WO2016165205A1 - 一种新型的bcr-abl激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种BCR-ABL激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6如说明书所定义。本发明还公开了包括式I化合物的药物组合物及本发明化合物在制备用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症的药物中的用途。

Description

一种新型的BCR-ABL激酶抑制剂 技术领域
本申请涉及一类作为BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症，特别是癌症和其它的细胞增殖性疾病的用途和方法。具体涉及一种用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)、甲状腺癌或其组合的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，以及它的用途。
背景技术
BCR-ABL融合基因表达出的酪氨酸激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。例如，人体9号染色体上的癌基因c-ABL链接到22号染色体上的断点簇集区(BCR)，形成p210BCR-ABL融合基因和p185 BCR-ABL融合基因，这两种融合基因使相应的BCR-ABL酪氨酸激酶持续激活，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，分别导致产生慢性粒细胞白血病(CML)和急性粒细胞白血病(ALL)。抑制BCR-ABL酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。
在过去20多年中，研究人员发现BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML理想的药物靶标。20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。
之前治疗这类疾病主要依靠单克隆抗体药物，直到2001年美国FDA批准了第一个治疗CML的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼后，寻找小分子化合物抑制BCR-ABL酪氨酸激酶以治疗上述疾病逐渐成为人们关注的热点。由于伊马替尼耐药性的出现，开发新的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂迫在眉睫。目前，第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经上市，主要药物有达沙替尼和尼洛替尼。虽然达沙替尼和尼洛 替尼显示出令人鼓舞的初步成效，但一些研究者报道它们使用后将在ABL激酶区引发新的突变。Ray等已鉴别出17种在该激酶区上的突变，其中包括6种已知的伊马替尼耐药性突变(M244V、Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K和T315I)和11种另外增加的突变(K247N、E282K、K285N、V289L、L273F、E292K、N297T、H375P、T406I、W430L和E431G)。由于第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂耐药性的出现，开发出更新的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂是很有必要的。
发明内容
本发明涉及一种BCR-ABL激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure PCTCN2015081220-appb-000001
其中：
R1选自C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基磺酰基、任选被1或2个独立地R7取代的芳基氨基、任选被1或2个独立地R7取代的芳氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元杂环烷基氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元杂环烷基氨基、和5元或6元杂环烷基-(C1-C8烷基氨基)；
R2选自羟基、氨基、巯基、氰基、卤素、C1-C8烷基氨基、和C1-C8烷氧基等；
R3选自C1-C8烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、和芳基等，或者相邻的R4、R5和R6中的任意两个一起构成杂环基；
R7独立地选自氨基、硝基、羟基、卤素、巯基、氰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C2-C8烷基酰胺基、和C2-C8烯基酰胺基等；且
R8选自C1-C8烷基羰基、C1-C8卤代烷基羰基、C2-C8烯基羰基、C2-C8炔基羰基、和氨基保护基。
在一个实施方式中，R1选自C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基磺酰基、任选被1或2个独立地R7取代的苯基氨基(优选3位和/或4位任选被1或2个独立地R7取代的苯基氨基)、任选被1或2个独立地R7取代的苯氧基(优选4位任选被R7取代的苯氧基)、杂原子任选被R8取代的5元或6元氮杂环烷基氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元氮杂环烷基氨基、和5元或6元杂环烷基-(C1-C4烷基氨基)。
在一个实施方式中，R2选自羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、和C1-C4烷氧基。
在一个实施方式中，R3选自C1-C4烷基，并且R3优选位于苯环的4位或6位，特别是6位。
在一个实施方式中，R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、和苯基，或者相邻的R4、R5和R6中的任意两个一起构成杂环基，特别是二氧杂环戊烯基，并且R4、R5和R6优选位于苯环的2、3、4或5位。
在一个实施方式中，R7独立地选自氨基、硝基、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C2-C4烷基酰胺基、和C2-C4烯基酰胺基。
在一个实施方式中，R8选自C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、和氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(F-moc)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在另一方面，本申请涉及用于抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性的方法，包括施用式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，或包括式I化合物的药物组合物。
在又一方面，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化 物、酯、酸、代谢物或前药、或包括式I化合物的药物组合物在制备用于治疗由BCR-ABL激酶介导的疾病的药物中的用途。所述疾病选自慢性粒细胞白血病(CML)、急性粒细胞白血病(ALL)、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌或其组合等。
附图说明
图1示出化合物11对Ku812(a)、MEG-01(b)、K562(c)细胞信号通路的影响。
图2示出化合物11对MEG-01(a)、K562(b)细胞凋亡的影响。
图3示出化合物11对MEG-01(a)、K562(b)、Ku812(c)细胞株的平板细胞集落形成实验结果。
图4示出化合物11对MEG-01(a)、Ku812(b)、K562(c)细胞株的细胞计数实验结果。
图5示出化合物11对Ku812(a)、MEG-01(b)、K562(c)细胞株的细胞周期分布的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个(优选1-6个)碳原子的“低级烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基 等。术语“C1-C8”是指碳原子数为1-8个，即包括选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8的碳原子数或任意组成的子范围，例如C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、C3-C6、C3-C8、C4-C8、C4-C6、C6-C8等等。术语“C2-C8”是指碳原子数的范围为2-8，即包括选自C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8的碳原子数或任意组成的子范围，例如C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、C3-C6、C3-C8、C4-C8、C4-C6、C6-C8等等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“磺酰基”是指磺酸失去羟基后的官能团，具体是指-S(＝O)2-。“亚磺酰基”是指-S(＝O)-。“烷基磺酰基”是指烷基-S(＝O)2-，“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(＝O)-，“氨基磺酰基”是指NH2-S(＝O)2-。
“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝l、y＝l和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的N原子结合在一起可以任选地形成环系统。
术语“酰胺基”是羧酸与氨缩合后生成的官能团，表示为-CO-NH-，例如乙酰胺基是指CH3-CO-NH-。
术语“烷基羰基”是指进一步被一个烷基取代的羰基。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
“烷基(芳基)”或“芳基烷基”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。
“烷基(环烷基)”或“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、包括烷基，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷 基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、巯基、氨基磺酰基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基酰胺基、烯基酰胺基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基保护基等。
术语“氨基保护基”包括，但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(F-moc)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《The Pharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的GI50是指细胞50％生长抑制所需的药物浓度，即药物使50％癌细胞的生长得到抑制或控制，此时的药物浓度。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定 测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明的BCR-ABL激酶抑制剂
本发明涉及一种BCR-ABL激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure PCTCN2015081220-appb-000002
其中：
R1选自C1-C8烷基氨基，优选C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基；C1-C8烷基磺酰基，优选C1-C4烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基；任选被1或2个独立地R7取代的芳基氨基，例如3位和/或4位被独立地R7取代的苯基氨基、萘基氨基、菲基氨基；任选被1或2个独立地R7取代的芳氧基，例如4位被R7取代的苯氧基、萘氧基、菲氧基；杂原子任选被R8取代的5元或6元杂环烷基氧基，其中杂环烷基氧基优选为氮杂环烷基氧基，例如吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、咪唑烷基氧基；杂原子任选被R8取代的5元或6元杂环烷基氨基，基中杂环烷基氨基优选为氮杂环烷基氨基，例如哌啶基氨基、吡咯烷基氨基、咪唑烷基氨基；和5元或6元杂环烷基-(C1-C8烷基氨基)，例如3-吗啉代丙基氨基，其中杂环烷基例如为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、或四氢吡喃基，C1-C8烷基氨基优选为C1-C4烷基氨基，例如为甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基；
R2选自羟基；巯基；氰基；卤素；氨基；C1-C8烷基氨基，优选为C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基 氨基、正丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基；和C1-C8烷氧基，优选为C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；
R3选自C1-C8烷基，优选为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，并且R3优选位于苯环的4位或6位，特别是6位；
R4、R5和R6各自独立地选自氢；C1-C8烷基，优选为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；C1-C8卤代烷基，优选为C1-C4卤代烷基，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氟乙基、一溴乙基、二氯丙基、三氟丙基、三溴丁基；C1-C8烷氧基，优选为C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；C1-C8烷基氨基，优选为C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基；和芳基，例如苯基、萘基、菲基、蒽基等，或者相邻的R4、R5和R6中的任意两个一起构成杂环基，例如二氧杂环戊烯基，并且R4、R5和R6优选位于苯环的2、3、4或5位；
R7独立地选自氨基；硝基；羟基；卤素；巯基；氰基；氨基磺酰基；C1-C8烷基，优选为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；C1-C8卤代烷基，优选为C1-C4卤代烷基，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氟乙基、一溴乙基、二氯丙基、三氟丙基、三溴丁基；C1-C8烷基氨基，优选为C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基；C1-C8烷氧基，优选为C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；C1-C8烷基磺酰基，优选为C1-C4烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基；C1-C8烷基亚磺酰基，优选C1-C4烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基；C2-C8烷基酰胺基，优选为C2-C4烷基酰胺基，例如乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基；和C2-C8烯基酰胺基，优选为C2-C4烯基酰胺基，例如乙烯酰胺基、丙 烯酰胺基、丁烯酰胺基等；
R8选自C1-C8烷基羰基，优选为C1-C4烷基羰基，例如乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基；C1-C8卤代烷基羰基，优选为C1-C4卤代烷基羰基，例如一氯甲基羰基、一氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、二氯甲基羰基、三氟乙基羰基、一溴乙基羰基、二氯丙基羰基、三氟丙基羰基、三溴丁基羰基；C2-C8烯基羰基，优选为C2-C4烯基羰基，例如乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基；C2-C8炔基羰基，优选为C2-C4炔基羰基，例如乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基；和氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(F-moc)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
本发明所涉及含有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UV-Vis和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物及其用途
本申请提供配制用于通过适当的途径和方式给药的药物组合物，该药物组合物包含有效浓度的本文提供的一种或多种化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
游离形式或盐形式的式I化合物在下文中又称为“本发明的物质”，由于它们对BCR-ABL激酶的抑制作用，游离形式或可药用盐形式的式I化合物可用于治疗由BCR-ABL激酶的激活(包括正常活性，尤其是过度活化)所介导的疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病、癌症、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的病症。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。
优选用于治疗增殖性疾病的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤，包括但不限于：慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)、甲状腺癌、实体瘤、肉瘤、慢性髓性白血病、对ABL(野生型或各种突变或其组合)及BCR/ABL(野生型或各种突变或其组合)酪氨酸激酶活性抑制具有影响的白血病、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管反应过度、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后 诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对个体的治疗，例如小于4或5岁的个体，其显示出喘鸣症状，被诊断为或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infant)”，这是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘。为方便，这种特殊的哮喘病症被称为“喘鸣婴儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防功效将表现为症状发作频率的减少或严重程度的减轻例如急性哮喘或支气管收缩发作频率的减少或严重程度的减轻、肺功能改善或气道过度活动改善。所述功效还表现为对其它症状治疗需求的减少，所述的其它症状治疗即用于或旨在在其发生时限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。在有“晨降(morning dipping)”倾向的个体中对哮喘的预防益处可能特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，通常在哮喘中占很大比例，其特征是例如在早晨约4至6点之间发作，即，通常在距离以前施用的任意针对哮喘症状的治疗较远的时间发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道过度活动恶化。本发明还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常为职业性的肺病，不论是慢性还是急性的经常伴有气道阻塞，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁沉肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明的物质还用于治疗由BCR-ABL激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、 多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
本发明的物质还可用于治疗与嗜酸粒细胞相关的病症，例如嗜酸粒细胞增多，特别是与嗜酸粒细胞相关的气道病症(例如涉及病态嗜酸粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响气道和/或肺，以及例如由勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿引起的或与其相并行的与嗜酸粒细胞相关的气道病症，和药物反应导致的影响气道的与嗜酸粒细胞相关的病症。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症和其它皮肤的炎性或变应性病症。
本发明的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成份的疾病或病症，例如治疗眼的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎；以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫性成份或病因学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠 炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性变应性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
其它可以用本发明的物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变，以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病方面的有效性可以在动物模型中得到证明，例如气道炎症或其它炎性病症的小鼠或大鼠模型，例如如Szarka等,J.Immunol.Methods(1997)202:49-57；Renzi等,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932-939；Tsuyuki等,J.Clin.1nvest.(1995)96:2924-2931；和Cernadas等,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1999)20:1-8中所述。
本发明的物质还可作为联用治疗剂用于与其它药物物质组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文所提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为减少这些药物所需给药剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者可以在其它药物物质施用之前、同时或之后单独施用。本发明包括上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药等药物物质的组合，所述的本发明的物质和所述的药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。这样的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇如布地缩松、丙酸倍氯米松、丙酸氟地松、环缩松或糠酸菜米他松以及WO0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物、LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些、LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特、多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、累匹利洛和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]-乙基]-氨基]乙基]-2(3H)- 苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为
Figure PCTCN2015081220-appb-000003
-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂如
Figure PCTCN2015081220-appb-000004
(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544中所述的那些。这样的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托品、溴乙东莨菪碱和噻托铵盐，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的那些，以及β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和福莫特罗及其可药用盐，和PCT国际专利公布WO 00/75114(将该文献引入本文作为参考)中的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物联用治疗的抗组胺药药物物质包括盐酸西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯丁、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索那丁。本发明的物质与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。本发明的物质与抗炎药的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂例如CCR-l、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR10、CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羟基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)和WO 00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适当的途径施用，例如口服施用，如以片剂或胶囊剂形式口服施用；胃肠外例如静脉内施用；通过吸入施用，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应 性鼻炎的治疗中；对皮肤局部施用，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠施用，例如在炎性肠病的治疗中。
本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物，任选地以及合适的可药用的稀释剂或载体。该组合物可以含有联用治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。这样的组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦制剂领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。
用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，其优选含有例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(以重量计至多20％)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酶，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包括干粉剂时，其优选含有例如具有不超过10微米粒径的式I化合物，任选地和具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，以及有助于防止产品性质因受潮而变差的化合物。当组合物包括喷雾制剂时，其优选含有例如溶解或混悬在介质中的式I化合物，所述介质含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂，其可以是表面活性剂。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量将根据例如所治疗的具体病症、所希望的效果和施用方式的不同而变化。通常，口服施用的合适剂量为0.1至10mg/kg级别。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的BCR-ABL激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
制备式(I)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见表1。
表1.实施例化合物的结构
Figure PCTCN2015081220-appb-000005
Figure PCTCN2015081220-appb-000006
Figure PCTCN2015081220-appb-000007
Figure PCTCN2015081220-appb-000008
Figure PCTCN2015081220-appb-000009
使用本文描述的合成方法，以及本领域已知的方法，以好的收率和纯度获得本文公开的化合物。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)的化合物的芳香环部分上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
实施例1
本发明化合物的合成
方案1
Figure PCTCN2015081220-appb-000010
4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2)：在圆底烧瓶中加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶甲酸乙酯(1.0克)后加入四氢呋喃THF(10毫升)，甲胺盐酸盐(0.58克)。接着加入三乙胺TEA(2.1毫升)。反应体系在室温下、氩气保护反应14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品，MS(ESI) m/z(M+H)+:228.07。
4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(3)：在圆底烧瓶中加入4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0克)后加入甲醇(20毫升)，1摩尔每升氢氧化钠溶液(5毫升)。反应体系在室温下、氩气保护反应14小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水(50毫升)稀释后滴加6摩尔每升的盐酸溶液至pH为3～4。体系中生成的白色沉淀经过滤，洗涤、干燥后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:200.04。
3-(三氟甲基)苯甲酰氯(5)：在圆底烧瓶中加入3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0克)后加入无水二氯甲烷(10毫升)，乙草酰氯(2毫升)后用冰水浴使体系冷却到0度。接着加入1滴N,N-二甲基甲酰胺。反应体系在室温下、氩气保护反应10小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂后得粗品。
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6)：在圆底烧瓶中加入4-甲基-3-硝基苯胺(1.52克)后加入无水四氢呋喃(10毫升)、三乙胺(4毫升)后用冰水浴使体系冷却到0度。接着缓慢加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.08克)。反应体系在室温下、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:325.05。
N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(7)：在圆底烧瓶中加入N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.25克)后加入甲醇(10毫升)、10％Pd/C(0.3克)。接着反应体系在氢气下搅拌2小时。反应结束后，体系经过滤、洗涤后减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:295.1.05。
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(8)：在圆底烧瓶中加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.95克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)，接着加入HATU(3.80克)、DIPEA(1.29克)和4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(2.00克)。反应体系在室温下、氩气保护反应12小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过 滤，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:476.12。
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-4-(甲胺基-2-(甲基磺酸基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物9)：在圆底烧瓶中加入N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(0.47克)后加入二氯甲烷(10毫升)，接着加入mCPBA(0.40克)。反应体系在室温下、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:508.11。
2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物10)：在圆底烧瓶中加入N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-4-(甲胺基-2-(甲基磺酸基)嘧啶-5-甲酰胺)(0.51克)后加入无水1,4-二氧六环(2毫升)，接着加入4-甲基-3-硝基苯胺(1.52克)、三氟乙酸(0.57克)。反应体系在120度、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:580.18。
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物11)：在圆底烧瓶中加入2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.58克)加入甲醇(10毫升)。接着加入二氯化亚锡(2.25克)。反应体系在100度、氩气保护反应5小时。反应结束后，体系用10摩尔每升的氢氧化钠溶液调节pH为～10。体系经过滤，用1:1的甲醇/二氯甲烷洗涤滤饼。滤液经减压蒸干后得粗品，粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:550.21。
2-(3-烯丙基酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物12)：在圆底烧瓶中加入2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.055克)加入四氢呋喃(1毫升)。接着加入丙烯酰氯(0.009克)，N,N-二异丙基乙胺DIPEA(0.029克)。反应体系在0度下、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。 有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:604.22。
实施例2
Figure PCTCN2015081220-appb-000011
叔丁基2-甲基-5-硝基苯基酰胺(15)：在圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基苯胺(10.0克)、四氢呋喃(50毫升)、(Boc)2O(20.0克)、和4-二甲氨基吡啶DMAP(0.3克)。反应体系在0度下、氩气保护反应1小时，接着反应体系回流12小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经分离提纯后得粗品。MS(ESI)m/z(M+H)+:253.01。
叔丁基5-氨基-2-甲基苯基酰胺(16)：在圆底烧瓶中加入15(10.0克)、甲醇(50毫升)、和10％Pd/C(1克)。体系在氢气下搅拌反应2小时。反应结束后经过滤，洗涤后蒸干溶剂得粗品MS(ESI)m/z(M+H)+:223.11。
叔丁基4-甲基-3-(4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸酰胺)苯基酰胺(17)：在圆底烧瓶中加入3(1.99克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)，接着加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(3.80克)、N,N-二异丙基乙胺DIPEA(1.29克)和16(2.23克)。反应体系在室温下、氩气保护反应12小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得 粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:404.12。
N-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(甲胺)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(18)：在圆底烧瓶中加入17(10克)后加入乙酸乙酯(50毫升)，接着加入4M盐酸的乙酸乙酯(30毫升)。反应体系在室温下、氩气保护反应12小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:304.12。
N-(5-(3-甲氧基苯酰胺)-2-甲苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(19)：在圆底烧瓶中加入18(0.304克)后加入无水四氢呋喃(5毫升)、三乙胺(4毫升)后用冰水浴使体系冷却到0度。接着缓慢加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯。反应体系在室温下、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，所得物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:438.15。
N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲基砜)嘧啶-5-甲酰胺(化合物20)：在圆底烧瓶中加入19(0.47克)后加入二氯甲烷(10毫升)，接着加入mCPBA(0.40克)。反应体系在室温下、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:470.11。
N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物21)：在圆底烧瓶中加入20(0.51克)后加入无水1,4-二氧六环(2毫升)，接着加入4-甲基-3-硝基苯胺(1.52克)、三氟乙酸(0.57克)。反应体系在120度、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，减压蒸干后得粗品。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:542.10。
2-(3-氨基-4-甲基苯胺)-N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲苯)-4-(甲胺基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物22)：在圆底烧瓶中加入21(0.58克)和甲醇(10毫升)。接着加入二氯化亚锡(2.25克)。反应体系在100度、氩气保护反应5小时。反应结束后，体系用10摩尔每升的氢氧化钠溶 液调节pH为～10。体系经过滤，用1:1的甲醇/二氯甲烷洗涤滤饼。滤液经减压蒸干后得粗品，粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:512.21。
2-(3-丙烯酰胺-4-甲苯氨基)-N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物23)：在圆底烧瓶中加入22(0.055克)和四氢呋喃(1毫升)。接着加入丙烯酰氯(0.009克)，N,N-二异丙基乙胺DIPEA(0.029克)。反应体系在0度下、氩气保护反应2小时。反应结束后，体系用乙酸乙酯稀释。有机相分别用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:566.22。
实施例3
Figure PCTCN2015081220-appb-000012
(S)叔丁基3-(5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯氨基甲酰)-(甲氨基)嘧啶-2-氧基)吡咯-1-羧酸(化合物32)：在圆底烧瓶中加入9(0.58克)、四氢呋喃THF(10毫升)、(S)-叔丁基3-羟基吡咯-1-羧酸(2克)，接着加入碳酸钾(2.25克)。反应体系在100度、氩气保护反应5小时。体系经过滤，用1:1的甲醇/二氯甲烷洗涤滤饼，滤液经减压蒸干后得粗品，粗品经加压硅胶柱层析提纯后得纯品，MS(ESI)m/z(M+H)+:615.20。
(S)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(吡咯-3-氧基)嘧-5-甲酰胺(化合物33)：在圆底烧瓶中加入33(0.05克)后加入乙酸乙酯(1毫升)，接着加入4M盐酸的乙酸乙酯(1毫升)。反应体系在室温下、氩气保护反应12小时。反应结束后，体系在减压下蒸干溶剂，减压蒸干后得粗品，MS(ESI)m/z(M+H)+:515.14。
实施例4
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基-2,4-二(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000013
化合物24的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:459。
实施例5
2-(3,4-二甲基苯胺)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000014
化合物25的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:549.22。
实施例6
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(p-甲基苯胺)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000015
化合物26的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:535.19。
实施例7
N-(4-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000016
化合物27的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:580.18。
实施例8
2-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000017
化合物28的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:602.19。
实施例9
2-(4-硝基苯酚)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000018
化合物29的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:567.16。
实施例10
2-(4-氨基苯酚)-N-(2-甲基5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000019
化合物30的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:537.19。
实施例11
2-(4-丙烯酰胺苯酚)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000020
化合物31的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:590.20。
实施例12
N-(2-甲基5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(3-吗啉丙胺)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000021
化合物34的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:571.25。
实施例13
叔丁基4-(5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苄氨基甲酰)-4-(甲氨基)嘧啶-2-氨基)哌啶-1-羧酸
Figure PCTCN2015081220-appb-000022
化合物35的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:627.27。
实施例14
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(哌啶-4-氨基)嘧啶-5-基酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000023
化合物36的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:527.22。
实施例15
2-(1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000024
化合物37的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:。604.19
实施例16
2-(1-丙烯酰胺哌啶-4-氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000025
化合物38的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:582.26。
实施例17
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(1-丙酰胺哌啶-4-氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000026
化合物39的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:584.26。
实施例18
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基-4-(甲氨基)-2-(1-丙炔酰胺哌啶-4-氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000027
化合物40的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:579.22。
实施例19
N-(5-联苯-3-甲酰胺-2-甲苯基)-4-(甲氨基)-2-甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000028
化合物41的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:516.16。
实施例20
N-(5-(3,5-二甲苯甲酰胺)-2-甲苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000029
化合物42的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:468.16。
实施例21
N-(5-(3,5-叔丁基苯甲酰胺)-2-甲苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000030
化合物43的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:552.25。
实施例22
N-(2-甲基-5-(3-甲基苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000031
化合物44的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。 MS(ESI)m/z(M+1)+:454.14。
实施例23
N-(5-(3-(二氯甲基)苯甲酰胺)-2-甲苯基-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000032
化合物45的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:522.16。
实施例24
N-(5-联苯-3-甲酰胺-2-甲苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000033
化合物46的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:588.21。
实施例25
N-(5-(3,5-二甲基苯甲酰胺)-2-甲苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000034
化合物47的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:540.22。
实施例26
N-(5-(3,5-叔丁基苯甲酰胺)-2-甲苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
化合物48的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:624.10。
实施例27
2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-N-(2-甲基-5-(3-甲基苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000036
化合物49的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:525.21。
实施例28
N-(5-(3-(二氯甲基苯甲酰胺)-2-甲苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000037
化合物50的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:594.13。
实施例29
2-(3-氨基-4-甲基苯甲酰胺)-N-(5-联苯-3-甲酰胺-2-甲苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000038
化合物51的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:578.25。
实施例30
2-(3-氨基-4-甲苯氨基)-N-(5-(3,5-二甲基苯甲酰胺)-2-甲氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000039
化合物52的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:510.26。
实施例31
2-(3-氨基-4-甲苯氨基)-N-(5-(3,5-叔丁基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000040
化合物53的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:594.34。
实施例32
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-甲基本酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000041
化合物54的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:496.23。
实施例33
2-(4-甲基-3-(甲磺酰基)苯胺-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000042
化合物55的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:613.17。
实施例34
叔丁基4-(5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)本基酰胺)苄氨基甲酰胺)-4-(甲氨基)嘧啶-2-氧基)哌啶-1-酸
Figure PCTCN2015081220-appb-000043
化合物56的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:629.16。
实施例35
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000044
化合物57的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:528.21。
实施例36
2-(1-丙烯酰胺哌啶-4-氧基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000045
化合物58的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:583.22。
实施例37
N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)苯基)-4-(甲氨基)-2-(1-丙酰胺哌啶-4-氧基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000046
化合物59的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:585.23。
实施例38
2-(4-甲基-3-(甲氨基)苯胺)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000047
化合物60的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:564.22。
实施例39
2-(3-(二甲氨基)-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000048
化合物61的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:578.24。
实施例40
2-(4-甲基-3-(甲磺酰基)苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000049
化合物62的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:597.18。
实施例41
2-(4-甲基-3-磺酰胺苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000050
化合物63的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:614.30。
实施例42
4-甲氧基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000051
化合物64的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:509.10。
实施例43
4-羟基-2-(4-甲基-3-硝基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000052
化合物65的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:567.15。
实施例44
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-4-羟基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000053
化合物66的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:537.17。
实施例45
4-(二甲胺基)-N-(2-甲基5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-2-(甲磺酰胺)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000054
化合物67的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:522.13。
实施例46
4-(二甲氨基)-2-(4-甲基-3-硝基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000055
化合物68的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:594.19。
实施例47
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-4-(二甲胺基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐
Figure PCTCN2015081220-appb-000056
化合物69的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:564.22。
实施例48
2-(4-甲基-3-丙酰胺基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000057
化合物70的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:606.23。
实施例49
N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-丙酰胺基苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000058
化合物71的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:568.25。
实施例50
N-(5-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基氨基)-2-(4-甲基-3-硝基苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000059
化合物72的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:542.20。
实施例51
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(5-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000060
化合物73的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:512.23。
实施例52
N-(5-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-丙酸酰胺苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000061
化合物74的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:568.25。
实施例53
2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(5-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000062
化合物75的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:566.24。
实施例54
2-(3-硝基-4-甲基苯氨基)-N-(5-(3,5-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000063
化合物76的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:572.21。
实施例55
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(5-(3,5-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000064
化合物77的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:542.14。
实施例56
N-(5-(3,5-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-丙酰胺苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000065
化合物78的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:598.27。
实施例57
2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(5-(3,5-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000066
化合物79的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:596.25。
实施例58
N-(5-(3,4-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯 胺)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000067
化合物80的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:572.21。
实施例59
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(5-(3,4-二甲氧基本甲酰)-2-甲基苯基-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000068
化合物81的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:542.24。
实施例60
N-(5-(3,4-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-丙酸酰胺苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000069
化合物82的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:598.27。
实施例61
2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(5-(3,4-二甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000070
化合物83的合成通过使用类似于实施例2中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:596.25。
实施例62
2-(4-甲基-3-硝基苯胺)-N-(2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基本甲酰)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000071
化合物84的合成通过使用类似于实施例2中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:602.22。
实施例63
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000072
化合物85的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:572.25。
实施例64
2-(4-甲基-3-丙酸酰胺苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺)苯基)-4-(甲胺)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000073
化合物86的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:628.28。
实施例65
2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰 胺)苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000074
化合物87的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:626.26。
实施例66
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(5-(苯并[d][1,3]二氧环-5-甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000075
化合物88的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:526.21。
实施例67
N-(5-(苯并[d][1,3]二氧环-5-甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-丙酸酰胺苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000076
化合物89的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:582.23。
实施例68
2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(5-(苯并[d][1,3]二氧环-5-甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000077
化合物90的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:580.22。
实施例69
N-(5-(2-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-硝基苯氨基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000078
化合物91的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:542.10。
实施例70
2-(3-氨基-4-甲基苯氨基)-N-(5-(2-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000079
化合物92的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:512.23。
实施例71
N-(5-(2-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基-3-丙酸酰胺苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000080
化合物93的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:568.25。
实施例72
2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氨基)-N-(5-(2-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000081
化合物94的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:566.24。
实施例73
N-(5-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000082
化合物95的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:470.14。
实施例74
N-(5-(2-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000083
化合物96的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:470.14。
实施例75
N-(5-(3,5-三甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000084
化合物97的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:500.15。
实施例76
N-(2-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺)苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000085
化合物98的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:530.16。
实施例77
N-(5-(苯并[d][1,3]二氧环-5-甲酰胺)-2-甲基苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲磺酰基)-4-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2015081220-appb-000086
化合物99的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+:484.12。
实施例78
BCR-ABL 激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响
通过测试BCR-ABL激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响，我们进一步评估了化合物9、化合物10、化合物11、化合物67、化合物68、化合物69以及对照药BCR-ABL激酶抑制剂Imatinib、Nilotinib(Imatinib和Nilotinib均购自Hao Yuan Chemexpress公司，上海)对癌细胞的生长的影响，我们还进一步评估了化合物9、化合物10、化合物11、化合物67、化合物68、化合物69抑制癌细胞增殖的选择性。实施例中我们选用了中国仓鼠肺细胞CHL、中国仓鼠卵巢细胞CHO(Cricetulus griseus，hamster，Chinese，ovary)、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞 株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓性白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)、小鼠原B细胞BaF3，以上细胞均购自ATCC。还选用了小鼠Tel-BMX-BaF3(稳定表达BMX激酶)、小鼠Tel-Abl-BaF3(稳定表达ABL激酶)、小鼠BaF3-BCR-ABL(稳定表达BCR-ABL突变的活化激酶)、小鼠Tel-cKit-BaF3(稳定表达cKIT激酶)、小鼠TEL-KIT-N822K(稳定表达cKIT N882K突变的活化激酶)、小鼠TEL-KIT-D816V(稳定表达cKIT D816V突变的活化激酶)、小鼠TEL-ABL-T315I-BaF3(稳定表达ABL T315I突变的活化激酶)。上述细胞株均由本实验室构建，构建方法为：PCR分别扩增人类BMX、ABL、BCR-ABL、cKIT、cKIT N882K、cKIT D816V、ABL T315I激酶区序列，并分别插入到带有N端TEL片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖BMX、ABL、BCR-ABL、cKIT、cKIT N882K、cKIT D816V、ABL T315I转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的化合物9、化合物10、化合物11、化合物67、化合物68、化合物69以及对照药Imatinib、Nilotinib分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell
Figure PCTCN2015081220-appb-000087
(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。具体结果见表3。
表3.对癌细胞生长的影响(结果表示为GI50值，单位为μM)
Figure PCTCN2015081220-appb-000088
Figure PCTCN2015081220-appb-000089
实施例79
细胞上信号通路的影响
在人慢性髓性白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)(均购自ATCC)中，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，评估了化合物11对细胞中相关的蛋白激酶BCR-ABL、AKT、Crkl、ERK、Stat5的影响。用不同浓度0μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物11以及1μM的Imatinib、0.1μM的Dasatinib(购自Hao Yuan Chemexpress公司，上海)分别处理KU812细胞株、MEG-01细胞株、K562细胞株三株细胞1小时后，收集样品。测定化合物11对这三株细胞株中的BCR-ABL、AKT、Crkl、ERK、Stat5磷酸化的影响。结果参见图1。
实验结果表明，化合物11在KU812细胞株、MEG-01细胞株、K562细胞株中对BCR-ABL、ERK、Stat5的磷酸化有很明显的抑制作用，这充分说明化合物11是一个BCR-ABL激酶抑制剂。
实施例80
化合物11在细胞上对细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)细胞株中(均购自ATCC)，检测了化合物11在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二 磷酸-核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、0.001μM、0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM(于DMSO中)的化合物11、0.5μM(于DMSO中)的对照化合物Imatinib、0.5μM(于DMSO中)的对照化合物Dasatinib分别处理MEG-01、K562细胞株，然后分别在12小时、24小时、48小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药在不同时间段对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切蛋白的影响。结果参见图2。
实验结果如图2所示：对于携带BCR-ABL基因的人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01及人白血病细胞K562细胞株，当化合物的用药浓度为0.03μM时，作用12小时后就能够看到非常明显的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切。对于携带BCR-ABL基因的人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01细胞株，当化合物的用药浓度为0.1μM时，作用24小时后，能够观察到含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切，作用48小时后，能够观察到很明显的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切。同样地使用0.5μM的对照化合物Imatinib及对照化合物Dasatinib作用48小时后，也能观测到含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切，但不如化合物11的作用效果明显。实施例80证明了化合物11能够引起携带BCR-ABL基因的人白血病细胞的凋亡。
实施例81
平板克隆形成实验
采用常规胰酶消化传代方法，将指数生长期的人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓性白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)细胞制成细胞悬浮液。细胞悬浮液反复吹打，使细胞充分分散。对人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓性白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)细胞计数，并用培养基调节细胞浓度。
根据携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株的细胞增殖能力，按103细胞/孔的浓度接种到含2mL培养基的六孔板(直径4cm)中，以十字方向轻轻晃动培养皿，使细胞分散均匀。
将培养皿置于37℃、5％CO2中培养24小时后给药(化合物11)，药物浓度如下：化合物11为10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM于DMSO中；空白对照采用同体积的DMSO。
培养72小时后，终止培养，弃去培养液，PBS液小心浸洗2次。用甲醇固定15分钟，弃去甲醇。用结晶紫染色。
实验结果如图3所示：对于携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株，化合物11的浓度为0.01μM时就已经能够非常明显的抑制细胞集落的形成，当化合物11的浓度为0.1μM时基本上已无细胞集落形成。
实施例82
细胞计数实验
采用常规胰酶消化传代方法，将指数生长期的人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓性白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)细胞制成细胞悬液。细胞悬液反复吹打，使细胞充分分散。对细胞记数，并用培养基调节细胞浓度。
根据携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株的细胞增殖能力，按103细胞/孔的浓度接种到含2mL培养基的六孔板(直径4cm)中，以十字方向轻轻晃动培养皿，使细胞分散均匀。
将培养皿置于37℃、5％CO2中培养24小时后给药(化合物11)，药物浓度如下：化合物11为10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM于DMSO中；空白对照采用同体积的DMSO。
培养72小时后，终止培养，弃去培养液，PBS液小心浸洗2次，加入胰酶消化后对细胞计数，根据细胞数量计算IC50值。
实验结果如图4所示：经计算，化合物11对MEG-01细胞株的IC50值为16nM，化合物11对K562细胞株的IC50值为28nM，化合物11对Ku812细胞株的IC50值为10nM，说明化合物11对携带BCR-ABL 基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株的细胞生长及细胞集落的形成均具有非常强烈的抑制作用。化合物11为非常好的BCR-ABL激酶抑制剂。
实施例83
化合物11在细胞上对细胞周期的影响
为了研究用药后细胞被阻止在哪个生长周期，在人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEG-01(表达BCR-ABL基因)、人白血病细胞K562(表达BCR-ABL基因)、人慢性髓性白血病Ku812(表达BCR-ABL基因)三株细胞株中，测试了化合物11对这些细胞株的细胞周期分布的影响。用不同浓度的0μM、0.1μM、0.3μM、1μM(于DMSO中)的化合物11，0.5μM(于DMSO中)的BCR-ABL激酶抑制剂Imatinib及Dasatinib作用于携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株中，作用12小时后，收集细胞，1XPBS缓冲液洗涤两次，75％的乙醇于-20℃固定24小时，1XPBS缓冲液再洗涤两次，加0.5mL 1XPBS缓冲液和0.5mL的PI染色液(购自美国BD Bioscience)到细胞中并将细胞放置于黑暗避光37℃染色15分钟，用流式细胞仪(BD FACS Calibur)检测细胞周期分布。结果参见图5。
实验结果如图5所示：在携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株中，随着化合物11的药物浓度从0.1μM增加到1μM，捕获的G0-G1期的细胞分别：从46.32％增加到55.78％、从44.61％增加到61.01％、从59.51％增加到69.53％；在携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞株中，选择性较强的对照化合物BCR-ABL激酶抑制剂Imatinib及Dasatinib在0.5μM时捕获的G0-G1期的细胞分别为45.66％及51.75％、46.68％及56.11％、65.18％及68.83％。
实施例83证明了化合物11能够将携带BCR-ABL基因的MEG-01、K562、Ku812细胞阻止在G0-G1期，并且对细胞周期的分布有很强的影响(图5)。
工业应用性
本发明提供一种BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂化合物，可以用于 抑制BCR-ABL激酶活性或治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症，特别是癌症和其它的细胞增殖性疾病。因而，可将其制成相应的药物，适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。

Claims (16)

  1. 一种BCR-ABL激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
    Figure PCTCN2015081220-appb-100001
    其中：
    R1选自C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基磺酰基、任选被1或2个独立地R7取代的芳基氨基、任选被1或2个独立地R7取代的芳氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元杂环烷基氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元杂环烷基氨基、和5元或6元杂环烷基-(C1-C8烷基氨基)；
    R2选自羟基、氨基、巯基、氰基、卤素、C1-C8烷基氨基、和C1-C8烷氧基；
    R3选自C1-C8烷基；
    R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、和芳基，或者相邻的R4、R5和R6中的任意两个一起构成杂环基；
    R7独立地选自氨基、硝基、羟基、卤素、巯基、氰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C2-C8烷基酰胺基、和C2-C8烯基酰胺基；且
    R8选自C1-C8烷基羰基、C1-C8卤代烷基羰基、C2-C8烯基羰基、C2-C8炔基羰基、和氨基保护基。
  2. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R1选自C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基磺酰基、3位和/或4位任选被1或2个独立地R7取代的苯基氨基、4位任选被R7取代的苯氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元氮杂环烷基氧基、杂原子任选被R8取代的5元或6元 氮杂环烷基氨基、和5元或6元杂环烷基-(C1-C4烷基氨基)。
  3. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R2选自羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、和C1-C4烷氧基。
  4. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R3选自C1-C4烷基，且位于苯环的4位或6位。
  5. 如权利要求4所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R3是位于苯环的6位的甲基。
  6. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、和苯基，或者相邻的R4、R5和R6中的任意两个一起构成杂环基。
  7. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R4、R5和R6各自位于苯环的2、3、4或5位。
  8. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R7独立地选自氨基、硝基、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C2-C4烷基酰胺基、和C2-C4烯基酰胺基。
  9. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其中R8选自C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基和对甲氧苯基。
  10. 如权利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制剂，其选自：
    Figure PCTCN2015081220-appb-100002
    Figure PCTCN2015081220-appb-100003
    Figure PCTCN2015081220-appb-100004
    Figure PCTCN2015081220-appb-100005
    Figure PCTCN2015081220-appb-100006
    Figure PCTCN2015081220-appb-100007
  11. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-10中任一项所述的BCR-ABL激酶抑制剂、药学上可接受的载体或赋形剂、以及任选的其它治疗剂。
  12. 一种用于抑制BCR-ABL激酶活性的方法，包括施用如权利要求1-10中任一项所述的BCR-ABL激酶抑制剂、或如权利要求11所述的药物组合物。
  13. 如权利要求1-10中任一项所述的BCR-ABL激酶抑制剂或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症的药物中的用途。
  14. 如权利要求13所述的用途，其中所述由BCR-ABL激酶活化介导的病症为增殖性病症。
  15. 如权利要求14所述的用途，其中所述增殖性疾病选自：实体瘤、肉瘤、慢性髓性白血病、慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
  16. 如权利要求15所述的用途，其中所述增殖性疾病选自：慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)、甲状腺癌或其组合。
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