TWI532710B - （３ｓ，３ｓ’）４，４’－二硫二基雙（３－胺基丁烷１－磺酸）之製備方法 - Google Patents

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Description

(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之製備方法
本發明係關於一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A分五個步驟製備(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之新穎方法。在本發明中，(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)被稱為「化合物I」。
化合物I係選擇性胺基肽酶A(APA)抑制劑3-胺基4-巰基丁烷磺酸(在先前文獻中亦稱為EC33)之二聚體，其係藉由在兩個3-胺基4-巰基丁烷磺酸分子之硫醇末端之間形成二硫鍵而產生。二聚合作用提供更易穿過血液-大腦障壁之分子作為前藥。如Bodineau等人於Hypertension 2008 51,1318-1325中所述，已證明化合物I(在先前文獻中亦稱為RB150)係有效的抗增壓劑。
化合物I及其作為抗增壓劑之用途係揭示於專利申請案WO 2004/007441中。此文獻中所提供之合成化合物I之方法之實例允許其分6個步驟自L-高絲胺酸形成。此方法中所包含之技術規格(尤其係當量數、溶劑及/或純化技術)無法讓其有效且容易地轉化成工業規模。
有機合成法之永久目標係建立可轉換成工業條件之合成方法。為了滿足工業方法之要求，意欲優化該合成法之不同參數。首先，溶劑揮發性必須儘可能降低，以可容易回收。因此，較佳避免使用氯化揮發性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿及/或四氯化碳。此外，較佳限制所需試劑之當量數，所涉及之溫度較佳保持在容易達到之範圍內，且應特別關注易於進行純化步驟。最後，反應混合物及單離產物較佳係熱安定性。
已確定用於製備投與至人類或動物之藥品的現行商品製造規範(c-GMP)。GMP法規要求品質製造方法，以使企業能夠最大限度地減少或消除污染、混淆及錯誤之情況。GMP法規解決包括記錄保管、人員資格、衛生、清潔、設備驗證、製程驗證、及投訴處理之問題。
據本申請人所知，迄今未描述合成化合物I之工業上可適用方法。
因此，本發明之一目標係提供一種製備化合物I之方法，其相比於其中使用毒性溶劑(如二甲基甲醯胺)及管柱層析法之先前技術方法，可容易有效適用於工業規模。
此外，對於人類治療而言，通常需要任何藥物之高純形式(通常係大於99.5%)，因此一種組合異構體之形成控制及易最終純化之方法係特別有利。
本發明係關於一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A且更特定言之分五個步驟製備化合物I之新穎方法。流程圖1說明始自A至化合物I之連續步驟。
除非另外說明，否則本發明之所有描述及申請專利範圍中使用以下縮寫及名稱：
Et=乙基；tBu=第三丁基；CH2-tBu=新戊基=2,2-二甲基丙基
Cbz=苄氧羰基
Ms=甲磺醯基=SO2CH3
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
MTBE=甲基第三丁基醚
HPLC=高效液相層析
ee=對映異構體超量
可以固相或液相進行本文所述之各反應。較佳於選自有機或水性溶劑(例如，THF、乙醇、氯仿、MTBE、甲苯、丙酮、TFA、及/或苯甲醚)之溶劑中，進行液相反應。
本發明之第一目標係關於一種自A製備化合物I之一般方法，其包括以下步驟：
(a)　還原該乙酯A，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-羥基丁烷1-磺酸新戊酯B；
(b)　在鹼之存在下，使該醇B與甲磺酸酐或甲磺醯氯反應，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-(甲磺醯氧基)丁烷1-磺酸新戊酯C；
(c)　使該甲磺醯化醇C與硫代乙酸鉀反應，以獲得(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酯D；
(d)　使D二聚合，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-(苄氧羰基胺基)丁烷1-磺酸新戊酯)E；及
(e)　使E之磺酸酯及胺基脫除保護基，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)化合物I。
在本發明描述中，上述方法係稱為「一般方法」。
較佳地，可藉由使A與成對之還原劑-溶劑(選自NaBH4/LiCl-THF與乙醇之混合物(較佳依1:1體積比)及LiBH4-THF，更佳係LiBH4-THF)反應，進行步驟(a)。可在約0℃至約25℃(較佳係約20℃至約25℃)之溫度下，進行該反應。
更佳地，可在約20℃至約25℃之溫度下，藉由使A與LiBH4-THF反應，進行步驟(a)。
使用可溶於THF且在其中保持安定之LiBH4時，不可否認地可以改善安全性；特定言之，其容許使用純THF作為溶劑且因此避免由於硼氫化鈉在乙醇中之分解所致之氫氣釋放。
較佳地，可在三乙胺之存在下進行步驟(b)。可在選自氯仿及MTBE與甲苯之混合物(較佳係MTBE與甲苯之混合物，較佳依3:2之體積比)之溶劑中，進行該反應。可在約-10℃至約10℃(較佳係約5℃至約10℃)之溫度下，進行該反應。
合成法之工業轉換需要較佳用較低揮發性及/或較容易回收溶劑代替揮發性溶劑。本發明中之步驟(b)之更佳條件包括用較低揮發性及/或較容易回收溶劑(如MTBE與甲苯之3:2體積比之混合物)代替氯仿。
更佳地，可在三乙胺之存在下，於MTBE及甲苯之3:2體積比之混合物中及約5℃至約10℃之溫度下，進行步驟(b)。
較佳地，於選自乙醇及丙酮(較佳係丙酮)之溶劑中，進行步驟(c)。可在約15℃至約25℃之溫度下進行該反應。
更佳地，可在丙酮中及約15℃至約25℃之溫度下進行步驟(c)。
較佳地，可藉由首先使D與氫氧化鈉接觸進行步驟(d)。隨後，使所獲得之混合物與碘反應。溶劑可係乙醇。可在約15℃至約25℃之溫度下進行該反應。
較佳地，可藉由於TFA及苯甲醚之混合物中攪拌E，進行步驟(e)。更佳地，可藉由於較佳依5:1體積比之TFA及苯甲醚之回流混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
本發明之一最佳形式係上述一般方法，其中：
-　藉由在約20℃至約25℃之溫度下，使A與LiBH4-THF反應，進行步驟(a)；
-　在三乙胺之存在下，於MTBE及甲苯之3:2體積比之混合物中及約5℃至約10℃之溫度下，進行步驟(b)；
-　在約15℃至約25℃之溫度下，於丙酮中進行步驟(c)；
-　藉由首先在約15℃至約25℃之溫度下及乙醇中，使D與氫氧化鈉接觸，且隨後在約15℃至約25℃之溫度下及乙醇中，使所獲得之混合物與碘反應，進行步驟(d)；及
-　藉由於TFA及苯甲醚之5:1體積比之回流混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
該方法包括用於工業應用中之(a)至(e)優化步驟，特定言之，步驟(b)至(e)甚至符合c-GMP要求。
合成法之工業轉換需要優化參數。特定言之，較佳避免高焓反應。以高純度產物較佳。單離產物較佳係熱安定。
表1提供該較佳方法之各步驟之反應焓、產物之純度(由HPLC測定且表示為莫耳百分比)及安定性。
合成法之工業轉換需要優選容易的純化步驟，尤其係該合成法之最終純化步驟。
本發明之一較佳形式係關於一種如上所述之化合物I之合成方法，其中藉由在水中再結晶進行化合物I之純化。
合成法之工業轉換需要優選最安定形式之化合物，尤其係最安定形式之最終產物。
針對化合物I進行之研究顯示水合物形式(尤其係三水合物形式)比該化合物之純形式更安定。在環境條件下，該三水合物形式之化合物I(3H2O)係最安定之形式。在環境條件下，化合物I之水合物之任何混合物將在幾天內轉變成三水合物形式。本文所使用之環境條件係指15℃至25℃之溫度，大氣壓下，及高於50%之相對濕度率。
本發明之一較佳形式係關於一種如上所述之化合物I之合成方法，其中獲得呈水合物形式，較佳呈三水合物形式之化合物I。
因此，本發明之另一目標係化合物I之結晶三水合物形式。特定言之，化合物I三水合物之結晶結構係詳述於實例2中。
關於合成雙三氟乙酸4,4'-硫代雙(3-胺基丁烷1-新戊基磺酸酯)之中間體，已在專利申請案WO 2004/007441中描述上述一般方法之起始材料(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A之合成法。如果需要，可容易由一般技藝者進行其單離。
本發明之另一目標係上述一般方法，其中化合物A自L-高胱胺酸之合成包括以下步驟：
(a-1)使L-高胱胺酸與氯甲酸苄酯反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F；
(b-1)使F與乙醇進行酯化反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G；
(c-1)氧化裂解G之二硫鍵，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(氯磺醯基)丁酸乙酯H；及
(d-1)使磺醯氯H與新戊醇反應，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A。
流程圖2闡述自L-高胱胺酸合成A。
與自A合成化合物I時所關注之情況一樣，可優化合成A之方法，以使其儘可能符合工業要求。
較佳地，可在氫氧化鈉之存在下進行步驟(a-1)。該溶劑可係THF。可在約5℃至約25℃之溫度下進行該反應，較佳地，該溫度可在添加試劑期間保持在約5℃至約10℃下。
易分析性係合成法適用於工業之重要標準。在化合物F上存在Cbz胺保護基可使其更適於分析，尤其係HPLC分析。
較佳地，可藉由使F與亞硫醯氯反應，進行步驟(b-1)。該溶劑可係純乙醇。可在約45℃至約55℃之溫度下進行該反應。
較佳地，可藉由使G與氯反應，進行步驟(c-1)。該溶劑可係乙醇。可在約5℃至約10℃之溫度下進行該反應。
較佳地，可在三乙胺之存在下進行步驟(d-1)。該溶劑可係甲苯。可在約15℃至約25℃之溫度下進行該反應。
 實例 實例1：化合物I自(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A之合成 步驟(a)：(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-羥基丁烷1-磺酸新戊酯 B
將(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A(41.55 g，100.0 mmol，1.0當量)滴加至含於THF中之LiBH4之2 M溶液(50 mL，44.8 g，100.0 mmol，1.0當量)中。在室溫下，歷時3小時進行該添加。在該添加結束時，在室溫下攪拌該混合物，直至完全轉化(A<1%)。添加甲苯，然後用HCl水解，用NaHCO3及水清洗有機層，並在真空下濃縮，以獲得定量產率(ee=98%)之呈淺黃色油之所需產物，其在室溫下歷時4或5天緩慢結晶。
由於藉由DSC分析測得B具有極低的熔點，故無法藉由簡單結晶將其單離成固體。決定使其呈溶液形式，且無需進一步純化而用於以下步驟中。
步驟(b)：(S)-3-(苄氧羰基胺基)4-(甲磺醯氧基)丁烷1-磺酸新戊酯C
在室溫下，用MTBE(173 mL，3.0體積)稀釋含於甲苯(115 mL，2.0體積)中之B(57.64 g，154.34 mmol，1.0當量)之溶液。隨後，在室溫下添加甲磺醯氯(17.9 mL，26.5 g，231.50 mmol，1.5當量)，並將該均質混合物冷卻至10℃。在T<20℃下，添加三乙胺(43.0 mL，31.2 g，308.67 mmol，2.0當量)，在該添加結束時，在10℃下攪拌該混合物，直至完全轉化(B<1%)。在用稀HCl水解之後，用NaHCO3、水及鹽水清洗該有機層，接著在減壓下部份濃縮。隨後，在40℃下，藉由添加庚烷(5.0體積)，使相應的甲磺酸酯結晶。在冷卻、過濾及乾燥之後，將預期產物單離成產率為92.5%且具有極高化學純度(98%)之近白色固體。
步驟(c)：(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯 基)丁酯D
在室溫下，歷時2小時將含於丙酮(203 mL，2.5體積)中之甲磺酸酯C(81.3 g，180.05 mmol，1.0當量)之溶液滴加至含於丙酮(203 mL，2.5體積)中之硫代乙酸鉀(41.1 g，360.1 mmol，2.0當量)之懸浮液中。在室溫下，攪拌該反應混合物，直至完全轉化(C<1%)。在過濾該等鹽及添加甲苯(4.0體積)之後，在25℃及減壓下蒸餾移除丙酮。隨後，用活性炭處理該溶液，並濃縮至2.0體積。在室溫下緩慢添加庚烷(5.0體積)，接著在0℃下冷卻，過濾且在45℃下乾燥，其獲得產率為78.2%且具有極高化學純度(98%)之呈近白色固體之預期產物。
步驟(d)：(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-(苄氧羰基胺基)丁烷1-磺酸新戊酯) E
將懸浮於乙醇(203 mL，2.5體積)中之D(59.16 g，137.1 mmol，1.0當量)之溶液冷卻至0℃。隨後，藉由將溫度保持在低於10℃下，將經水(16.9 mL，0.285體積)稀釋之20%氫氧化鈉(25.1 mL，150.8 mmol，1.1當量)滴加至該懸浮液中。使該反應混合物升溫至室溫，並攪拌直至完全轉化(D<1%)。使中間物硫醇與含於乙醇(118 mL，2.0體積)中之碘(20.9 g，82.3 mmol，0.6當量)之溶液在室溫下反應。在添加該氧化劑結束時，完成該反應。在添加Na2S2O5(13.0 g，68.5 mmol，0.5當量)水溶液(118 mL，2.0體積)以減少過量殘留碘之後，在40℃及減壓下蒸餾移除乙醇。在室溫下添加水(3.0體積)，接著在0℃下冷卻，過濾並在45至50℃下乾燥，其獲得產率為98.3%且具有極高化學純度(97.0%)之呈白色固體之預期二聚體。
藉由電位檢定，檢測樣品中來自碘還原作用之碘離子含量。
E0(Ag+/Ag(s))=0.80 V
KsAgI=1.5.10-16
[AgNO3]=0.1 N
電極：E=E0(Ag+/Ag(s))+0.06log[Ag+]
[Ag+]=KSI/[I-]
E=E0(Ag+/Ag(s))+0.06log(KSI/[I-])
檢定：[I-]減少且E增加
LOD=1 mg
用水另外清洗四次，直至檢測不到碘離子。結果係示於表2中。
步驟(e)：(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)化合物I
將含於TFA(220 mL，5.0體積)及苯甲醚(44 mL，1.0體積)中之E(44.0 g，56.6 mmol，1.0當量)之溶液加熱至回流(75℃)，且在此等條件下攪拌該反應混合物，直至轉化完全(E<1%)。藉由在50℃及減壓下蒸餾，移除TFA。在室溫下，緩慢添加MTBE(5.0體積)以使預期產物沉澱。在研磨、過濾及用MTBE(1.0體積)清洗之後，將粗製固體懸浮於甲醇(220 mL，5.0體積)中。再次研磨、過濾及用MTBE(1.0體積)清洗，接著在減壓下乾燥，以獲得92.5%產率之呈白色固體之化合物I。NMR：1H(溶劑D2O,400 MHz,ppm)：4.70(s,6H,H5)；3.77(m,2H,H2)；3.14(dd,2H,H1)；2.98(dd,4H,H4)；2.86(dd,2H,H1)；2.13(m,4H,H3)。13C(溶劑D2O,100 MHz,ppm)：49.4(2C,C2)；46.6(2C,C4)；38.3(2C,C1)；26.9(2C,C3)。
實例2：化合物I三水合物之結晶數據
將實例1中所獲得之化合物I在環境條件中儲存22天，以僅含有三水合物形式。
數據收集：
已自單晶X-射線繞射法(XRD)確定化合物I三水合物[C8S4N2O6H2O，3(H2O)]之晶體結構。將選定之晶體固定在玻璃纖維上並安裝於具有CCD平面檢測器之布魯克(Bruker)SMART APEX繞射儀之全三圓測角儀上。記錄三組曝光(總共1800幀)，其對應於針對三種不同φ值之三種ω掃描(0.3°之步進)。
圖1顯示化合物I三水合物之實驗及計算XRD圖譜。
表3提供經選擇之自PowderCell算得之化合物I三水合物結構之反射及對應的實驗峰位置及強度。不可賦予實驗峰之強度值過多重要性，因為依賴於結晶過程之擇優取向作用係極為重要。
藉由使用SMART軟體，初步測定晶體之晶胞參數及定向矩陣。利用SAINT軟體進行數據整合及總體晶胞精修。校正強度的洛倫茲(Lorentz)、極化、衰減及吸收作用(SAINT及SADABS軟體)並將其減小至Fo 2。使用程式包WinGX3進行空間群測定、結構解析及精修。
數據精化：
自系統消光及等效反射之相對Fo 2，測定標準空間群P21(n°4)。藉由直接方法(SIR 92)解析該結構。精化所有非氫原子之各向異性位移參數。自隨後之差值傅立葉(Fourier)合成法確定氫原子的位置並以幾何約束放置(SHELXL)。關於F2之全矩陣最小平方精化之最終循環係基於3714個反射觀察值及234個可變參數並利用以下未加權及加權一致性因子收斂：
對於[F2>2σ(F2)]而言，R1=0.0347，wR2=0.0845，及對所有數據而言，R1=0.0371，wR2=0.0934。
藉由在環境溫度下緩慢蒸發化合物I之飽和水溶液獲得晶體。
晶體數據：
表5提供原子座標(x104)及等效各向同性位移參數(x103)。U(eq)係定義為正交化Uij張量跡線的三分之一。
結構描述：
不對稱單元係由與3個水分子結合之單個化合物I分子組成。圖2顯示該化合物I分子及3個水分子之不對稱單元。
連續的化合物I分子經由在氧原子O1A與氫原子H(N1A)之間(d~1.94 )及氧原子O1與氫原子H(N1)之間(d~1.99 )建立的兩個氫鍵沿b軸相互作用。兩個連續的化合物I分子經由氧原子O2A與氫原子H(N1A)之間(d~1.98 )的氫鍵沿a軸相互作用。在a及b方向中定向之此等相互作用產生平行於(110)之層。此外，水分子(OWA)嵌入此等分子之間並建立三種不同的氫鍵：第一種氫鍵連接氧原子OWA與氫原子H(N1A)(d~2.02 )，第二種氫鍵連接氧原子O3A與氫原子H(OWA)(d~1.94 )，且最後一種氫鍵連接氧原子O1與氫原子H(OWA)(d~1.97 )。切片(110)顯示d001之厚度(~17.5 )。圖3更具體地描繪此等切片內部沿a軸之不同相互作用。兩個連續層經由利用位於(002)平面內之兩個其他水分子OWB及OWC建立的氫鍵沿c軸相互作用。該OWB水分子之氧原子與來自第一切片之氫原子H(來自N1)建立氫鍵(d~2.00 )，且經由氧原子O3與氫原子H(來自OWB)之氫鍵(d~1.92 )連接至下一切片。該OWC水分子之氧原子與第一切片之氫原子H(來自N1)建立氫鍵(d~1.86 )，且隨後藉由經由磺酸酯基團S2之兩個氧原子之相互作用的兩個氫鍵連接至相鄰切片。氧原子O2及氧原子O3與該水分子OWC之兩個氫原子相互作用，其鍵長分別係d~2.30 及d~2.03 。
實例3：(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A自L-高胱胺酸之合成 步驟(a-1)：(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F
將L-高胱胺酸(200.0 g，745.5 mmol，1.0當量)懸浮於THF(1000 mL，5.0體積)中，並冷卻至5-10℃。添加20%氫氧化鈉(521.7 mL，626.2 g，在100%時係125.25 g，3.13 mmol，4.2當量)，隨後，添加氯甲酸苄酯(220.3 mL，267 g，1565.5 mmol，2.1當量)。在室溫下過夜後轉化完全(L-高胱胺酸<1%)。用水萃取並清洗該有機層獲得以定量產率單離之黃色油，其在室溫下緩慢結晶成微黃色固體。
步驟(b-1)：(2S,2S')-4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G
將F(140.0 g，260.89 mmol，1.0當量)懸浮於純乙醇(700 mL，5.0體積)中，並加熱至50℃。在50℃下，添加SOCl2(41.6 mL，68.3 g，573.96 mmol，2.2當量)，以避免積聚。在維持於50℃下1小時之後，轉化完全(F<1%)。濃縮該粗製混合物，接著溶於乙酸乙酯中，並清洗該有機層，以獲得經部份濃縮之澄清溶液。緩慢添加5.0體積之庚烷，以使所需產物結晶成白色固體。在過濾及乾燥之後，以92%產率單離該雙酯。
步驟(c-1)：(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(氯磺醯基)丁酸乙酯H
將G(100.0 g，168.7 mmol，1.0當量)懸浮於乙醇(500 mL，5.0體積)中，並冷卻至5℃。在T<10℃下，添加Cl2(83.7 g，1.18 mol，7.5當量)。當該反應混合物係完全均質時，轉化完全(G<1%)。將磺醯氯溶液倒入碳酸鹽水溶液及甲苯之混合物中，並保持溫度低於20℃。清洗該有機層，接著在減壓下濃縮，以獲得產率為96.8%之呈無色油之所需產物。
當將5.0體積庚烷緩慢添加至該產物之濃縮甲苯溶液(2.0體積)中時，可將預期產物單離成白色固體。然而，純度實質上未提高且產率大幅下降(75至80%)。因此，在1.0體積之甲苯中單離磺醯氯H且無需進一步純化而用於以下步驟中。
步驟(d-1)：(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A
將新戊醇(29.1 g，329.84 mmol，1.2當量)溶於甲苯(400 mL，4.0體積)中，並在室溫下添加含於甲苯(100 mL，1.0體積)中之H(100.0 g，274.87 mmol，1.0當量)之溶液。隨後，將該均質混合物冷卻至0℃。在0℃下，添加三乙胺(46.0 mL，33.4 g，329.84 mmol，1.2當量)。在該添加結束時，將該混合物升溫至室溫，直至轉化完全(H<1%)。在用稀HCl水解之後，用NaHCO3、水及鹽水清洗該有機層，並在減壓下濃縮，以獲得產率為94.4%之呈淺黃色油之所需產物。
 圖1：
化合物I三水合物之比較XRPD(X射線粉末繞射)圖譜：自單晶結構之計算值(下部光譜)及實驗值(上部光譜)。
圖2：
化合物I三水合物之ORTEP(橡樹嶺熱橢圓體圖)表示。
圖3：
沿化合物I三水合物之軸線之投影。虛線表示H鍵。
(無元件符號說明)

Claims (18)

  1. 一種自(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A製備(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)之方法，其包括以下步驟：(a)還原該乙酯A，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)-4-羥基丁烷1-磺酸新戊酯B；(b)在鹼之存在下，使該醇B與甲磺酸酐或甲磺醯氯反應，以獲得(S)-3-(苄氧羰基胺基)-4-(甲磺醯氧基)丁烷1-磺酸新戊酯C；(c)使該甲磺醯化醇C與硫代乙酸鉀反應，以獲得(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺醯基)丁酯D；(d)使D二聚合，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-(苄氧羰基胺基)丁烷1-磺酸新戊酯)E；及(e)使E之磺酸酯及胺基脫除保護基，以獲得(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)。
  2. 如請求項1之方法，其中在0℃至25℃之溫度下，使A與選自NaBH4/LiCl-THF與乙醇之混合物及LiBH4-THF之成對之還原劑-溶劑反應，進行步驟(a)。
  3. 如請求項1之方法，其中在20℃至25℃之溫度下，使A與LiBH4-THF反應，進行步驟(a)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在作為鹼之三乙胺之存在下，於選自氯仿及MTBE與甲苯之混合物之溶劑中，及-10℃至10℃之溫度下，進行步驟(b)。
  5. 如請求項1之方法，其中在作為鹼之三乙胺之存在下，於MTBE與甲苯之3：2體積比之混合物中，及5℃至10℃之溫度下，使B與甲磺醯氯反應，進行步驟(b)。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中於選自乙醇及丙酮之溶劑中進行步驟(c)。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在15℃至25℃之溫度下，於丙酮中進行步驟(c)。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在15℃至25℃之溫度下，使D與氫氧化鈉於乙醇中反應，且使所獲得之混合物與碘在乙醇中反應，進行步驟(d)。
  9. 如請求項1至3中任一項之方法，其中於TFA與苯甲醚之混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
  10. 如請求項9之方法，其中於TFA與苯甲醚之5：1體積比之回流混合物中攪拌E，進行步驟(e)。
  11. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在水中再結晶，純化該最終產物。
  12. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該最終產物係以其三水合物形式獲得。
  13. 如請求項1至3中任一項之方法，其中藉由包括以下步驟之方法自L-高胱胺酸製備A：(a-1)使L-高胱胺酸與氯甲酸苄酯反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F；(b-1)使F與乙醇進行酯化反應，以獲得(2S,2S')4,4'-二硫 二基雙(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G；(c-1)氧化裂解G之二硫鍵，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(氯磺醯基)丁酸乙酯H；及(d-1)使H與新戊醇反應，以獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺醯基)丁酸乙酯A。
  14. 如請求項13之方法，其中在THF中，在氫氧化鈉之存在下，於15℃至25℃之溫度下，進行步驟(a-1)。
  15. 如請求項13之方法，其中在45℃至55℃之溫度下，使F與亞硫醯氯在純乙醇中反應，進行步驟(b-1)。
  16. 如請求項13之方法，其中在5至10℃之溫度下，使G與氯在乙醇中反應，進行步驟(c-1)。
  17. 如請求項13之方法，其中在三乙胺之存在下，及於15℃至25℃之溫度下，於甲苯中進行步驟(d-1)。
  18. 一種結晶(3S,3S')4,4'-二硫二基雙(3-胺基丁烷1-磺酸)三水合物，其顯示以下X-射線繞射特性：
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