BR112013008404B1

BR112013008404B1 - Processo para a preparação de (3s,3s) 4,4-dissulfanodiilbis (ácido 3-aminobutano 1- sulfônico)

Info

Publication number: BR112013008404B1
Application number: BR112013008404-9A
Authority: BR
Inventors: Fabrice Balavoine; Jonathan Madec; Jean-Marie Schneider; Gérard Coquerel; Nicolas Couvrat; Yohann Cartigny; Marie-Noelle Petit
Original assignee: Quantum Genomics
Priority date: 2010-10-07
Filing date: 2011-10-07
Publication date: 2022-02-01
Also published as: RS57670B1; CA3016057A1; EA021612B1; CY1124919T1; TW201305091A; CN103228624A; US20130231500A1; CA2813834A1; SI3395796T1; KR101893894B1; DK2625163T3; JP2014500238A; SI2625163T1; US20160046571A1; HUE058031T2; HUE040484T2; WO2012045849A1; EP3395796A1; CY1120859T1; US9340497B2

Abstract

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE (3S,3S') 4,4'-DISSULFANODIILBIS (ÁCIDO 3-AMINOBUTANO 1- SULFÔNICO). A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de (3S,3S') 4,4'-dissulfanodiilbis(ácido 3- aminobutano 1-sulfônico) em cinco etapas a partir de (S)-etil 2-(benziloxicarbonilamino)-4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um novo método para a preparaçãode (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) em cinco etapas a partir de (S)-etil 2-(benziloxicarbonilamino)-4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A. (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) é referido como “Composto I” na presente invenção.

[0002] O Composto I é um dímero do inibidor de aminopeptidase A (APA)seletivo ácido 3-amino 4-mercaptobutanossulfônico (também chamado EC33 em documentos prévios), gerado criando-se uma ligação de dissulfeto entre extremidades de tiol de duas moléculas de ácido 3-amino 4-mercaptobutanossulfônico. A dimerização fornece uma molécula mais receptiva a cruzar a barreira sangue-cérebro como um pró-fármaco. O Composto I (também chamado RB150 em documentos prévios) provou ser um agente anti-hipertensor eficiente, como descrito por Bodineau et al. em Hypertension 2008 51, 1318 - 1325.

[0003] O Composto I e o uso deste como anti-hipertensor foram divulgadosno pedido de patente WO2004/007441. O exemplo do processo fornecido neste documento para sintetizar o composto I permite sua formação, em 6 etapas, a partir de L-Homoserina. Especificações técnicas, particularmente números de equivalentes, solventes e/ou técnicas de purificação envolvidas neste processo, não permitem que ele seja eficiente e facilmente convertido em uma escala industrial.

[0004] Um objetivo permanente na síntese orgânica é criar processos desíntese que podem ser transpostos em condições industriais. De modo a satisfazer os requisitos para processos industriais, parâmetros diferentes da síntese devem ser otimizados. Primeiro, os solventes devem ser tão pouco voláteis quanto possível, de modo a serem facilmente recuperáveis. Assim, solventes voláteis clorados, por exemplo, diclorometano, clorofórmio e/ou tetracloreto de carbono, são preferivelmente evitados. Além disso, os números de equivalentes de reagentes necessários são preferivelmente limitados, as temperaturas envolvidas preferivelmente permanecem em uma faixa facilmente acessível, e a facilidade para proceder a etapas de purificação deve ser privilegiada. Finalmente, misturas de reação e o produto isolado são preferivelmente termicamente estáveis.

[0005] Boas Práticas de Fabricação correntes (c-GMP) foram definidas paraa preparação de produtos medicamentosos para a administração a seres humanos ou animais. Regulações de GMP requerem um método de qualidade para fabricação, permitindo que companhias minimizem ou eliminem ocorrências de contaminação, conflitos, e erros. Regulações de GMP tratam problemas incluindo manutenção de registros, qualificações pessoais, saneamento, limpeza, verificação de equipamento, validação do processo, e tratamento das queixas.

[0006] Ao conhecimento do Requerente, nenhum processo industrialmenteaplicável para sintetizar o composto I foi descrito até agora.

[0007] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer umprocesso para preparar o composto I que pode ser adaptado fácil e eficientemente à escala industrial, quando comparado ao processo da técnica anterior, em que solventes tóxicos, tais como dimetilformamida, e cromatografia em coluna são usados.

[0008] Além disso, visto que uma forma altamente pura, tipicamente maiordo que 99,5 por cento, de qualquer fármaco é geralmente necessária para o tratamento humano, um método que combina o controle da formação de isômeros e uma purificação final fácil é particularmente vantajoso.

[0009] MÉTODO

[0010] A presente invenção refere-se a um novo método para a preparaçãodo composto I, mais particularmente em 5 etapas, a partir de (S)-etil 2- (benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A. O Esquema 1 ilustra as etapas sucessivas levando de A ao composto I.

[0011] A menos que de outro modo estabelecido, as abreviações edenominações seguintes são usadas por toda a descrição e reivindicações da presente invenção:Et = etila; tBu = terc-butila; CH2-tBu = neopentila = 2,2-dimetilpropila Cbz = Carbobenzilóxi Ms = mesila = SO2CH3TFA = ácido trifluoroacéticoTHF = tetraidrofuranoMTBE = éter metilterc-butílicoHPLC = Cromatografia Líquida de Alto Desempenho ee = excesso enantiomérico

[0012] Cada reação descrita aqui pode ser realizada na fase sólida ou nafase líquida. Reações na fase líquida podem ser preferivelmente realizadas em um solvente selecionado de solventes orgânicos ou aquosos, por exemplo THF, etanol, clorofórmio, MTBE, tolueno, acetona, TFA, e/ou anisol.

[0013] Esquema 1:

[0014] O objetivo primário da presente invenção refere-se a um método geral para a preparação do composto I a partir de A, compreendendo as etapas seguintes:(a) reduzir o éster etílico de A, para fornecer (S)-neopentil 3- (benziloxicarbonilamino) 4-hidroxibutano 1-sulfonato B;(b) reagir o álcool B com anidrido metanossulfônico ou cloreto de metanossulfonila na presença de uma base, para fornecer (S)-neopentil 3- (benziloxicarbonilamino) 4-(metilsulfonilóxi)butano 1-sulfonato C;(c) reagir o álcool mesilado C com tioacetato de potássio, para fornecer (S) 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butil tioacetato D; (d) dimerizar D para fornecer (3S,3S’) neopentil 4,4’- dissulfanodiilbis(3-(benziloxicarbonilamino)butano 1-sulfonato) E; e(e) desproteger grupos éter sulfônico e amina de E, para fornecer o composto I (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico).

[0015] O método descrito acima é referido como “o método geral” napresente descrição.

[0016] Preferivelmente, a etapa (a) pode ser realizada reagindo-se A comum par de agente redutor-solvente selecionado de NaBH4/LiCl - mistura de THF e etanol, preferivelmente em razão de volume de 1:1, e LiBH4 - THF, mais preferivelmente LiBH4 - THF. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 25 °C, preferivelmente de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C.

[0017] Mais preferivelmente, a etapa (a) pode ser realizada reagindo-se Acom LiBH4 - THF, em uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C.

[0018] O uso de LiBH4, que é solúvel e estável em THF, representa umamelhora de segurança incontestável; particularmente, ele permite o uso de THF puro como solvente e consequentemente evita a liberação de gás hidrogênio devido à decomposição de boroidreto de sódio em etanol.

[0019] Preferivelmente, a etapa (b) pode ser realizada na presença detrietilamina. A reação pode ser realizada em um solvente selecionado de clorofórmio e uma mistura de MTBE e tolueno, preferivelmente uma mistura de MTBE e tolueno, preferivelmente em razão de volume de 3:2. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 10 °C, preferivelmente de cerca de 5 °C a cerca de 10 °C.

[0020] A transposição industrial de uma síntese requer que solventesvoláteis sejam preferivelmente substituídos com solventes menos voláteis, e/ou mais fáceis de recuperar. Condições mais preferidas para a etapa (b) nesta invenção incluem substituição de clorofórmio com um solvente menos volátil e/ou mais fácil de recuperar, tal como uma mistura de MTBE e tolueno em razão de volume de 3:2.

[0021] Mais preferivelmente, a etapa (b) pode ser realizada na presença detrietilamina em uma mistura de MTBE e tolueno em razão de volume de 3:2, em uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 10 °C.

[0022] Preferivelmente, a etapa (c) pode ser realizada em um solventeselecionado de etanol e acetona, preferivelmente acetona. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C.

[0023] Mais preferivelmente, a etapa (c) pode ser realizada em acetona, emuma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C.

[0024] Preferivelmente, a etapa (d) pode ser realizada primeiro contatando-se D com hidróxido de sódio. A mistura obtida depois pode ser reagida com iodo. O solvente pode ser etanol. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C.

[0025] Preferivelmente, a etapa (e) pode ser realizada agitando-se E emuma mistura de TFA e anisol. Mais preferivelmente, a etapa (e) pode ser realizada agitando-se E em uma mistura de refluxo de TFA e anisol, preferivelmente em razão de volume de 5:1.

[0026] Uma forma mais preferida da presente invenção é o método geraldescrito acima, em que:- a etapa (a) é realizada reagindo-se A com LiBH4 - THF, em uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C;- a etapa (b) é realizada na presença de trietilamina, em uma mistura de MTBE e tolueno em razão de volume de 3:2, em uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 10 °C;- a etapa (c) é realizada em acetona, em uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C;- a etapa (d) é realizada primeiro contando-se D com hidróxido de sódio, em etanol, em uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C e depois reagindo-se a mistura obtida com iodo, em etanol, em uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C; e- a etapa (e) é realizada agitando-se E em uma mistura de refluxo de TFA e anisol em razão de volume de 5:1.

[0027] Este método compreende as etapas otimizadas (a) a (e) para aplicação industrial, em particular etapas (b) a (e) são ainda compatíveis aos requisitos de c-GMP.

[0028] A transposição industrial de uma síntese requer que parâmetrossejam otimizados. Em particular, reações de entalpia alta são preferivelmente evitadas. Níveis de pureza altos são preferidos para os produtos. Produtos isolados são preferivelmente termicamente estáveis.

[0029] A Tabela 1 fornece as entalpias de reação, as purezas(determinadas por HPLC e expressadas como porcentagens molares) e as estabilidades dos produtos de cada etapa para este método preferido.

[0030] Ta bela 1.

[0031] A transposição industrial de uma síntese requer que etapas depurificações fáceis sejam preferidas, especialmente a última etapa de purificação da síntese.

[0032] Uma forma preferida desta invenção refere-se ao processo desíntese do composto I como descrito previamente, em que a purificação do composto I é realizada por recristalização em água.

[0033] A transposição industrial de uma síntese requer que as formas mais estáveis dos compostos sejam preferidas, especialmente a forma mais estável do produto final.

[0034] Estudos realizados no composto I mostraram que formas de hidrato, particularmente forma de triidrato, são mais estáveis do que a forma pura do composto. O composto I na forma de triidrato, (3H2O) é a forma mais estável sob condições ambientes. Qualquer mistura de hidratos do composto I evoluirá dentro de alguns dias para a forma de triidrato em condições ambientes. Condições ambientes como usado aqui referem-se a uma temperatura entre 15 °C e 25 °C, na pressão atmosférica, e uma taxa de umidade relativa acima de 50 %.

[0035] Uma forma preferida desta invenção refere-se ao processo de síntese do composto I como descrito previamente, em que o composto I é obtido como uma forma de hidrato, preferivelmente como a forma de triidrato.

[0036] Um outro objetivo da presente invenção é assim a forma de triidrato cristalina do composto I. Em particular, a estrutura cristalográfica do triidrato do composto I é detalhada no exemplo 2.

[0037] A síntese do material de partida do método geral descrito acima, (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A, já foi descrita no pedido de patente WO2004/007441, como um intermediário na síntese de 4,4’-tiobis (3-aminobutano 1-neopentilsulfonato) bis-trifluoroacetato. O isolamento deste pode ser facilmente realizado por uma pessoa de habilidade comum na técnica se necessário.

[0038] Um outro objetivo da invenção é o método geral descrito acima, em que a síntese do composto A a partir de L-Homocistina compreende as etapas seguintes:(a-1) reagir L-Homocistina com cloroformiato de benzila para fornecer (2S,2S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 2-(benziloxicarbonilamino)butanoico) F;(b-1) realizar uma reação de esterificação entre F e etanol para fornecer (2S,2S’) dietil 4,4’-dissulfanodiilbis(2-(benziloxicarbonilamino)butanoato) G;(c-1) clivar oxidativamente a ligação de dissulfeto de G para fornecer (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(clorossulfonil)butanoato H; e (d-1) reagir o cloreto de sulfonila H com álcool neopentílico para fornecer (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A.

[0039] A síntese de A a partir de L-Homocistina é ilustrada no Esquema 2.

[0040] Esquema 2:

[0041] Com as mesmas preocupações como as mesmas evocadas para asíntese do composto I de A, o processo para sintetizar A pode ser otimizado de modo a torná-lo tanto quanto possível de acordo com requisitos industriais.

[0042] Preferivelmente, a etapa (a-1) pode ser realizada na presença dehidróxido de sódio. O solvente pode ser THF. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 25 °C, preferivelmente a temperatura pode permanecer entre cerca de 5 °C e cerca de 10 °C durante a adição de reagentes.

[0043] A facilidade de análise é um critério importante para que uma síntese seja adequada para a indústria. A presença de grupos protetivos de Cbz amina no composto F pode torná-lo mais apropriado para análise, particularmente para análise de HPLC.

[0044] Preferivelmente, a etapa (b-1) pode ser realizada reagindo-se F comcloreto de tionila. O solvente pode ser etanol puro. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C.

[0045] Preferivelmente, a etapa (c-1) pode ser realizada reagindo-se G comcloro. O solvente pode ser etanol. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 10 °C.

[0046] Preferivelmente, a etapa (d-1) pode ser realizada na presença detrietilamina. O solvente pode ser tolueno. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C.

[0047] BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0048] Figura 1:

[0049] Padrões de XRPD (Difração de Pó de Raio X) comparados dotriidrato do composto I: calculados a partir da estrutura cristalina única (espectro inferior) e experimental (espectro superior).

[0050] Figura 2:

[0051] Representação de ORTEP (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) dotriidrato do composto I.

[0052] Figura 3:

[0053] Projeção ao longo de um eixo do triidrato do composto I. Ligações Hsão representadas por linhas pontilhadas.

[0054] EXEMPLOS

[0055] Exemplo 1: Síntese do composto I a partir de (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A.

[0056] Etapa (a): (S) neopentil 3-(benziloxicarbonilamino) 4-hidroxibutano 1-sulfonato B

[0057] (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoatoA (41,55 g, 100,0 mmol, 1,0 eq.) é adicionado às gotas sobre uma solução 2 M de LiBH4 em THF (50 mL, 44,8 g, 100,0 mmol, 1,0 eq.). A adição é realizada na temperatura ambiente durante um período de 3 h. No final da adição, a mistura é agitada na temperatura ambiente até que a conversão seja concluída (A < 1 %). A adição de tolueno, seguido por hidrólise com HCl, lavagens da camada orgânica com NaHCO3 e água, e concentração sob vácuo levam ao produto desejado como um óleo amarelo claro em rendimento quantitativo (ee = 98 %), que cristaliza lentamente na temperatura ambiente em 4 ou 5 dias.

[0058] Como B foi descoberto ter um ponto de fusão muito baixo por análisede DSC, não foi possível isolá-lo como um sólido por cristalização simples. Foi decidido deixa-lo em solução e usá-lo sem purificação adicional na etapa seguinte.

[0059] Etapa (b): (S) neopentil 3-(benziloxicarbonilamino) 4-(metilsulfonilóxi)butano 1-sulfonato C

[0060] Uma solução de B (57,64 g, 154,34 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (115mL, 2,0 vol.) é diluída com MTBE (173 mL, 3,0 vol.) na temperatura ambiente. Cloreto de mesila (17,9 mL, 26,5 g, 231,50 mmol, 1,5 eq.) depois é adicionado na temperatura ambiente e a mistura homogênea é resfriada até 10 °C. A adição de trietilamina (43,0 mL, 31,2 g, 308,67 mmol, 2,0 eq.) é realizada a T < 20 °C. No final da adição, a mistura é agitada a 10 °C até que a conversão seja concluída (B <1 %). Depois da hidrólise com HCl diluído, a camada orgânica é lavada com NaHCO3, água e salmoura, seguido por uma concentração parcial sob pressão reduzida. O mesilato correspondente depois é cristalizado por adição de heptanos (5,0 vol.) a 40 °C. Depois do resfriamento, filtração e secagem, o produto esperado é isolado como um sólido esbranquiçado em 92,5 % de rendimento e com uma pureza química muito alta (98 %).

[0061] Etapa (c): (S) 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butiltioacetato D

[0062] Uma solução de mesilato C (81,3 g, 180,05 mmol, 1,0 eq.) emacetona (203 mL, 2,5 vol.) é adicionada às gotas a uma suspensão de tioacetato de potássio (41,1 g, 360,1 mmol, 2,0 eq.) em acetona (203 mL, 2,5 vol.) na temperatura ambiente e durante um período de 2 h. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente até que a conversão seja concluída (C < 1 %). Depois da filtração dos sais e da adição de tolueno (4,0 vol.), acetona é removida por destilação sob pressão reduzida a 25 °C. A solução depois é tratada com carvão ativado e concentrada a 2,0 volumes. A adição lenta de heptano (5,0 vol.) na temperatura ambiente, seguido por resfriamento a 0 °C, filtração e secagem a 45 °C, fornece o produto esperado como um sólido esbranquiçado em 78,2 % de rendimento e com uma pureza química muito alta (98 %).

[0063] Etapa (d): (3S,3S’) neopentil 4,4’-dissulfanodiilbis(3-(benziloxicarbonilamino)butano 1-sulfonato) E

[0064] Uma solução de D (59,16 g, 137,1 mmol, 1,0 eq.) colocada emsuspensão em etanol (203 mL, 2,5 vol.) é resfriada a 0 °C. Hidróxido de sódio a 20 % (25,1 mL, 150,8 mmol, 1,1 eq.) diluído com água (16,9 mL, 0,285 vol.) depois é adicionado às gotas à suspensão mantendo-se a temperatura abaixo de 10 °C. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada até que a conversão seja concluída (D < 1 %). O tiol intermediário reage na temperatura ambiente com uma solução de iodo (20,9 g, 82,3 mmol, 0,6 eq.) em etanol (118 mL, 2,0 vol.). A reação é concluída no final da adição do agente oxidante. Depois da adição de uma solução aquosa (118 mL, 2,0 vol.) de Na2S2O5 (13,0 g, 68,5 mmol, 0,5 eq.) para reduzir o excesso de iodo residual, etanol é removido por destilação sob pressão reduzida a 40 °C. A adição de água (3,0 vol.) na temperatura ambiente, seguido por resfriamento a 0 °C, filtração e secagem a 45 a 50 °C, fornece o dímero esperado como um sólido branco em 98,3 % de rendimento e com uma pureza química muito alta (97,0 %). A quantidade de íons iodeto, vindo da redução de iodo, é verificada na amostra por ensaio potenciométrico.

[0065] E0(Ag+/Ag(s))=0,80V

[0066] KsAgI=1,5.10-16

[0067] [AgNO3]=0,1N

[0068] Eletrodo: E=E0(Ag+/Ag(s))+0,06log[Ag+]

[0069] [Ag+]=KSI/[I-]

[0070] E=E0(Ag+/Ag(s))+0,06log (KSI/[I-])

[0071] Ensaio: [I-] diminui e E aumenta

[0072] LOD=1 mg

[0073] Quatro lavagens adicionais com água são realizadas até que nãomais íons iodeto sejam detectados. Os resultados são apresentados na tabela 2.

[0074] Tabe a 2.

[0075] Etapa (e): (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) composto I

[0076] Composto I

[0077] Uma solução de E (44,0 g, 56,6 mmol, 1,0 eq.) em TFA (220 mL, 5,0 vol.) e anisol (44 mL, 1,0 vol.) é aquecida até o refluxo (75 °C) e a mistura de reação é agitada nestas condições até que a conversão seja concluída (E < 1 %). TFA é removido por destilação sob pressão reduzida a 50 °C. A adição lenta de MTBE (5,0 vol.) na temperatura ambiente faz com que o produto esperado precipite. Depois da trituração, filtração e lavagem com MTBE (1,0 vol.), o sólido bruto é colocado em suspensão em metanol (220 mL, 5,0 vol.). Nova trituração, filtração e lavagem com MTBE (1,0 vol.), seguido por secagem sob pressão reduzida, fornece o composto I como um sólido branco em 92,5 % de rendimento.

[0078] RMN: 1H (solvente D2O, 400 MHz, ppm): 4,70 (s, 6H, H5); 3,77 (m,2H, H2); 3,14 (dd, 2H, H1); 2,98 (dd, 4H, H4); 2,86 (dd, 2H, H1); 2,13 (m, 4H, H3). 13C (solvente D2O, 100 MHz, ppm): 49,4 (2C, C2); 46,6 (2C, C4); 38,3 (2C, C1); 26,9 (2C, C3).

[0079] Exemplo 2: Dados cristalográficos do triidrato do composto I

[0080] O composto I obtido no exemplo 1 foi armazenado por 22 dias emcondições ambientes de modo a conter exclusivamente a forma de triidrato.

[0081] Coleta de dados:

[0082] A estrutura cristalina do triidrato do composto I [C8S4N2O6H2O,3(H2O)], foi determinada a partir da difração de raio X de cristal único (XRD). O cristal escolhido foi preso em uma fibra de vidro e montado no goniômetro de três círculos completos de um difratômetro Bruker SMART APEX com um detector de área CCD. Três conjuntos de exposições (um total de 1800 estruturas) foram registrados, correspondendo a três varreduras (etapas de 0,3°), para três valores diferentes de .

[0083] A Figura 1 mostra padrões de XRD experimentais e calculados dotriidrato do composto I.

[0084] A Tabela 3 apresenta uma seleção de reflexões calculadas dePowderCell para a estrutura do triidrato do composto I e as posições e intensidades de picos experimentais correspondentes. Aos valores de intensidade dos picos experimentais não devem ser dados muita importância visto que efeitos de orientação preferenciais que contam com o processo de cristalização são muito importantes.

[0085] Tabela 3.

[0086] Os parâmetros celulares e a matriz de orientação do cristal foramdeterminados preliminarmente usando-se o software SMART. A integração de dados e o refinamento de célula global foram realizados com o Software SAINT. As intensidades foram corrigidas quanto aos efeitos de Lorentz, polarização, decaimento e absorção (Softwares SAINT e SADABS) e reduzidas para Fo2. O pacote de programa WinGX3 foi usado para a determinação do grupo espacial, solução da estrutura e refinamento.

[0087] Refinamento de dados:

[0088] O grupo espacial padrão P21 (n°4) foi determinado a partir deextinções sistemáticas e Fo2 relativo de reflexões equivalentes. A estrutura foi solvida por métodos diretos (SIR 92). Parâmetros de deslocamento anisotrópico foram refinados para todos os átomos que não hidrogênio. Átomos de hidrogênio foram localizados a partir de sínteses de Fourier de diferença subsequente e colocados com restrições geométricas (SHELXL). O ciclo final de refinamento de quadrado mínimo de matriz completa em F2 foi fundamentado em 3714 reflexões observadas e 234 parâmetros variáveis e convergido com fatores de concordância não ponderados e ponderados de:

[0089] R1 = 0,0347, wR2 = 0,0845 para [F2 > 2 (F2)] e R1 = 0,0371, wR2 =0,0934 para todos os dados.

[0090] Os cristais foram obtidos por evaporação lenta de uma soluçãosaturada do composto I em água na temperatura ambiente.

[0091] Dados cristalográficos:

[0092] Tabela 4.

[0093] A Tabela 5 apresenta as coordenadas atômicas (x104) e parâmetrosde deslocamento isotrópico equivalentes (A2 x 103). U(eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortogonalizado.

[0094] Tabela 5

[0095] Descrição estrutural:

[0096] A unidade assimétrica é composta de uma única molécula docomposto I associada com 3 moléculas de água. A Figura 2 apresenta a unidade assimétrica da molécula do composto I e as 3 moléculas de água.

[0097] Ao longo do eixo b, moléculas sucessivas do composto I interagem por intermédio de dois tipos de ligações de hidrogênio estabelecidas entre o átimo de oxigênio O1A e o átomo de hidrogênio H(N1A) (d~1,94 A), e entre o átomo de oxigênio O1 e o átomo de hidrogênio H(N1) (d~1,99 A). Ao longo do eixo a, duas moléculas consecutivas do composto I interagem por intermédio de uma ligação de hidrogênio entre o átomo de oxigênio O2A e o átomo de hidrogênio H(N1A) (d~1,98 A). Estas interações orientadas nas direções a e b levam a camadas paralelas a (110). Além disso, uma molécula de água (OWA) é inserida entre estas moléculas e estabelece três ligações de hidrogênio diferentes: a primeira liga o átomo de oxigênio OWA ao átomo de hidrogênio H(N1A) (d~2,02 A), a segunda liga o átomo de oxigênio O3A ao átomo de hidrogênio H(OWA) (d~1,94 A) e a última liga o átomo de oxigênio O1 a H(OWA) (d~1,97 A). As porções (110) apresentam uma espessura de d001 (~17,5 A). As interações diferentes dentro destas porções ao longo de um eixo são representadas mais especificamente na figura 3. Duas camadas consecutivas interagem ao longo do eixo c através de ligações de hidrogênio estabelecidas com as duas outras moléculas de água OWB e OWC localizadas em (002) planos. O átomo de oxigênio da molécula de água OWB estabelece ligações de hidrogênio com o átomo de hidrogênio H (de N1) (d~2,00 A), de uma primeira porção, e é conectado à porção seguinte por intermédio de uma ligação de hidrogênio com o átomo de oxigênio O3 e o átomo de hidrogênio H (de OWB) (d~1,92 A). O átomo de oxigênio da molécula de água OWC estabelece uma ligação de hidrogênio com o átomo de hidrogênio H (de N1) (d~1,86 A) para uma primeira porção, e depois é ligado à porção adjacente por meio de duas ligações de hidrogênio através de interações de dois átomos de oxigênio da porção sulfonato S2. O átomo de oxigênio O2 e o átomo de oxigênio O3 interagem com os dois átomos de hidrogênio da molécula de água OWC com comprimentos de ligação respectivamente de d~2,30 A e d~2,03 A.

[0098] Exemplo 3: Síntese de (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4- (neopentiloxissulfonil)butanoato A a partir de L-homocistina.

[0099] Etapa (a-1): (2S,2S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 2-(benziloxicarbonilamino)butanoico) F

[00100] L-Homocistina (200,0 g, 745,5 mmol, 1,0 eq.) é colocado em suspensão em THF (1000 mL, 5,0 vol.) e resfriado até 5 a 10 °C. A adição de hidróxido de sódio a 20 % (521,7 mL, 626,2 g, 125,25 g a 100 %, 3,13 mmol, 4,2 eq.) é seguida pela adição de cloroformiato de benzila (220,3 mL, 267 g, 1565,5 mmol, 2,1 eq.). A conversão é concluída depois de uma noite na temperatura ambiente (L- Homocistina < 1 %). Extrações e lavagens da camada orgânica com água levam a um óleo amarelo que é isolado em rendimento quantitativo, e que cristaliza lentamente como um sólido amarelado na temperatura ambiente.

[00101] Etapa (b-1): (2S,2S’) dietil 4,4’-dissulfanodiilbis(2-(benziloxicarbonilamino)butanoato) G

[00102] F (140,0 g, 260,89 mmol, 1,0 eq.) é colocado em suspensão em etanol puro (700 mL, 5,0 vol.) e aquecido a 50 °C. A adição de SOCl2 (41,6 mL, 68,3 g, 573,96 mmol, 2,2 eq.) é conduzida a 50 °C para evitar o acúmulo. A conversão é concluída (F < 1 %) depois de 1 h a 50 °C. A concentração da mistura bruta seguida por dissolução em acetato de etila e lavagens da camada orgânica leva a uma solução clara que é parcialmente concentrada. A adição lenta de 5,0 volumes de heptano leva à cristalização do produto desejado como um sólido branco. Depois da filtração e secagem, o bis-éster é isolado em 92 % de rendimento.

[00103] Etapa (c-1): (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(clorossulfonil)butanoato H

[00104] G (100,0 g, 168,7 mmol, 1,0 eq.) é colocado em suspensão em etanol (500 mL, 5,0 vol.) e resfriado a 5 °C. A adição de Cl2 (83,7 g, 1,18 mol, 7,5 eq.) é realizada em T < 10 °C. A conversão é concluída (G < 1 %) quando a mistura de reação é perfeitamente homogênea. A solução de cloreto de sulfonila é vertida sobre uma mistura de uma solução de carbonato aquosa e tolueno, mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. Lavagens da camada orgânica, seguido por concentração sob pressão reduzida, levam ao produto desejado como um óleo incolor em 96,8 % de rendimento.

[00105] O produto esperado pode ser isolado como um sólido branco quando 5,0 volumes de heptano são lentamente adicionados a uma solução de tolueno concentrada (2,0 vol.) do produto. Não obstante, a pureza não é realmente melhorada e o rendimento diminui dramaticamente (75 a 80 %). Consequentemente, o cloreto de sulfonila H é isolado em 1,0 volume de tolueno e usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00106] Etapa (d-1): (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A

[00107] Álcool neopentílico (29,1 g, 329,84 mmol, 1,2 eq.) é dissolvido em tolueno (400 mL, 4,0 vol.) e uma solução de H (100,0 g, 274,87 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (100 mL, 1,0 vol.) é adicionada na temperatura ambiente. A mistura homogênea depois é resfriado a 0 °C. A adição de trietilamina (46,0 mL, 33,4 g, 329,84 mmol, 1,2 eq.) é realizada a 0 °C. No final da adição, a mistura é aquecida até a temperatura ambiente até que a conversão seja concluída (H < 1 %). Depois da hidrólise com HCl diluído, a camada orgânica é lavada com NaHCO3, água e salmoura, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo claro em 94,4 % de rendimento.

Claims

1. Processo para preparar (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3- aminobutano 1-sulfônico), na sua forma de triidrato, a partir de (S) etil 2- (benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) reduzir o éster etílico de A para fornecer (S) neopentil 3- (benziloxicarbonilamino) 4-hidroxibutano 1-sulfonato B;(b) reagir o álcool B com anidrido metanossulfônico ou cloreto de metanossulfonila na presença de uma base para fornecer (S) neopentil 3- (benziloxicarbonilamino) 4-(metilsulfonilóxi)butano 1-sulfonato C;(c) reagir o álcool mesilado C com tioacetato de potássio para fornecer (S) 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butil tioacetato D;(d) dimerizar D para fornecer (3S,3S’) neopentil 4,4’-dissulfanodiilbis(3- (benziloxicarbonilamino)butano 1-sulfonato) E; e(e) desproteger grupos éster sulfônico e amina de E agitando-se E em uma mistura de TFA e anisol para fornecer (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3- aminobutano 1-sulfônico);(f) armazenar o composto obtido na etapa (e) em uma temperatura entre 15oC e 25 oC em pressão atmosférica, e taxa de umidade relativa acima de 50% de modo a obter (3S, 3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) na sua forma de triidrato.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada reagindo-se A com um par de agente redutor - solvente selecionado de NaBH4/LiCl - mistura de THF e etanol e LiBH4 - THF, em uma temperatura de 0 °C a 25 °C.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada reagindo-se A com LiBH4 - THF, em uma temperatura de 20 °C a 25 °C.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada na presença de trietilamina como base, em um solvente selecionado de clorofórmio e uma mistura de MTBE e tolueno, em uma temperatura de -10 °C a 10 °C.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada reagindo-se B com cloreto de metanossulfonila, na presença de trietilamina como base, em uma mistura de MTBE e tolueno em razão de volume de 3:2, em uma temperatura de 5 °C a 10 °C.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é realizada em um solvente selecionado de etanol e acetona.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é realizada em acetona, em uma temperatura de 15 °C a 25 °C.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a etapa (d) é realizada contatando-se D com hidróxido de sódio, em etanol, e reagindo-se a mistura obtida com iodo, em etanol, em uma temperatura de 15 °C a 25 °C.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa (e) é realizada agitando-se E em uma mistura de refluxo de TFA e anisol, em razão de volume de 5:1.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a purificação do produto final é realizada por recristalização em água.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 precedentes, caracterizado pelo fato de que A é preparado a partir de L-Homocistina por um processo compreendendo as etapas de:(a-1) reagir L-Homocistina com cloroformiato de benzila para fornecer (2S,2S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 2-(benziloxicarbonilamino)butanoico) F;(b-1) realizar uma reação de esterificação entre F e etanol para fornecer (2S,2S’) dietil 4,4’-dissulfanodiilbis(2-(benziloxicarbonilamino)butanoato) G;(c-1) clivar oxidativamente a ligação de dissulfeto de G para fornecer (S) etil 2-(benziloxicarbonilamino) 4-(clorossulfonil)butanoato H e(d-1) reagir H com álcool neopentílico para fornecer (S) etil 2- (benziloxicarbonilamino) 4-(neopentiloxissulfonil)butanoato A.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a etapa (a-1) é realizada em THF na presença de hidróxido de sódio, em uma temperatura de 15 °C a 25 °C.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 e 12, caracterizado pelo fato de que a etapa (b-1) é realizada reagindo-se F com cloreto de tionila, em etanol puro, em uma temperatura de 45 °C a 55 °C.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que a etapa (c-1) é realizada reagindo-se G com cloro, em etanol, em uma temperatura de 5 a 10 °C.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (d-1) é realizada na presença de trietilamina, em tolueno, em uma temperatura de 15 °C a 25 °C.