JP5921556B2 - (3s,3s’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−アミノブタン−1−スルホン酸)を調製する方法 - Google Patents
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Description
Cbz=カルボベンジルオキシ
Ms=メシル=SO2CH3
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
MTBE=メチルt−ブチルエーテル
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
ee=鏡像体過剰率
本明細書に記載された各反応は、固相又は液相で行われてもよい。液相反応は、好ましくは、例えばTHF、エタノール、クロロホルム、MTBE、トルエン、アセトン、TFA、及び/又はアニソールなどの有機又は水性溶媒から選ばれる溶媒で行われてもよい。
本発明の第1の目的は、Aから化合物Iを調製する一般的方法に関し、
(a)Aのエチルエステルを還元して(S)3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシブタン−1−スルホン酸ネオペンチルBを得るステップと、
(b)塩基の存在下で、アルコールBをメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと反応させ、(S)3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(メチルスルホニルオキシ)ブタン−1−スルホン酸ネオペンチルCを得るステップと、
(c)メシル化アルコールCをチオ酢酸カリウムと反応させ、(S)チオ酢酸2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブチルDを得るステップと、
(d)Dを二量体化させて(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン−1−スルホン酸)ネオペンチルEを得るステップと、
(e)Eのスルホン酸エステル及びアミン基が脱保護され、(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−アミノブタン−1−スルホン酸)化合物Iを得るステップと、
を含む。
−ステップ(a)は、約20℃〜約25℃の温度でAをLiBH4−THFと反応させることによって行われ、
−ステップ(b)は、約5℃〜約10℃の温度で、MTBEとトルエンとの3:2体積比での混合物において、トリエチルアミンの存在下で行われ、
−ステップ(c)は、約15℃〜約25℃の温度で、アセトンにおいて行われ、
−ステップ(d)は、まず約15℃〜約25℃の温度でエタノールにおいてDを水酸化ナトリウムと接触させた後、約15℃〜約25℃の温度でエタノールにおいて得られた混合物をヨウ素と反応させることによって行われ、かつ
−ステップ(e)は、TFAとアニソールとの5:1体積比での還流混合物においてEを撹拌することによって行われる。
(a−1)L−ホモシスチンをクロロギ酸ベンジルと反応させ、(2S,2S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン酸)Fを得るステップと、
(b−1)Fとエタノールとの間でエステル化反応を行って、(2S,2S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン酸)ジエチルGを得るステップと、
(c−1)Gのジスルフィド結合を酸化的に開裂させ、(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(クロロスルホニル)ブタン酸エチルHを得るステップと、
(d−1)スルホニルクロリドHをネオペンチルアルコールと反応させ、(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブタン酸エチルAを得るステップと、
を含む。
Aから化合物Iを合成する際に考えられる最も重要な条件と同じ条件でAを合成する方法は、できる限り工業的要件に従うように最適化されてもよい。
<(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブタン酸エチルAからの化合物Iの合成>
ステップ(a):(S)3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシブタン−1−スルホン酸ネオペンチルB
(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブタン酸エチルA(41.55g、100.0mmol、1.0eq.)を、LiBH4のTHF溶液2M(50mL、44.8g、100.0mmol、1.0eq.)に滴下して添加した。その添加は、室温で3時間以上行われた。添加が終了したときに、転換が完了するまで(A<1%)、混合物を室温で攪拌した。トルエンを添加した後、HClで加水分解させ、有機層をNaHCO3及び水で洗浄し、真空下で濃縮し、所望の生成物を定量的収率(ee=98%)で淡黄色油として得、室温で4日又は5日間にわたって徐々に結晶化させた。
B(57.64g、154.34mmol、1.0eq.)のトルエン(115mL、2.0vol.)溶液を室温でMTBE(173mL、3.0vol.)によって希釈された。その後、塩化メシル(17.9mL,26.5g,231.50mmol,1.5eq.)を室温で添加し、均一混合物を10℃に冷却した。トリエチルアミン(43.0mL、31.2g、308.67mmol、2.0eq.)の添加はT<20℃で行われた。添加が終了したときに、転換が完了するまで(B<1%)、混合物を10℃で攪拌した。希HClで加水分解した後、有機層をNaHCO3、水及び塩水で洗浄し、続いて、減圧下で部分的濃縮した。その後、対応するメシレートを40℃でヘプタン(5.0vol.)の添加によって結晶化させた。冷却、ろ過、乾燥した後、所望の生成物を92.5%の収率、非常に高い化学的純度(98%)で白色固体として単離した。
メシレートC(81.3g、80.05mmol、1.0eq.)のアセトン(203mL、2.5vol.)溶液を、室温でチオ酢酸カリウム(41.1g、360.1mmol、2.0eq.)のアセトン(203mL、2.5vol.)懸濁液に2時間以上滴下して添加した。転換が完了するまで(C<1%)、反応混合物を室温で攪拌した。塩をろ過してトルエン(4.0vol.)を添加した後、アセトンを25℃で減圧蒸留により除去した。その後、溶液を活性炭で処理し、2.0倍体積に濃縮した。室温でヘプタン(5.0vol.)を徐々に添加した後、0℃に冷却、ろ過、45℃で乾燥し、所望の生成物を78.2%の収率、非常に高い化学的純度(98%)で白色固体として得た。
D(59.16g、137.1mmol、1.0eq.)がエタノール(203mL、2.5vol.)に懸濁された溶液を、0℃に冷却した。その後、温度が10℃以下に保たれて、水(16.9mL、0.285vol.)で希釈された20%の水酸化ナトリウム(25.1mL、150.8mmol、1.1eq.)を懸濁液に滴下して添加した。反応混合物を室温に昇温させ、転換が完了するまで(D<1%)攪拌した。中間体チオールをヨウ素(20.9g、82.3mmol、0.6eq.)のエタノール(118mL、2.0vol.)溶液と室温で反応させた。反応は、酸化剤の添加が終了したときに完了した。過剰の残留したヨウ素を還元するために、Na2S2O5(13.0g、68.5mmol、0.5eq.)の水溶液(118mL、2.0vol.)を添加し、その後、エタノールを40℃で減圧蒸留により除去した。室温で水(3.0vol.)を添加した後、0℃に冷却、ろ過、45℃〜50℃で乾燥し、所望の二量体を98.3%の収率、非常に高い化学的純度(97.0%)で白色固体として得た。
KsAgI=1.5.10−16
[AgNO3]=0.1N
電極:E=E0(Ag+/Ag(S))+0.06log[Ag+]
[Ag+]=KSI/[I−]
E=E0(Ag+/Ag(S))+0.06log(KSI/[I−])
測定:[I−]減少及びE増加
LOD=1mg
ヨウ化物イオンが検出されなくなるまで、水で4回の洗浄をさらに行った。結果は表2に示される。
E(44.0g、56.6mmol、1.0eq.)のTFA(220mL、5.0vol.)及びアニソール(44mL、1.0vol.)溶液を加熱還流(75℃)し、転換が完了するまで(E<1%)、反応混合物をこれらの条件で攪拌した。TFAを50℃で減圧蒸留により除去した。MTBE(5.0vol.)を室温で徐々に添加し、所望の生成物沈殿物を得た。粉砕、濾過、MTBE(1.0vol.)で洗浄した後、粗固体をメタノール(220mL、5.0vol.)に懸濁させた。新たに粉砕、濾過、MTBE(1.0vol.)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥し、化合物Iを92.5%の収率で白色固体として得た。
NMR:1H(溶媒D2O、400MHz、ppm):4.70(s、6H、H5);3.77(m、2H、H2);3.14(dd、2H、H1);2.98(dd、4H、H4);2.86(dd、2H、H1);2.13(m、4H、H3)。13C(溶媒D2O、100MHz、ppm):49.4(2C、C2);46.6(2C、C4);38.3(2C、C1);26.9(2C、C3)。
(実施例2)
<化合物I三水和物の結晶学的データ>
実施例1で得られた化合物Iは、三水和物形態のみが含有されるために、周囲条件で22日間保存した。
−データ収集−
化合物I三水和物[C8S4N2O6H20、3(H2O)]の結晶構造は、単結晶X線回折(XRD)によって測定された。選択された結晶を、ガラス繊維に貼り付け、CCD面検出器でBrukerSMART APEX回折計の完全三円測角器に取り付けた。3組の照射(合計1800フレーム)を、φの3つの異なった値のための3つのωスキャン(0.3°のステップ)に対応して記録した。
標準空間群P21(n°4)は、同等精密化の体系的消滅及び相対的なFo2から決定された。構造は、直接法(SIR92)によって解明された。異方性変位パラメータは、すべての非水素原子のために精密化された。水素原子は、後続の差フーリエ合成によって位置付けられ、幾何学的制約(SHELXL)によって取り付けた。F2に対する完全行列最小二乗法の精密化の最終サイクルは、3714の観測された精密化及び234の可変パラメータに基づき、次の非加重及び加重agreement factorsによって収束した。
結晶は、化合物Iの飽和水溶液を周囲温度で徐々に蒸発させて得られた。
−結晶学的データ−
非対称ユニットは、3分子の水と結合した単一の化合物I分子からなる。図2は化合物I分子と3分子の水との非対称ユニットを示す。
(実施例3)
<L−ホモシスチンからの(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブタン酸エチルAの合成>
ステップ(a−1):(2S,2S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン酸)F
L−ホモシスチン(200.0g、745.5mmol、1.0eq.)をTHF(1000mL、5.0vol.)に懸濁させ、5℃〜10℃に冷却した。20%水酸化ナトリウム(521.7mL、626.2g、100%で125.25g、3.13mmol、4.2eq.)を添加した後、クロロギ酸ベンジル(220.3mL、267g、1565.5mmol、2.1eq.)を添加した。転換は、室温で一晩後に完成した(L−ホモシスチン<1%)。水で有機層を抽出して洗浄し、定量的収率で単離した黄色油状物を得、室温で黄色固体として徐々に結晶化した。
F(140.0g、260.89mmol、1.0eq.)を純エタノール(700mL、5.0vol.)に懸濁させ、50℃に加熱した。堆積を避けるために、SOCl2(41.6mL、68.3g、573.96mmol、2.2eq.)を50℃で添加した。転換は、50℃で1時間後に完成した(F<1%)。粗混合物を濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、有機層を洗浄して部分的に濃縮した澄明な液を得た。5.0倍(体積)のヘプタンを徐々に添加し、所望の生成物を結晶化して白色固体として得た。ろ過、乾燥した後、ビス−エステルを92%の収率で単離した。
G(100.0g、168.7mmol、1.0eq.)をエタノール(500mL、5.0vol.)に懸濁させ、5℃に冷却した。10℃未満の温度でCl2(83.7g、1.18mol、7.5eq.)を添加した。反応混合物完全に均一になったときに、転換は完成した(G<1%)。スルホニルクロリド溶液を水性炭酸塩溶液とトルエンとの混合物に注ぎ、温度を20℃以下に維持した。有機層を洗浄した後、減圧下で濃縮し、所望の生成物を96.8%の収率で無色油状物として得た。
ネオペンチルアルコール(29.1g、329.84mmol、1.2eq.)をトルエン(400mL、4.0vol.)に溶解し、H(100.0g、274.87mmol、1.0eq.)のトルエン(100mL、1.0vol.)溶液を室温で添加した。その後、均一混合物を0℃に冷却した。0℃でトリエチルアミン(46.0mL、33.4g、329.84mmol、1.2eq.)を添加した。添加の終わりに、転換が完成する(H<1%)まで、混合物を室温に加熱した。希釈HClで加水分解した後、有機層をNaHCO3、水及び塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して所望の生成物Aを94.4%の収率で淡黄色油状物として得た。
Claims (17)
- (S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブタン酸エチルAから、三水和物の形態で(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−アミノブタン−1−スルホン酸)を製造する方法であって、
(a)Aのエチルエステルを還元して、(S)3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシブタン−1−スルホン酸ネオペンチルBを得るステップと、
(b)塩基の存在下で、アルコールBをメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと反応させ、(S)3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(メチルスルホニルオキシ)ブタン−1−スルホン酸ネオペンチルCを得るステップと、
(c)メシル化アルコールCをチオ酢酸カリウムと反応させ、(S)チオ酢酸2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブチルDを得るステップと、
(d)Dを二量体化させ、(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン−1−スルホン酸)ネオペンチルEを得るステップと、
(e)Eのスルホン酸エステル及びアミン基が脱保護され、(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−アミノブタン−1−スルホン酸)を得るステップと、
(f)温度が15℃以上25℃以下であり、相対湿度が50%以上であり、大気圧条件下において、上記ステップ(e)で得られた化合物を静置して、三水和物の形態の(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−アミノブタン−1−スルホン酸)を得るステップと、
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法において、
ステップ(a)は、0℃〜25℃の温度で、AをNaBH4/LiCl−THFとエタノールとの混合物、及びLiBH4−THFから選ばれる還元剤−溶媒カップルと反応させることによって行われる方法。 - 請求項1に記載の方法において、
ステップ(a)は、20℃〜25℃の温度で、AをLiBH4−THFと反応させることによって行われる方法。 - 請求項1〜3のいずれか1に記載の方法において、
ステップ(b)は、−10℃〜10℃の温度で、塩基とするトリエチルアミンの存在下で、クロロホルム及びMTBEとトルエンとの混合物から選ばれる溶媒において行われる方法。 - 請求項1に記載の方法において、
ステップ(b)は、5℃〜10℃の温度で、塩基とするトリエチルアミンの存在下で、MTBEとトルエンとの3:2体積比での混合物において、Bを塩化メタンスルホニルと反応させることによって行われる方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法において、
ステップ(c)は、エタノール及びアセトンから選ばれる溶媒において行われる方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法において、
ステップ(c)は、15℃〜25℃の温度で、アセトンにおいて行われる方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法において、
ステップ(d)は、15℃〜25℃の温度で、Dをエタノールにおいて水酸化ナトリウムと接触させ、得られた混合物をエタノールにおいてヨウ素と反応させることによって行われる方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法において、
ステップ(e)は、TFAとアニソールとの混合物においてEを撹拌することによって行われる方法。 - 請求項9に記載の方法において、
ステップ(e)は、TFAとアニソールとの5:1体積比での還流混合物においてEを撹拌することによって行われる方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法において、
最終生成物の精製は、水中での再結晶によって行われる方法。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法において、
Aは、L−ホモシスチンから、
(a−1)L−ホモシスチンをクロロギ酸ベンジルと反応させ、(2S,2S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン酸)Fを得るステップと、
(b−1)Fとエタノールとの間でエステル化反応を行って、(2S,2S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン酸)ジエチルGを得るステップと、
(c−1)Gのジスルフィド結合を酸化的に開裂させ、(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(クロロスルホニル)ブタン酸エチルHを得るステップと、
(d−1)Hをネオペンチルアルコールと反応させ、(S)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ネオペンチルオキシスルホニル)ブタン酸エチルAを得るステップと、
を含む方法で製造される方法。 - 請求項12に記載の方法において、
ステップ(a−1)は、15℃〜25℃の温度で、水酸化ナトリウムの存在下で、THFにおいて行われる方法。 - 請求項12又は13に記載の方法において、
ステップ(b−1)は、45℃〜55℃の温度で、純エタノールにおいて、Fを塩化チオニルと反応させることによって行われる方法。 - 請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法において、
ステップ(c−1)は、5℃〜10℃の温度で、エタノールにおいて、Gを塩素と反応させることによって行われる方法。 - 請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法において、
ステップ(d−1)は、15℃〜25℃の温度で、トリエチルアミンの存在下で、トルエンにおいて行われる方法。 - 以下のX線回折性質が本質的に示された結晶(3S,3S’)4,4’−ジスルファンジイルビス(3−アミノブタン−1−スルホン酸)三水和物。
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