JP2018510218A - ピロールで結合している二価の化合物の化学合成方法、及びその組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒドラジン二塩酸塩を用いたナルトレキソン塩酸塩からのノル−ビナルトルフィミン二塩酸塩(norBNI・2HCl)の合成は既に述べられている(J.Med.Chem.1988,31,836−841)。この方法は、中間体アジンを経由する二段階工程である。
例えば式(II)の化合物の例であるナルトレキソン塩酸塩の1モル当量当たり0.5から2以上のモル当量のヒドラジン塩酸塩など、ヒドラジン反応物のモル当量を増加させると、例えばnorBNI・2HClなどの式(I)の反応生成物の収率が9%から少なくとも90%へと大幅に向上する(表2参照)。この例えばnorBNI・2HClなどの生成物の収率の増加は、例えばスキーム1におけるアジンなどの中間体または中間化合物を全く単離することなしで、及び/または反応溶媒の交換なしで、観察される。同様に、例えばメタンスルホン酸などの少なくとも1種の触媒を添加すると、形成されるnorBNI・2HClの収率を9%から少なくとも90%へと大幅に向上させることができる。この反応生成物の収率の増加は、使用するヒドラジン反応物のモル当量数を付随して増加させることを必要とせず、また中間体アジン生成物の単離または反応溶媒の交換も必要としなかった。4モル当量のMeSO3Hを使用すると、わずか0.5モル当量のヒドラジンで87%のnorBNIの収率が得られた。
高純度のnorBNI製品の製造は、次の修正が加えられた上の実施例1に示されている方法を使用して達成することができた。
次のスキームは、ヒドラジンの置換基としてtert−ブチル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルバメートを用いたナルトレキソンからのNorBNIの遊離塩基の合成のための実験手順を示している(スキーム3)。
Claims (58)
- 式(I)の構造を有する化合物
Raは水素または置換基であり;
各nは0、1、2、3、及び4から独立に選択される整数であり;
各rは0〜(2n+4)の範囲の整数であり;
各Rは2つ以上の隣接するR基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい独立に選択される置換基であり;
前記方法は式(I)の化合物を生成するのに十分な反応条件下で1種以上の式IIの化合物:
- 前記式Iの化合物がノル−ビナルトルフィミン(norBNI)である、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒドラジン試薬が式H2N−N(R)2の化合物であって各RがHまたは独立に選択される置換基である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、極性溶媒中で式IIの化合物としてのナルトレキソンまたはその塩をヒドラジンと反応させることによってノル−ビナルトルフィミン(norBNI)またはその塩を生成する、請求項3に記載の方法。
- 前記反応がワンポット合成として行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が副生成物のクロマトグラフィーによる分離または化学抽出を含まない、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応の前記生成物が、少なくとも約80%の式Iの化合物もしくはその塩、または少なくとも約90%の式Iの化合物もしくはその塩、または少なくとも約95%の式Iの化合物もしくはその塩、または少なくとも約99%の式Iの化合物もしくはその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応生成物が生成物全体の約20%未満で対応するアジンを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記反応が約6時間未満継続する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が1〜約5時間継続する、請求項9に記載の方法。
- 前記反応が少なくとも約1kgの式IIの化合物を用いて行われる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応における前記式IIの化合物の濃度が約0.3M以上である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応における前記式IIの化合物の濃度が約0.1M〜約1Mである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が式IIの化合物に対して約0.1〜約10モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が前記式IIの化合物に対して約0.2〜約5モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記反応が式IIの化合物に対して約2モル当量未満のヒドラジン反応物を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記反応が式IIの化合物に対して約0.5モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記反応溶媒が極性である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒がDMF(ジメチルホルムアミド)、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記反応混合物に不活性ガスを吹き込むことを更に含み、前記不活性ガスは任意選択的にはアルゴン、窒素、またはヘリウムである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が触媒の存在下で行われる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記触媒が有機酸である、請求項21に記載の方法。
- 前記触媒がメタンスルホン酸(MeSO3H)及び/または硫酸である、請求項21に記載の方法。
- 前記反応中の前記酸触媒が、前記式IIの化合物に対して約0.5〜約5モル当量である、請求項23に記載の方法。
- 前記反応が前記式IIの化合物に対して1モル当量未満のヒドラジン反応物を有し、前記反応が前記式IIの化合物に対して約3〜約5モル当量のMeSO3Hを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記反応が約95℃〜約105℃で維持される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が前記式Iの化合物のクロマトグラフィーによる分離または抽出を含まない、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物の回収が、前記反応生成物の沈殿剤を集め、前記生成物を医薬的に許容可能な塩に変換することを含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩が二塩化物塩、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または混合塩である、請求項28に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が式I(B)または式I(C)の化合物であり、
- 前記化合物が式I(B)の化合物であり、Yが塩化物アニオンまたは硫酸アニオンを含む、請求項30に記載の方法。
- 式(I)の構造を有する化合物:
Raは水素または置換基であり;
各nは0、1、2、3、及び4から独立に選択される整数であり;
各rは0〜(2n+4)の範囲の整数であり;
各Rは2つ以上の隣接するR基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい独立に選択される置換基であり;
前記方法は少なくとも75%の収率で式(I)の化合物を生成するのに十分な反応条件下で1種以上の式IIの化合物:
- 前記式Iの化合物がノル−ビナルトルフィミン(norBNI)である、請求項32に記載の方法。
- 前記N−アミノイミド試薬がtert−ブチル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルバメートである、請求項32に記載の方法。
- 前記N−アミノイミド試薬がアミノマレイミドまたはアミノグルタルイミドまたはこれらの塩であって、前記塩は任意選択的には塩酸塩であってもよい、請求項32に記載の方法。
- 前記方法が、極性溶媒中で式IIの化合物としてのナルトレキソンまたはその塩をN−アミノイミド試薬と反応させることによってノル−ビナルトルフィミン(norBNI)またはその塩を生成する、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応がワンポット合成として行われる、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応の前記生成物が、少なくとも約80%の式Iの化合物もしくはその塩、または少なくとも約90%の式Iの化合物もしくはその塩、または少なくとも約95%の式Iの化合物もしくはその塩、または少なくとも約99%の式Iの化合物もしくはその塩である、請求項32〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が約6時間未満継続する、請求項32〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が1〜約5時間継続する、請求項39に記載の方法。
- 前記反応が少なくとも約1kgの式IIの化合物を用いて行われる、請求項32〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が式IIの化合物に対して約0.1〜約10モル当量の前記N−アミノイミド反応物を含む、請求項32〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒がDMF(ジメチルホルムアミド)、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物から選択される、請求項32〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応混合物に不活性ガスを吹き込むことを更に含み、前記不活性ガスは任意選択的にはアルゴン、窒素、またはヘリウムである、請求項32〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が触媒の存在下で行われる、請求項32〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記触媒が有機酸である、請求項45に記載の方法。
- 前記触媒がメタンスルホン酸(MeSO3H)及び/または硫酸である、請求項46に記載の方法。
- 前記反応中の前記酸触媒が、前記式IIの化合物に対して約0.5〜約5モル当量である、請求項47に記載の方法。
- 前記反応の温度が約50℃〜約90℃で維持される、請求項32〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物の回収が、前記反応生成物の沈殿剤を集め、前記生成物を医薬的に許容可能な塩に変換することを含む、請求項32〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩が二塩化物塩、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または混合塩である、請求項50に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が式I(B)または式I(C)の化合物であり、
- 請求項1〜52のいずれか1項に記載の方法により合成される組成物。
- 酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩から選択されるnorBNIの医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
- 前記組成物がnorBNIの量に対して1%を超える反応不純物を含まない、またはnorBNIの量に対して0.5%を超える反応不純物を含まない、請求項54に記載の医薬組成物。
- 100%としたnorBNI及び反応不純物に対して少なくとも99%のnorBNIもしくはその塩、または100%としたnorBNI及び反応不純物に対して少なくとも99.5%のnorBNIもしくはその塩である、norBNI組成物。
- 前記組成物が少なくとも100gのnorBNIもしくはその塩、または少なくとも500gのnorBNIもしくはその塩、または少なくとも1kgのnorBNIもしくはその塩を含む、請求項56に記載のnorBNI組成物。
- 前記組成物が薬学的に有効な量のnorBNIまたはその塩を含有する医薬組成物である、請求項56に記載のnorBNI組成物。
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