 (3H、 m)。
[0406] 実施例 20
2 ァミノ一 4— [2—メチル 4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]— 2 (ホスホリル ォキシメチル）ブタノール
(20— 1) {1, 1—ビス（ヒドロキシメチル） 3— [2—メチル 4— (4 フエ-ルブチ ル）フエ-ル]プロピル }力ルバミン酸べンジルエステル（ィ匕合物 20— 1)の合成
[0407] [化 116]
Figure imgf000092_0001
[0408] 化合物 5(0.481g)、重炭酸カリウム（0.510g)、塩化べンジルォキシカルボ-ル（ 0.22mL)を酢酸ェチルと水（各 10mL)の二相系溶媒中で室温下 5時間攪拌した。 酢酸ェチル層を分液し水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製すること〖こより、表題化合物 0.273gを無色油状物とし て得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.63— 1.64(4H、 m)、 1.78— 1.83(2H、 m)、
3
2.24(3H、 s)、 2.57-2.59(4H、 m)、 2.62(2H、 t、J = 6.8Hz)、 3.70(2H、 dd、J=ll.2、 6.4Hz)、 3.94(2H、 dd、J=ll.2、 6.4Hz)、 5.09(2H、 s)、 5. 30(1H、 s)、 6.90(1H、 d、J = 7.6Hz)、 6.91(1H、 s)、 6.98(1H、 d、J = 7.6 Hz), 7.14-7.18(3H、 m)、 7.24— 7.28(2H、 m)、 7.31— 7.37(5H、 m)。
[0409] (20— 2) {1—(ジベンジル）ホスホリルォキシメチルー 1ーヒドロキシメチルー 3— [2 —メチルー 4— (4—フエ-ルブチル）フエ-ル]プロピル }力ルバミン酸べンジルエス テル (ィ匕合物 20— 2)の合成
[0410] [化 117]
Figure imgf000093_0001
[0411] 化合物 20— 1 (0.273g)をパーフルォ口へキサン Zトルエン Zジクロロメタン (各 3.
6mL)の二相系溶媒中に溶解し、酸化銀 (0.267g)、テトラべンジルピロリン酸 (0.6 18g)、及びヨウ化テトラ n—へキシルアンモ -ゥム（0.554g)を順次添カ卩した。室温 下一晩攪拌した後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取 HPLCで精製する ことにより、表題ィ匕合物を 0.203gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.63— 1.66(4H、 m)、 2.18(3H、 s)、 2.42—
3
2.49(2H、 m)、 2.53— 2.56(2H、 m)、 2.54(2H、 t、J = 5.4Hz)、 2.60 (2H 、 t、J = 5.4Hz)、 3.64(2H、 s)、 4.05—4.11(1H、 m)、 4.13—4.18(1H、 m )、 5.01(2H、 d、J = 3.6Hz), 5.03(2H、 d、J = 3.6Hz), 5.05(2H、 s)、 5.08 (1H、 s)、 6.88-6.99(3H、 m)、 7.15— 7.17(2H、 m)、 7.24— 7.28(4H、 m)、 7.31-7.34(14H、 m)。
[0412] (20-3) 2—アミノー 4一 [2—メチルー 4一 （4一フエ-ルブチル）フエ-ル ]一 2— ( ホスホリルォキシメチル）ブタノール（化合物 20)の合成
[0413] [化 118]
Figure imgf000093_0002
化合物 20— 2(0.203g)をメタノール（5mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（0.0 20g)を加え、水素雰囲気下、室温にて 4.5時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃 縮することにより、表題化合物 0.023gを無色結晶として得た。
MS (ESl)m/z:422 [M+H]
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.60(4H、 t、J=4.0Hz)、 1.86— 1.90(2H、
3
m)、 2.30(3H、 s)、 2.55— 2.65(6H、 m)、 3.71(1H、 d、J=10.8Hz), 3.75 (1H、 d、J=10.8Hz)、 3.98—4.02(2H、 m)、 6.90(1H、 d、J=8.0Hz)、 6. 92(1H、 s)、 7.05(1H、 d、J = 7.6Hz)、 7. 12— 7.14(3H、 m)、 7.21(1H、 d、 J = 7.2Hz)、 7.23(1H、 d、J = 7.6Hz)。
[0415] 実施例 21
2 アミノー 4— [4— (4 フエ-ルブチル） 3 トリフルォロメチルフエ-ル]— 2— ( ホスホリルォキシメチル）ブタノール
(21— 1) { 1 , 1一ビス（ヒドロキシメチル）一 3— [4一 （4一フエ-ルブチル）一 3 トリ フルォロメチルフエ-ル]プロピル }力ルバミン酸べンジルエステル（ィ匕合物 21— 1)の 合成
[0416] [化 119]
Figure imgf000094_0001
[0417] 化合物 6(0.201g)、重炭酸カリウム（0.186g)、塩化べンジルォキシカルボ-ル（ 0.092g)を酢酸ェチルと水（各 10mL)の二相系溶媒中で室温下 3.5時間攪拌した 。酢酸ェチル層を分液し水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製すること〖こより、表題化合物 0.250gを無色油状物とし て得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.61— 1.73(4H、 m)、 1.87—1.91(2H、 m)、
3
2.58— 2.65(4H、 m)、 2.74(2H、 t、J = 7.2Hz), 3.09(2H、 brs)、 3.69(2 H、 dd、J=ll.2、 10. OHz)、 3.90(2H、 dd、 J=ll.2、 10. OHz)、 5.09(2H、 s)、 5.33(1H、 s)、 7. 16-7.21(4H、 m)、 7.23— 7.28(3H、 m)、 7.31— 7. 37(6H、 m)。
[0418] (21— 2) {1—(ジベンジル）ホスホリルォキシメチルー 1ーヒドロキシメチルー 3— [4 一（4 フエ-ルブチル） 3—トリフルォロメチルフエ-ル]プロピル }力ルバミン酸べ ンジルエステル（ィ匕合物 21— 2)の合成
[0419] [化 120]
Figure imgf000095_0001
[0420] 化合物 21— 1 (0.250g)をパーフルォ口へキサン Zトルエン Zジクロロメタン (各 3 mL)の二相系溶媒中に溶解し、酸化銀 (0.219g)、テトラべンジルピロリン酸 (0.50 8g)、ヨウ化テトラ n—へキシルアンモ -ゥム（0.455g)を順次添カ卩した。室温下ー晚 攪拌した後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取 HPLCで精製することによ り、表題化合物 0.208gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.61— 1.76(4H、 m)、 1.98— 2.01(2H、 m)、
3
2.43-2.55(2H、 m)、 2.64(2H、 t、J = 8.0Hz), 2.74(2H、 t、J = 7.6Hz),
3.57(2H、 brs)、 4.09—4.14(2H、 m)、 4.98— 5.05(6H、 m)、 7.15— 7. 1 8(5H、 m)、 7.25-7.29(3H、 m)、 7.31— 7.34(15H、 m)。
[0421] (21— 3)2 ァミノ— 4— [4— (4—フエ-ルブチル） 3 トリフルォロメチルフエ- ル] 2—（ホスホリルォキシメチル）ブタノール（ィ匕合物 21)の合成
[0422] [化 121]
Figure imgf000095_0002
[0423] 化合物 21— 2 (0.206g)をメタノール（50mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（0.
040g)を加え、水素雰囲気下室温で 6時間攪拌した。ノ ラジウム炭素を濾去して濾 液を濃縮することにより、表題化合物 0.073gを無色結晶として得た。
MS (ESl)m/z: 476 [M+H]
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.61— 1.73(4H、 m)、 1.95— 1.99(2H、 m)
3
、 2.63(2H、 t、J = 7.2Hz)、 2.69— 2.73(1H、 m)、 2.73— 2.76(3H、 m)、 3.70(2H、 s)、 3.94—4.01(2H、 m)、 7.11— 7.16(3H、 m)、 7.21— 7.25 ( 2H、 m)、 7.30(1H、 d、J = 8.0Hz)、 7.41(1H、 d、J = 8.0Hz)、 7.15(1H、 s) [0424] 実施例 22
リン酸 モノ 2 アミノー 2— (ヒドロキシメチル） 4— {4— [4— (4—メチルフエ-ル )ブチル]フエ-ル}ブチルエステル
(22—1)リン酸 ジ—tert ブチル [2—メチルー 4 （2— {4— [4— (4 メチル フエ-ル）ブチル]フエニル }ェチル） 2 ォキサゾリン— 4 ィル]メチルエステル（ 化合物 22— 1)の合成
[0425] [化 122]
Figure imgf000096_0001
[0426] 化合物 7(133mg)、オルト酢酸トリェチル（76mg)及び N, N ジイソプロピルェチ ルァミン（60mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. 5mL)溶液を、 120。Cにて 9時 間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗 浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン (4mL )溶液に、 0°Cにてジ—tert—ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（162mg)及び 1H—テトラゾール (41mg)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却後 、 m—クロ口過安息香酸（25%含水物、 269mg)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食 塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題ィ匕合物 55mgを無色 オイルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.47(18H、 s)、 1. 54—1. 67(4H、 m)、 1. 73
3
-2. 20(2H、 m)、 2. 00(3H、 s)、 2. 31(3H、 s)、 2. 50— 2. 63(6H、 m)、 3. 8 7-3. 95(2H、 m)、 3. 99(1H、 d、J = 8. 7Hz)、 4. 33(1H、 d、J=8. 7Hz)、 7. 03-7. 08(8H、 m)。
[0427] (22— 2)リン酸 モノ 2—ァミノー2—（ヒドロキシメチル）ー4 {4 [4ー（4ーメチ ルフヱニル）ブチル]フ 二ル}ブチルエステル（ィヒ合物 22)の合成 [0428] [化 123]
Figure imgf000097_0001
[0429] 化合物 22— l (55mg)をエタノール（5mL)に溶解させ、濃塩酸（lmL)をカ卩え、 50 °Cにて 4時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取することにより、表 題ィ匕合物 34mgを褐色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 422 [M +H]
— NMR (CD OD) δ (ppm) : 1. 57—1. 61 (4H、 m)、 1. 92—1. 98 (2H、 m)
3
、 2. 27 (3H、 s)、 2. 54- 2. 68 (6H、 m)、 3. 63— 3. 76 (2H、 m)、 3. 90—4. 0 4 (2H、 m)、 6. 99- 7. 15 (8H、 m)。
[0430] 実施例 23
リン酸 モノ 2 アミノー 2— (ヒドロキシメチル） 4— (4— {4— [4— (トリフルォロメ チル）フエニル]ブチル }フエ-ル）ブチルエステル
(23— 1)リン酸 ジ—tert ブチル {2—メチルー 4 [2— (4— {4— [4 （トリフ ルォロメチル）フエニル]ブチル }フエ-ル）ェチル] 2 ォキサゾリン 4 ィル }メチ ルエステル（ィヒ合物 23— 1)の合成
[0431] [化 124]
Figure imgf000097_0002
[0432] 化合物 8 (84mg)、オルト酢酸トリェチル（75mg)及び N, N ジイソプロピルェチ ルァミン（60mg)の N, N ジメチルホルムアミド（lmL)溶液を、 120°Cにて 6時間攪 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（2mL)溶 液に、 0°Cにてジ tert—ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（87mg)及び 1H —テトラゾール（22mg)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却後、 m—クロ口過安息香酸（25%含水物、 145mg)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反 応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食塩 水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題ィ匕合物 44mgを無色ォ ィルとして得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.48(18H、 s)、 1.54—1.73(4H、 m)、 1.75
3
-2.08(2H、 m)、 2.00(3H、 s)、 2.58— 2.68(6H、 m)、 3.87— 3.96(2H、 m)、 3.99(1H、 d、J = 9. OHz)、 4.33(1H、 d、J = 8.7Hz)、 7.05— 7.11 (4H 、 m)、 7.26(2H、 d、J = 6.9Hz)、 7.51(2H、 d、J = 7.8Hz)。
[0433] (23— 2)リン酸 モノ 2—ァミノー2—（ヒドロキシメチル）ー4ー（4 {4 [4ー（トリ フルォロメチル）フ -ル]ブチル }フ -ル）ブチルエステル（ィ匕合物 23)の合成
[0434] [化 125]
Figure imgf000098_0001
[0435] 化合物 23— 1 (44mg)をエタノール（5mL)に溶解させ、濃塩酸（lmL)をカ卩え、 50 °Cにて 4時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取することにより、表 題ィ匕合物 22mgを白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z： 476 [M +H]
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.55— 1.73(4H、 m)、 1.93— 1.98(2H、 m)
3
、 2.61— 2.73(6H、 m)、 3.67(1H、 d、J=12.0Hz), 3.72(1H、 d、J=12.0 Hz), 3.91—4.06(2H、 m)、 7.08(2H、 d、J = 8. lHz)、 7.14(2H、 d、J = 7. 8Hz)、 7.34(2H、 d、J = 8. lHz)、 7.54(2H、 d、J = 8. lHz)。
[0436] 実施例 24
リン酸 モノ 2 アミノー 2—メチルー 4 [4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ブチ ノレエステノレ
(24— 1) { 1 ヒドロキシメチル 1 メチル 3— [4一（4 フエ-ルブチル）フエ二 ル]プロピル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル（ィ匕合物 24— 1)の合成 [0437] [化 126]
\ NH
O
[0438] 化合物 13(420mg)のメタノール溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0.63 2mL)とジー tert—ブチルジカルボナート（396mg)を加え、室温で 26時間攪拌した 。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、表 題ィ匕合物 484mgを白色結晶性固体として得た。
MS (ESI) m/z： 434 [M + Na]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.23(3H、 s)、 1.44(9H、 s)、 1.61— 1.69 (4H
3
、 m)、 1.82-1.89(1H、 m)、 2.00— 2.08(1H、 m)、 2.50— 2.68(6H、 m)、 3.64(1H、 dd、J = 5.4、 11.5Hz), 3.71(1H、 dd、J = 7.1、 11.5Hz)、 4.11( 1H、 brs)、 4.62(1H、 brs)、 7.08(2H、 d、 J = 8.5Hz)、 7. 10(2H、 d、J = 8.5H z), 7.15-7.19(3H、 m)、 7.25— 7.29(2H、 m)。
[0439] (24— 2) {1—ジ（tert—ブチル）ホスホリルォキシメチルー 1ーメチルー 3— [4一（4 —フエニルブチル）フエニル]プロピル }力ルバミン酸 tert ブチルエステル（化合物 2 4 2)の合成
[0440] [化 127]
Figure imgf000099_0001
[0441] 化合物 24—l(480mg)の塩化メチレン（15mL)溶液に 1H—テトラゾール（98mg )のァセトニトリル（15mL)溶液を加えた。この混合液に 0°Cにてジ— tert—ブチルジ イソプロピルホスホルアミダイト（0.442mL)を加え、氷冷下 1.5時間攪拌した。 1H ーテトラゾール（98mg)のァセトニトリル（15mL)溶液及びジー tert—ブチルジイソ プロピルホスホルアミダイト（0.442mL)を加え、さらに氷冷下 2時間攪拌した。 m— クロ口過安息香酸（25%含水物、 372mg)を加え、氷冷下 50分攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を炭酸水素ナ トリウム、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合 物 717mgを無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z： 604 [M +H]
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.35(3H、 s)、 1.43(9H、 s)、 1.49(18H、 s)、 1
3
.63-1.67(4H、 m)、 1.87—1.94(1H、 m)、 2.04— 2.12(1H、 m)、 2.52 -2.64(6H、 m)、 3.86(1H、 dd、J = 5.5、 10. lHz)、 4.06(1H、 ddゝ J = 5.5 、 10. lHz)、 4.82(1H、 brs)、 7.06(2H、 d、 J = 8.2Hz)、 7.08(2H、 d、J = 8.2 Hz), 7.15-7.18(3H、 m)、 7.24-7.28(2H、 m)。
[0442] (24— 3)リン酸 モノ 2 アミノー 2—メチル 4— [4— (4 フエ-ルブチル）フエ -ル]ブチルエステル（化合物 24)の合成
[0443] [化 128]
Figure imgf000100_0001
[0444] 化合物 24— 2(700mg)をエタノール（5mL)に溶解させ、濃塩酸（lmL)をカ卩え、 5 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液に水（30mL)を加え、析出した結晶を濾取し、水と ジェチルエーテルで洗浄することにより、表題ィ匕合物 343mgを白色結晶性粉末とし て得た。
MS (ESI) m/z： 392 [M+H]
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.37(3H、 s)、 1.59— 1.63(4H、 m)、 1.83—
3
1.91(1H、 m)、 1.96— 2.04(1H、 m)、 2.58— 2.73(6H、 m)、 3.85(1H、 d d、J = 5.5、 11.3Hz)、 3.92(1H、 dd、 J = 5.9、 11.3Hz)、 7.07— 7.14(7H、 m)、 7.20-7.24(2H、 m)。 [0445] 実施例 25
リン酸 モノ 2 アミノー 2—メチルー 4 [4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]ブチ ルエステル（ィ匕合物 25)
[0446] [化 129]
Figure imgf000101_0001
[0447] 化合物 14 (670mg)を原料とし、実施例 24と同様に合成することによって、表題ィ匕 合物 547mgを白色結晶性粉末として得た。
MS (ESI) m/z： 406 [M +H]
— NMR (CD OD) δ (ppm) : 1. 02 (3H、 t、J = 7. 5Hz)、 1. 59— 1. 63 (4H、
3
m)、 1. 72- 1. 99 (4H、 m)、 2. 55— 2. 69 (6H、 m)、 3. 88— 3. 95 (2H、 m)、 7 . 07- 7. 14 (7H、 m)、 7. 20— 7. 24 (2H、 m)。
[0448] 実験例 1：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を 20%シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解又は懸濁させ て、 0. 001〜10mgZkg体重の用量で、 7〜10週齢の雄性 BALBZcAnNCrjマウ ス（日本チヤ一ルス'リバ一）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与 24時間後、ェ 一テル麻酔下にマウスの後大静脈から、へノ《リンナトリウム (ノボ 'ノルディスク社製)で 処理したッベルクリン用シリンジ (テルモネ土製)を用いて、末梢血を約 0. 3ml採取した 。 0. 1mlの血液を自動溶血処理装置 (TQ— Prep、コールター社製）を用いて溶血 した後、フローサイトメーター (EPICS (登録商標) Zコールター社製)を用い、既知 数の標準粒子である Flow—CountTMFluorospheres (コールター社製）を内部標 準として、レーザー光の前方及び側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数 を測定した。ビークル群のリンパ球数を 100%としたときに、それを 50%低下させる用 量を算出し、 IC 値 (mgZkg体重）とした。本発明化合物 (ィ匕合物 1)におけるマウス
50
末梢血リンパ球数減少作用は IC 値で、
50 0. 02mgZkg体重であった。
[0449] 実験例 2：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性 Sprague - Dawley (IGS)ラットにネンブタール（大日本製薬社製）を腹腔内 投与することで麻酔した後，背位に固定した。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（
AC— 601G、日本光電社製)を用いて標準四肢第 II誘導法にて心電図を計測した。 心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット (AT— 601G、日本光電社製)より心拍 数を計数した。本発明化合物は、 20%シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶 解させて、 0. 1〜： LOmgZkg体重の用量で、 30秒間かけて静脈内投与した。心拍数 は、投与前、投与後 1、 2、 3、 4、 5、 10及び 15分に測定した。本発明化合物 (化合 物 1)は、投与量 lOmgZkg体重まで投与しても麻酔下ラットの心拍数に影響を与え なかった。
[0450] 上記の実験例 1の結果より、本発明化合物は優れた末梢血リンパ球減少作用を有 していることがわかる。従って、本発明化合物は優れた免疫抑制作用、拒絶反応抑 制作用、アレルギー抑制作用等を示すことが期待できる。さらに、上記の実験例 2の 結果により、本発明化合物は lOmgZkg体重までラットの心拍数に影響を与えなか つた。従って、本発明化合物は徐脈等の副作用が軽減された化合物であると考えら れる。
産業上の利用可能性
[0451] 本発明によれば免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が 軽減された新規な 2—アミノブタノール化合物を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願 2005— 159672を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000103_0001
(式中、 Rは水素原子又は P ( = 0) (OH)
2、 Rは水酸基で置換されていても良いか 1
又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキル、 Rは水素原子；
2
ハロゲン原子；ノヽロゲン原子で置換されていても良い炭素数 1〜4のアルキル、 Rは
3 水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されて 、ても良 、炭素数 1〜4のアル キルを示す。）で表される 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる 酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
[2] Rが水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されて 、ても良 、メチルである請
2
求項 1に記載の 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩 、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
[3] Rが水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良いメチルである請求項 1又は
3
2に記載の 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又 はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
[4] 下記一般式 (Γ )
[化 2]
Figure imgf000103_0002
(式中、 R'は水素原子又は P ( = 0) (OH) を示す。）で表される請求項 1
2 〜3のいず れカ 1項に記載の 2—アミノブタノ一ルイ匕合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加 塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
2 -ァミノ 2— {2— [4— (4 フエ-ルブチル）フエニル]ェチル }プロパン一 1, 3— ジオール又は 2 アミノー 4— [4— (4 フエ-ルブチル）フエ-ル]— 2— (ホスホリル ォキシメチル）ブタノールである請求項 1〜4のいずれ力 1項に記載の 2—アミノブタノ ール化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しく は溶媒和物。
[6] R又は R'が水素原子である請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の 2—アミノブタノ一 ル化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは 溶媒和物。
[7] 2—ァミノー2—{2—[4ー（4ーフェ-ルブチル）フェ-ル]ェチル}プロパンー1, 3— ジオール又はその塩酸塩。
[8] 請求項 1〜7のいずれかに記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬 組成物。
[9] 臓器、肝臓、心臓、腎臓又は骨髄を同種間又は異種間にて移植する際に生じる急性 拒絶反応及び Z又は慢性拒絶反応の予防又は抑制；自己免疫疾患又はアレルギー 疾患の予防及び Z又は治療;器官若しくは組織の移植又は心臓、腎臓、肝臓、肺、 骨髄、角膜、脾臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚若しくは脾島 細胞等の移植若しくは異種移植に対する拒絶反応の予防及び Z又は抑制;骨髄移 植による移植片対宿主 (GvH)病、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフロー ゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、 I型糖尿病、 II型成 人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性若しくはステロイ ド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等又は 病原体微生物による感染症の予防及び Z又は治療；炎症性、増殖性若しくは超増 殖性皮膚疾患、免疫媒介疾患の皮膚における発症、乾癬、乾癬様関節炎、アトピー 性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬 、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚 好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎又は粥状硬化症の予防及び Z 又は治療;女性型若しくは男性型脱毛症又は老年性脱毛症の治療のような毛髪の 回復;呼吸器疾患、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、可逆的閉塞 性気道疾患、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息 、塵埃性喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息、気道過敏、気管支炎又は喘 息症状の予防及び z又は治療;虚血に関連した肝障害の予防及び z又は治療；眼 疾患、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜 炎、ヘルぺス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレ ン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病又は重症眼内炎症の予防及び Z又は治療;粘膜若 しくは血管の炎症、ロイコトリェン B4媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患又は血栓病に起 因する血管損傷の予防及び Z又は治療;虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病 、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎又は熱性熱傷に関連した腸損傷の予防及び Z又は 治療；間質性腎炎、グッドパスチヤ一症候群、溶血性尿毒症症候群及び糖尿病性ネ フロパシー力 選択される腎疾患の予防及び z又は治療;多発性筋炎、ギランバレ 一症候群、メニエール病及び神経根障害から選択される神経病の予防及び Z又は 治療；甲状腺機能充進症及びバセドウ氏病から選択される内分泌疾患の予防及び
Z又は治療;純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板 減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症及び赤血球生成欠如から選 択される血液の病気の予防及び Z又は治療;骨粗鬆症の予防及び Z又は治療;サ ルコイド一シス、肺線維症及び特発性間質性肺炎カゝら選択される呼吸器疾患の予防 及び Z又は治療;皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症 及び皮膚 τ細胞リンパ腫から選択される皮膚病の予防及び Z又は治療；動脈硬化、 大動脈炎、結節性多発動脈炎及び心筋症から選択される循環器疾患の予防及び Z 又は治療；強皮症、ゥ ゲナー肉芽腫及びシ ーダレン症候群力 選択される膠原 病の予防及び Z又は治療;脂肪症、好酸性筋膜炎、歯周疾患、ネフローゼ症候群、 溶血性尿毒症症候群又は筋ジストロフィーの予防及び Z又は治療; Coeliac病、直 腸炎、好酸球性胃腸炎及び肥満細胞症力 選択される腸の炎症 Zアレルギーの予 防及び Z又は治療;食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関 係のない症状を示す疾患、偏頭痛、鼻炎又は湿疹の予防及び Z又は治療;免疫原 性疾患並びに自己免疫性肝炎及び原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎を含む 慢性自己免疫性肝疾患並びに部分的肝臓切除、 B型ウィルス性肝炎、非 A型 Z非 B 型肝炎、肝硬変、急性肝臓壊死並びに毒素、ウィルス性肝炎、ショック又は酸素欠乏 による壊死力 選択される肝疾患の予防及び Z又は治療;悪性関節リウマチ、アミ口 イド一シス、劇症肝炎、シャイ'ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全 身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病
、大動脈炎症候群、 Wegener肉芽腫、活動性慢性肝炎、 Evans症候群、花粉症、 特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病 (自己免疫性副腎炎)、自己免疫性睾丸炎 、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成 人性 T細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜 性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群又は交感性眼炎の 予防及び Z又は治療のために使用される請求項 8に記載の医薬組成物。
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