ITMI20101047A1 - Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. - Google Patents

Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. Download PDF

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ITMI20101047A1
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phenol
hydroxymethyl
compound
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IT001047A
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Umberto Ciambecchini
Ferra Lorenzo De
Stefano Turchetta
Maurizio Zenoni
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Chemi Spa
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Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo "Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il-metanolo e (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo"
La presente invenzione riguarda un processo migliorato e industrialmente vantaggioso per la preparazione degli intermedi 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il-metanolo, detto anche “feso cromenil†e (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo, detto anche “(R)-feso deacil†, che vengono a loro volta utilizzati nella sintesi della fesoterodina e in particolare della fesoterodina fumarato. Questo processo fa uso di reagenti non tossici e maneggiabili su scala industriale e permette di ottenere una nuova forma cristallina stabile e non igroscopica dell’intermedio chiave “(R)-feso deacil†, detta forma B.
Stato dell’arte
Fesoterodina fumarato à ̈ il nome internazionale non proprietario (INN) del principio attivo 2-[(R)-3-diisopropilammonio-1-fenilpropil)-4-(idrossimetil)fenilisobutirrato idrogeno fumarato, la cui formula di struttura à ̈ riportata qui sotto.
O O H O N
HO2C
CO2H
La fesoterodina fumarato à ̈ stata approvata in Europa e in USA per il trattamento della sindrome da incontinenza urinaria (“overactive bladder syndrome†) con il nome commerciale di TOVIAZ®.
La fesoterodina fumarato à ̈ stata descritta per la prima volta in US6858650, qui incorporato per riferimento, dove viene riportata la preparazione del principio attivo per salificazione della fesoterodina con acido fumarico, secondo lo schema qui sotto riportato.
O
O HO2C
CO2H
HO N FESOTERODINA FUMARATE MEK-Cicloesano
FESOTERODINA BASE
A sua volta, la preparazione di fesoterodina (detta anche fesoterodina base) à ̈ descritta in US6713464, qui incorporato per riferimento, dove essa à ̈ preparata a partire dal precursore deacilato (R)-feso deacil, secondo lo schema qui sotto riportato.
O
OH Cl O HO N O HO N TEA
(R)-FESO DEACIL FESOTERODINA BASE La (R)-feso deacil costituisce quindi un intermedio chiave per la preparazione di fesoterodina fumarato.
La preparazione della (R)-feso deacil à ̈ descritta per la prima volta in US5559269. In questo brevetto essa viene preparata da para-bromofenolo; la relativa via sintetica consta di numerosi passaggi. Inoltre, essa impiega reattivi di difficile utilizzo a livello industriale come il litio alluminio idruro e reattivi di Grignard.
La preparazione di (R)-feso deacil può essere effettuata anche secondo quanto descritto in US6809214. Ma anche in questo caso la sintesi presenta svantaggi dovuti all’uso di reattivi di difficile utilizzo a livello industriale come il DIBAL, il litio alluminio idruro e agenti risolventi costosi come la cinconidina.
Prendendo spunto dalle sintesi note nell’arte, risulta che una sintesi breve per la preparazione di (R)-feso deacil potrebbe essere realizzata a partire da 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il-metanolo, detto anche “feso cromenil†, descritta nello schema qui sotto riportato.
<O>OH Pd/C OH OH
HH O2<Risoluzione>
H O N H O<N>
Diisopropilammina
feso cromenil feso deacil racema<(R)-feso deacil>
In letteratura tra i vari metodi utilizzati per ottenere intermedi riconducibili al feso cromenil, degno di nota à ̈ l’articolo di Jurd, in cui à ̈ descritta la reazione tra fenoli, cinnamaldeide e morfolina per preparare 2-morfolinil-4-fenilbenzopirani (Journal of Heterocyclic Chemistry, vol 28 (4), pag. 983-986 (1991)).
Seguendo tale riferimento di letteratura, WO2007138440 descrive la preparazione di fesoterodina attraverso l’uso di (2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il)metanolo.
Tale sintesi, rispetto a quanto noto dalla letteratura precedente, risulta apparentemente vantaggiosa in quanto richiede un numero ridotto di passaggi e l’utilizzo di reattivi comuni. Tuttavia, la resa riportata in WO2007138440 per (R)-feso deacil à ̈ del 12%. Tale resa à ̈ insoddisfacente da un punto di vista dell’applicazione industriale, ed à ̈ essenzialmente dovuta alla bassa resa del passaggio relativo alla preparazione del feso cromenil derivato, che risulta essere pari al 53,4%.
Risulta quindi ancora sentita l’esigenza di avere a disposizione un metodo efficiente, che faccia uso di reagenti utilizzabili su scala industriale per la sintesi del (R)-Feso deacil.
Breve descrizione delle figure
Figura 1: PXRD della forma cristallina A della (R)-feso-deacil
Figura 2: DSC della forma cristallina A della (R)-feso-deacil
Figura 3: TGA della forma cristallina A della (R)-feso-deacil
Figura 4: FT-IR della forma cristallina A della (R)-feso-deacil
Figura 5: PXRD della forma cristallina B della (R)-feso-deacil
Figura 6: DSC della forma cristallina B della (R)-feso-deacil
Figura 7: TGA della forma cristallina B della (R)-feso-deacil
Figura 8: FT-IR della forma cristallina B della (R)-feso-deacil
Descrizione
Ora si à ̈ sorprendentemente trovato un nuovo processo di preparazione del feso-cromenil, in un numero ridotto di passaggi e usando reagenti maneggiabili su scala industriale.
Nel tentativo di migliorare la sintesi descritta in WO2007138440, in particolare per quanto riguarda il passaggio di sintesi da 4-idrossimetilfenolo a feso cromenil, Ã ̈ stato sorprendentemente trovato che proteggendo con un gruppo sililato il gruppo ossidrilico metilenico del 4idrossimetilfenolo e sottoponendo tale prodotto alla reazione con
cinnamaldeide e morfolina, Ã ̈ possibile ottenere (2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il)metanolo ovvero feso cromenil, con rese superiori al
60%.
Una descrizione schematica di questa nuova metodica di sintesi à ̈ descritta
riportata nello schema sotto riportato.
OH O-PG OH
Agente sililante
H O PG-O PG-O
= 4-idrossimetilfenolo C
B O H O
N
H
morfolina
O
<O>OH O ON
ON
H O PG-O
Feso cromenil
E D
I gruppi protettivi sililati degli ossidrili, ovvero i silil eteri, così come i
corrispondenti medodi di deprotezione, sono ben noti in letteratura e sono
descritti, per esempio, in Green et al. Protective groups in organic
synthesis, 3<rd>Edition, pages 113-148, Wiley Interscience, 1999, qui
incorporato per riferimento. Ai fini della presente invenzione, con il
termine “agente sililante†si intende quindi qualsiasi reagente capace di
formare un silil etere con le funzioni ossidriliche del p-idrossimetil fenolo.
Esempi di agenti sililanti sono:
• R1R2R3SiX in cui R1, R2e R3sono gruppi uguali o differenti tra loro e rappresentano residui alchilici lineari o ramificati C1-C6o arilici variamente sostituiti e X à ̈ alogeno o un gruppo solfonato come metansolfonato o trifluorometansolfonato; esempi preferiti sono clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, t-butil-dimetil-silil cloruro, t-butil-difenil-sililcloruro, trimetilsililtriflato.
• CY3CO(Me3Si)=NH(Me3Si), rappresenta reagenti in cui Y può essere idrogeno o alogeni, come bis trimetilsililacetammide e bis-trimetilsililtrifluoroacetammide.
• (Me3SiNH)2C=O, ovvero la bis-trimetilsililurea.
Gli agenti sililanti particolarmente preferiti ai fini della presente invenzione sono trimetilsililcloruro e t-butil-dimetilsililcloruro.
Per PG si intende un gruppo protettivo sililato ottenuto dopo reazione del pidrossimetil fenolo con un agente sililante e, in particolare, con uno degli agenti sililanti descritti sopra. Ad esempio, usando come agente sililante un composto del tipo R1R2R3SiX, il gruppo PG che ne deriva à ̈ –SiR1R2R3. Per “one pot†si intende una serie di reazioni consecutive nelle quali non vengono isolati i diversi intermedi.
Il 4-idrossimetilfenolo di formula (A), commercialmente disponibile,
OH
H O
(A)
à ̈ fatto reagire con un agente sililante. In una realizzazione preferita della presente invenzione, l’agente sililante à ̈ fatto reagire in presenza di una base. Detta base à ̈ preferibilmente una base organica, ancora più preferibilmente un’ammina, quale la trietilammina, la dimetilamminopiridina, l’imidazolo e/o la diisopropiletilammina. Il rapporto molare agente sililante:4-idrossimetilfenolo à ̈ compreso tra 2 e 3 equivalenti, preferibilmente tra 2 e 2,5 equivalenti.
Il solvente à ̈ preferibilmente un solvente apolare, ancora più preferibilmente diclorometano; la reazione à ̈ preferibilmente effettuata ad una temperatura compresa tra 0°C e temperatura ambiente, ancora più preferibilmente tra 0°C e 10°C.
Si ottiene così l’intermedio bis-sililato di formula (B),
O-PG
PG-O
(B)
che preferibilmente non viene isolato.
L’intermedio bis-sililato di formula (B) à ̈ quindi deprotetto selettivamente sull’ossidrile fenolico. Tale deprotezione avviene, preferibilmente, facendo reagire l’intermedio bis-sililato di formula (B) con un sale di metalli alcalini, ancora più preferibilmente litio acetato oppure cesio carbonato. Il solvente à ̈ preferibilmente un solvente polare aprotico, opzionalmente in miscela con acqua, ancora più preferibilmente dimetilformammide; la reazione à ̈ preferibilmente effettuata a temperatura ambiente, ancora più preferibilmente ad temperatura compresa tra 20 e 30° C, ancora più preferibilmente a circa 25° C.
Si ottiene così il derivato monosililato di formula (C)
OH
PG-O
(C)
Il derivato monosililato di formula (C) così ottenuto viene sottoposto a reazione con trans-cinnamaldeide e un’ammina ciclica secondaria di formula (F)
(CR4R5)n
H N W
(CR4R5)n
(F)
in cui
- R4e R5uguali o diversi fra loro sono idrogeno, alchile C1-C6o arile e n varia tra 1 e 4;
- W Ã ̈ (CH2)mcon m che varia tra 0 e 1, NR6(con R6= alchile C1-C6o arile), O oppure S.
per ottenere il composto di addizione-condensazione di formula (D),
(CR4R5)n
W
O N
(CR4R5)n
PG-O
(D)
Secondo una forma di realizzazione preferita, R4e R5sono entrambi H, n à ̈ 2 e W à ̈ O.
Esempi di ammine secondarie cicliche preferite sono la morfolina, la N-metil-piperazina, la N-benzil-piperazina, la pirrolidina, la piperazina e simili, preferibilmente à ̈ la morfolina. Il rapporto molare ammina secondaria:derivato monosililato di formula (C) à ̈ compreso tra 2 e 3 equivalenti, preferibilmente tra 2,5 e 3 equivalenti.
Il solvente à ̈ preferibilmente un solvente organico apolare, ancora più preferibilmente toluene; la reazione à ̈ preferibilmente effettuata ad una temperatura compresa tra 70°C e temperatura di riflusso del solvente, ancora più preferibilmente tra 90°C e 110°C.
Il composto di formula (D) viene poi convertito per, rimozione del gruppo protettivo sililato, nel composto di formula (E)
(CR4R5)n
W
O N
(CR4R5)n
H O
(E)
il quale, viene a sua volta trasformato nel composto desiderato feso cromenil mediante idrolisi, preferibilmente in ambiente acido.
La rimozione del gruppo protettivo sililato può avvenire contemporaneamente all’idrolisi della porzione amminica, nel caso in cui il gruppo protettivo sililato à ̈ labile in condizioni acquose acide diluite (ad esempio quando il gruppo protettivo sililato à ̈ Me3Si) nelle quali si effettua l’idrolisi del composto (E).
Alternativamente, la rimozione del gruppo protettivo sililato avviene per reazione con ione fluoruro, preferibilmente con tetrabutil ammonio fluoruro. Il solvente à ̈ preferibilmente una miscela di idrocarburo alifatico o aromatico e un etere, ancora più preferibilmente una miscela toluene-THF; la reazione à ̈ preferibilmente effettuata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di riflusso, ancora più preferibilmente tra 30°C e 60°C.
L’idrolisi del composto di formula (E) viene effettuata per miscelazione della miscela di reazione con una soluzione acquosa avente un pH inferiore a 1. Secondo un aspetto dell’invenzione, si usano da 5 a 100 volumi di soluzione acquosa per volume di miscela di reazione, preferibilmente 10 volumi. Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, tale pH à ̈ ottenuto con acidi forti, quali acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico e simili. Secondo un aspetto particolarmente preferito dell’invenzione, detta soluzione acquosa à ̈ una soluzione acquosa di acido cloridrico al 5%.
In una realizzazione preferita della presente invenzione, gli intermedi di formula (B), (D) e/o (E) non vengono isolati.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ un nuovo processo di preparazione della (R)-feso-deacil, a partire da feso cromenil.
Qualunque metodo noto all’esperto del ramo può essere usato per convertire il feso cromenil in (R)-feso-deacil, come ad esempio i metodi descritti in WO2007138440, qui incorporato per riferimento.
Tuttavia à ̈ stato riscontrato che nel passaggio sintetico dall’intermedio feso cromenil a feso deacil racema che fa uso di diisopropilammina in presenza di idrogeno e catalizzatore, si generano anche quantità significative del prodotto di riduzione del CH2OH.
Nello studio di ottimizzazione di questo passaggio sintetico, à ̈ stato inaspettatamente trovato che la trasformazione di feso cromenil a feso deacil racema può convenientemente essere effettuata mediante amminazione riduttiva della feso cromenil con diisopropilammina ed un idruro metallico, preferibilmente sodio boroidruro, senza osservare la formazione del sottoprodotto di sovra riduzione dell’ossidrile primario, come descritto nello schema qui sotto riportato.
OH OH
H O N N (i-Pr)2NH
H2, Pd/C
O OH Feso deacil racema Prodotto di sovrariduzione H O idruro
metallico OH
(i-Pr)2NH
H O N
Feso cromenil
Feso deacil racema
In una realizzazione preferita della presente invenzione, il feso cromenil viene sciolto in un solvente organico apolare, quale per esempio toluene, diclorometano o acetato di etile; secondo un aspetto particolarmente preferito dell’invenzione il feso cromenil à ̈ sciolto in toluene. Alla soluzione di feso cromenil si aggiunge la diisopropilammina. Il rapporto molare diisopropilammina:feso cromenil à ̈ preferibilmente compreso tra 2 e 4 equivalenti, ancora più preferibilmente si fanno reagire 3 equivalenti di diisopropilammina rispetto al feso cromenil. Si porta la soluzione a riflusso, allontanando l’acqua che si forma in reazione mediante distillazione azeotropica.
La miscela di reazione viene raffreddata ad una temperatura preferibilmente compresa tra 0 e 10° C, ancora più preferibilmente tra 0 e 5° C, e si aggiunge un idruro metallico, preferibilmente in soluzione alcolica, quale per esempio sodio boroidruro, litio alluminio idruro o sodio cianoboroidruro, preferibilmente sodio boroidruro. Esempi di alcoli da utilizzare per sciogliere gli idruri sono alcoli alifatici C1-C6come ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, isobutanolo e simili. Particolarmente preferito à ̈ il metanolo. Secondo un aspetto dell’invenzione, il rapporto molare idruro metallico:feso cromenil à ̈ compreso tra 1 e 2 equivalenti, preferibilmente tra 1 e 1,5 equivalenti.
La trasformazione di feso deacil racema in (R)-feso deacil può essere effettuata con uno qualunque dei modi descritti dalla letteratura, ad esempio come descritto in WO2007138440, qui incorporato per riferimento, usando come agente risolvente l’acido (R)-acetossimandelico.
La (R)-feso deacil à ̈ un intermedio utile per la preparazione della fesoterodina, in particolare della fesoterodina fumarato.
Quindi un ulteriore aspetto della presente invenzione à ̈ l’uso della (R)-feso deacil ottenuta con il processo della presente invenzione nella preparazione della fesoterodina, in particolare della fesoterodina fumarato.
Nell’applicare il metodo descritto in WO2007138440, à ̈ stato trovato che la (R)-feso deacil cristallizzata da toluene, qui denominata forma A, contiene tuttavia, quantità di toluene al di sopra delle 1300 ppm, che non possono essere rimosse neppure dopo prolungato essiccamento.
E’ stato inoltre inaspettatamente trovato che ricristallizzando la (R)-feso deacil (preferibilmente la suddetta forma A) da cicloesano e acetone, si ottiene un prodotto con forma cristallina diversa, chiamata forma B, che non contiene più quantità misurabili di toluene e quantità al di sotto delle 800 ppm di acetone e cicloesano, e che costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
In una realizzazione preferita della presente invenzione, la (R)-feso deacil viene sciolta in una miscela di almeno due solventi, di cui almeno uno à ̈ un solvente organico polare aprotico, preferibilmente un chetone alifatico, più preferibilmente acetone, metiletil chetone, metilisobutil chetone, ancora più preferibilmente acetone; e almeno un altro solvente à ̈ un solvente organico apolare, preferibilmente un idrocarburo alifatico, più preferibilmente pentano, esano, cicloesano, eptano, ancora più preferibilmente cicloesano. In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione si usa una miscela di cicloesano ed acetone, preferibilmente si usano da 10 a 30 volumi di cicloesano per volume di acetone, ancora più preferibilmente si usano 25 volumi di cicloesano per volume di acetone. Secondo un aspetto dell’invenzione, si usano da 1 a 20 volumi di detta miscela di solventi per mole di (R)-feso deacil, ancora più preferibilmente da 3 a 8.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, la miscela dei suddetti solventi contenente (R)-feso deacil viene portata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di riflusso della miscela dei solventi. Preferibilmente, si porta la miscela ad una temperatura compresa tra 30°C e 70°C, ancora più preferibilmente tra 45°C e 65°C.
La miscela di reazione viene quindi raffreddata ad una temperatura compresa tra 0°C e temperatura ambiente, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 15 e 25°C, ancora più preferibilmente a circa 20°C. Il solido così ottenuto viene separato dalla miscela di reazione mediante filtrazione ed essiccato, preferibilmente sotto vuoto.
La (R)-feso-deacil in forma cristallina A Ã ̈ caratterizzata da un profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) come riportato in figura 1, e/o da un profilo DSC come riportato in figura 2, e/o da un profilo TGA come riportato in figura 3 e/o da un profilo FT-IR (ATR) come riportato in figura 4. I picchi caratteristici che contraddistinguono i sopra citati grafici PXRD, DSC e FT-IR (ATR) sono quelli riportati di seguito.
La (R)-feso-deacil in forma cristallina A Ã ̈ caratterizzata dal profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) riportato in figura 1, i cui picchi caratteristici si riscontrano alle posizioni 2 theta: 8,59; 10,93; 11,45; 12,47; 13,23; 14,77; 15,33; 16,62; 17,20; 18,20; 18,53;19,14; 20,05; 20,55; 21,79; 21,43; 23,25; 24,12; 25,33; 26,12; 26,95; 28,00; 28,73; e 29,65 gradi, con un margine di errore sul valore indicato per ciascun picco di ±0,1 gradi (2 theta).
Nella seguente tabella sono riportati ulteriori dati che caratterizzano il diffrattogramma PXRD di tale forma cristallina.
Tabella 1
Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM [°2Th.] d-spacing [Ã…] Rel. Int. [%]
8,5869 6045,19 0,2342 10,29769 72,38
10,9321 261,26 0,2007 8,09332 3,13
11,4451 354,75 0,1004 7,73169 4,25
12,4745 4655,53 0,2509 7,09587 55,74
13,2344 3220,22 0,2509 6,69009 38,56
14,7338 6453,38 0,1338 6,01250 77,27
14,8273 6360,30 0,1004 5,97480 76,16
15,3260 8290,90 0,2509 5,78149 99,27
16,5523 5924,43 0,1171 5,35579 70,94
16,6813 6170,05 0,1338 5,31468 73,88
17,2015 134,28 0,1171 5,15511 1,61
18,1541 7289,87 0,1171 4,88670 87,29
18,2813 8351,53 0,1171 4,85298 100,00
18,5359 2017,70 0,0836 4,78688 24,16
,1375 4053,13 0,2676 4,63776 48,53 ,9940 2447,12 0,1506 4,44097 29,30 ,1621 1774,12 0,0836 4,40431 21.24 ,5004 1014,77 0,1004 4,33240 12.15 ,6585 614,07 0,0669 4,29960 7,35 ,4206 550,98 0,1338 4,14832 6,60 ,7908 1244,54 0,1673 4,07868 14,90 ,4291 2598,30 0,2342 3,96403 31,11 ,1911 719,45 0,1224 3,83230 8,61 ,2993 764,34 0,1004 3,81790 9.15 ,1224 3047,98 0,1506 3,68947 36,50 ,2421 2126,87 0,0816 3,52537 25.47 ,3306 3142,49 0,1020 3,51325 37,63 ,4266 2783,62 0,0836 3,50311 33,33 ,1288 591,79 0,0836 3,41053 7,09 ,9001 1475,75 0,1632 3,31172 17,67 ,0352 1503,64 0,1171 3,29820 18,00 ,9943 419,90 0,0836 3,18736 5.03 ,7394 231,23 0,2007 3,10639 2,77 ,5877 855,66 0,0816 3,01674 10.25 ,6861 1063,76 0,0836 3,00945 12,74 ,5418 875,58 0,0836 2,92705 10.48 ,6160 253,40 0,2007 2,83001 3.03 ,0402 178,37 0,1338 2,79351 2,14 ,4908_ 89,24_ 0,1338 2,75578 1,07 33,0380 287,60 0,1004 2,71139 3,44
33,4000 159,77 0,1673 2,68282 1,91
33,9139 525,87 0,0836 2,64333 6,30
34,2482 259,16 0,1338 2,61830 3,10
34,6296 93,97 0,1673 2,59033 1,13
35,5328 202,39 0,1673 2,52653 2,42
36,2790 504,80 0,1632 2,47421 6,04
36,3793 618,05 0,0836 2,46966 7,40
36,6830 445,64 0,1673 2,44991 5,34
37,6632 98,61 0,2342 2,38837 1,18
38,0691 81,04 0,1004 2,36383 0,97
38,9408 173,01 0,2342 2,31290 2,07
39,4481 98,19 0,2007 2,28432 1,18
La (R)-feso-deacil in forma cristallina A à ̈ caratterizzata dal profilo DSC riportato in figura 2. In tale grafico si osserva un picco esotermico con Peak onset a 100,61°C, Peak a 103,17°C e differenza di entalpia pari a 100,1 Joule/g (∆H = -100,1 J/g).
La (R)-feso-deacil in forma cristallina A à ̈ caratterizzata da un profilo FT-IR misurato con tecnica ATR (Attenuated Total Reflection) riportato in figura 4, i cui picchi caratteristici si riscontrano alle lunghezze d’onda: 3024,7; 2974,8; 2868,1; 1609,9; 1508,9; 1490,7; 1475,9; 1437,5; 1365,8; 1343,5; 1288,5; 1268,5; 1241,5; 1215,4; 1192,5; 1158,5; 1131,4; 1110,4; 1065,9; 1010,8; 949,0; 925,4; 868,8; 845,9; 830,0; 764,2; 744,7 cm<-1>, con un margine di errore sul valore indicato per ciascun picco ± 1 cm<-1>.
La (R)-feso-deacil in forma cristallina B Ã ̈ caratterizzata da un profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) come riportato in figura 5, e/o da un profilo DSC come riportato in figura 6, e/o da un profilo TGA come riportato in figura 7 e/o da un profilo FT-IR (ATR) come riportato in figura 8. I picchi caratteristici che contraddistinguono i sopra citati grafici PXRD, DSC e FT-IR (ATR) sono quelli riportati di seguito.
La (R)-feso-deacil forma cristallina B Ã ̈ caratterizzata dal profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) riportato in figura 5, i cui picchi caratteristici si riscontrano alle posizioni 2 theta: 7,52; 8,58; 11,20; 11,54; 12,36; 12,69; 13,16; 13,65; 14,77; 15,22; 16,26; 16,86; 17,67; 18,20; 18,95; 20,31; 21,10; 22,15; 22,85; 23,25, 24.07; 25,03; 25,68; 27,50 e 29,00 gradi, con un margine di errore sul valore indicato per ciascun picco di ±0,1 gradi (2 theta).
Nella seguente tabella sono riportati ulteriori dati che caratterizzano il diffrattogramma PXRD di tale forma cristallina.
Tabella 2
Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM [°2Th.] d-spacing [Ã…] Rel. Int. [%]
7,5256 2991,41 0,1171 11,74746 22,08
8,5837 829,05 0,1171 10,30154 6,12
10,0749 531,56 0,1004 8,77993 3,92
11,1504 3071,97 0,0669 7,93533 22,67
11,2799 4071,21 0,1171 7,84454 30,05
11,5483 1976,25 0,1506 7,66284 14,58
12,3615 6574,96 0,2007 7,16052 48,52
12,6904 2439,96 0,1840 6,97566 18,01
13,1606 663,86 0,1338 6,72747 4,90
,6524 6019,30 0,2509 6,48619 44,42 ,7729 901,21 0,2007 5,99666 6,65 ,1744 1377,60 0,1171 5,83888 10,17 ,2797 1215,08 0,0836 5,79888 8,97 ,2559 11831,64 0,2509 5,45279 87,32 ,8596 9107,75 0,2676 5,25887 67,21 ,6204 1694,42 0,1171 5,03348 12.50 ,7678 1776,67 0,0836 4,99205 13,11 ,1041 839,38 0,1171 4,90008 6,19 ,2716 1163,65 0,0669 4,85552 8,59 ,9534 13550,20 0,2676 4,68237 100,00 ,7374 274,28 0,1338 4,49813 2,02 ,3171 2415,27 0,2342 4,37107 17.82 ,0946 541,30 0,0836 4,21169 3,99 ,0518 4611,57 0,0836 4,03099 34,03 ,2174 4585,00 0,1506 4,00131 33,84 ,8084 1316,90 0,1428 3,89572 9,72 ,9192 1186,23 0,1020 3,88678 8,75 ,2147 1557,70 0,0816 3,82846 11.50 ,3277 2132,34 0,1428 3,81017 15,74 ,0683 2551,37 0,2856 3,69457 18.83 ,0288 961,46 0,1020 3,55492 7,10 ,6830 3458,75 0,3264 3,46584 25,53 ,0396 670,92 0,1020 3,41917 4,95 ,0419_ 206,02_ 0,2856 3,29469 1,52 27,5024 1805,03 0,2856 3,24055 13,32 27,9749 147,23 0,2040 3,18688 1,09 28,9534 558,46 0,1020 3,08137 4,12 29,0715 890,73 0,1020 3,06912 6,57 29,7388 621,51 0,1020 3,00175 4,59 29,8784 886,79 0,1428 2,98804 6,54 30,4401 1006,03 0,0816 2,93417 7,42 30,7267 1178,88 0,1428 2,90746 8,70 31,2587 389,43 0,2448 2,85918 2,87 32,4825 1037,63 0,1020 2,75419 7,66 32,5712 1382,88 0,1428 2,74690 10,21 32,8853 656,97 0,1020 2,72137 4,85 34,5389 190,49 0,2448 2,59477 1,41 34,9916 232,80 0,2448 2,56223 1,72 35,4084 536,90 0,0612 2,53302 3,96 36,0645 185,47 0,2040 2,48843 1,37 36,4259 386,54 0,2448 2,46457 2,85 36,8330 223,25 0,2448 2,43826 1,65 37,3093 92,77 0,2448 2,40821 0,68 37,9709 239,53 0,1224 2,36776 1,77 38,4066 349,87 0,1836 2,34189 2,58 38,7327 333,94 0,2040 2,32293 2,46 39,6616 77,38 0,2040 2,27064 0,57
La (R)-feso-deacil in forma cristallina B à ̈ caratterizzata dal profilo DSC riportato in figura 6. In tale grafico si osserva un picco esotermico con Peak onset a 102,23°C, Peak a 105,00°C e differenza di entalpia pari a 97,7 Joule/g (∆H = -97,7 J/g).
La (R)-feso-deacil in forma cristallina B à ̈ caratterizzata da un profilo FT-IR misurato con tecnica ATR (Attenuated Total Reflection) riportato in figura 8, i cui picchi caratteristici si riscontrano alle lunghezze d’onda: 3023,8; 2974,1; 2868,3; 1613,7; 1512,1; 1494,1; 1446,2; 1389,5; 1365,6; 1336,1; 1316,4; 1277,9; 1243,9; 1215,1; 1192,9; 1160,0; 1136,6; 1110,9; 1055,1; 1026,8; 916,2; 888,8; 843,8; 820,9; 771,1; 744,5 cm<-1>, con un margine di errore sul valore indicato per ciascun picco ± 1 cm<-1>.
I seguenti esempi servono a illustrare nel dettaglio il metodo oggetto della presente applicazione e non ne costituiscono in alcun modo una limitazione. ESEMPIO 1
Preparazione di 4-trimetilsililossimetil-fenolo
A 30 g di 4-idrossimetil-fenolo caricati in un pallone da 500 ml mantenuto sotto atmosfera di azoto, si aggiungono 300 ml di diclorometano seguiti da 60 g di trietilammina. Si porta la temperatura della soluzione ottenuta a 10°C e ad essa si aggiungono in circa un’ora 64 g di trimetilsililcloruro, mantenendo la temperatura a 10°C. Quindi si lascia salire spontaneamente la temperatura a 25°C, mantenendo in tali condizioni per un’ora. Quindi si controlla in TLC l’avvenuta reazione del substrato. Accertata la scomparsa del prodotto di partenza, si aggiungono 200 ml di una soluzione acquosa satura di NaCl e si agita vigorosamente il sistema bifasico per 10’ per poi far decantare le due fasi. La fase organica inferiore si lava con due porzioni da 200 ml di acqua deionizzata e si concentra quindi a residuo, ottenendo un olio giallino. Tale residuo viene ripreso con 500 ml di DMF in un pallone da 2 litri e sulla soluzione ottenuta si aggiunge una soluzione costituita da 3 g di Litio acetato in 60 ml di acqua. Si mantiene la miscela a 25°C per un’ora, quindi si controlla in TLC l’avvenuta rimozione del gruppo trimetilsilile sull’ossidrile fenolico. Alla miscela di reazione si aggiungono quindi 650 ml di soluzione satura di NaCl e 455 ml di toluene e si agita vigorosamente la miscela per 10’, lasciando poi decantare le due fasi. La fase organica superiore si lava quindi con due porzioni da 650 ml di acqua deionizzata e si concentra sotto vuoto, ottenendo 33 g del prodotto desiderato (resa 70%).
ESEMPIO 2
Preparazione di 4-t-butil-dimetilsililossimetil-fenolo
In un pallone da 250 ml si caricano 12 g di 4-idrossimetil-fenolo 180 ml di diclorometano, e 14 g di Imidazolo. Si raffredda la miscela a 0°C e su di essa si aggiunge in circa un’ora una soluzione costituita da 32 g di t-butildimetilsililcloruro in 30 ml di diclorometano. Al termine dell’aggiunta si lascia rinvenire a temperatura ambiente e si mantiene in tali condizioni per due ore. Si verifica quindi su TLC la scomparsa del prodotto di partenza; a riscontro positivo si aggiungono 200 ml di soluzione satura di NaCl, si agita vigorosamente la miscela per 10’, lasciando poi decantare le due fasi; la fase organica inferiore si lava con 200 ml di soluzione satura di NaCl e 200 ml di acqua deionizzata, quindi concentra sotto vuoto a 40°C per ottenere 34,1 g di un olio giallo pallido. A tale residuo si aggiungono 340 ml di DMF e 34 ml di acqua deionizzata seguita da 15,3 g di cesio carbonato. Si agita la miscela per due ore a 25°C, quindi si diluisce con 100 ml di acqua deionizzata e 170 ml di soluzione satura di NaCl e si estrae la miscela con 205 ml di toluene. La fase organica viene lavata con 100 ml di soluzione satura di NaCl e due porzioni da135 ml di acqua deionizzata, quindi evaporata a residuo ottenendo 22 g di un olio costituito dal prodotto desiderato (resa 94%)
ESEMPIO 3
Preparazione di Feso cromenil da 4-trimetilsililossimetil-fenolo
8,5 g di 4-trimetilsililossimetil-fenolo vengono caricati in un pallone da 250 ml seguiti da 100 ml di toluene e 9,4 g di morfolina. La miscela viene riscaldata a 100°C e a tale temperatura si aggiungono 7,1 g di transcinnamaldeide. La miscela viene mantenuta a 100°C per 13 ore, quindi viene portata a 110°C e mantenuta in tali condizioni per altre 6 ore, durante le quali viene allontanata l’acqua formatasi in reazione mediante dispositivo di Dean-Stark. Al termine la miscela viene raffreddata a 60°C e addizionata di 60 ml di acqua deionizzata. Si agita vigorosamente per 10’, quindi si lasciano separare le fasi. Alla fase organica si aggiungono 30 ml di etile acetato e 50 ml di una soluzione acquosa di HCl al 5%. Si mantiene sotto agitazione a 50°C per 30’, quindi si lasciano nuovamente separare le fasi e la fase organica, portata a 25°C, si lava con due porzioni da 50 ml di soluzione acquosa al 2,5% di sodio bicarbonato e tre porzioni da 30 ml di acqua deionizzata. La fase organica viene concentrata sotto vuoto a 40°C fino a residuo. Al residuo vengono aggiunti 25 ml di toluene e 15 ml di acetato di etile, scaldando poi fino a dissoluzione dell’olio. Per raffreddamento inizia a precipitare un solido giallino, che dopo raffreddamento della miscela a 0°C e mantenimento in tali condizioni per 1 ora, viene filtrato lavato con 10 ml di miscela toluene acetato d’etile 5 : 3 a 0°C ed essiccato sotto vuoto a 50°C per 4 ore. Si ottengono in tal modo 6,6 g di fesocromenil (resa 60%).
ESEMPIO 4
Preparazione di Feso cromenil da 4-t-butil-dimetilsililossimetil-fenolo In un pallone da 500 ml vengono caricati 20 g di 4-t-butildimetilsililossimetil-fenolo, 240 ml di toluene e 20,7 g di N-metilpiperazina. Si riscalda la miscela a 100°C e si gocciolano su di essa 13,6 g di trans-cinnamaldeide. Si mantiene a 100°C per 16 ore, quindi si porta la temperatura a 110°C e si mantiene in tali condizioni ancora per 5 ore. Si raffredda la miscela di reazione a 40°C e si aggiungono ad essa 100 ml di acqua deionizzata, si mantiene in agitazione per 30’ e si lasciano separare le fasi. Alla fase organica si aggiungono 60 ml di una soluzione 1 M di tetrabutilammonio fluoruro in THF, portando poi la miscela di reazione a 50°C per due ore. Si raffredda quindi a 30°C e si aggiungono 100 ml di acqua deionizzata, si mantiene in agitazione per 30’ e si lasciano separare le fasi. Alla fase organica si addizionano 200 ml di una soluzione acquosa al 5% di HCl e 60 ml di acetato di etile. Si porta la miscela a 50°C e si mantiene in tali condizioni per un’ora. Una volta raffreddata la miscela a 25°C, si lasciano separare le fasi e la fase organica viene lavata in sequenza con 200 ml di una soluzione acquosa di sodio bicarbonato al 10% e due volte con 200 ml di acqua deionizzata. La fase organica si concentra quindi sotto vuoto a 40°C fino a residuo, che viene ripreso con 20 ml di toluene e 10 ml di etile acetato, riconcentrando di nuovo fino a residuo. Il residuo ottenuto viene cristallizzato da 30 ml di toluene e 13 ml di etile acetato. Si ottengono in tal modo 14 g di un solido giallo costituito dal prodotto atteso (resa 66%).
ESEMPIO 5
Peparazione di feso deacil racema.
In un pallone da 2000 ml si caricano 108 g di feso cromenil 688 ml di toluene e 128,2 g di diisopropilammina. Si riscalda la miscela fino al riflusso, osservando completa solubilizzazione dei prodotti indisciolti a 80°C. Durante il riflusso l’acqua che si forma in reazione viene allontanata per distillazione azeotropica mediante Dean-Stark. Dopo verifica della scomparsa del prodotto di partenza, si raffredda la miscela a 25°C.
In un altro pallone da 3000 ml si caricano 418 ml di metanolo e 500 mg di sodio idrossido perle. Si attendono 30’ per la completa dissoluzione del sodio idrossido, quindi si raffredda la soluzione a 0°C e si aggiungono 19,4 g di sodio boro idruro, mantenendo la temperatura della miscela tra 0 e 5°C. Alla miscela ottenuta si aggiunge a 0°C la miscela toluenica preparata in precedenza, facendo attenzione allo schiumeggiamento. Al termine dell’aggiunta si mantiene tra 0 e 5°C per 30’, quindi si aggiungono 102 ml di una soluzione di sodio bicarbonato al 5% e si tiene in agitazione per 20’. Si caricano quindi 554 ml di acqua deionizzata e dopo agitazione si lasciano separare le fasi. Si lava la fase organica con 277 ml di acqua deionizzata e la fase organica risultante viene evaporata sotto vuoto fino a residuo. Al residuo si aggiungono 50 ml di acetonitrile e si porta nuovamente a residuo. Si aggiungono quindi al residuo 220 ml di acetonitrile, portando la miscela a 60°C, con dissoluzione completa dell’olio. Per raffreddamento a 25°C precipita un solido bianco che viene filtrato, lavato con due porzioni da 20 ml di acetonitrile ed essiccato sotto vuoto a 45°C. Si ottengono in tal modo 114 g del prodotto atteso. Resa 79%.
ESEMPIO 6
Preparazione di (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4(idrossimetil)fenolo (R)-2-acetossi(fenil)acetato
In un reattore da 10 litri si caricano 6000 ml di alcol t-amilico e 412 g di feso deacil racema. La miscela viene riscaldata a 70°C per sciogliere completamente il solido.
In un altro reattore da 3000 ml si caricano 225 ml di alcol t-amilico e 128 g di acido (R)-acetossifenilacetico e si agita la miscela temperatura ambiente per sciogliere completamente il solido.
La soluzione di acido (R)-2-acetossifenilacetico viene aggiunta nell’arco di tempo di due ore alla soluzione di fesodeacil racema mantenuta a 70°C. Terminata l’aggiunta si mantiene tra 70 e 75°C per 1 ora, quindi si raffredda a 65°C in un’ora, si aggiungono 200 mg di seme di cristallizzazione costituito da (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4(idrossimetil)fenolo (R)-2-acetossi(fenil)acetato e si mantiene a 60°C per due ore. Quindi si raffredda ulteriormente fino a 25°. Si mantiene in agitazione per 12 ore a 25°C, quindi il solido ottenuto si filtra e si lava con porzioni da 1000 ml, 500 ml e 500 ml di alcol t-amilico. Il solido viene seccato sotto vuoto a 45°C per 8 ore, ottenendo 271 g del prodotto atteso (resa 42%).
ESEMPIO 7
Preparazione di (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo [(R)-feso deacil]
In un reattore da 10 litri si caricano 260 g di (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo (R)-2-acetossi(fenil)acetato e 2600 ml di toluene. Alla miscela, portata a 50°C si aggiungono 2600 ml di una soluzione di potassio carbonato al 10% e si mantiene sotto agitazione per due ore. Al termine si lasciano separare le fasi e quella organica viene lavata con 2000 ml di acqua deionizzata, sempre alla temperatura di 50°C. La fase organica viene quindi concentrata a residuo, ottenendo un solido bianco che viene ripreso con 400 ml di toluene e riscaldato a 55°C per ottenere soluzione completa. Raffreddando a 25°C, precipita un solido bianco. La sospensione viene mantenuta a 25°C per due ore, quindi ulteriormente raffreddata a 2°C e mantenuta in tali condizioni per un’ora. Il solido ottenuto viene filtrato, lavato con tre porzioni da 100 ml di toluene ed essiccato sotto vuoto per 8 ore a 45°C, ottenendo 116 g del composto desiderato (resa 70%).
PXRD, DSC,TGA e FT-IR del prodotto ottenuto sono identici a quelli riportati per la forma A.
Il prodotto ottenuto contiene oltre 1300 ppm di toluene. Esso può essere ricristallizzato secondo la metodica dell’esempio 8, per ottenere un prodotto esente da toluene.
ESEMPIO 8
Ricristallizzazione di (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo da cicloesano –acetone
30 g di (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo ottenuti come da esempio 7 vengono caricati in un pallone da 250 ml insieme a 154 ml di cicloesano e 6,1 ml di acetone. Si riscalda la miscela a 60°C, quindi si raffredda lentamente a 20°C. Il solido ottenuto si filtra e si lava con una miscela di solventi costituita da 20 ml di cicloesano e 1 ml di acetone, quindi si essicca sotto vuoto per 24 ore a 40°C. Si ottengono in tal modo 27 g del prodotto atteso (resa 90%), che non contiene quantità rilevabili di toluene.
PXRD, DSC, TGA e FT-IR del prodotto ottenuto sono identici a quelli riportati per la forma B.
La caratterizzazione delle forme cristalline A e B di (R)-2-[3-(Diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo à ̈ stata effettuata mediante le seguenti tecniche spettroscopiche, nelle condizioni sperimentali di seguito elencate:
PXRD (Powder X Ray Diffraction)
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo di misurazione Singola scansione Lunghezza d’onda di misurazione Cu Kα1
Materiale costituente l’anodo: Cu
Voltaggio del tubo a raggi X: 40
Corrente del tubo a raggi X(mA): 40
Tipo di movimento del campione: Rotazione
Tempo di rotazione del campione (s): 1,0
Spessore del filtro (mm): 0,020
Materiale del filtro: Ni
Nome del detector: X'Celerator
Tipo di detector: RTMS detector
Asse di scansione: Gonio
Intervallo di scansione (°): 3,0000 - 39,9987 Ampiezza dell’intervallo di misura (°): 0,0167
N.° di punti: 2214
Modalità di scansione: Continua
Tempo di conteggio (s): 12,700
Software applicativo: X'Pert Data Collector vs.2.2d Software di controllo dello strumento: XPERT-PRO vs. 1.9B Temperatura Temperatura ambiente FT-IR (ATR)
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer
Intervallo spettrale (Standard): 7800 – 350 cm<-1>
Intervallo spettrale (Option, CsI Optics): 6400 – 200 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, Extended-Range Optics): 11000 – 375 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, Multi-Range Optics): 27000 – 15 cm<-1>Risoluzione ottica: 0.09 cm<-1>
Rumore di fondo peak to peak (1 minute scan): < 8.68 x 10-6 AU* Rumore di fondo RMS (1 minute scan): < 1.95 x 10-6 AU* Linearità in ordinata: 0.07 %T
Precisione della lunghezza d’onda: 0.01 cm-1
Minima velocità lineare di scansione: 0.158 cm/sec
Massima velocità lineare di scansione: 6.33 cm/sec
Numero di velocità di scansione: 15
Scansione rapida (Spectra/second @ 16 cm-1, 32 cm-1): 65, 95 Numero di scansioni del campione: 32
Numero di scansioni di fondo: 32
Risoluzione: 4,000 cm<-1>
Gain del campione: 8,0
Velocità ottica: 0,6329
Apertura: 100,00
Detector: DTGS KBr
Spartitore di raggio: KBr
Sorgente: IR
DSC
Condizioni sperimentali
Instrument type: Perkin Elmer DSC-7
Calorimetric precision better than ± 0.1%
Temperature precision ± 0.1%
Temperature accuracy ± 0.1%
Heating rate 10°C/min
Heating ramp 30° C to 250° C
Sample preparation 1 mg sample in a 50µl capsule with holes Thermal controller TAC 7/∆X
TGA
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: STA 409 PC Luxx® Netzsch Velocità di riscaldamento e di raffreddamento: 0.01 K/min; 50 K/min Risoluzione TG: fino a 0,00002 % Risoluzione DSC: < 1 µW (K sensor) Sensibilità DSC 8 µV/mW (K sensor) Atmosfera: Inerte (Azoto) Controllo del flusso di gas: 2 gas di spurgo e 1 gas di protezione Gas di spurgo: Azoto
Velocità del gas di spurgo: 60 ml/min
Gas di protezione: Azoto
Velocità del gas di protezione: 20 ml/min
Crogiolo: DSC/TG pan Al Velocità di riscaldamento: 10°C/min Rampa di riscaldamento DSC: 30° C a 280° C Rampa di riscaldamento TGA 40° C a 500° C

Claims (21)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il-metanolo di formula (I), O OH H O (I) che comprende: a. la sililazione del 4-idrossimetilfenolo di formula (A) OH H O (A) con un agente sililante a dare il composto bis-sililato di formula (B) O-PG PG-O (B) in cui PG à ̈ un gruppo protettivo sililato; b. la deprotezione selettiva dell’ossidrile fenolico del composto bis-sililato di formula (B) a dare il composto monosililato di formula (C) OH PG-O (C) c. la reazione del composto di formula (C) con transcinnamaldeide e un’ammina secondaria ciclica di formula (F) (CR4R5)n H N W (CR4R5)n (F) in cui - R4e R5uguali o diversi fra loro sono idrogeno, alchile C1-C6o arile e n varia tra 1 e 4; - W à ̈ (CH2)mcon m che varia tra 0 e 1, NR6(con R6= alchile C1-C6o arile), O oppure S; a dare il composto di formula (D) (CR4R5)n W O N (CR4R5)n PG-O (D) d. la deprotezione del composto di formula (D), a dare il composto di formula (E) (CR4R5)n W O N (CR4R5)n H O (E) e. l’idrolisi del composto di formula (E).
  2. 2. Processo, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente sililante à ̈ scelto tra R1R2R3SiX dove R1, R2, R3sono residui alchilici lineari o ramificati C1-C6o arilici eventualmente sostituiti, X à ̈ un alogeno o un gruppo solfonato; CY3CO(Me3Si)=NH(Me3Si), dove Y à ̈ idrogeno o alogeno; oppure (Me3SiNH)2C=O; preferibilmente detto agente sililante à ̈ trimetilsililcloruro oppure t-butil-dimetilsililcloruro.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente sililante viene usato in presenza di una base, preferibilmente una base organica, ancora più preferibilmente un’ammina quale ad esempio trietilammina, diisopropiletilammina, imidazolo oppure dimetilamminopiridina.
  4. 4. Processo, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta deprotezione selettiva dell’ossidrile fenolico del composto di formula (B) à ̈ effettuata in presenza di un sale di metalli alcalini, preferibilmente litio acetato oppure cesio carbonato.
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta ammina secondaria ciclica à ̈ scelta tra morfolina, N-metil-piperazina, N-benzil-piperazina, pirrolidina, piperazina, preferibilmente morfolina.
  6. 6. Processo, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta deprotezione del composto di formula (D) Ã ̈ effettuata in presenza di ione fluoruro, preferibilmente in presenza di tetrabutil ammonio fluoruro.
  7. 7. Processo, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta idrolisi avviene per miscelazione della miscela di reazione con una soluzione acquosa avente un pH inferiore a 1.
  8. 8. Processo, secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che si usano da 5 a 100 volumi di soluzione acquosa per volume di miscela di reazione, preferibilmente circa 10 volumi.
  9. 9. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i composti di formula (B), (D) e/o (E) non vengono isolati.
  10. 10. Processo per la preparazione della (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo di formula (III), OH H O N (III) che comprende: a. l’amminazione riduttiva del 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il-metanolo di formula (I) in presenza di diisopropilammina e un idruro metallico a dare il 2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo racemo di formula (II), OH H O N (II) b. la risoluzione del composto di formula (II).
  11. 11. Processo, secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto idruro metallico à ̈ sodio boroidruro, litio alluminio idruro, sodio cianoboroidruro, preferibilmente à ̈ sodio boroidruro.
  12. 12. Processo, secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che il 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il-metanolo di formula (I) Ã ̈ ottenuto mediante il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9.
  13. 13. Processo per la preparazione di fesoterodina o fesoterodina fumarato, comprendente un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12.
  14. 14. (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo in forma cristallina B, avente uno spettro di diffrazione di polveri ai raggi X avente i seguenti picchi (±0,10° 2 theta): 7,52; 8,58; 11,20; 11,54; 12,36; 12,69; 13,16; 13,65; 14,77; 15,22; 16,26; 16,86; 17,67; 18,20; 18,95; 20,31; 21,10; 22,15; 22,85; 23,25, 24.07; 25,03; 25,68; 27,50 e 29,00° (2 theta).
  15. 15. (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo in forma cristallina B, avente un profilo DSC che mostra un picco esotermico con Peak onset a 102,23°C, Peak a 105,00°C e differenza di entalpia pari a 97,7 Joule/g.
  16. 16. (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo in forma cristallina B, avente uno spettro IR che mostra i seguenti picchi (± 1 cm<-1>): 3023,8; 2974,1; 2868,3; 1613,7; 1512,1; 1494,1; 1446,2; 1389,5; 1365,6; 1336,1; 1316,4; 1277,9; 1243,9; 1215,1; 1192,9; 1160,0; 1136,6; 1110,9; 1055,1; 1026,8; 916,2; 888,8; 843,8; 820,9; 771,1; 744,5 cm<-1>.
  17. 17. Processo per la preparazione della forma cristallina B della (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 14-16, caratterizzato dal comprendere la cristallizzazione di (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo da una miscela di almeno un solvente organico polare aprotico ed almeno un solvente organico apolare.
  18. 18. Processo, secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico polare aprotico à ̈ un chetone alifatico, preferibilmente acetone, metiletil chetone, metilisobutil chetone; e detto solvente organico apolare à ̈ un idrocarburo alifatico, preferibilmente pentano, esano, cicloesano, eptano.
  19. 19. Processo, secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico polare aprotico à ̈ acetone e detto solvente organico apolare à ̈ cicloesano.
  20. 20. Processo, secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che si usano da 10 a 30 volumi di cicloesano per volume di acetone, preferibilmente 25 volumi di cicloesano per volume di acetone.
  21. 21. Processo, secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal comprendere i seguenti passaggi: a. la dissoluzione di (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo in detta miscela di almeno un solvente organico polare aprotico ed almeno un solvente organico apolare; b. la soluzione così ottenuta viene portata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di riflusso della miscela dei solventi, preferibilmente tra 30°C e 70°C, più preferibilmente tra 45°C e 65°C; c. la soluzione viene raffreddata ad una temperatura compresa tra 0°C e temperatura ambiente, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 15 e 25°C, ancora più preferibilmente a circa 20°C; d. la sospensione così ottenuta viene filtrata ed essiccata, preferibilmente sotto vuoto.
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