WO2015126076A1 - 실로도신 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조방법 - Google Patents

실로도신 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조방법 Download PDF

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WO2015126076A1
WO2015126076A1 PCT/KR2015/001030 KR2015001030W WO2015126076A1 WO 2015126076 A1 WO2015126076 A1 WO 2015126076A1 KR 2015001030 W KR2015001030 W KR 2015001030W WO 2015126076 A1 WO2015126076 A1 WO 2015126076A1
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formula
compound
preparation
ethyl
silodosin
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PCT/KR2015/001030
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이윤석
김유림
곽승환
주준호
이재헌
장영길
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한미정밀화학주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • the present invention relates to novel intermediates used in the production of silodosin, methods for producing the same, and methods for producing silodosin using the same.
  • Prostatic hyperplasia is a disease frequently occurring in elderly men, and 70% of men in their 60s suffer from the disease. Recently, as aging accelerates, the number of patients with prostatic hyperplasia is increasing rapidly, and interest in its treatment is also increasing. The main treatments for enlarged prostate are pharmacotherapy and surgery.
  • Surgical treatments include laparotomy, urethral prostatectomy (TUR-P), high temperature therapy, laser therapy, stent placement, and pharmacotherapy as well as Ql adrenergic receptor blockers, antiandrogen drugs, and herbal medicines. have.
  • si lodosin one of the ⁇ ⁇ adrenergic receptor antagonists
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the new intermediate. It is still another object of the present invention to provide a method for preparing silodosin using the novel intermediate, which has a short reaction time, less unreacted starting materials, and reduced amount of dialkylated byproducts.
  • the present invention provides a 3- ⁇ 7-cyano-5 [(2R) -2-( ⁇ 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ) Phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl] -2,3-dihydro-111-indol-1-yl ⁇ propyl benzoate 2-oxoglutaric acid salt:
  • the present invention comprises the steps of (1) reacting a compound of formula (2) with a compound of formula (3) in an ionic liquid and a solvent to obtain a compound of formula (5); And (2) mixing the compound of formula 5 with a compound of formula 7 in a solvent to obtain a compound of formula 5b.
  • the present invention is to obtain a compound of formula (8) by hydrolyzing the compound of formula (3 ⁇ 4); And (2) further hydrolyzing the compound of Chemical Formula 8 to obtain a compound of Chemical Formula 1;
  • the novel intermediates used in the preparation of silodosin according to the present invention have excellent filtration of crystals, and the process for preparing silodosin using the intermediate has a short reaction time, unreacted starting materials and dialkylated by-products. Since the amount of is small, the novel intermediate according to the present invention can be very useful for preparing silodosin, a prostate hypertrophy treatment.
  • 1 is a graph showing the results of X-ray diffraction analysis (XRD) of the compound of formula 5b according to the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the differential scanning calorimetry (DSC) results of the compound of formula 5b according to the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the differential scanning calorimetry (DSC) results of the compound of formula 5a according to the prior art.
  • the compound of Formula 5b is used as an intermediate for producing silodosin, a prostate hypertrophy treatment.
  • Conventional silodosin is represented by the formula (2)
  • Korean Patent No. 10-124985 discloses a method for preparing silodosin using an oxalate of Formula 5a, which is crystallized by mixing a compound of Formula 5 with oxalic acid under isopropyl alcohol as described in the above scheme. have.
  • the reaction material of the formula (2) is left unreacted more than 6% at 24 hours reflux conditions, the starting material is oxalate (Formula 5a) During crystallization, it precipitates as a crystal without decreasing its amount and remains as an impurity.
  • the dialkylated byproduct of formula (Formula 6) resulting from the preparation of the compound of formula 5 is detected as high as 2.6-5.2%.
  • the filterability of oxalate crystals is also very poor and is not suitable for mass production.
  • the compound of Formula 5b according to the present invention has very good crystallinity, can shorten the reaction time for preparing Formula 5b from Formula 2, It is possible to reduce the content of starting materials and the resulting by-products so that they can be used as useful intermediates to produce silodosin.
  • the present invention comprises the steps of (1) reacting a compound of formula (2) with a compound of formula (3) under a dissociable liquid and a solvent to obtain a compound of formula (5); And (2) mixing the compound of formula 5 with a compound of formula 7 in a solvent to obtain a compound of formula 5b.
  • the process for preparing the compound of formula 5b according to the invention is an ionic liquid material, preferably 1-ethyl-3-methylimidazolium bromide (l-ethyl- By reacting with 3-methyHmidazoHum bromide, 'Formula 4), the reaction time can be shortened to about 10 hours, and the content of unreacted starting materials can be reduced from about 6% to about 1%. And the amount of dialkylated byproducts (Formula 6) can be reduced to 10-15%.
  • step (1) comprises the compound of formula 2 (3- ⁇ 7-cyano-5 [(2R) -2-aminopropyl] -2,3-dihydro-1H-indole -1-yl ⁇ propyl Benzoate monotartarate) was reacted with a compound of formula 3 (2- ⁇ 2— (2,2,2-trifuluroethoxy) phenoxy ⁇ ethylmethanesulfonate) under a diluent liquid and a solvent to Compound (3- ⁇ 7-cyano-5 [(2R) -2-( ⁇ 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl] -2 , 3-dihydro-1H-indol-1-yl ⁇ propyl benzoate).
  • the compound of formula 3, which is one of the starting materials may be used in an amount of 1 to 1.5 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of formula 2.
  • Examples of the ionic liquid used in this step include 1-ethyl-3-methylimidazolium bromide, 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride (EMIM-C1), 1-ethyl-3-methyl Imidazolium tetrafluoroborate (EMIM— BF 4 ), 1-ethyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate (EMIM-CF 3 S0 3 ), 1-ethyl-3-methylimidazolium nucleated yarn Fluorophosphate (EMIM-PF 6 ), 1-nuxyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate (HMIM-BF 4 ), and the like, and preferably 1-ethyl-3-methyl Midazolium bromide can be used:
  • the ionic liquid may be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of Formula 2, which is a starting material.
  • the solvent used in the step is methanol, ethanol, propane, lower alcohols such as isopropyl alcohol, tert-butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, toluene and other aprotic polar solvents, or the like.
  • Selected A mixed solvent can be mentioned, Preferably lower alcohol can be used, More preferably, tert-butanol or isopropyl alcohol can be used.
  • the solvent may be used in an amount of 3 to 15 mL based on 1 g of the compound of Formula 2, which is a starting material, and preferably in an amount of 3 to 7 mL. When the amount of the solvent exceeds 15 mL based on 1 g of the compound, the reaction time may be long, which is not preferable.
  • reaction may be performed using sodium carbonate as the base.
  • the reaction of step (1) can be carried out at 5 (rc to 9 (rc, preferably 7 (rc to 9 (rc).
  • the reaction time is for 5 to 24 hours at the above-mentioned temperature, preferably It may be performed for 8 to 15 hours.
  • step (2) is a step of mixing the compound of formula 5 with a compound of formula 7 (2-hexaglutaric acid) in a solvent to obtain a compound of formula 5b.
  • This step is a process for obtaining the oxoglutaric acid salt of formula 5b, which is not different from the process of obtaining a conventional acid addition salt.
  • 2-oxoglutaric acid of Formula 7 may be used in an amount of 0.9 to 1.5 equivalents based on 1 equivalent of compound of Formula 2 as a starting material, and isopropyl alcohol, acetonitrile and ethyl may be used as a solvent.
  • Solvents such as acetate, acetone, diethyl ether, methyl t-butyl ether, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, t_butyl acetate may be used alone or in combination, with acetone being most preferred.
  • the solvent may be used in an amount of 5 to 30 mL, preferably 10 to 20 mL, based on 1 g of the compound of Formula 2, which is a starting material.
  • dissolving 2-oxogIutaric acid in a solvent and adding slowly shows good results in crystallinity and filterability of the resulting crystals.
  • the temperature at the time of crystallization is preferably in the range of 20 ° C to 40 ° C, it may be carried out in the range of 0 ° C to 10 ° C as necessary.
  • the amount of dialkylated byproduct may be reduced to 0.3% or less, thereby removing about 98% or more.
  • the present invention comprises the steps of (1) hydrolyzing the compound of formula 5b to obtain a compound of formula 8; And (2) further hydrolyzing the compound of Chemical Formula 8 to obtain a compound of Chemical Formula 1.
  • Example 1 3- ⁇ 7-cyano-5-[(2R) -2-( ⁇ 2- [2- (2,2,2-trifluoroe)) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl ] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl ⁇ propyl benzoate
  • the resulting concentrate was dissolved in tert-butanol (50nil), 1-ethyl-3-methylimidazolium bromide (10.Og; Formula 4) was added, followed by sodium carbonate (2.3 g) and 2- ⁇ 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy ⁇ ethylmethanesulfonate (7; Formula 3) was added and refluxed for 9 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure at room temperature to remove the solvent, and thereto was added an aqueous solution (50 ml) in which sodium hydrogen carbonate (3.) was dissolved in water (70 ml), and extracted with ethyl acetate (WOml).
  • the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (70 ml), and then washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate (3.) dissolved in water (70 ml) and saturated brine (70 ml), distilled under reduced pressure, and oily.
  • aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (70 ml), collected, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate (3.5 g) dissolved in water (70 ml) and saturated brine (70 ml) in turn, and distilled under reduced pressure, 3 one ⁇ 7-cyano-5 ′ [(21?)-2-( ⁇ 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl] -2 , 3-dihydro-1H-indol-1-yl ⁇ propyl benzoate (Formula 5) was obtained.
  • aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (70 ml), collected, washed sequentially with an aqueous solution of sodium bicarbonate (3.5 g) dissolved in water (70 ml) and saturated brine (70 ml), and distilled under reduced pressure,
  • Example 1 Preparation of the Compound of Formula 5b Without Using 1-ethyl-3-methylimidazolium Bromide (Formula 4) In Example 1, 1-ethyl-3-methylimidazolium bromide, which is an ionic liquid, Except not using 4), the process of Example 1 was repeated to prepare a compound of formula 5b.
  • the 2-oxoglutaric acid salts of Examples 1 to 6 had high purity, and the contents of the unreacted starting materials (Formula 2) and by-products (Formula 6) were low, resulting in mass production.
  • the oxalate of Comparative Example 2 was found to be disadvantageous for mass production due to its low purity and high content of unreacted starting materials and by-products. Also, in the filterability of crystals, oxalate
  • X-ray diffraction is performed on the compounds of Formulas 5b and 5a using Dif fract ion Extensible Resource Descr ipt ion (Brucker, USA), and differential ial scanning calorimetry (METTLER TOLEDO, Differential Scanning Calorimetry (DSC) was performed using Swi ss).
  • XRD X-ray diffraction
  • MENU TOLEDO Differential Scanning Calorimetry
  • the structure of the compound of Formula 5b was analyzed using a nuclear magnetic resonance spectrometer (400 MHz FT-NMR Spectrometer, Var ian, 400-MR) and a mass spectrometer (Waters Quat tro mivro API mass spectrometer, Qumi cro).
  • the extracted aqueous hydrochloric acid solution was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7 Preparation of Silodosin Dissolve methane (80 mL) in a compound of formula 5b (20.Og) obtained by the method of any of Examples 1 to 6, wherein potassium hydroxide (5.4 g) was added to water ( 20 mL) was added to the aqueous solution little by little and stirred at 20-25 ° C for 3 hours. The reaction mixture was distilled off the solvent under reduced pressure, followed by addition of water (140 mL), ethyl Extracted sequentially with acetate (260niL, 100 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml) and 10% brine (200 nil).
  • a compound of formula 5b (20.Og) obtained by the method of any of Examples 1 to 6, wherein potassium hydroxide (5.4 g) was added to water ( 20 mL) was added to the aqueous solution little by little and stirred at 20-25 ° C for 3 hours
  • the extracted aqueous hydrochloric acid solution was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted twice with dichloromethane (200 mL), and the combined dichloromethane layers were washed with 10% brine (100 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate (20 g).
  • the oven is also 40 ° C

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Abstract

본 발명은 실로도신 제조에 사용되는 신규 중간체로서 화학식 5b의 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필 벤조에이트 2-옥소글루타릭산염, 이의 제조방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 중간체는 결정의 여과성이 우수하며, 상기 중간체를 이용하여 실로도신을 제조하는 과정은 반응시간이 짧고, 미반응된 출발물질 및 디알킬화된 부생성물의 양이 적으므로, 본 발명에 따른 신규 중간체는 전립선 비대증 치료제인 실로도신을 제조하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

명세서
실로도신 제조에 사용되는신규중간체， 이의 제조방법 및 이를 이용한
실로도신의 제조방법 발명의 분야 본 발명은 실로도신 제조에 사용되는 신규 증간체， 이의 제조방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조방법에 관한 것이다. 발명의 배경 전립선 비대증은 고령 남성에서 발생빈도가 높은 질환이며， 60대 남성의 70%가 상기 질환으로 인해 고통받고 있다. 최근 고령화가 가속화됨에 따라, 전립선 비대증 환자의 수가 급증하고 있으며， 이의 치료요법에 대한 관심 역시 증가하고 있는 추세이다. 전립선 비대증에 대한 주요한 치료 방법은 약물요법 및 수술요법이다. 수술요법으로는 개복적출술， 경요도적 전립선절제술 (TUR-P) , 고온도 치료법， 레이저 요법， 스텐트 유치법 등이 알려져 있고 약물요법으로는 Q l 아드레날린 수용체 차단약， 항안드로겐약， 한방약 등이 알려져 있다.
특히， α ΐ 아드레날린 수용체 길항제 중 하나인 실로도신 (si lodosin)은 하기 화학식 1의
1-(3-히드록시프로필) -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2 , 2 , 2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노)프로필 ]-2 , 3-디히드로 -1H-인돌 -7-카르복사미드로 표시되는 화합물로서， 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용에 의해 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도내압을 저하시키고 또한 α ΐ 아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여， 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 등을 치료하는데 매우 유용하게 사용된다.
[화학식 1]
Figure imgf000004_0001
실로도신은 현재 전세계적으로 유리에프 (Ur ief®) , 트루패스 (Thrupas®) , 라파플로 (Rapaf lo®) , 실로딕스 (Si lodyx®) 등의 다양한 상품명으로 판매되고 있다. 실로도신은 다양한 방법으로 제조된다. 대표적인 예로서， 미국특허 제 5，387，603호는 하기 반웅식 1과 같은 실로도신 제조 과정을 개시하고 있으나, 제조 과정이 매우 복잡하여 대량 생산에 적합하지 않은 단점이 있다.
[반응식 1]
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
^세
H3 0、
COMHj <5
Ή Silodosin
Figure imgf000004_0005
또한， 대한민국 등록특허 제 10-1249865호는 하기 반웅식 2와 같이 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)을 제거하기 위하여
3一{7-시아노ᅳ 5-[ (2R)-2-({2-[2ᅳ (2，2，2ᅳ트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3ᅳ디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 옥살산염 (화학식 5a)으로 결정화하여 분리한 후， 상기 중간체로부터 합성 과정을 통해 실로도신을 제조하는 과정을 개시하고 있다. 상기 문헌에서는 화학식 5의 화합물을 사용하는 경우 반웅 중 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)이 약 13.6% 생성되는데， 화학식 5a의 옥살산염을 사용함으로써 이를 0.9%까지 감소시킬 수 있다고 기술하고 있다. 하지만， 화학식 2의 출발물질이 6% 이상 미반웅물로 남게 되고 옥살산염 (화학식 5a) 결정화시 그 양의 감소없이 함께 결정으로 석출되어 불순물로 잔류하게 된다. 또한， 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)이 이소프로필알콜 용매에서 옥살산염으로 결정화시 2.6~5.2%로 높게 검출되며， 옥살산염의 결정의 여과성이 매우 불량하여 대량생산에 적합하지 않은 단점이 있다.
[반웅식 2]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
[화학식 6]
Figure imgf000005_0003
또한, 국제공개공보 제 M) 2012/147019호는 중간체로서 상기 화학식 5의 화합물의 타르타르산염을 사용하여 실로도신을 제조하는 방법을 기술하고 있으나 디알킬화된 부생성물의 발생을 줄일 수 없으며, 결정의 여과성이 매우 불량한 단점이 있다. 발명의 요약
따라서， 본 발명의 목적은 결정의 여과성이 우수하며， 보다 효율적으로 실로도신의 제조에 사용될 수 있는 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 반웅시간이 짧고， 미반웅된 출발물질이 적으며 디알킬화된 부생성물의 생성량이 감소된， 상기 신규 중간체를 이용한 실로도신의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 5b의 3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2 , 2 , 2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2 ,3-디히드로-111-인돌-1-일}프로필 벤조에이트 2-옥소글루타릭산염을 제공한다:
[화학식 5b]
Figure imgf000006_0001
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 하기 화학식 2의 화합물을 이온성 액체 및 용매 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및 (2) 상기 화학식 5의 화합물을 용매 하에서 화학식 7의 화합물과 흔합하여 화학식 5b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 5b의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2}
Figure imgf000007_0001
[화학식 3]
Figure imgf000007_0002
[화학식 5]
Figure imgf000007_0003
[화학식 7]
Figure imgf000007_0004
[화학식 5b]
Figure imgf000008_0001
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 (1) 화학식 ¾의 화합물을 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (2) 상기 화학식 8의 화합물을 더 가수분해하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는， 실로도신의 제조방법을 제공한다:
[화학식 5b]
Figure imgf000008_0002
[화학식 8]
Figure imgf000008_0003
[화학식 1] OCH CF
본 발명에 따른 실로도신의 제조에 사용되는 신규 증간체는 결정의 여과성이 우수하며， 상기 중간체를 이용하여 실로도신을 제조하는 과정은 반응시간이 짧고， 미반응된 출발물질 및 디알킬화된 부생성물의 양이 적으므로， 본 발명의 따른 신규 중간체는 전립선 비대증 치료제인 실로도신을 제조하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다. 도면의 간단한설명 도 1은 본 발명에 따른 화학식 5b의 화합물의 X선 회절분석 (XRD) 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 종래 기술에 따른 화학식 5a의 화합물의 X선 회절분석 (XRD) 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 화학식 5b의 화합물의 시차주사열량계 (DSC) 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 종래 기술에 따른 화학식 5a의 화합물의 시차주사열량계 (DSC) 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 화학식 5b의 화합물의 NMR 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 화학식 5b의 화합물의 질량 스펙트럼 (Mass spectrum) 결과를 나타낸 그래프이다. 발명의 상세한설명 본 발명은 하기 화학식 5b의
3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2 , 2 , 2—트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 2-옥소글루타릭산염을 제공한다:
[화학식 5b]
Figure imgf000010_0001
상기 화학식 5b의 화합물은 전립선 비대증 치료제인 실로도신을 제조하기 위한 중간체로서 사용된다. 종래 실로도신은 하기 반응식 3과 같이 화학식 2의
3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-아미노프로필] -2 , 3ᅳ디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염을 화학식 3의
2-{2-(2 , 2， 2-트리플루오로에특시 )페녹시 }에틸메탄술포네이트와 반웅시켜 중간체로서 화학식 5의 3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2, 2， 2-트리플투오로에톡시)페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1H—인돌 -1-일}프로필 벤조에이트를 얻고， 이를 가수분해함으로써 수득된다. 하지만， 화학식 5의 화합물의 제조 과정에서 약 24시간이 경과하면 화학식 6의 디알킬화된 부생성물이 약 10~2 생성되며， 미반응된 출발물질 (화학식 2)이 5~10¾ 잔류하게 된다. 또한, 반옹시간을 추가로 진행할수록 디알킬화된 부생성물이 크게 증가하는 문제가 있다.
[반웅식 3]
Figure imgf000011_0001
[화학식 6]
Figure imgf000011_0002
이에 대한민국 등록특허 제 10-124985호에서는 상기 반응식에 기재된 바와 같이 화학식 5의 화합물을 이소프로필알콜 하에 옥살산과 흔합하여 결정화시킨 화학식 5a의 옥살산염을 중간체로 이용하여 실로도신을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 하지만, 상기 특허의 실시예에 기술된 방법으로 실로도신을 제조할 경우， 반웅시 24시간 환류조건에서 화학식 2의 출발물질이 6% 이상 미반응물로 남고， 상기 출발물질이 옥살산염 (화학식 5a)의 결정화시 그 양의 감소없이 결정으로 석출되어 불순물로 잔류하게 된다. 또한, 화학식 5a의 화합물의 결정화시에, 화학식 5의 화합물의 제조로부터 생성된 의 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)이 2.6~5.2%로 높게 검출된다. 또한， 옥살산염 결정의 여과성 역시 매우 불량하여 대량 생산에 적합하지 않다.
반면， 본 발명에 따른 화학식 5b의 화합물은 결정성이 매우 양호하며, 화학식 2로부터 화학식 5b를 제조하는 반응 시간을 단축할 수 있고， 미반웅된 출발물질의 함량 및 생성되는 부생성물의 함량을 줄일 수 있어 실로도신을 생산하는데 유용한 중간체로서 사용될 수 있다. 또한， 본 발명은 (1) 하기 화학식 2의 화합물을 이은성 액체 및 용매 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및 (2) 상기 화학식 5의 화합물을 용매 하에서 화학식 7의 화합물과 흔합하여 화학식 의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는， 화학식 5b의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure imgf000012_0001
[화학식 3]
Figure imgf000012_0002
[화학식 5]
Figure imgf000012_0003
[화학식 7]
Figure imgf000013_0001
[화학식 5b]
Figure imgf000013_0002
본 발명에 따른 화학식 5b의 화합물을 제조하는 방법은, 하기 반웅식 4에 나타낸 바와 같이 이은성 액체 ( ionic l iquid) 물질, 바람직하게는 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 ( l-ethyl-3-methyHmidazoHum bromide , ' 화학식 4)를 함께 가하여 반웅시킴으로써， 종래 24시간정도 걸리던 반웅 시간을 10시간 내외로 단축시킬 수 있고， 종래 미반응된 출발물질의 함량을 6% 이상에서 1% 내외로 낮출 수 있으며， 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)의 양을 10~15%로 감소시킬 수 있다.
[반웅식 4]
Figure imgf000013_0003
본 발명에 따른 중간체 제조방법에서， 단계 ( 1)은 화학식 2의 화합물 (3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-아미노프로필] -2， 3—디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염)을 이은성 액체 및 용매 하에서 화학식 3의 화합물 (2-{2— (2，2，2-트리풀루오로에톡시)페녹시 }에틸메탄술포네이트)과 반웅시켜 화학식 5의 화합물 (3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2 , 2 ,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 } 아미노)프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트)을 수득하는 단계이다.
상기 단계에서， 출발물질 중 하나인 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 1.5 당량 바람직하게는 1 내지 1.2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 단계에 사용되는 이온성 액체의 예로는 화학식 4의 1-에틸 -3—메틸이미다졸륨 브로마이드, 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (EMIM-C1 ) , 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (EMIM— BF4) , 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 트리플루오로메탄설포네이트 (EMIM-CF3S03 )， 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 핵사플루오로포스페이트 (EMIM-PF6) , 1-핵실 -3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (HMIM-BF4) 등을 들 수 있으며， 바람직하게는 화학식 4의 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드가사용될 수 있다:
[화학식 4]
Figure imgf000014_0001
상기 이온성 액체는 출발물질인 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 5 당량， 바람직하게는 2 내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 단계에 사용되는 용매는 메탄올， 에탄올， 프로판을, 이소프로필알콜, tertᅳ부탄올 등의 저급 알콜， 디메틸포름아미드， 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴， 를루엔 등의 비프로톤성 극성 용매， 또는 이들로부터 선택되는 흔합용매를 들 수 있으며， 바람직하게는 저급 알코올이 사용될 수 있고， 더욱 바람직하게는 tert-부탄올 또는 이소프로필알콜이 사용될 수 있다. 상기 용매는 출발물질인 화학식 2의 화합물 1 g을 기준으로 3 내지 15 mL의 양으로사용될 수 있으며， 바람직하게는 3 내지 7 mL의 양으로 사용될 수 있다. 상기 용매량이 화합물 1 g을 기준으로 15 mL를 넘으면 반웅시간이 길어질 수 있으므로 바람직하지 않다.
또한， 상기 반웅은 염기로서 탄산나트륨을사용하여 수행될 수 있다. 상기 단계 (1)의 반웅은 5(rc에서 9(rc , 바람직하게는 7(rc에서 9(rc에서 수행될 수 있다. 상기 반응 시간은 전술한 온도에서 5시간 내지 24시간 동안, 바람직하게는 8 내지 15시간 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 (1)의 반응 종료 후 통상적인 처리 과정을 거쳐 화학식 5의 화합물을 오일상으로 얻을 수 있으며, 상기 오일상에는 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)이 약 10~15%포함된다. 본 발명에 따른 중간체 제조방법에서， 단계 (2)는 상기 화학식 5의 화합물을 용매 하에서 화학식 7의 화합물 (2-육소글루타릭산)과 혼합하여 화학식 5b의 화합물을 수득하는 단계이다.
상기 단계는 화학식 5b의 옥소글루타릭산염을 얻는 과정으로서, 통상적인 산부가염을 얻는 과정과 다르지 않다. 오일상을 결정으로 분리하기 위해 화학식 7의 2-옥소글루타릭산을 출발물질인 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 0.9-1.5 당량으로 사용할 수 있으며, 용매로는 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 에틸아세테이트， 아세톤， 디에틸 에테르， 메틸 t-부틸 에테르， 메틸아세테이트， 에틸아세테이트， 이소프로필아세테이트, t_부틸아세테이트 등의 용매가 단독 또는 흔합 사용될 수 있으며， 이중 아세톤이 가장 바람직하다. 상기 용매는 출발물질인 화학식 2의 화합물 1 g을 기준으로 5 내지 30 mL , 바람직하게는 10 내지 20 mL의 양으로 사용될 수 있다. 결정화시 2-옥소글루타릭산 (2-oxogIutar ic acid)을 용매에 용해한 후 천천히 첨가하는 것이 생성된 결정의 결정성 및 여과성에서 양호한 결과를 보여준다. 결정석출시 온도는 20°C 내지 40°C 범위가 바람직하며， 필요에 따라 0°C 내지 10°C의 범위에서 수행될 수도 있다.
전술한 제조방법을 통해 화학식 5b의 화합물을 제조할 경우， 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)의 생성량이 0.3% 이하로 낮아져 약 98% 이상을 제거할 수 있다. 또한， 본 발명은 (1) 화학식 5b의 화합물을 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (2) 상기 화학식 8의 화합물을 더 가수분해하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 실로도신의 제조방법을 제공한다:
[화학식 5b]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[화학식 1] OCH CF
이하， 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하여 설명하기로 하나， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며， 이러한 변형 및 수정이 본 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다. 실시예 1： 3-{7-시아노 -5- [ (2R)-2-({2-[2-(2， 2， 2-트리플루오로에특시 )페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ] -2 , 3-디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트
2-옥소글루타릭산염 (화학식 5b)의 제조
<1단계 >
3-{7-시아노 -5- [ (2R)-2-아미노프로필] -2 , 3-디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염 (10. Og; 화학식 2)에 에틸 아세테이트 (100ml )를 가한 후， 여기에 탄산칼륨 (27g)을 물 (100ml )에 용해시킨 수용액을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수 층을 에틸 아세테이트 (100ml )로 추가 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 탄산칼륨 (2.7g)을 물 (100ml )에 용해시킨 수용액으로 세정한 후， 무수 황산나트륨 (20g)으로 건조시켰다. 무수 황산나트륨을 여과하여 제거한 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물을 tert-부탄올 (50nil )에 녹이고， 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (10. Og; 화학식 4)를 첨가한 후， 탄산나트륨 (2.3g)과 2- {2-(2，2,2-트리플루오로에톡시)페녹시}에틸메탄술포네이트(7. ； 화학식 3)를 가하고 9시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 흔합물을 실온에서 감압 증류하여 용매를 제거하고， 여기에 탄산수소나트륨 (3. )을 물 (70ml)에 용해시킨 수용액 (50ml)을 가하고， 에틸 아세테이트 (WOml)로 추출하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (70ml)로 추가 추출하여 모은 다음, 탄산수소나트륨 (3. )을 물 (70ml)에 용해시킨 수용액 및 포화식염수 (70ml)로 차례로 세정하고， 감압 증류하여， 오일상의
3- {그시아노 -5— [(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1Hᅳ인돌— 1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 얻었다.
<2단계 >
상기 수득한 화합물을 아세톤 (100ml)에 용해시킨 다음， 2-옥소글루타릭산 (2.84g; 화학식 7)을 아세톤 (30ml)에 용해시킨 용액을 천천히 투입하여 결정을 석출시켰다. 실온에서 2시간 가량 교반한 후 여과하여, 상기 표제 화합물 (10.3g, 73%； 화학식 5b)을 수득하였다.
-贿 (CD3OD) δ ppm ： 1.27 - 1.28(3H, d, J =6.8Hz), 2.11 - 2.18(2H, m), 2.52~2.56(2H, t, J=6.8Hz), 2.59 ~ 2.65(1H, dd' J= 13.6， 9.6Hz), 2.92 ~ 3.00(3H, m), 3.02 ~ 3.06(2H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 3.51 ~ 3.55(2H, m), 3.57 ~ 3.60(1H, m), 3.61 ~ 3.65(2H, t J=9.2Hz), 3.75 ~ 3.79(2H, t, J=7.6Hz), 4.27 - 4.36(2H, m), 4.43 ~ 4.46(2H, t, J=6.0Hz); 4.52 ~ 4.59(2H, q, J=17.6, 8.8Hz), 6.99 ~ 7.10(6H, m), 7.43 ~ 7.47(2H, t, J= 8.4Hz), 7.56 ~ 7.61((1H, dt , J= 7.6， 1.6Hz), 8.01- 8.03(2H, dd, J=7.6, 1.6Hz)
Mass ： ((M-C5H605)+H+) at m/e = 582.36 실시예 2 3-{7-시아노 -5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2,3-디히드로-111-인돌-1-일}프로필 벤조에이트
2-옥소글루타릭산염 (화학식 5b)의 제조
<1단계〉
3-{7-시아노 -5- [ (2R)-2-아미노프로필 ] -2， 3_디히드로 -1H-인돌 -1ᅳ일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염 (10.0g; 화학식 2)에 에틸 아세테이트 (100ml)를 가한 후， 여기에 탄산칼륨 (27g)을 물 (100ml)에 용해시킨 수용액을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수 층을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추가 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 탄산칼륨 (2.7g)을 물 aOOml)에 용해시킨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨 (20g)으로 건조시켰다. 무수 황산나트륨을 여과하여 제거한 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물을 이소프로필알콜 (50ml)에 녹이고， 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (10.0g; 화학식 4)를 첨가한 후， 탄산나트륨 (2. )을 투입하고 환류 온도로 승은시킨 다음， 2-{2-(2，2，2—트리플루오로에톡시)페녹시 }에틸메탄술포네이트 (7.0g; 화학식 3)를 가하고 22시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 흔합물을 실온에서 감압 증류하여 용매를 제거하고， 여기에 탄산수소나트륨 (3. )을 물 (70ml)에 용해한 수용액 (50ml)을 가하고， 에틸 아세테이트 (140ml)로 추출하였다. 수 층올 에틸 아세테이트 (70ml)로 추가 추출하여 모은 다음， 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ml)에 용해시킨 수용액 및 포화식염수 (70ml)로 차례로 세정하고, 감압 증류하여
3- {그시아노 -5ᅳ[ (2R)-2-({2-[2-(2， 2， 2-트리플루오로에특시)페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ]-2,3-디히드로-111-인돌-1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 얻었다. <2단계〉
상기 수득한 화합물을 아세톤 (100ml)에 용해시킨 다음, 2-옥소글루타릭산 (2.84g; 화학식 7)을 아세톤 (30ml)에 용해시킨 용액을 천천히 투입하여 결정을 석출시켰다. 실온에서 2시간 가량 교반한 후 여과하여, 상기 표제 화합물 (10.7g, 75%； 화학식 5b)을 수득하였다. 실시예 3： 3-{7-시아노 -5-[(21?)-2-({2-[2-(2,2，2-트리플루오로에특시)페녹시]에틸}아미노) 프로필 ]-2 , 3-디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트
2-옥소글루타릭산염 (화학식 5b)의 제조
<1단계〉
3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-아미노프로필] -2， 3-디히드로 -1H-인돌 _1-일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염 (10. Og; 화학식 2)에 에틸 아세테이트 (100ml)를 가한 후， 여기에 탄산칼륨 (27g)을 물 (100ml)에 용해시킨 수용액을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고， 수 층을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추가 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 탄산칼륨 (2.7g)을 물 (100ml)에 용해시킨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨 (20g)으로 건조시켰다. 무수 황산나트륨을 여과하여 제거 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물을 tert—부탄올 (50ml)에 녹이고, i -에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (10. Og; 화학식 4)를 첨가한 후， 탄산나트륨 (4.6g)을 투입하고 환류 온도로 승온시킨 다음， 를루엔 (35ml)에 녹인 2-{2-(2，2，2-트리폴루오로에톡시)페녹시 }에틸메탄술 네이트 (7.0g; 화학식 3)를 천천히 첨가하고 15시간 동안 환류시켰다. 상기 반웅 흔합물을 실온에서 감압 증류하여 용매를 제거하고, 여기에 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ΙΏ1)에 용해시킨 수용액 (50ml)을 가하고, 에틸 아세테이트 (140ml)로 추출하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (70ml)로 추가 추출하여 모은 다음, 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ml)에 용해시킨 수용액 및 포화식염수 (70ml)로 차례로 세정하고， 감압 증류하여 , 3一 {7-시아노 -5ᅳ[ (21?)-2-({2-[2-(2，2，2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 얻었다.
<2단계 >
상기 수득한 화합물을 아세톤 ( 100ml )에 용해시킨 다음，
2ᅳ옥소글루타릭산 (2.84g; 화학식 7)을 아세톤 (30ml )에 용해시킨 용액을 천천히 투입하여 결정을 석출시켰다. 실온에서 2시간 가량 교반한 후 여과하여， 상기 표제 화합물 (10.5g , 74%； 화학식 5b)을 수득하였다. 실시예 4:
3ᅳ {7-시아노 -5-[ (210-2-({2-[2-(2，2,2-트리플루오로에특시)페녹시]에틸}아미노) 프로필 ]-2,3-디히드로-111-인돌-1-일}프로필 벤조에이트
2-옥소글루타릭산염 (화학식 5b)의 제조 <1단계 >
3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2—아미노프로필] -2， 3-디히드로 -1H-인돌 -1}프로필 벤조에이트 모노타르타르산염 (50.0g ; 화학식 2)에 에틸 아세테이트 (500ml )를 가한 후, 여기에 탄산칼륨 (67.5g)을 물 (500ml )에 용해시킨 수용액을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수 층을 아세트산에틸 (500ml )로 추가 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 탄산칼륨 ( 13.5g)을 물 (500ml )에 용해시킨 수용액으로 세정한 후， 무수 황산나트륨 (50g)으로 건조시켰다. 무수 황산나트륨을 여과하여 제거한 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물을 tert-부탄올 (250ml )에 녹이고， 1-에틸 -3—메틸이미다졸륨 브로마이드 (25.0g; 화학식 4)를 첨가한 후, 탄산나트륨 ( 11.5g) 및
2-{2-(2 , 2，2-트리플루오로에톡시)페녹시 }에틸메탄술포네이트 (35.0g; 화학식 3)를 가하고 11시간 동안 환류시켰다. 상기 반웅 흔합물을 실은에서 감압 증류하여 용매를 제거하고, 여기에 탄산수소나트륨 ( 17. )을 물 (350ml )에 용해시킨 수용액 (250ml)을 가하고, 에틸 아세테이트 (700ml)로 추출하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (350ml)로 추가 추출하여 모은 다음， 탄산수소나트륨 (17.5g)을 물 (350ml)에 용해시킨 수용액 및 포화식염수 (350ml)로 차례로 세정하고， 감압 증류하여，
3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2 , 2， 2-트리플루오로에특시)페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 얻었다.
<2단계〉
상기 수득한 화합물을 아세톤 (500ml)에 용해시킨 다음， 2-옥소글루타릭산 (14.2g; 화학식 7)을 아세톤 (150ml)에 용해시킨 용액을 천천히 투입하여 결정을 석출시켰다. 실온에서 2시간 가량 교반한 후 여과하여， 상기 표제 화합물 (53.1g, 75%； 화학식 5b)을 수득하였다. 실시예 5: 3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2，2,2-트리플루오로에록시 )페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ]-2 , 3-디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트
2-옥소글루타릭산염 (화학식 5b)의 제조
<1단계 >
3-{그시아노 -5— [ (2R)-2-아미노프로필] -2， 3—디히드로 -1H-인돌 -1-일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염 (10.0g; 화학식 2)에 에틸 아세테이트 (lOOml)를 가한 후， 여기에 탄산칼륨 (27g)을 물 (lOOmO에 용해시킨 수용액을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 충을 분리하고, 수 층을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추가 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 탄산칼륨 (2 7g)을 물 (100ml)에 용해시킨 수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨 (20g)으로 건조시켰다. 무수 황산나트륨을 여과하여 제거한 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물을 디메틸 아세트아마이드 (60nil)와 tert-부탄올 (30ml) 흔합용매에 녹이고 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (10.0g; 화학식 4)를 첨가한 후， 탄산나트륨 (2.3g)과
2- {2-(2,2，2-트리플루오로에톡시)페녹시}에틸메탄술포네이트(7. ； 화학식 3)를 가하고 80~9(TC에서 4시간 동안 반응시켰다. 상기 반웅 흔합물에 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ml)에 용해시킨 수용액 (50ml)을 가하고, 에틸 아세테이트 (140ml)로 추출하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (70ml)로 추가 추출하여 모은 다음， 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ml)에 용해시킨 수용액 및 포화식염수 (70ml)로 차례로 세정하고， 감압 증류하여，
3- {그시아노ᅳ 5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]ᅳ2，3ᅳ디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 얻었다.
<2단계 >
상기 수득한 화합물을 아세톤 (100ml)에 용해시킨 다음，
2-옥소글루타릭산 (2.84g; 화학식 7)을 아세톤 (30ml)에 용해시킨 용액을 천천히 투입하여 결정을 석출시켰다. 실온에서 2시간 가량 교반한 후 여과하여, 상기 표제 화합물 (lO.lg, 71%； 화학식 5b)을 수득하였다. 실시예 6:
3- {7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2- [2-(2， 2， 2-트리플루오로에특시 )페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2ᅳ3-디히드로-111-인돌-1-일}프로필 벤조에이트
2-옥소글루타릭산염 (화학식 5b)의 제조
<1단계 >
3-{7-시아노— 5- [ (2R)-2-아미노프로필] -2， 3-디히드로" ·1Η-인돌—1-일 }프로필 벤조에이트 모노타르타르산염 (10.0g; 화학식 2)에 에틸 아세테이트 (100ml)를 가한 후， 여기에 탄산칼륨 (27g)을 물 (100ml)에 용해시킨 수용액을 첨가하여 화학식 2의 화합물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수 층을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추가 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 탄산칼륨 (2.7g)을 물 (100ml )에 용해시킨 수용액으로 세정한 후， 무수 황산나트륨 (20g)으로 건조시켰다. 무수 황산나트륨을 여과하여 제거한 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물을 디메틸 아세트아마이드 (50ml )에 녹이고 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 ( 10. Og; 화학식 4)를 첨가한 후， 탄산나트륨 (2.3g)과
2-{2-(2，2，2-트리플루오로에특시)페녹시 } 에틸메탄술포네이트 (7. Og; 화학식 3)를 가하고 80 ~ 90°C에서 4시간 동안 반웅시켰다. 상기 반응 흔합물에 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ml )에 용해시킨 수용액 (50ml )을 가하고， 에틸 아세테이트 ( 140ml )로 추출하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (70ml )로 추가 추출하여 모은 다음, 탄산수소나트륨 (3.5g)을 물 (70ml )에 용해시킨 수용액 및 포화식염수 (70ml )로 차례로 세정하고， 감압 증류하여,
3_{7-시아노 -5- [ (2R)-2-({2-[2-(2， 2， 2-트리플루오로에특시 )페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3—디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 (화학식 5)를 얻었다. <2단계 >
상기 수득한 화합물을 아세톤 ( 100ml )에 용해시킨 다음， 2-옥소글루타릭산 (2.84g ; 화학식 7)을 아세톤 (30ml )에 용해시킨 용액을 천천히 투입하여 결정을 석출시켰다. 실온에서 2시간 가량 교반한 후 여과하여， 상기 표제 화합물 (9.2g, 65%； 화학식 5b)을 수득하였다. 비교예 1: 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (화학식 4)를 사용하지 않고화학식 5b의 화합물의 제조 실시예 1에서 이온성 액체인 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (화학식 4)를 사용하지 않는 것을 제외하고， 실시예 1의 과정을 반복하여 화학식 5b의 화합물을 제조하였다. 비교예 2: 3-{7-시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2， 2 , 2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2,3-디히드로-111-인돌-1-일}프로필 벤조에이트 모노옥살산염 (화학식 5a)의 제조 실시예 1에서 얻어진 화학식 5의 화합물 (6.40g)에 이소프로필알코올 (50ml )과 옥살산 이수화물 ( 1. ¾)을 가하여 가열 용해하고， 표제 화합물의 결정을 접종하여 하룻밤 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고， 소량의 넁 이소프로필알코올로 세정， 건조하여
3-{7-시아노 -5-[(2R)-2-({2-[2-(2 , 2 , 2-트리풀루오로에톡시)페녹시]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 모노옥살산염 (5.43g ; 화학식 5a)을 얻었다. 실험예 1: 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (화학식 4)의 첨가 따른 반웅성 비교 실시예 1 내지 6， 및 비교예 1의 과정 중 반웅시간에 따른 출발물질 (화학식 2)， 부생성물 (화학식 6) 및 주생성물 (화학식 5)의 양을 HPLC에 의해 분석하였다.
- 분석 조건 一
정지상: Inertsi l 0DS-3 컬럼, 150 X 4.6隱
이동상 A : 0.01 mol/L 인산완층액
이동상 B : 메탄을
농도구배 (gradi ent ) 시스템
Figure imgf000026_0001
유속: 1.0 m /분
오본은도: 40°C
파장: 254nm 상기 실험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure imgf000026_0002
상기 표 1에서 보는 바와 같이， 실시예 1 내지 6의 방법은
1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드를 사용하지 않은 비교예 1의 방법과 비교하여 화학식 5의 화합물을 생성하기 위한 반웅 시간이 크게 단축되고, 미반웅된 화학식 2의 출발물질의 양이 적을 뿐만 아니라， 디알킬화된 부생성물 (화학식 6)이 2단계 과정 중 대부분 여액으로 제거되어 결정에서는 약 0. 1 내지 0.3%만 잔류되는 결과를 나타내었다.
상기 결과는， 화학식 5의 화합물을 제조시 이온성 액체인 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마이드를 사용하는 것이 반웅시간을 단축시키고 미반웅된 출발물질 및 디알킬화된 부생성물의 양올 감소시킬 수 있음을 보여준다. 실험예 2: 실시예 1 내지 6 및 비교예 2의 방법의 반웅성 비교 실시예 1 내지 6, 및 비교예 2의 과정 중 출발물질 (화학식 2)， 부생성물 (화학식 6) 및 최종 생성물 (화학식 5a 및 5b)의 양을 HPLC에 의해 분석하였다. 상기 HPLC의 조건은 실험예 1에 기재된 것과 동일하다.
상기 실험결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure imgf000027_0001
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 6의 2-옥소글루타릭산염의 경우 순도가 높았고, 미반웅된 출발물질 (화학식 2) 및 부생성물 (화학식 6)의 함량이 적어 대량생산에 유리한 것으로 나타난 반면， 비교예 2의 옥살산염은 순도가 낮고 미반웅된 출발물질 및 부생성물의 함량이 높아 대량생산에 불리한 것으로 나타났다. 또한， 결정의 여과성에 있어서도 옥살산염은
2-옥소글루타릭산염에 비해 불량하였다. 실험예 3: 실시예 1 및 비교예 2에서 제조된 염의 결정성 비교 실시예 1에서 제조된 2—옥소글루타릭산염 (화학식 5b) 및 비교예 2에서 제조된 옥살산염 (화학식 5a)의 결정성을 하기와 같이 비교하였다.
구체적으로, 화학식 5b 및 5a의 화합물을 대상으로 Di f fract ion Extens ible Resource Descr ipt ion(Brucker , USA)을 사용하여 X선 회절분석 (XRD)을 수행하고, Di fferent ial scanning calorimetry(METTLER TOLEDO, Swi ss)을 사용하여 시차주사열량계 (DSC)를 수행하였다. 또한， 화학식 5b의 화합물의 구조를 핵자기공명스펙트로미터 (400 MHz FT-NMR Spectrometer , Var ian, 400-MR)와 질량분석기 (Waters Quat tro mivro API mass spectrometer , Qumi cro)를 사용하여 분석하였다.
상기 실험결과를 도 1 내지 6에 나타내었다.
상기 도 1 내지 6에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 과정을 통해 화학식
5a의 화합물과 다른 구조의 화학식 5b의 2-옥소글루타릭산염을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다. 비교예 3: 실로도신의 제조 화학식 5b의 화합물 ( 10. Og)을 메탄을 (40mL)에 녹이고， 여기에 수산화칼륨 (2.93g)과 물 ( 10mL)로 조제한 수산화칼륨 수용액을 조금씩 가하여 실은에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반웅 흔합물에 물 ( 150mL)을 가하고， 에틸 아세테이트 (150mL , 50mL)로 순차 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 오일상의 1-(3-히드록시프로필 )-5-[ (2R)-2— ({2-[2-(2 , 2，2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 }아미노)프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌-그카르보니트릴 7.86g (화학식 8)을 얻었다.
상기 오일상의 화합물 6.0g (화학식 8)을 디메틸설폭사이드 (75mL)에 녹이고， 5mol/L 수산화나트륨 수용액 (4.50ml )을 가하고， 이 반웅액에 30% 과산화수소수 (2.63mL)를 25 °C 이하에서 조금씩 가한 후， 2C卜 25°C에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 흔합물에 아황산나트륨 (2. lg)을 물 ( 150mL)에 용해시킨 수용액을 조심스레 가한 후， 에틸 아세테이트 (50mL)로 2희 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 2mol /L 염산으로 추출하였다. 추출한 염산 수용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트 (50mL)로 2회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 가열 용해한 후 냉각하여 화학식 1의 1-(3-히드록시프로필) -5-[ (2R)_2-({2-[2-(2 , 2 , 2-트리플루오로에특시)페녹시]에틸 }아미노)프로필 ]-2， 3-디히드로 -1H-인돌ᅳ그카르복사미드로 표시되는 실로도신 (4.49g)을 수득하였다. 실시예 7: 실로도신의 제조 실시예 1 내지 6의 어느 하나의 방법으로 수득한 화학식 5b의 화합물 (20. Og)을 메탄을 (80mL)에 녹이고， 여기에 수산화칼륨 (5.4g)을 물 (20mL)에 용해시킨 수용액을 조금씩 가하여 20~25 °C에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반웅물을 감압 하에 용매를 증류 제거한 후 물 ( 140mL)을 가하고， 에틸 아세테이트 (260niL, lOOmL)로 순차적으로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200ml) 및 10% 식염수 (200nil)로 세정하였다. 상기 반웅물을 감압 하에 용매를 증류 제거하여， 오일상의 1-(3-히드록시프로필) -5-[(2R)— 2-({2-[2-(2，2，2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노)프로필 ]-2, 3-디히드로 -1H-인돌 -7-카르보니트릴 (화학식 8)을 얻었다. 상기 오일상의 화합물 (화학식 8)을 디메틸설폭사이드 (140mL)에 녹이고ᅳ 수산화나트륨 (2.2g)을 물 (10ml)에 용해시킨 수용액을 가한 다음 amberlyst® A-26(0H" form, 10g; aldrich)을 첨가했다. 35% 과산화수소수 (7.2mL)를 디메틸설폭사이드 (40mL)와 혼합하여 첨가하고 20~25°C에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 흔합물을 여지여과하여 amber lyst® A-26을 제거한 여액에 아황산나트륨 (4.6g)을 물 (340mL)에 용해시킨 수용액을 천천히 첨가하고， 디클로로메탄 (200mL)로 2희 추출하였다. 모아진 디클로로메탄 층을 2N 염산 (66ml 34ml)로 2회 추출하였다. 추출한 염산 수용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 디클로로메탄 (200mL)로 2회 추출하였다. 모아진 디클로로메탄 층을 10% 식염수 (100ml)로 세정한 후 무수 황산나트륨 (20g)으로 건조하였다. 이후， 감압 하에 용매를 증류 제거한 후 에틸아세테이트 (250ml)를 첨가하였다. 반웅물을 가열한 후 냉각한 다음 결정을 석출시켜 여과하여 화학식 1의 1-(3-히드록시프로필) -5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에록시)페녹시]에틸 }아미노)프로필 ] -2 , 3-디히드로 -1H—인돌 -7-카르복사미드로 표시되는 실로도신 (10.9g, 80%)을 수득하였다.
^-NMRCCDsOD) 6ppm 1.07 ~ 1.08(3H, d, J=6.0Hz), 1.75― 1.8K2H, m), 2.49 ~2.54(1H, dd, J=13.6, 7.2Hz), 2.67 ~ 2.72(1H, dd, J=13.2, 6.8Hz), 2.88 ~ 3.07(5H, m), 3.17 ~ 3.2K2H, t, J=7.6Hz), 3.30 ~ 3.44(2H, t, J=8.8Hz), 3.61 ~ 3.64(2H, t J=6.4Hz), 4.04 ~ 4.16(2H, m)， 4.41 ~ 4.48(2H, q, J=8.8Hz), 6.91 ~ 7.03(5H, m), 7.05(1H, s)
Mass ： (M+H+) at m/e = 496.3 상기 제조된 실로도신의 순도를 하기 조건 하에 HPLC에 의해 측정한 결과, 99.6%로 나타났다.
- 분석 조건 (실로도신)
정지상: Inerts i l 0DS-3컬럼, 250 X 4.6mm
이동상 A: 인산이수소나트륨 일수화물 3.5 g 을 1000 mL 물에 녹인 후 묽은 인산 (1→10)으로 pH3.4 조정
이동상 B: 아세토나이트릴
유속 1.5 분
오븐은도 40°C
파장 225ran
농도구배 (gradi ent ) 시스템
Figure imgf000031_0001

Claims

특허청구범위: 청구항 1. 하기 화학식 5b의
3-{그시아노 -5-[ (2R)-2-({2-[2-(2， 2 , 2-트리플루오로에톡시)페녹시 ]에틸 }아미노) 프로필 ]-2，3-디히드로 -1H-인돌 -1-일}프로필 벤조에이트 2-옥소글루타릭산염 : [화학식 5b]
Figure imgf000032_0001
청구항 2. ( 1) 하기 화학식 2의 화합물을 이온성 액체 및 용매 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계 ; 및
(2) 상기 화학식 5의 화합물을 용매 하에서 화학식 7의 화합물과 흔합하여 화학식 5b의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는， 화학식 5b의 화합물의 제조방법 :
[화학식 2]
Figure imgf000032_0002
[화학식 3]
Figure imgf000033_0001
5]
Figure imgf000033_0002
[화학식 7]
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0004
청구항 3. 제 2항에 있어서, Λ όι·기 이온성 액체가 화학식 1-에틸 -3-메틸이미다졸륨 브로마 0 Ί 것을 특징으로 하는 화학식 화합물의 제조방법 :
[화학식 4]
Figure imgf000034_0001
청구항 4. 제 2항에 있어서， 상기 이온성 액체가 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 5 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 5b의 화합물의 제조방법. 청구항 5. 제 2항에 있어서， 상기 단계 (1)의 용매가 메탄을， 에탄올， 프로판을， 이소프로필알콜， tert-부탄올, 디메틸포름아미드， 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 및 를루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는， 화학식 5b의 화합물의 제조방법. 청구항 6. 제 2항에 있어서， 상기 단계 (1)의 용매가 화학식 2의 화합물 1 g을 기준으로 3 내지 15 mL의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는， 화학식 5b의 화합물의 제조방법. ' 청구항 7. 계 2항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 화학식 5b의 화합물의 제조방법. 청구항 8. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물이 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 0.9 내지 1.5 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는， 화학식 5b의 화합물의 제조방법. 청구항 9. 제 2항에 있어서， 상기 단계 (2)의 용매가 이소프로필알콜， 아세토니트릴， 에틸아세테이트, 아세톤， 디에틸 에테르， 메틸 t-부틸 에테르, 메틸아세테이트， 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 t-부틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는， 화학식
5b의 화합물의 제조방법. 청구항 10. 제 2항에 있어서， 상기 단계 (2)의 용매가 화학식 2의 화합물 1 g을 기준으로 5 내지 30 mL의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는， 화학식 5b의 화합물의 제조방법. 청구항 11. (1) 화학식 5b의 화합물을 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계 ; 및
(2) 상기 화학식 8의 화합물을 더 가수분해하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는， 실로도신의 제조방법:
[화학식 5b]
Figure imgf000035_0001
[화학식 8]
Figure imgf000035_0002
PCT/KR2015/001030 2014-02-20 2015-01-30 실로도신 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조방법 WO2015126076A1 (ko)

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