KR20140118575A - 신규한 하이드록사메이트 유도체 - Google Patents

신규한 하이드록사메이트 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140118575A
KR20140118575A KR1020130034751A KR20130034751A KR20140118575A KR 20140118575 A KR20140118575 A KR 20140118575A KR 1020130034751 A KR1020130034751 A KR 1020130034751A KR 20130034751 A KR20130034751 A KR 20130034751A KR 20140118575 A KR20140118575 A KR 20140118575A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenoxy
pyrimidin
ylamino
mmol
chloro
Prior art date
Application number
KR1020130034751A
Other languages
English (en)
Inventor
이광옥
김미라
전지영
곽은주
조명기
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to KR1020130034751A priority Critical patent/KR20140118575A/ko
Publication of KR20140118575A publication Critical patent/KR20140118575A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

화학식 1의 구조를 갖는 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-세포 림프종의 신호전달에 관여하는 브루톤 타이로신 키나아제(BTK)를 억제함과 함께 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)를 억제하여 B-세포 림프종의 세포사멸을 유도함으로써 B-세포 관련 혈액암을 예방 및 치료하는데 효과가 있다.
[화학식 1]
Figure pat00057

상기 식에서, A, B1, B2, B3, X, X', Y 및 n은 상기 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 하이드록사메이트 유도체{NOVEL HYDROXAMATE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 B-세포 관련 혈액암의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
고등급 B-세포 비호지킨 림프종(Aggressive B-cell Non-Hodgkin's lymphoma)은 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 외투막세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 변형 여포성 림프종(Transformed Follicular lymphoma, TFL), 그리고 말초성 T-세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL)을 포함하는 것으로서 예후가 좋지 않은 암종으로 잘 알려져 있다.
근래에 세포독성항암제인 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(Vincristine), 프레드니손(Prednisone)과 CD20 항체약물인 리툭시맵(Rituximab)의 병용요법(R-CHOP)이 표준요법으로 사용되고 있지만, 50% 이상의 환자들이 이러한 표준요법에 유효한 반응을 나타내지 못하고 있으며, 재발성 환자들에게 적절한 치료약물이 없는 실정이다(Daruka Mahadevan et al., Journal of Clinical Oncology 2011, 29(14), 1876-1884).
최근에 B-세포 림프종의 분자표적들이 밝혀지면서 이들 표적들을 제어하는 다양한 표적항암제 개발이 이루어지고 있다. 하지만, B-세포 림프종의 이질적 성질(heterogeneity)은 이들 표적항암제의 임상에서 항암효과를 증명하는데 장애가 되고 있는 실정이다. 예를 들어, B-세포 수용체(B-Cell receptor)를 통해 암세포 신호전달에 관여하는 브루톤 타이로신 키나아제(Bruton's tyrosine kinase; BTK) 억제약물인 PCI-32765의 경우 외투막세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL)에 유효한 임상결과를 보여주고 있지만 다른 B-세포 림프종에 대한 반응률(Response rate)은 미흡한 수준이다. 또한 대부분의 표적항암제들이 발병율이 높은 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)에 대한 임상시험에서 유효성 있는 임상 결과를 보여주지 못하고 있다. 따라서, 고등급 B-세포 비호지킨 림프종(Aggressive B-cell Non-Hodgkin's lymphoma)에 보다 효과적인 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다(Daphne de Jong et al., Journal of Phathology, 2011 223, 274-282; Anas Younes et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2012, 9, 643-653).
Daruka Mahadevan et al., Journal of Clinical Oncology 2011, 29(14), 1876-1884 Daphne de Jong et al., Journal of Phathology, 2011 223, 274-282 Anas Younes et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2012, 9, 643-653
본 발명의 목적은 B-세포 림프종의 신호전달에 관여하는 브루톤 타이로신 키나아제(BTK)를 억제함과 함께 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAc)를 억제하여 B-세포 림프종의 세포사멸을 유도함으로써 항암효과를 극대화 할 수 있는 신규골격의 BTK-HDAc 이중 억제제를 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
B1 및 B2는 각각 독립적으로 -C(O)-, -C1-3알킬-, -CONH-, -N(R1)-, -NHCO-, -O-, 또는 -5원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬-이며, 여기서 상기 R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
B3는 직접결합, -C6-14아릴-, -C6-14아릴-NHCO-, -C6-14아릴-O-, -5원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬-, -C1-6알켄일-5원 내지 12원의 헤테로아릴-, 또는 -C1-6알켄일-C6-14아릴-이고;
X 및 X'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -SC1-6알킬, -SC1-6알케닐, -SC1-6알키닐, -CN, C1-6알콕시, C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C6-14아릴, C6-14아릴옥시, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5원 내지 12원의 헤테로아릴옥시이며;
이때 상기 X가 -SH, -SC1 - 6알킬, -SC1 - 6알케닐 또는 -SC1 - 6알키닐이고 X'가 C1-6알킬, C2 - 4알케닐 또는 C2 - 4알키닐인 경우, 상기 X와 X'는 서로 융합하여 환을 형성할 수 있고;
Y는 수소, 할로겐, 또는 -(CH2)mN(C1 - 6알킬)2이고, 이때 m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 1 내지 10의 정수이며;
여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은, 상기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는, B-세포 관련 혈액암의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-세포 림프종의 신호전달에 관여하는 브루톤 타이로신 키나아제(BTK)를 억제함과 함께 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAc)를 억제하여 B-세포 림프종의 세포사멸을 유도함으로써 항암효과를 극대화 할 수 있는 B-세포 관련 혈액암의 예방 및 치료용의 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N, 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 싸이아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 싸이오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조싸이오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈싸이아졸릴, 벤즈싸이아다이아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 다이옥소아이소인돌린 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물, 또는 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 화합물에 있어서, 바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
B1 및 B2는 각각 독립적으로 -C(O)-, -C1-3알킬-, -CONH-, -N(R1)-, -NHCO-, -O-, 또는 -5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬-이며;
B3는 직접결합, -C6-10아릴-, - C6-10아릴-NHCO-, -C6-10아릴-O-, -5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬-, -C1 - 6알켄일-5원 내지 7원의 헤테로아릴-, 또는 -C1 - 6알켄일-C6 - 10아릴-이고;
X 및 X'가 독립적으로 수소, 할로겐, -SH, -SC1 - 6알킬, -SC1 - 6알케닐, -SC1 - 6알키닐, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 또는 C2 - 4알키닐이며,
이때, 상기 X가 -SH, -SC1-6알킬, -SC1-6알케닐 또는 -SC1-6알키닐이고, X'가 C1-6알킬, C2 - 4알케닐 또는 C2 - 4알키닐인 경우, 상기 X와 X'는 서로 융합하여 환을 형성할 수 있고;
Y가 수소, 할로겐, 또는 -(CH2)mN(C1 - 6알킬)2이고, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 6의 정수이며;
여기서 상기 R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 N을 구성원으로 포함한다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 화합물에 있어서, 바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
B1 및 B2는 각각 독립적으로 -C(O)-, -CH2-, -CONH-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCO-, -O-, -피페라진-, -피롤리딘-, 또는 -피페리딘-이며;
B3는 직접결합, -페닐렌-, -페닐렌-NHCO-, -페닐렌-O-, -피페리딘-, -C=C-피리딘-, 또는 -CH=CH-페닐렌-이고;
Y가 수소 또는 -CH2N(CH3)2이다.
또한, X는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이다.
또한, 본 발명의 하이드록사메이트 유도체 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시될 수 있다.
Figure pat00002
Figure pat00003
상기 식에서, A, B1, B2, B3, X, Y 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 하이드록사메이트 유도체의 구체적인 예는 다음과 같으며, 본 발명의 범위에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
1) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
2) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(4-하이드록시카바모일-부틸)-벤즈아마이드;
3) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드;
4) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(7-하이드록시카바모일-헵틸)-벤즈아마이드;
5) 5-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-펜탄산 하이드록시아마이드;
6) 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드;
7) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드;
8) 3-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
9) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드;
10) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
11) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-N-(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드;
12) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
13) 옥탄디오산(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아마이드 하이드록시아마이드;
14) 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드;
15) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드;
16) 8-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-옥탄산 하이드록시아마이드;
17) 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산(6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드;
18) 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산(6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드;
19) 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드;
20) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드;
21) 5-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아세틸아미노)-펜탄산 하이드록시아마이드;
22) 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드;
23) N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시카바모일-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
24) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노 [3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-N-하이드록시-부티르아마이드;
25) 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드;
26) 8-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-8-옥소-옥탄산 하이드록시아마이드;
27) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드;
28) 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페라진-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드;
29) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피롤리딘-3-일)-벤즈아마이드;
30) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)-N-하이드록시-부티르아마이드;
31) 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드;
32) 4-(1-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페리딘-4-일)-N-하이드록시-부티르아마이드;
33) 1-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아마이드;
34) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(4-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질)-벤즈아마이드;
35) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-피리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드;
36) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
37) 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로폭시)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
38) 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-프로폭시)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
39) 4-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-에톡시)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
40) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부티릴아미노)-N-하이드록시-벤즈아마이드; 및
41) 4-(4-(3-(4-다이메틸아미노-부트-2-엔오일아미노)-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드.
본 발명의 하이드록사메이트 유도체의 합성은, 이에 의해 제한되는 것은 아니나, 하기 반응식 1과 하기 반응식 2에 도시된 바와 같은 제조방법에 의하여 수행될 수 있으며, 수득된 하이드록사메이트 유도체의 질량 분석은 예를 들어 워터스(Waters)사의 MicroMass ZQTM를 사용하여 진행할 수 있다.
이러한 제조 방법에 의해 합성된 하이드록사메이트 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 B-세포 관련 혈액암의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
상기 B-세포 관련 혈액암은 비호지킨 림프종 중에서 미만성 대세포형 B-세포 림프종, 여포성림프종, 외투막세포림프종, 만성림프구백혈병 또는 급성골수성백혈병일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포아이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors) 및 P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물을 제제화 하는 경우에는 상기 추가적으로 포함되는 약제와 병용하거나 또는 복합 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스터, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 예컨대 하기 반응식 1 또는 하기 반응식 2에 나타낸 합성 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure pat00004

상기 반응식 1에서,
A, B1, B2, B3, X, X', Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, N'는 나이트로 또는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)로 보호된 아민이다.
단계 (1)
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 다이메틸술폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 또는 벤젠과 같은 유기용매 하에서, 화합물 (10)에 세슘카보네이트 또는 포타슘카보네이트와 같은 무기염기를 가하여 상온 내지 100℃ 범위로 온도 조절하며 교반하여, 화합물 (10)의 4번 위치의 염소가 화합물 (9)의 페놀로 치환된 화합물 (8)을 얻을 수 있다.
단계 (2)
이어서, 2-프로판올 또는 2-부탄올과 같은 알콜용매에서, 100℃ 내지 120℃의 온도 범위의 환류 조건 하에 염산과 같은 무기산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산을 가하여, 제조된 화합물 (8)에 화합물 (6)과 같은 아닐린을 도입하여 화합물 (4)를 바로 얻거나, 또는 화합물 (7)과 같은 아닐린을 도입하여 화합물 (5)를 얻은 후, 추가의 반응을 거쳐 화합물 (4)를 얻을 수 있다. 이때, 상기 화합물 (7)과 같은 아닐린을 도입하여 화합물 (5)를 얻는 경우, 제조된 화합물 (5)를 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 유기용매 중에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDCI), N-하이드록시벤조트라이아졸 및 N,N-디아이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 아민과 축합반응시킴으로써 화합물 (4)를 얻는 추가의 단계{단계 (2')}를 거칠 수 있다.
또한, 다른 방법으로는 100℃ 정도의 1,4-다이옥산과 같은 고온의 유기용매 중에서 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매, 비스(다이페닐포스피노)크산텐(Xantphos) 또는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP)과 같은 리간드, 및 세슘카보네이트 또는 소디움-t-부톡사이드와 같은 무기염기를 이용하여 화합물 (6)을 도입함으로써 화합물 (4)를 얻을 수 있다.
단계 (3)
테트라하이드로퓨란과 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 혼합용매 중 -10℃ 내지 60℃의 온도범위에서, 제조된 화합물 (4)에 하이드록실아민 수용액과 시안화칼륨 또는 수산화나트륨 수용액을 가하여 하이드록사메이트를 도입함으로써 화합물 (3)을 얻을 수 있다.
이때, 화합물 (4)에서 N'가 나이트로일 경우에는, 우선, 팔라듐/카본을 촉매로 한 수소화반응 또는 철을 매개로 한 환원반응 후, 1,4-다이옥산과 같은 유기용매에서 100℃ 내지 110℃의 온도범위에서 환류 조건하에 다이-tert-부틸 다이카복실레이트를 가하여, N'에 tert-부틸옥시카보닐(Boc)로 보호된 아민을 도입한다.
단계 (4)
제조된 화합물 (3)은 디클로로메탄과 같은 유기용매 중에서 트라이플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산을 가하여 탈보호된 아민 화합물 (2)를 얻을 수 있다.
단계 (5)
이어서 -10℃ 내지 10℃의 저온에서 메틸렌클로라이드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매나 50% 테트라히드로퓨란 수용액과 같은 혼합용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 무기염기, 또는 트라이에틸아민 및 디아이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에 Y로 치환된 아크릴로일 클로라이드를 이용하거나, 또는 피리딘 중에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI) 와 같은 결합제를 이용하여, 화합물 (2)와 Y로 치환된 아크릴산과의 결합반응을 통해 아크릴아마이드가 도입된 목적하는 화합물 (1)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1에서 X와 X'가 서로 융합하여 환을 형성하는 경우의 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
상기 반응식 2는 화학식 1에서 X와 X'가 서로 융합하여 환을 형성하는 경우의 반응식이며, 상기 반응식 2에서 A, B1, B2, B3, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
단계 (1)
상기 반응식 2을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 화합물 (14)를 약 190℃ 정도의 고온에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 유기용매 중에서 유레아와 반응시킴으로써 축합된 화합물 (13)을 얻을 수 있다.
단계 (2)
제조된 화합물 (13)을 포스포러스옥시클로라이드 또는 싸이오닐클로라이드 등의 무기산 중에서 200℃와 같은 고온에서 환류 교반함으로써 염소화된 화합물 (12)를 얻을 수 있다.
단계 (3)
이어서, 화합물 (10) 대신, 상기 단계 (1) 내지 (2)를 통하여 제조된 화합물 (12)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 반응식 1과 동일한 반응을 진행하여 목적하는 화합물 (11)을 얻을 수 있다.
본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, B-세포 관련 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다.
나아가, 본 발명은, 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00006
단계 1) 싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온의 제조
메틸 3-아미노싸이오펜-2-카복실레이트 4.9 g(31.3 mmol)과 유레아 19 g(187 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 녹이고, 반응 온도를 190℃로 올려 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액에 넣은 후 실온으로 냉각시킨 다음, 불용성 침전물을 감압 여과하여 제거하였다. 결과의 여액을 2 N 염산 수용액으로 산성화시킨 후(pH 2), 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 3.2 g(수율: 62%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 11.59(s, 1H), 11.14(s, 1H), 8.00(d, 1H), 6.90(d, 1H).
단계 2) 2,4-디클로로싸이에노[3,2- d ]피리미딘의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3.2 g(19.4 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 12 ㎖에 녹인 후 3시간 동안 200℃에서 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 4℃ 증류수에 천천히 적하하며 강하게 교반시켰다. 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하였으며, 그 결과 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.9 g(수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, 1H), 7.78(d, 1H).
단계 3) 2-클로로-4-(3-나이트로페녹시)싸이에노[3,2- d ]피리미딘의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 2.9 g(14.2 mmol)을 다이메틸설폰아마이드 70 ㎖에 용해시킨 후 3-나이트로페놀 1.9 g(14.2 mmol)과 탄산 세슘 9.2 g(28.4 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 4.0 g(수율: 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.57(d, 1H).
단계 4) 4-(4-(3-나이트로-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 10 ｇ(32.5 mmol)을 2-부탄올 300 ㎖에 녹인 후, 4-아미노벤조산 5.3 g(39.0 mmol)과 트라이플루오로아세트산 5 ㎖(65.0 mmol)을 가하고 110℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-부탄올과 에틸 아세테이트로 순차적으로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 12 g(수율: 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.99(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.37(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.86(t, 1H), 7.64(m, 4H), 7.07(d, 1H).
단계 5) 7-(4-(4-(3-나이트로-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 500 ㎎(1.2 mmol)과 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 360 ㎎(1.8 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 670 ㎎(2.5 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 83 ㎎(0.6 mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 0.6 ㎖(3.7 mmol)를 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 40 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 570 ㎎(수율: 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.24(m, 2H), 7.94(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.12(s, 1H), 6.05(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.45(m, 2H), 2.33(t, 2H), 1.64(m, 4H), 1.40(m, 4H).
단계 6) 7-(4-(4-(3-아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
철 290 ㎎(5.2 mmol)과 12 N 염산 수용액 0.05 ㎖(0.5 mmol)을 50% 에탄올 수용액 16 ㎖에 묽히고 100℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 단계 5)에서 제조된 화합물 570 ㎎(1.0 mmol)을 50% 에탄올 수용액 10 ㎖에 녹인 후 상기 철이 활성화된 반응 플라스크에 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 550 ㎎(수율: 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.18(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.55(m, 1H), 6.45(m, 2H), 5.35(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.21(m, 2H), 2.29(t, 2H), 1.51(m, 4H), 1.29(m, 4H).
단계 7) 7-(4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 6)에서 제조된 화합물 550 ㎎(1.1 mmol)을 1,4-다이옥산 10 ㎖로 묽힌 후, 다이-tert-부틸 다이카복실레이트 0.5 ㎖를 천천히 가하고 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4(부피비))로 분리하여 표제화합물 500 ㎎(수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.19(t, 1H), 7.65(m, 4H), 7.52(m, 1H), 7.41(m, 3H), 6.99(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.21(q, 2H), 2.29(t, 2H), 1.50(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.29(m, 4H).
단계 8)(3-(2-(4-(6-하이드록시카바모일-헥실카바모일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-카밤산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 7)에서 제조된 화합물 500 ㎎(0.8 mmol)을 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(1 : 1(부피비)) 혼합용매 20 ㎖로 묽히고, 50%(질량비) 하이드록실아민 수용액 5 ㎖와 시안화칼륨 20 ㎎(0.3 mmol)을 가한 후, 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 250 ㎎(수율: 50%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.34(s, 1H), 9.78(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.19(m, 1H), 7.64(m, 4H), 7.52(m, 1H), 7.41(m, 3H), 6.99(m, 1H), 3.20(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.49(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.27(m, 4H).
단계 9)(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
상기 단계 8)에서 제조된 화합물 500 ㎎(0.8 mmol)을 디클로로메탄 6 ㎖로 묽힌 후, 트라이플루오로아세트산 2 ㎖를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 아세토나이트릴을 가하며 감압 증류한 후, 감압 하에 건조시켰다. 결과로 얻어진 고체를 테트라하이드로퓨란 10 ㎖ 및 증류수 2 ㎖에 묽힌 후, 중탄산나트륨 340 ㎎(4.0 mmol)과 아크릴로일 클로라이드 0.06 ㎖(0.8 mmol)를 0℃에서 천천히 가하여 30분 간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 묽히고, 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체에 디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1(부피비)) 혼합용매 10 ㎖를 가하여 상온에서 20분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1(부피비)) 혼합용매로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 190 ㎎(수율: 41%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.17(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.59(m, 5H), 7.47(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.39(m, 1H), 6.24(m, 1H), 5.75(m, 1H), 3.18(m, 2H), 1.92(t, 2H), 1.45(m, 4H), 1.28(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 575.2 [M+H]+.
실시예 2: (4-(4-(3- 아크릴로일아미노 - 페녹시 )- 싸이에노[3,2- d ]피리미딘 -2- 일아미노 )- N -(4- 하이드록시카바모일 -부틸)- 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00007
실시예 1의 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 메틸 5-아미노펜타노에이트 염산염(1.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 40 ㎎(최종 단계 수율: 24%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 10.35(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.20(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.61(m, 5H), 7.48(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.76(m, 1H), 3.17(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.49(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 547.2 [M+H]+.
실시예 3: (4-(4-(3- 아크릴로일아미노 - 페녹시 )- 싸이에노[3,2- d ]피리미딘 -2-일아미노)- N -(5- 하이드록시카바모일 - 펜틸 )- 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00008
실시예 1의 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 메틸 6-아미노헥사노에이트 염산염(6.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 20 ㎎(최종 단계 수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 10.34(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.19(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.62(m, 5H), 7.49(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.11(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.77(m, 1H), 3.18(m, 2H), 1.94(t, 2H), 1.52(m, 4H), 1.26(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 561.2 [M+H]+.
실시예 4: (4-(4-(3- 아크릴로일아미노 - 페녹시 )- 싸이에노[3,2- d ]피리미딘 -2-일아미노)- N -(7- 하이드록시카바모일 - 헵틸 )- 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00009
단계 1) 8-아미노-옥탄산 메틸 에스터 염산염의 제조
아젤라산 모노메틸 에스터 3 g(14.8 mmol)을 톨루엔 20 ㎖로 묽힌 후, 다이페닐 포스포릴 아자이드 3.5 ㎖(16.3 mmol)와 트라이에틸아민 2.3 ㎖(16.3 mmol)를 가하고 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 tert-부탄올 15 ㎖를 가하고 반응 온도를 110℃로 올려 16시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 충진된 필터에 다이에틸 에테르로 세척하며 여과시킨 후, 결과의 여과액은 감압 증류 및 감압 건조하였다. 결과로 얻어진 액체를 에틸아세테이트 70 ㎖에 묽힌 후, 4 N 염산 함유 1,4-다이옥산용액 40 ㎖를 가하여 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고, 결과로 얻어진 고체에 다이에틸 에테르 20 ㎖를 가하여 상온에서 20분 동안 교반시킨 후, 다이에틸 에테르로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 2.5 g(수율: 81%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.49(s, 3H), 2.64(t, 2H), 2.21(t, 2H), 1.43(m, 4H), 1.17(m, 6H).
단계 2)(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)- N -(7-하이드록시카바모일-헵틸)-벤즈아마이드의 제조
실시예 1의 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물(3.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 50 ㎎(최종 단계 수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.17(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.60(m, 5H), 7.49(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.11(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.77(m, 1H), 3.20(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.48(m, 4H), 1.27(m, 6H);
MS(ESI+): m/z = 589.2 [M+H]+.
실시예 5: 5-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00010
단계 1) 5-(4-나이트로-페녹시)-펜탄산 에틸 에스터의 제조
4-나이트로페놀 1 g(7.2 mmol)과 에틸 5-브로모발레레이트 1.4 ㎖(8.6 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 2.0 g(14.4 mmol)을 가한 후, 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.92 g(수율: 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.07(m, 4H), 2.34(m, 2H), 1.84(m, 4H), 1.23(t, 3H).
단계 2) 5-(4-아미노-페녹시)-펜탄산 에틸 에스터의 제조
철 2 g(35.9 mmol)과 12 N 염산 수용액 200 ㎕(2.8 mmol)을 50% 에탄올 수용액 35 ㎖에 묽히고 100℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.9 g(7.2 mmol)을 50% 에탄올 수용액 10 ㎖에 녹인 후 상기 철이 활성화된 반응 플라스크에 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 890 ㎎(수율: 52%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.73(d, 2H), 6.62(d, 2H), 4.12(q, 2H), 3.89(t, 2H), 3.41(s, 2H), 2.35(m, 2H), 1.79(m, 4H), 1.27(t, 3H).
단계 3) 5-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(3.7 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30 ㎎(최종 단계 수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 2H), 9.31(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.57(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(d, 2H), 6.69(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.77(d, 1H), 3.85(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.62(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 520.1 [M+H]+.
실시예 6: 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00011
실시예 5의 단계 1)에서 에틸 5-브로모발레레이트 대신 에틸 6-브로모헥사노에이트(3.7 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 50 ㎎(최종 단계 수율: 42%)을 얻었다.
H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.36(s, 2H), 9.57(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.26(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.68(d, 2H), 6.28(m, 1H), 6.23(d, 1H), 5.79(d, 1H), 3.84(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.35(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 7: 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00012
실시예 5의 단계 1)에서 에틸 5-브로모발레레이트 대신 에틸 7-브로모헵타노에이트(8.6 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 15 ㎎(최종 단계 수율: 20%)을 얻었다.
H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.35(d, 2H), 9.29(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(m, 3H), 7.48(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.68(d, 2H), 6.40(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.76(d, 1H), 3.84(t, 2H), 1.95(t, 2H), 1.65(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.35(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 8: 3-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00013
실시예 1의 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 3-아미노벤조산(8.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 15%)을 얻었다.
H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.33(s, 2H), 9.59(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.32(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.72(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.42(m, 1H), 6.24(d, 1H), 5.78(d, 1H), 3.21(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.45(m, 4H), 1.19(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 575.2 [M+H]+.
실시예 9: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00014
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 메틸 6-아미노헥사노에이트 염산염(1.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 14%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 10.34(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.51(m, 4H), 7.47(m, 2H), 7.06(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.77(m, 1H), 3.18(m, 2H), 1.94(t, 2H), 1.52(m, 4H), 1.25(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 539.2 [M+H]+.
실시예 10: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00015
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 26 ㎎(최종 단계 수율: 26%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.16(t, 1H), 7.74(s, 1H), 7.53(m, 3H), 7.47(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.42(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.77(m, 1H), 3.19(q, 2H), 1.94(t, 2H), 1.48(m, 4H), 1.27(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 553.2 [M+H]+.
실시예 11: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)- N -(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00016
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로피리미딘(33.6 mmol)을 사용하고, 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 메틸 6-아미노헥사노에이트 염산염(1.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 20 ㎎(최종 단계 수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.33(s, 2H), 9.84(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.18(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.51(m, 4H), 7.43(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.51(d, 1H), 6.38(m, 1H), 6.25(d, 1H), 5.77(d, 1H), 3.16(m, 2H), 1.94(t, 2H), 1.47(m, 4H), 1.23(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 505.2 [M+H]+.
실시예 12: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00017
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(20.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 33 ㎎(최종 단계 수율: 36%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.33(s, 2H), 9.63(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.11(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.47(m, 6H), 6.97(d, 1H), 6.42(m, 1H), 6.23(d, 1H), 5.74(d, 1H), 3.17(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.19(t, 2H), 1.96(m, 4H), 1.26(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+.
실시예 13: 옥탄디오산(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아마이드 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00018
단계 1) 7-(4-아미노-페닐카바모일)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
1,4-페닐렌다이아민 690 ㎎(6.4 mmol)과 모노메틸 수베레이트 1 g(5.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 30 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 1.5 g(8 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 1.08 g(8 mmol) 및 트라이에틸아민 1.92 ㎖(13.8 mmol)를 가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 감압 증류하고 얻어진 잔사에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 1.1 g(수율: 75%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 9.38(s, 1H), 7.17(d, 2H), 6.46(d, 2H), 4.79(s, 2H), 3.55(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.51(m, 4H), 1.26(m, 4H).
단계 2) 옥탄디오산(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아마이드 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물(6.8 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 8%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.65(m, 2H), 8.68(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.67(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.01(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.23(m, 1H), 5.76(m, 1H), 2.21(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.49(m, 4H), 1.24(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 553.1 [M+H]+.
실시예 14: 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00019
단계 1) 7-(4-아미노-페녹시)-헵탄산 에틸 에스터의 제조
실시예 5의 단계 1)에서 에틸 5-브로모발레레이트 대신 에틸 6-브로모헥사노에이트(4.5 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5의 단계 1), 2)와 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 620 ㎎(수율: 66%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.71(d, 2H), 6.63(d, 2H), 4.13(q, 2H), 3.87(t, 2H), 3.41(brs, 2H), 2.31(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.25(t, 3H).
단계 2) 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물(3.4 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 35 ㎎(최종 단계 수율: 19%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.33(brs, 2H), 9.55(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.25(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.60(m, 2H), 6.40(m, 1H), 6.24(m, 1H), 5.76(m, 1H), 3.80(t, 2H), 1.94(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.35(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 512.0 [M+H]+.
실시예 15: 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00020
단계 1) 7-(4-아미노-페녹시)-헵탄산 에틸 에스터의 제조
실시예 5의 단계 1)에서 에틸 5-브로모발레레이트 대신 에틸 7-브로모헵타노에이트(8.6 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5의 단계 1), 2)와 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 1.2 g(수율: 56%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.73(d, 2H), 6.62(d, 2H), 4.12(m, 2H), 3.87(t, 2H), 3.21(s, 2H), 2.30(t, 2H), 1.67(m, 4H), 1.43(m, 4H), 1.25(t, 3H).
단계 2) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물(2.8 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30 ㎎(최종 단계 수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.34(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.25(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.60(m, 2H), 6.41(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.76(m, 1H), 3.81(t, 2H), 1.94(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.27(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 526.1 [M+H]+.
실시예 16: 8-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-옥탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00021
단계 1) 6-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-헥산-1-올의 제조
1,6-헥산다이올 10 g(84.6 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖에 녹인 후, 이미다졸 3.0 g(44.4 mmol)과 디클로로메탄 10 ㎖에 녹인 tert-부틸클로로다이메틸실란 6.3 g(42.3 mmol)을 상온에서 가한 후, 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 디클로로메탄으로 묽히고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 6.1 g(수율: 66%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.63(m, 4H), 1.54(m, 4H), 1.37(m, 4H), 0.89(s, 9H), 0.04(s, 6H).
단계 2) tert -부틸-다이메틸-(6-(4-나이트로-페녹시)-헥실옥시)-실란의 제조
4-나이트로페놀 3.9 g(27.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 80 ㎖에 녹이고, 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 6.1 g(27.9 mmol)과 트라이페닐포스핀 14.6 g(55.8 mmol) 및 디아이소프로필 아조다이카복실레이트 7.1 ㎖(36.2 mmol)을 0℃에서 넣은 후, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 7 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 6.5 g(수율: 68%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.05(t, 2H), 3.62(t, 2H), 1.83(m, 2H), 1.51(m, 6H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H).
단계 3) 6-(4-나이트로-페녹시)-헥산-1-올의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 6.5 g(18.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 70 ㎖에 녹이고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 함유 테트라하이드로퓨란 용액 38.2 ㎖(38.3 mmol)을 0℃에서 넣은 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 4.0 g(수율: 91%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.05(t, 2H), 3.67(t, 2H), 1.83(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.51(m, 4H), 1.48(m, 4H).
단계 4) 6-(4-나이트로-페녹시)-헥산알의 제조
옥살일 클로라이드 2.2 ㎖(25.0 mmol)를 디클로로메탄 30 ㎖에 묽힌 후, 다이메틸 설폭사이드 2.6 ㎖(37.6 mmol)를 -78℃에서 천천히 가하고 10분간 교반하였다. 여기에 상기 단계 3)에서 제조된 화합물 3.0 g(12.5 mmol)을 디클로로메탄 30 ㎖에 녹인 용액을 -78℃에서 천천히 가하고 30분간 교반시킨 후, 트라이에틸아민 17.5 ㎖(125.0 mmol)를 가하고 45분간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 올린 후 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 2.9 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.78(s, 1H), 8.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.04(m, 2H), 3.10(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.53(m, 2H).
단계 5) 8-(4-나이트로-페녹시)-옥트-2-에논산 에틸 에스터의 제조
트라이에틸포스피노아세테이드 3.0 ㎖(15.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란 40 ㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 750 ㎎(18.8 mmol)을 천천히 가한 후 15분간 교반하였다. 여기에 상기 단계 4)에서 제조된 화합물 2.9 g(12.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 녹인 용액을 0℃에서 천천히 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 올린 후 증류수를 천천히 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 4.7 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H), 6.96(m, 1H), 6.93(d, 2H), 5.83(d, 1H), 4.17(m, 2H), 4.05(t, 2H), 2.26(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.26(t, 3H).
단계 6) 8-(4-아미노-페녹시)-옥탄산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 4.7 g(15.3 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 용해시킨 후 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 400 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 24시간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 트라이에틸아민= 7 : 1 : 0.1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.6 g(수율: 37%)을 얻었다
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.61(d, 2H), 6.48(d, 2H), 4.55(brs, 2H), 4.03(q, 2H), 3.78(t, 2H), 2.26(t, 2H), 1.62(t, 2H), 1.49(t, 2H), 1.29(m, 6H), 1.17(t, 3H).
단계 7) 8-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-옥탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 6)에서 제조된 화합물(0.5 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공 수행하여 표제화합물 8.0 ㎎(최종 단계 수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.38(brs, 2H), 9.57(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.41(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.25(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.60(m, 2H), 6.43(m, 1H), 6.25(d, 1H), 5.76(m, 1H), 3.82(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.28(m, 6H);
MS(ESI+): m/z = 540.0 [M+H]+.
실시예 17: 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산(6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드의 제조
Figure pat00022
단계 1) 7-((5-아미노-피리딘-2-카보닐)-아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
5-아미노피리딘-2-카복실산 2 g(14.48 mmol)과 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 2.84 g(14.48 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 80 ㎖에 용해시키고, N-((다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로-(4,5-b]피리딘-1-일메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 8.26 g(21.7 mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 7.56 ㎖(43.4 mmol)을 가한 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 2.8 g(수율:70%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 8.26(t, 1H), 7.88(d, 1H), 7.67(d, 1H), 6.94(dd, 1H), 5.89(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.19(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.50(m, 4H), 1.26(m, 4H).
단계 2) 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산(6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물(5.01 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 ㎎(최종 단계 수율: 13%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 10.30(s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.57(m, 2H), 8.45(m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.22(dd, 1H), 5.74(dd, 1H), 3.20(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.45(m, 4H), 1.07(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 554.1 [M+H]+.
실시예 18: 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산(6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드의 제조
Figure pat00023
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 실시예 17의 단계 1)에서 제조된 화합물(1.36 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5㎎(최종 단계 수율: 6%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.62(m, 2H), 8.44(m, 1H), 8.31(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.50(m, 2H), 6.97(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.26(m, 1H), 5.75(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.46(m, 4H), 1.23(m, 4H)
MS(ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 19: 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00024
단계 1) 메틸-(4-나이트로-벤질)-아민의 제조
4-나이트로벤즈알데하이드 1.0 g(6.6 mmol)을 메탄올 16 ㎖에 녹인 후, 40%(질량비) 메틸아민 수용액 1.2 ㎖를 0℃에서 가하고 15분간 교반하였다. 여기에 소듐 보로하이드라이드 250 ㎎(6.6 mmol)을 0℃에서 넣고, 반응 온도를 서서히 상온으로 올려 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 증류수를 천천히 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 1.0 g(수율: 96%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H), 7.50(d, 2H), 3.86(s, 2H), 2.49(s, 3H).
단계 2) 7-(메틸-(4-나이트로-벤질)-아미노)-헵탄산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.0 g(6.0 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ㎖에 녹이고, 7-브로모-헵탄산 에틸 에스터 1.5 g(6.31 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 2.1 ㎖(12.0 mmol)를 가한 후 80℃에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 증류수를 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.1 g(수율: 56%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H), 7.49(d, 2H), 4.13(q, 2H), 3.55(s, 2H), 2.36(t, 2H), 2.28(t, 2H), 2.18(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.33(m, 4H), 1.27(t, 3H).
단계 3) 7-((4-아미노-벤질)-메틸-아미노)-헵탄산 에틸 에스터의 제조
철 520 ㎎(9.3 mmol)과 12 N 염산 수용액 70 ㎕(0.9 mmol)를 50% 에탄올 수용액 20 ㎖에 묽히고 100℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 600 ㎎(1.8 mmol)을 50% 에탄올 수용액 10 ㎖에 녹인 후 상기 철이 활성화된 반응 플라스크에 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 클로로포름으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 490 ㎎(수율: 91%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.07(d, 2H), 6.64(d, 2H), 4.11(q, 2H), 3.60(brs, 2H), 3.34(s, 2H), 2.26(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.59(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.28(m, 4H), 1.23(t, 3H).
단계 4) 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물(1.0 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 4.0 ㎎(최종 단계 수율: 12%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 2H), 9.33(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.37(m, 3H), 6.93(m, 3H), 6.43(m, 1H), 6.24(m, 1H), 5.75(m, 1H), 2.72(s, 2H), 2.22(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.46(m, 4H), 1.22(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+.
실시예 20: 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00025
단계 1) 7-(4-나이트로벤질아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
메틸 7-아미노헵타노에이트 3.4 g(18.5 mmol)을 디클로로메탄 30 ㎖에 녹이고, 4-나이트로벤질 브로마이드 2 g(9.3 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 4.8 ㎖(27.7 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.4 g(수율: 52%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.16(d, 2H), 7.59(d, 2H), 3.79(s, 2H), 3.57(s, 3H), 2.44(t, 2H), 2.27(t, 2H), 1.49(m, 4H), 1.26(m, 4H).
단계 2) 7-( tert -부톡시카보닐-(4-나이트로벤질)-아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.4 g(4.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖로 묽히고, 트라이에틸아민 1.3 ㎖(9.6 mmol)와 다이-tert-부틸 다이카복실레이트 1.2 ㎖(5.3 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.9 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.20(d, 2H), 7.47(d, 2H), 4.49(s, 2H), 3.56(s, 3H), 2.25(t, 2H), 1.46(s, 9H), 1.42(m, 2H), 1.21(m, 4H), 1.16(m, 4H).
단계 3) 7-((4-아미노벤질)- tert -부톡시카보닐-아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.9 g(4.8 mmol)을 에틸 아세테이트 20 ㎖로 용해시킨 후 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 500 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액은 감압 증류하여 표제화합물 1 g(수율: 57%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.87(d, 2H), 6.48(d, 2H), 4.98(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.56(s, 3H), 2.26(t, 2H), 1.50(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.39(m, 2H), 1.18(m, 4H).
단계 4) 2-클로로-5-메틸-4-(3-나이트로-페녹시)-피리미딘의 제조
3-나이트로페놀 2.6 g(18.4 mmol)을 다이메틸설폰아마이드 60 ㎖에 묽히고 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 3 g(18.4 mmol)과 탄산세슘 12 g(36.8 mmol)을 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 증류수를 첨가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 4.5 g(수율: 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.55(s, 1H), 8.19(m, 2H), 7.93(m, 2H), 2.28(s, 3H).
단계 5) 7-( tert -부톡시카보닐-(4-(5-메틸-4-(3-나이트로-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 500 ㎎(1.3 mmol)과 상기 단계 3)에서 제조된 화합물 437 ㎎(6.3 mmol)을 1,4-다이옥산 20 ㎖에 녹인 후 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 126 ㎎(0.1 mmol)와 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 85.4 ㎎(0.1 mmol) 및 탄산세슘 894 ㎎(2.7 mmol)을 넣고 100℃에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 상온으로 식히고 셀라이트 충진된 필터로 여과한 후 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3(부피비))로 분리하여 표제화합물 300 ㎎(수율: 37%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.44(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.18(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.28(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.19(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.00(m, 2H), 2.25(t, 2H), 2.20(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.37(m, 4H), 1.23(m, 4H).
단계 6)(6-하이드록시카바모일-헥실)-(4-(5-메틸-4-(3-나이트로-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 280 ㎎(0.5 mmol)을 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(1 : 1(부피비)) 혼합용매 8 ㎖로 묽히고, 50%(질량비) 하이드록실아민 수용액 3 ㎖와 시안화칼륨 4 ㎎(0.05 mmol)을 가한 후, 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 240 ㎎(수율: 88%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.18(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.28(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.19(s, 2H), 2.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.93(t, 2H), 1.42(s, 9H), 1.39(m, 4H), 1.24(m, 4H).
단계 7)(4-(4-(3-아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-(6-하이드록시카바모일-헥실)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 6)에서 제조된 화합물 240 ㎎(0.4 mmol)을 에틸 아세테이트 14 ㎖로 용해시킨 후 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 100 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 결과의 여과액은 감압 증류하여 표제화합물 200 ㎎(수율: 86%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.64(d, 2H), 7.05(m, 2H), 6.92(m, 2H), 6.47(d, 2H), 6.35(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.15(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.23(m, 4H), 1.17(m, 4H).
단계 8)(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-(6-하이드록시카바모일-헥실)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 7)에서 제조된 화합물 100 ㎎(0.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란 4 ㎖ 및 증류수 1 ㎖에 묽히고 중탄산나트륨 45 ㎎(0.5 mmol)과 아크릴로일 클로라이드 15 ㎕(0.8 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후 30분 간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 묽히고, 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 8 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 15 ㎎(수율: 14%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.33(d, 2H), 9.37(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.40(m, 3H), 6.96(d, 1H), 6.89(d, 2H), 6.40(m, 1H), 6.21(d, 1H), 5.74(d, 1H), 4.18(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.92(t, 2H), 1.41(s, 9H), 1.36(m, 4H), 1.22(m, 4H).
단계 9) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2일아미노)-벤질아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
상기 단계 8)에서 제조된 화합물 15 ㎎(0.02 mmol)을 디클로로메탄 3 ㎖로 묽힌 후, 트라이플루오로아세트산 0.5 ㎖를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 5 ㎎(최종 단계 수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.31(s, 2H), 9.30(s, 2H), 8.61(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.36(m, 4H), 6.98(d, 2H), 6.31(m, 1H), 6.21(d, 1H), 5.75(d, 1H), 3.51(s, 2H), 2.71(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.46(m, 4H), 1.35(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 519.3 [M+H]+.
실시예 21: 5-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아세틸아미노)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00026
단계 1) 5-(2-(4-나이트로-페닐)-아세틸아미노)-펜탄산 메틸 에스터의 제조
4-나이트로페닐 아세트산 700 ㎎(3.9 mmol)과 메틸 5-아미노펜타노에이트 염산염 780 ㎎(4.7 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 1.1 g(5.8 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 261 ㎎(1.9 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 2 ㎖(11.6 mmol)를 가한 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 디클로로메탄에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 40 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.1 g(수율: 96%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC3) δ 8.20(m, 2H), 7.46(m, 2H), 5.67(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.25(q, 2H), 2.32(t, 2H), 1.57(m, 4H).
단계 2) 5-(2-(4-아미노-페닐)-아세틸아미노)-펜탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 540 ㎎(1.8 mmol)을 에틸아세테이트 15 ㎖에 용해시킨 후 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 90 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 5시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액은 감압 증류 및 감압 하에 건조하여 표제화합물 480 ㎎(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC3) δ 7.20(m, 2H), 6.68(m, 2H), 5.48(m, 1H), 3.71(brs, 2H), 3.66(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.17(q, 2H), 2.30(t, 2H), 1.60-1.42(m, 4H).
단계 3) 5-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아세틸아미노)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(1.4 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 20 ㎎(최종 단계 수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H), 10.34(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.46(t, 1H), 7.31(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.93(m, 2H), 6.41(m, 1H), 6.26(m, 1H), 5.77(m, 1H), 3.24(s, 2H), 3.01(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.42(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 539.2 [M+H]+.
실시예 22: 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00027

단계 1) 7-(4-나이트로-페닐아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
1-플루오로-4-나이트로-벤젠 1.4 g(10.2 mmol)과 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 2 g(10.2 mmol) 및 탄산 칼륨 2.8 g(20.4 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 30 ㎖에 녹이고, 반응 온도를 60℃로 올려 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 고체에 에틸 아세테이트를 넣어 녹이고, 헥산을 가하여 고체를 생성시킨 후, 헥산으로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 1.6 g(수율: 55%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, 2H), 7.20(brs, 1H), 6.62(d, 2H), 3.57(s, 3H), 3.11(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.52(m, 4H), 1.32(m, 4H).
단계 2) 7-(메틸-(4-나이트로-페닐)-아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 600 ㎎(2.1 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 녹이고, 수소화나트륨 103 ㎎(2.5 mmol)과 요오드화 메틸 0.2 ㎖(3.2 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 증류수를 천천히 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 480 ㎎(수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.02(d, 2H), 6.74(d, 2H), 3.57(s, 3H), 3.45(t, 2H), 3.04(s, 3H), 2.28(t, 2H), 1.52(m, 4H), 1.28(m, 4H).
단계 3) 7-((4-아미노-페닐)-메틸-아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
철 455 ㎎(8.1 mmol)과 12 N 염산 수용액 0.05 ㎖(0.6 mmol)을 50% 에탄올 수용액 20 ㎖에 묽히고 100℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 480 ㎎(1.6 mmol)을 상기 철이 활성화된 반응 플라스크에 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 355 ㎎(수율: 82%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.49(m, 4H), 4.37(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.05(m, 2H), 2.66(m, 3H), 2.27(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.41(m, 2H), 1.24(m, 4H).
단계 4) 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-메틸-아미노)헵탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물(0.7 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 40 ㎎(최종 단계 수율:55%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.32(m, 2H), 8.95(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.18(d, 2H), 6.89(m, 1H), 6.40(m, 3H), 6.25(d, 1H), 5.76(d, 1H), 3.14(t, 2H), 2.73(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.93(t, 2H), 1.47(m, 4H), 1.39(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 519.2 [M+H]+.
실시예 23: N -(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시카바모일-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00028
단계 1) 3-(4-(4-나이트로-페닐)-피페라진-1-일)-프로피온산 에틸 에스터의 제조
1-(4-나이트로페닐)-피페라진 500 ㎎(7.2 mmol)과 에틸 3-브로모프로피오네이트 0.4 ㎖(3.3 mmol)를 에탄올 30 ㎖에 묽히고, 중탄산나트륨 355 ㎎(4.2 mmol)를 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 묽힌 후 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 741 ㎎(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.11(d, 2H), 6.81(d, 2H), 4.15(m, 2H), 3.41(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.61(m, 4H), 2.52(m, 2H), 1.29(t, 3H).
단계 2) N -(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시카바모일-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
실시예 5의 단계 2)에서 5-(4-나이트로-페녹시)-펜탄산 메틸 에스터 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물(1.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.07(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.45(m, 4H), 7.24(m, 1H), 6.81(m, 2H), 6.40(m, 2H), 5.80(d, 1H), 3.08(m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.35(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 560.1 [M+H]+.
실시예 24: 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노 [3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)- N -하이드록시-부티르아마이드의 제조
Figure pat00029
실시예 23의 단계 1)에서 에틸 3-브로모프로피오네이트 대신 에틸 4-브로모부티레이트(2.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 23과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 4 ㎎(최종 단계 수율: 9%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.06(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.80(d, 2H), 6.39(m, 2H), 5.77(d, 1H), 3.10(m, 4H), 2.68(m, 4H), 2.49(t, 2H), 2.16(t, 2H), 1.92(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 574.2 [M+H]+.
실시예 25: 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00030

실시예 23의 단계 1)에서 에틸 3-브로모프로피오네이트 대신 에틸 5-브로모발레레이트(2.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 23에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 4 ㎎(최종 단계 수율: 8%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.05(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.44(t, 1H), 7.36(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.04(m, 1H), 6.80(d, 2H), 6.40(m, 2H), 5.78(m, 1H), 3.09(m, 4H), 2.68(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.14(t, 2H), 1.63(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 588.2 [M+H]+.
실시예 26: 8-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-8-옥소-옥탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00031
단계 1) 8-(4-(4-나이트로-페닐)-피페라진-1-일)-8-옥소-옥탄산 메틸 에스터의 제조
1-(4-나이트로-페닐)-피페라진 886 ㎎(4.3 mmol)과 모노메틸 수베레이트 805 ㎎(4.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 1.2 g(6.4 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 866 ㎎(6.4 mmol) 및 트라이에틸아민 1.8 ㎖(12.8 mmol)를 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결 되면 결과의 반응 혼합물에 증류수 200 ㎖를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반한 후 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 1.24 g(수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 8.05(d, 2H), 6.99(d, 2H), 3.58(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.48(m, 4H), 2.30(m, 4H), 1.50(m, 4H), 1.26(m, 4H).
단계 2) 8-(4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일)-8-옥소-옥탄산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.2 g(3.3 mmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드 4 ㎖와 에탄올 60 ㎖에 녹이고 염화주석(II) 2.2 g(9.9 mmol)을 가한 후 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.0 g(수율: 89%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.70(d, 2H), 6.49(d, 2H), 4.60(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.53(m, 4H), 2.82(m, 4H), 2.29(m, 4H), 1.49(m, 4H), 1.27(m, 4H).
단계 3) 8-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-8-옥소-옥탄산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(0.4 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 23%)을 얻었다.
.1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.34(s, 1H), 10.31(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.22(m, 2H), 6.97(m, 1H), 6.65(m, 2H), 6.41(dd, 1H), 6.22(dd, 1H), 5.75(dd, 1H), 3.53(m, 4H), 2.90(m, 4H), 2.31(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.46(m, 4H), 1.26(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 622.2 [M+H]+.
실시예 27: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00032
단계 1)(3-하이드록시-페닐)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
3-아미노페놀 50 g(458 mmol)을 테트라하이드로퓨란 400 ㎖에 용해시킨 후, 다이-tert-부틸 다이카복실레이트 116 ㎖(504 mmol)를 천천히 가하고 100℃에서 15시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 1 N 염산 수용액과 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체에 디클로로메탄을 첨가하여 상온에서 20분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄으로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 86.5 g(수율: 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 9.17(s, 1H), 6.98(m, 2H), 6.80(d, 1H), 6.33(d, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 2) [3-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일옥시)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 34.2 g(163.5 mmol)을 다이메틸설폰아마이드 70 ㎖에 용해시키고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 30 g(163.5 mmol)과 탄산세슘 80 g(245.3 mmol)을 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물에 증류수를 첨가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 58.5 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.61(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(m, 2H), 6.88(m, 1H), 1.47(s, 9H).
단계 3) 4-(4- tert -부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
4-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘 1.5 g(7.5 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 묽히고, 수소화나트륨 449 ㎎(11.2 mmol)을 0℃에서 천천히 가한 후 20분간 교반시켰다. 여기에 에틸 4-브로모부티레이트 1.3 ㎖(8.9 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 8 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.65 g(수율: 96%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.72(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.16(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.23(m, 4H), 1.86(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.37(s, 9H), 1.31(m, 2H), 1.17(t, 3H).
단계 4) 4-(4-(4-나이트로-벤조일아미노)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 1.65 g(5.2 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 묽힌 후, 트라이플루오로아세트산 6 ㎖를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 아세토나이트릴을 가하며 감압 증류하였다. 결과로 얻은 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 묽히고, 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피)) 혼합용매로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체와 4-나이트로벤조산 680 ㎎(4.1 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 묽히고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 1.56 g(8.1 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 274 ㎎(2.0 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 2.1 ㎖(12.2 mmol)를 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 960 ㎎(수율: 50%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.58(m, 1H), 8.30(d, 2H), 8.05(d, 2H), 4.06(m, 2H), 3.74(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.31(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.20(t, 3H).
단계 5) 4-(4-(4-아미노-벤조일아미노)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 1.1 g(2.9 mmol)을 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해시킨 후, 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 300 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 5시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 결과의 여과액을 감압 증류하여 표제화합물 968 ㎎(수율: 98%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.05(m, 1H), 7.65(d, 2H), 6.67(d, 2H), 5.54(s, 2H), 4.14(q, 2H), 3.92(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.28(m, 4H), 1.91(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.26(t, 3H).
단계 6) 4-(4-(4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
실시예 20의 단계 5)에서 2-클로로-5-메틸-4-(3-나이트로-페녹시)-피리미딘 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(1.1 mmol)을 사용하고, 7-((4-아미노벤질)-tert-부톡시카보닐-아미노)-헵탄산 메틸 에스터 대신 상기 단계 5)에서 제조된 화합물(1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 20의 단계 5)와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 430 ㎎(수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.96(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.45(m, 3H), 7.38(d, 2H), 6.90(m, 1H), 4.08(q, 2H), 3.83(m, 1H), 2.81(m, 2H), 2.29(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.18(t, 3H).
단계 7) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피페리딘-4-일)벤즈아마이드의 제조
실시예 1의 단계 8)에서 7-(4-(4-(3-tert-부톡시카보닐아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-헵탄산 메틸 에스터 대신 상기 단계 6)에서 제조된 화합물(0.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 8), 단계 9)와 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 17 ㎎(최종 단계 수율: 17%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 2H), 9.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.51(m, 5H), 7.12(d, 2H), 6.30(m, 1H), 6.28(m, 1H), 5.78(m, 1H), 3.72(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.51(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 594.0 [M+H]+.
실시예 28: 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페라진-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00033
실시예 27의 단계 3)에서 4-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘 대신 4-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-피페라진(5.5 mmol)을 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 에틸 5-브로모발레레이트(6.5 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 27과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 45 ㎎(최종 단계 수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.34(d, 2H), 9.98(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.05(m, 3H), 6.37(m, 1H), 6.27(d, 1H), 5.75(d, 1H), 3.41(m, 2H), 2.28(m, 6H), 1.95(m, 2H), 1.47(m, 4H), 1.24(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 594.0 [M+H]+.
실시예 29: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피롤리딘-3-일)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00034
실시예 27의 단계 1)에서 4-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-피페리딘 대신 3-(N-tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘(16.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 27에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 15 ㎎(최종 단계 수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 10.35(brs, 1H), 9.98(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.14(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.59-7.40(m, 7H), 7.04(m, 1H), 6.42(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.77(m, 1H), 4.32(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.38(m, 4H), 1.98(t, 2H), 1.73-1.61(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 580.1 [M+H]+.
실시예 30: 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)- N -하이드록시-부티르아마이드의 제조
Figure pat00035
단계 1) 4-(4-나이트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산- tert -부틸 에스터의 제조
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 5.0 g(24.8 mmol)을 1-플루오로-4-나이트로-벤젠 6.5 g(45.9 mmol)에 녹인 후, 25%(질량비) 수산화칼륨 수용액 37 ㎖와 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.6 g(4.9 mmol)을 가하고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽히고, 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 7.5 g(수율: 94%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.18(d, 2H), 7.20(d, 2H), 4.77(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.19(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.40(s, 9H).
단계 2) 4-(4-나이트로-페녹시)-피페리딘 트라이플루오로아세트산염의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 5.0 g(15.5 mmol)을 디클로로메탄 30 ㎖에 녹이고, 트라이플루오로아세트산 10.0 ㎖를 상온에서 가한 후 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고, 결과로 얻어진 고체를 다이에틸 에테르로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 5.1 g(수율: 97%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.56(brs, 2H), 8.21(d, 2H), 7.22(d, 2H), 4.81(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.80(m, 2H).
단계 3) 4-(4-(4-나이트로-페녹시)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 5.1 g(15.1 mmol)을 아세토나이트릴 70 ㎖에 녹이고, 탄산칼륨 8.3 g(60.0 mmol)과 에틸 4-브로모부티레이트 2.2 ㎖(15.1 mmol)를 상온에서 가한 후 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 5.6 g(수율: 88%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.17(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.58(m, 1H), 4.04(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.26(m, 6H), 1.97(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.17(t, 3H).
단계 4) 4-(4-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 5.6 g(16.0 mmol)을 에틸아세테이트 50 ㎖와 에탄올 50 ㎖에 용해시킨 후 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 600 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액은 감압 증류 및 감압 건조하여 표제화합물 5.2 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.74(d, 2H), 6.61(d, 2H), 4.14(m, 3H), 3.47(s, 2H), 2.73(m, 2H), 2.33(m, 4H), 2.22(t, 2H), 1.92(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.23(m, 3H).
단계 5) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)- N -하이드록시-부티르아마이드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 4)에서 4-아미노벤조산 대신 상기 단계 4)에서 제조된 화합물(6.2 mmol)을 사용하고, 단계 5)를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 18 ㎎(최종 단계 수율: 13%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 2H), 9.58(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.44(t, 1H), 7.26(d, 2H), 7.00(m, 1H), 6.64(m, 2H), 6.39(m, 1H), 6.28(m, 1H), 5.79(m, 1H), 4.18(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.11(m, 4H), 1.94(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.66(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 567.2 [M+H]+.
실시예 31: 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00036
실시예 30의 단계 3)에서 에틸 4-브로모부티레이트 대신 에틸 5-브로모발레레이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 7.0 ㎎(최종 단계 수율:11%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.33(brs, 2H), 9.56(brs, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.40(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.21(d, 2H), 6.96(d, 1H), 6.61(d, 2H), 6.42(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 4.13(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.25(m, 4H), 2.11(t, 2H), 1.95(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.48(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 581.2 [M+H]+.
실시예 32: 4-(1-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페리딘-4-일)- N -하이드록시-부티르아마이드의 제조
Figure pat00037
단계 1) 4-피페리딘-4-일-부틸산 에틸 에스터의 제조
4-피페리딘 부틸산 염산염 1.5 g(7.2 mmol)을 에탄올 15 ㎖에 묽히고, 황산 38 ㎕(154.8 mmol)을 천천히 가한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.14 g(수율: 80%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 4.03(q, 2H), 2.90(d, 2H), 2.44(t, 2H), 2.25(t, 2H), 1.54(m, 4H), 1.26(m, 1H), 1.17(m, 4H), 0.93(t, 3H).
단계 2) 4-(1-(4-나이트로-벤조일)-피페리딘-4-일)-부틸산 에틸 에스터의 제조
상기 단계１)에서 제조한 화합물 1.14 g(5.7 mmol)과 4-나이트로벤조산 869 ㎎(5.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 25 ㎖에 묽히고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 2 g(10.4 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 351 ㎎(2.6 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 2.7 ㎖(15.6 mmol)를 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 40 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.22 g(수율: 67%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.26(d, 2H), 7.63(d, 2H), 4.51(m, 1H), 4.05(q, 2H), 3.41(d, 1H), 3.51(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.24(m, 2H), 1.81(d, 1H), 1.56(m, 4H), 1.25(m, 4H), 1.19(t, 3H).
단계 3) 4-(1-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페리딘-4-일)- N -하이드록시부티르아마이드의 제조
실시예 27의 단계 5)에서 4-(4-(4-나이트로-벤조일아미노)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(2.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 27의 단계 5) 및 단계 6)과 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 4 ㎎(최종 단계 수율: 7%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.36(d, 2H), 9.98(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.03(m, 3H), 6.41(m, 1H), 6.27(d, 1H), 5.78(d, 1H), 1.96(t, 2H), 1.83(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.53(m, 3H), 1.23(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 579.2 [M+H]+.
실시예 33: 1-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아마이드의 제조
Figure pat00038
단계 1) 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 염산염의 제조
4-피페리딘카복실산 5 g(38.7 mmol)을 에탄올 60 ㎖에 용해시키고, 싸이오닐클로라이드 11.3 ㎖(154.8 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후, 80℃에서 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 86.5 g(수율: 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(brm 2H), 4.13(q, 2H), 3.35(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.16(m, 4H), 1.24(t, 3H).
단계 2) N -(3-브로모-프로필)-4-나이트로-벤즈아마이드의 제조
4-나이트로벤조일 클로라이드 2 g(10.8 mmol)과 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 2.36 g(10.8 mmol)을 디클로로메탄에 묽히고 트라이에틸아민 3 ㎖(21.6 mmol)을 0℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액과 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 2.9 g(수율: 94%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 2H), 7.93(d, 2H), 6.48(s, 1H), 3.66(m, 2H), 3.51(t, 2H), 2.23(m, 2H).
단계 3) 1-(3-(4-나이트로-벤조일아미노)-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.0 g(5.2 mmol)과 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.5 g(5.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 2.2 g(15.7 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화염수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.1 g(수율: 57%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.94(s, 1H), 8.30(d, 2H), 7.99(d, 2H), 4.18(q, 2H), 3.60(m, 2H), 3.00(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.08(t, 2H), 2.00(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.26(t, 3H).
단계 4) 1-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아마이드의 제조
실시예 27의 단계 5)에서 4-(4-(4-나이트로-벤조일아미노)-피페리딘-1-일)-부틸산 에틸 에스터 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물(2.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 27의 단계 5) 및 단계 6)에서와 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 14.2 ㎎(최종 단계 수율: 31%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.52(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.78(m, 1H), 8.54(s, 1H), 8.35(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.53(m, 4H), 7.47(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.41(m, 1H), 6.25(d, 1H), 5.78(d, 1H), 3.40(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.71(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.17(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 594.2 [M+H]+.
실시예 34: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)- N -(4-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00039
단계 1) 4-( tert -부톡시카보닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스터의 제조
메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 염산염 3 g(14.9 mmol)을 메탄올 80 ㎖로 묽힌 후, 다이-tert-부틸 다이카복실레이트 4.1 ㎖(17.9 mmol)와 트라이에틸아민 3.1 ㎖(22.4 mmol)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10(부피비))로 분리하여 표제화합물 4 g을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.34(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.91(brs, 1H), 4.37(d, 2H). 3.91(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 2) 3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.5 g(5.7 mmol)을 톨루엔 20 ㎖에 묽히고 1 N 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 함유 톨루엔용액 28.5 ㎖(28.5 mmol)를 -78℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 러셀염(Rochelle salt, potassium sodium tartrate, NaKC4H4O6) 수용액을 가하여 상온에서 1시간 동안 교반 하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류한 후, 감압 하에 건조시켰다. 결과로 얻어진 고체 500 ㎎(2.1 mmol)를 다이메틸 설폭사이드 10 ㎖에 묽힌 후, 트라이에틸아민 2.9 ㎖(21.1 mmol)와 삼산화 황 피리딘 복합체 1 g(6.3 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 메틸(트라이페닐포스포아닐리덴)아세테이트 1.4 g(4.2 mmol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고, 1 N 염산 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 8(부피비))로 분리하여 표제화합물 300 ㎎(수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.29(d, 2H), 6.40(m, 1H), 5.04(m, 1H), 4.31(d, 2H). 3.80(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 3) 3-(4-아미노메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스터 염산염의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 300 ㎎(1.0 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 묽힌 후, 4 N 염산 함유 1,4-다이옥산용액 3 ㎖를 가하여 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 250 ㎎을 정략적으로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.36(brs, 2H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.51(d, 2H), 6.69(d, 1H), 4.04(s, 2H), 3.71(s, 3H).
단계 4) 3-(4-((4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-메틸)-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 제조
실시예 1의 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물(1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1)부터 7)과 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 360 ㎎(수율: 64%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.89(d, 1H), 7.69(m, 3H), 7.49(m, 5H), 7.41(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.24(m, 2H), 6.99(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.55(m, 1H), 6.45(d, 1H), 4.68(d, 2H), 3.83(s, 3H), 1.49(s, 9H).
단계 5) [3-(2-(4-(4-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질카바모일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일옥시)-페닐)-카밤산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 200 ㎎(0.3 mmol)을 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(1 : 1(부피비)) 혼합용매 10 ㎖로 묽히고, 50%(질량비) 하이드록실아민 수용액 0.3 ㎖와 1 N 수산화나트륨 수용액 2.5 ㎖를 -10℃에서 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 수용액을 가하여 중화시킨 후(pH 7), 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체에 디클로로메탄 5 ㎖를 가하여 상온에서 5분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1(부피비)) 혼합용매로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 100 ㎎(수율: 50%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.74(s, 1H), 9.82(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.84(m, 1H), 8.34(d, 1H), 7.68(m, 4H), 7.50(m, 3H), 7.42(m, 4H), 7.32(d, 2H), 6.99(m, 1H), 6.41(d, 1H), 4.45(d, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 6) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)- N -(4-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질)-벤즈아마이드의 제조
(3-(2-(4-(6-하이드록시카바모일-헥실카바모일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터대신 상기 단계 5)에서 제조된 화합물(0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 9)와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 40 ㎎(수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.72(m, 1H), 10.37(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.82(m, 1H), 8.33(d, 1H), 8.30(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.67(m, 4H), 7.55(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.42(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.10(m, 1H), 6.39(m, 2H), 6.25(m, 1H), 5.76(m, 1H), 4.44(d, 2H);
MS(ESI+): m/z = 607.1 [M+H]+.
실시예 35: 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-피리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00040
단계 1) 3-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스터의 제조
(6-브로모-피리딘-2-일)메탄올 3.2 g(17.1 mmol)과 메틸 아크릴레이트 3.1 ㎖(34.2 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 30 ㎖에 묽히고, 중탄산나트륨 2.9 g(34.2 mmol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드 5.5 g(17.1 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 231 ㎎(1.0 mmol)을 가한 후, 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거하였다. 결과의 여액을 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 5(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.6 g(수율: 49%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.71(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 1H), 6.99(d, 1H), 4.78(d, 2H), 3.87(s, 1H), 3.83(s, 3H).
단계 2) 3-(6-아지도메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1 g(1.8 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ㎖에 묽히고, 소듐 아자이드 404 ㎎(6.2 mmol)과 트라이페닐포스핀 2.5 g(12.4 mmol) 및 사염화탄소 4 ㎖를 순차적으로 넣고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 3(부피비))로 분리하여 표제화합물 600 ㎎(수율: 53%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.92(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.43(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.53(s, 2H), 3.74(s, 3H).
단계 3) 3-(6-아미노메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 600 ㎎(2.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란 15 ㎖에 묽히고, 트라이페닐포스핀 2.16 g(8.2 mmol)과 증류수 495 ㎕(27.4 mmol)를 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 456 ㎎(수율: 86%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.83(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47(d, 1H), 6.93(d, 1H), 3.84(s, 2H), 3.74(s. 3H), 3.31(s, 2H).
단계 4) 3-(6-((4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-메틸)-피리딘-2-일)-아크릴산 메틸에스터의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 대신 2,4,5-트라이클로로피리미딘(20.0 mmol)을 사용하고, 단계 5)에서 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물(1.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3)부터 7)과 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 220 ㎎(수율: 69%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.92(t, 1H), 8.54(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.67(m, 6H), 7.49(d, 2H), 7.31(d, 2H), 6.91(m, 2H), 4.55(d, 2H), 3.75(s. 3H), 1.43(s, 9H).
단계 5) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-피리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드의 제조
실시예 34의 단계 5)에서 3-(4-((4-(4-(3-tert-부톡시카보닐아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-메틸)-페닐)-아크릴산 메틸 에스터 대신 상기 단계 4)에서 제조된 화합물(1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 5), 단계 6)과 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 17 ㎎(최종 단계 수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.92(s, 1H), 10.36(s, 1H), 10.1(s, 1H), 8.90(m, 2H), 8.55(s, 1H), 7.76(m, 4H), 7.62(d, 2H), 7.48(m. 4H), 7.24(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.38(m, 1H), 6.24(d, 1H), 5.75(d, 1H), 4.55(d, 2H);
MS(ESI+): m/z = 586.1 [M+H]+.
실시예 36: 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00041
단계 1) 톨루엔-4-설폰산 부트-3-아인일 에스터의 제조
3-부타인-1-올 1.0 g(14.2 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖에 묽히고, 트라이에틸아민 3.0 ㎖(21.4 mmol)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드 3.0 g(15.7 mmol)을 0℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽히고, 포화염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 3.0 g(수율: 93%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.80(d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.10(t, 2H), 2.55(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.97(m, 1H).
단계 2) 1-부트-3-아인일옥시-4-나이트로-벤젠의 제조
4-나이트로페놀 680 ㎎(4.9 mmol)을 아세토나이트릴 50 ㎖에 묽히고, 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.2 g(9.8 mmol)과 탄산칼륨 1.7 g(12.3 mmol)을 상온에서 첨가한 후, 6시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트로 충진된 필터로 여과한 후, 결과의 여과액은 에틸 아세테이트로 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하고 감압 하에 건조하여 표제화합물 1.0 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 2H), 6.98(d, 2H), 4.18(q, 2H), 2.73(m, 2H), 2.06(m, 1H).
단계 3) 4-(4-(4-나이트로-페녹시)-부트-1-아인일)-벤조산 메틸 에스터의 제조
가압반응 시험관(sealed tube)에 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 870 ㎎(4.5 mmol)과 메틸 4-브로모벤조에이트 490 ㎎(2.2 mmol)을 아세토나이트릴 12 ㎖에 묽히고, 요오드화 구리(Ⅰ) 16 ㎎(0.08 mmol)과 디클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 40 ㎎(0.05 mmol) 및 다이사이클로헥실아민 0.5 ㎖(2.5 mmol)을 가한 후, 질소가스를 가하여 공기를 제거하고 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트로 충진된 필터로 여과시킨 후, 결과의 여과액을 에틸 아세테이트로 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 800 ㎎(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.23(d, 2H), 7.96(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.27(t, 2H), 3.91( s, 3H), 2.98(t, 2H).
단계 4) 4-(4-(4-나이트로-페녹시)-부트-1-아인일)-벤조산의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 300 ㎎(0.9 mmol)을 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(1 : 1(부피비)) 혼합용매 6 ㎖로 묽히고 0℃에서 수산화나트륨 77 ㎎을 증류수 1.5 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 증류수로 묽히고 0℃에서 1 N 염산 수용액으로 산성화시킨 후(pH 2), 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 287 ㎎(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.21(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.21(d, 2H), 4.34(m, 2H), 3.00(m, 2H).
단계 5) 4-(4-(4-아미노-페녹시)-부틸)-벤조산의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 287 ㎎(0.9 mmol)을 에틸 아세테이트 40 ㎖에 용해시킨 후, 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 90 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액은 감압 증류 및 감압 하에 건조하여 표제화합물 220 ㎎(수율: 84%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, 2H), 7.31(d, 2H), 6.63(d, 2H), 6.46(d, 2H), 3.82(m, 2H), 3.31(s, 2H), 2.53(m. 2H), 1.68(m, 4H).
단계 6) 4-(4-(4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸)-벤조산의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 220 ㎎(0.8 mmol)을 2-부탄올 8 ㎖에 묽히고, 상기 실시예 27의 단계 2)에서 제조된 화합물 271 ㎎(39.0 mmol)과 트라이플루오로아세트산 5 ㎖(65.0 mmol)를 첨가한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하여 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 190 ㎎(수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.57(s, 2H), 8.48(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.34(m, 5H), 7.24(d, 2H), 6.85(d, 1H), 6.62(d, 2H), 3.95(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.43(s, 9H).
단계 7)(3-(5-클로로-2-(4-(4-(4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시카바모일)-페닐)-부톡시)-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시)-페닐)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
상기 단계 6)에서 제조된 화합물 190 ㎎(0.3 mmol)과 O-(테트라하이드로피란-2-일)하이드록실아민 55.2 ㎎(0.5 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 8 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 72.2 ㎎(0.4 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 64 ㎎(0.5 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 164 ㎕(0.9 mmol)를 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 125 ㎎(수율: 57%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.54(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.39(m, 3H), 7.29(m, 4H), 6.95(d, 1H), 6.63(d, 2H), 4.98(s, 1H), 4.17(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.68(m, 2H), 1.70(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 8) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
상기 단계 7)에서 제조된 화합물 125 ㎎(0.2 mmol)을 디클로로메탄 3 ㎖로 묽힌 후, 트라이플루오로아세트산 1 ㎖를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물에 아세토나이트릴을 가하며 감압 증류한 후, 감압 하에 건조시켰다. 결과로 수득된 고체를 테트라하이드로퓨란 4 ㎖ 및 증류수 1 ㎖에 묽힌 후, 중탄산나트륨 45 ㎎(0.5 mmol)과 아크릴로일 클로라이드 13.6 ㎕(0.2 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후, 30분 간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 묽히고, 클로로포름 : 2-프로판올(3 : 1(부피비)) 혼합용매로 3회 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체에 디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1(부피비)) 혼합용매 3 ㎖를 첨가하여 상온에서 20분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1(부피비)) 혼합용매로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 13 ㎎(최종 단계 수율: 13%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.13(s, 1H), 10.35(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.78(d, 3H), 7.57(m, 1H), 7.41(m, 4H), 7.00(d, 1H), 6.61(m, 2H), 6.43(m, 1H), 6.27(d, 1H), 5.77(d, 1H), 3.57(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.68(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 574.1 [M+H]+.
실시예 37: 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로폭시)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00042
단계 1)(3-하이드록시-프로필)-카바믹산 tert -부틸 에스터의 제조
3-아미노-1-프로판올 5.1 ㎖(66.6 mmol)을 디클로로메탄에 묽히고, 다이-tert-부틸 다이카복실레이트 18.3 ㎖(79.9 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 11.6 g(수율: 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.70(s, 1H), 4.37(s, 1H), 3.39(m, 2H), 2.96(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 2) 4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 6.9 g(39.4 mmol)와 메틸 4-하이드록시벤조에이트 5 g(32.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 50 ㎖에 묽히고, 트라이페틸포스핀 10.3 g(39.4 mmol)과 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 8.4 ㎖(42.7 mmol)을 0℃에서 가한 후, 상온에서 6시간 동안 교반시켰다. 결과로 수득된 반응혼합물을 감압 증류한 후, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 7(부피비))로 분리하여 표제화합물 5.3 g(수율 : 52%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.90(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.51(s, 1H), 4.05(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.07(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 3) 4-(3-아미노-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터 염산염의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 3 g(9.7 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 묽히고, 4N 염산 함유 1,4-다이옥산용액 20 ㎖를 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고, 결과로 얻어진 고체에 다이에틸 에테르 20 ㎖를 첨가하여 상온에서 20분 동안 교반시킨 후, 다이에틸 에테르로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 2.1 g(수율: 88%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.00(s, 2H), 7.91(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.15(t, 2H), 3.81(s, 3H), 2.95(t, 2H), 2.04(m. 2H).
단계 4) 4-(3-(4-나이트로-벤조일아미노)-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 2.1 g(6.5 mmol)과 4-나이트로벤조산 1.1 g(1.8 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 2.5 g(13.0 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 440 ㎎(3.2 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 3.4 ㎖(19.5 mmol)를 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.43 g(수율: 66%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.90(s, 1H), 8.30(d, 2H), 8.06(d, 2H), 7.90(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.13(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.45(m, 2H), 2.04(m, 2H).
단계 5) 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로폭시)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
실시예 36의 단계 4)에서 4-(4-(4-나이트로-페녹시)-부텐-1-일)-벤조산 메틸 에스터 대신 상기 단계 4)에서 제조된 화합물(4.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36의 단계 4)부터 단계 8)에서와 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 68 ㎎(최종 단계 수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.08(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.00(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.73(m, 3H), 7.51(m, 3H), 7.44(m, 3H), 7.07(d, 1H), 6.97(d, 2H), 6.41(m, 1H), 6.27(d, 1H), 5.76(d, 1H), 4.06(t, 2H), 3.39(m, 2H), 1.96(t, 2H);
MS(ESI+): m/z = 603.2 [M+H]+.
실시예 38: 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-프로폭시)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00043

단계 1) 4-(3-브로모-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
1,3-다이브로모프로판 26 ㎖(255.0 mmol)와 메틸 4-하이드록시벤조에이트 10 g(67.7 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 200 ㎖에 녹이고 탄산 세슘 40 g(123.0 mmol)을 상온에서 가한 후, 60℃에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 탄산 세슘을 제거한 후, 결과의 여과액은 에틸 아세테이트로 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 9 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 13 g(수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.99(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.16(t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.60(t, 2H), 2.34(m, 2H).
단계 2) 4-(3-(4-나이트로-페녹시)-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.3 g(8.6 mmol)과 4-나이트로페놀 1.0 g(7.2 mmol)을 아세토나이트릴 40 ㎖에 녹이고, 탄산칼륨 2.5 g(17.9 mmol)을 상온에서 가한 후, 70℃에서 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 탄산칼륨을 제거한 후, 결과의 여과액은 에틸 아세테이트로 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고 헥산으로 고체화하여 감압 여과한 후, 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 1.4 g(수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H), 7.90(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.07(d, 2H), 4.29(t, 2H), 4.23(t, 2H), 3.80(s, 3H), 2.24(t, 2H).
단계 3) 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-프로폭시)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
실시예 36의 단계 4)에서 4-(4-(4-나이트로-페녹시)-부트-1-엔일)-벤조산 메틸 에스터 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(2.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 2 ㎎(최종 단계 수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.05(brs, 1H), 10.35(s, 1H), 9.58(brs, 1H), 8.81(brs, 1H), 8.42(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.70(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.27(d, 2H), 7.00(m, 3H), 6.63(d, 2H), 6.43(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 4.14(t, 2H), 4.00(t, 2H), 2.12(m, 2H);
MS(ESI+): m/z =576.1 [M+H]+.
실시예 39: 4-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-에톡시)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00044
실시예 37의 단계 1)에서 3-아미노-1-프로판올 대신 2-아미노-1-에탄올(32.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 37에서와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 34 ㎎(최종 단계 수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.08(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.47(m, 1H), 7.73(m, 3H), 7.59(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.02(m, 3H), 6.43(m, 1H), 6.21(d, 1H), 5.74(d, 1H), 4.04(m, 2H), 3.59(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 589.1 [M+H]+.
실시예 40: 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부티릴아미노)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00045
단계 1) 4-(4-(4-나이트로-페녹시)-부티릴아미노)-벤조산 에틸 에스터의 제조
4-(4-나이트로-페녹시)-부틸산(Molecular Cell, 2009, 35(2), 143) 2 g(8.9 mmol)을 싸이오닐클로라이드 12 ㎖에 녹인 후 100℃에서 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 증류 및 감압 건조하였다. 결과로 얻어진 고체와 4-아미노벤조산 에틸 에스터를 테트라하이드로퓨란 12 ㎖에 묽힌 후 트라이에틸아민 6 ㎖(44.3 mmol)와 4-다이메틸아미노피리딘 108 ㎎(0.9 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올(4 : 1(부피비)) 혼합용매로 추출하고 결과로 분리된 유기층을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 디클로로메탄: 메탄올 = 7:7:1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.8 g(수율: 54%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 10.31(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.90(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.14(d, 2H), 4.29(q, 2H), 4.19(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.30(t, 3H).
단계 2) 4-(4-(4-아미노-페녹시)-부티릴아미노)-벤조산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.6 g(4.3 mmol)을 에탄올 48 ㎖에 녹인 후 염화주석(II) 2.9 g(12.9 mmol)을 가하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 440 ㎎(수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.29(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.73(d, 2H), 6.64(d, 2H), 6.49(d, 2H), 4.58(s, 2H), 4.27(q, 2H), 3.86(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.31(t, 3H).
단계 3) 4-(4-(4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸아미노)-벤조산 에틸 에스터의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 440 ㎎(1.3 mmol)과 상기 실시예 27의 단계 2)에서 제조된 화합물 504 ㎎(1.4 mmol)을 1,4-다이옥산 15 ㎖에 녹이고 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 118 ㎎(0.1 mmol)과 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 80 ㎎(0.1 mmol) 및 탄산 세슘 1.3 g(3.9 mmol)을 가한 후 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 셀라이트 충진된 필터에 에틸아세테이트로 세척하며 여과시키고 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사는 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 220 ㎎(수율: 26%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.50(s, 2H), 8.30(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.30(m, 5H), 7.18(m, 1H), 6.60(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.85(m, 2H) 2.49(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.29(t, 3H).
단계 4) 4-(4-(4-(4-(3- tert -부톡시카보닐아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부티릴아미노)-벤조산의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 220 ㎎(0.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 : 에탄올 : 증류수(3: 2 : 1(부피비)) 혼합용매 10 ㎖로 묽히고 수산화나트륨 62 ㎎(1.6 mmol)을 가한 후 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N 염산 수용액으로 산성화시킨 후(pH 2) 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사에 증류수를 가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 160 ㎎(수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.57(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.86(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.34(m, 5H), 6.85(m, 1H), 6.62(m, 2H), 3.90(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 5) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부티릴아미노)- N -하이드록시-벤즈아마이드의 제조
실시예 36의 단계 7)에서 4-(4-(4-(4-(3-tert-부톡시카보닐아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸)-벤조산 대신 상기 단계 4)에서 제조된 화합물(0.26 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36의 단계 7), 단계 8)과 동일한 공정을 순차적으로 수행하여 표제화합물 6 ㎎(최종 단계 수율: 11%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.09(s, 1H), 10.37(s, 1H), 10.15(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.66(m, 6H), 7.45(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.63(m, 2H), 6.43(dd, 1H), 6.24(dd, 1H), 5.77(dd, 1H), 3.90(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.99(m, 2H);
MS(ESI+): m/z = 603.1 [M+H]+.
실시예 41: 4-(4-(3-(4-다이메틸아미노-부트-2-에노일아미노)-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
Figure pat00046
단계 1) 7-(4-나이트로-벤조일아미노)-헵탄산 메틸 에스터의 제조
4-나이트로벤조산 1.7 g(10.2 mmol)과 메틸 7-아미노헵타노에이트 염산염 2 g(10.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 60 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 3.9 g(20.4 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 690 ㎎(5.1 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 5.3 ㎖(30.6 mmol)를 가한 후, 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2(부피비))로 분리하여 표제화합물 2.5 g(수율: 79%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.80(m, 1H), 8.31(d, 2H), 8.05(d, 2H), 3.57(s, 3H), 3.27(m, 2H), 2.29(t, 2H), 1.52(m, 4H), 1.30(m, 4H).
단계 2) 7-(4-아미노-벤조일아미노)-헵탄산의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 10 g(32.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란 100 ㎖에 용해시킨 후 1.5 N 수산화나트륨 수용액 400 ㎖를 0℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 0℃에서 3 N 염산 수용액으로 산성화시킨 후(pH 2), 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시키고, 메탄올 : 에틸아세테이트(1 : 1(부피비)) 혼합용매 400 ㎖에 용해시킨 후, 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 1.5 g을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액은 감압 증류 및 감압 하에 건조하여 표제화합물 4.8 g(수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.90(brs, 1H), 7.94(t, 1H), 7.53(d, 2H), 6.50(d, 2H), 5.55(brs, 2H), 3.16(m, 2H), 2.17(t, 2H), 1.45(m, 4H), 1.26(m, 4H).
단계 3) 7-(4-(5-메틸-4-(3-나이트로-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-헵탄산의 제조
상기 실시예 20의 단계 4)에서 제조된 화합물 660 ㎎(2.5 mmol)을 2-부탄올 300 ㎖에 녹인 후, 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 600 ㎎(2.3 mmol)과 트라이플루오로아세트산 340 ㎕(4.5 mmol)을 가하고 110℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 40 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 300 ㎎(수율: 26%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.99(brs, 1H), 9.68(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.22(m, 1H), 8.16(m, 2H), 7.80(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.42(d, 2H), 3.17(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.18(t, 2H), 1.47(m, 4H), 1.26(m, 4H).
단계 4) 4-(5-메틸-4-(3-나이트로-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-(테트라하이드로-피란-2일옥시카바모일)-헥실)-벤즈아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 300 ㎎(0.6 mmol)과 O-(테트라하이드로피란-2-일)하이드록실아민 107 ㎎(0.9 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 7 ㎖에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 233 ㎎(1.2 mmol)과 N-하이드록시벤조트라이아졸 83 ㎎(0.6 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 318 ㎕(1.8 mmol)를 가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 에틸아세테이트로 묽히고 감압 여과한 후, 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 260 ㎎(수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.25-8.15(m, 3H), 7.82(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.43(d, 2H), 4.79(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.97(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.50(m, 6H), 1.26(m, 6H).
단계 5) 4-(4-(3-(4-다이메틸아미노-부트-2-에노일아미노)-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-(테트라하이드로-피란-2일옥시카바모일)-헥실)-벤즈아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 150 ㎎(0.3 mmol)을 메탄올 : 에틸아세테이트(1 : 2(부피비)) 혼합용매 6 ㎖에 용해시킨 후, 10 wt% 팔라듐-카본(Degussa type) 20 ㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액은 감압 증류 및 감압 하에 건조하였다. 결과로 얻어진 고체를 피리딘 4 ㎖에 용해시키고(E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에논산 염산염(한국특허출원 제2010-0011979호를 참조하여 제조) 53 ㎎(0.3 mmol)과 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 77 ㎎(0.4 mmol)을 가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 20 ㎎(수율: 12%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 10.24(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.12(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.54-7.39(m, 6H), 6.94(m, 1H), 6.69(m, 1H), 6.24(d, 1H), 4.78(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.32(s, 6H), 3.16(t, 2H), 3.02(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96(t, 2H), 1.62(m, 2H), 1.47(m, 6H), 1.26(m, 6H).
단계 6) 4-(4-(3-(4-다이메틸아미노-부트-2-에노일아미노)-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)- N -(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 20 ㎎(0.03 mmol)을 디클로로메탄 2 ㎖에 용해시키고 2N 염산 함유 다이에틸 에테르용액을 0℃에서 가한 후, 상온에서 1시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 디클로로메탄으로 세척하며 감압 여과한 후, 결과로 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 15 ㎎(수율: 86%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.78(s, 1H), 10.56(brs, 1H), 10.39(brs, 1H), 9.86(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.70-7.43(m, 6H), 7.00(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.52(d, 1H), 3.92(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.74(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.94(t, 2H), 1.48(m, 4H), 1.26(m, 4H);
MS(ESI+): m/z = 590.3 [M+H]+.
상기 실시예 1 내지 41에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053

제제예 1: 정제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 2의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 41에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 100 mg
옥수수 전분 80 mg
락토오스 80 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
제제예 2: 캡슐의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 3의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 41에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 100 mg
옥수수 전분 40 mg
락토오스 80 mg
결정성 셀룰로오스 80 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
제제예 3: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 4의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 41에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
성분 정제당 양
활성 화합물 20 mg
5% 포도당 용액 10 ml
HCl (1 N) pH 4가 되도록 적량
제제예 4: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 41에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 20 mg
폴리에틸렌글리콜 400 2 ml
멸균수 8 ml
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대하여 다음과 같이 생물검정 시험을 실시하였다.
시험예 1: B-세포 신호가 비정상적 활성화된 암세포 성장 억제 시험
상기 실시예 1 내지 41에서 얻어진 화합물이 B-세포 신호가 비정상적으로 활성화된 암세포에 대해 선택적 효과를 나타내는지를 확인하기 위하여, 브루톤 티로신 키나아제(BTK)의 활성이 변종된 인간 난포액(human follicular) B-세포 림프종인 DOHH-2 세포주와 미만성 대세포형 B-세포 림프종인 파이퍼(Pfeiffer) 세포주에서 다음과 같이 성장 억제 효과를 확인하였다.
DOHH-2(DSMZ ACC-47), 파이퍼(Pfeiffer, ATCC CRL-2632)세포주를 대상으로 본 발명의 화합물들의 세포 성장 억제 시험을 다음과 같이 수행하였다.
세포 성장 조건은 DOHH-2의 경우 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL)을 함유하는 RPMI1640 (Gibco) 배지에서 성장되었고, 파이퍼 세포주의 경우 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 고-글루코스 RPMI1640(ATCC) 배지에서 성장되었다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛(pellet)을 배양 배지에 잘 섞고 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2 내지 3일 동안 배양시켰다. 그 후, 플라스크로부터 회수한 세포는 원심분리 하여 DOHH-2의 경우 2.5 × 105 세포/㎖가 되도록, 파이퍼의 경우 2 × 105 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하고, 96-웰(96-well) 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰(well) 당 100 ㎕씩 분주하였다. 이 때, 화합물을 처리하지 않은 초기세포밀도값을 측정하기 위하여 Celltiter 96 Aqueous One Solution(MTS, promega)을 각 웰 당 18 ㎕를 가하고, 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2시간 배양시킨 뒤 미세판 판독기(microplate reader)로 490 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다.
상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물들을 각각 99.5% 다이메틸술폭사이드(이하 DMSO, 세포 배양급)에 10 mM이 되도록 용해시켰으며, 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 20 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 2 × 10-4 μM까지 희석한 용액을 준비하였다(이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였고, 위와 같이 희석된 용액은 세포에 가해질 때 최종적으로 희석농도의 1/2이 된다).
상기 세포를 분주해 놓은 96-웰 플레이트에, 상기와 같이 준비한 각 화합물의 시험용액을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 DOHH-2세포는 96 시간, 파이퍼 세포는 120 시간을 배양하였다. 이 후세포 생존율은 MTS 용액을 각 웰 당 18 ㎕를 가하고, 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2시간 배양시킨 뒤 미세판 판독기(microplate reader)로 490 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100%로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
GI 50
실시예 DOHH-2 파이퍼
1 23 250
2 2309 -
3 107 109
4 179 -
5 134 -
6 178 108
7 87 192
8 26 -
9 26 136
10 13 161
11 243 -
12 26 92
13 219 216
14 231 -
15 34 54
16 276 1466
17 22 71
18 - 255
19 - 2424
20 196 -
21 798 -
22 196 -
23 2327 -
24 1887 -
25 1756 -
26 915 2269
30 2383 2419
31 - 2495
32 388 2310
34 246 -
35 196 -
36 2553 2798
37 273 580
38 - 2223
39 725 1965
40 - 2162
41 175 -
시험예 2: 히스톤 디아세틸라아제 1( HDAC1 ) 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 41에서 얻어진 화합물 중 대표적인 화합물에 대하여 히스톤 디아세틸라아제 1(Histone deacetylase 1, HDAC1)에 대한 저해 활성을 측정하였다. 본 실험에는 히스톤 디아세틸라아제 1, 기질 3(substrate 3), 어세이버퍼, BSA 및 현상액(developer solution)을 이용하였으며, 필요한 시약은 BPS bioscience사에서 구입하였다.
상기 실시예 1 내지 41에서 제조된 화합물들은 DMSO용액으로 10 mM 농도가 되게 만들고, 1% DMSO를 함유한 수용액으로 100 내지 0.01 uM 농도까지 희석하였다. 시험은 96 웰 플레이트(microtest 96-well assay plate -black flat bottom-standard surface(BD Falcon))에서 수행되었다. 먼저 35 ㎕의 버퍼를 가하고, 1mg/ml BSA를 5 ㎕, 200 μM 해당기질(substrate 3)을 5 ㎕, 희석한 화합물 용액을 각 농도별로 5 ㎕, 0.132ng/㎕의 HDAC1을 5 ㎕을 샘플에 넣고 37℃, 30 분 동안 교반기에서 반응시켰다. 이 후 발색 용액을 50 ㎕를 가하고 실온에서 15분 동안 반응 시킨 뒤, 형광 측정기(SpectraMAX GEMINIEM, molecular devices사)를 사용해서 형광값을 측정하였다(360 nm 여기필터, 460 nm 방출필터). 이때 화합물이 HDAC1 반응을 억제하는 정도를 0 내지 100%로 계산하여 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 50% 저해농도(IC50) 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
실험예 3: BTK 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 41에서 얻어진 화합물중 대표적인 화합물에 대하여 BTK 키나아제 저해도를 측정하였다. 활성 측정은 z-lyte 키나아제 어세이 키트(Invitrogen PV3190)와 BTK 효소(Invitrogen PV3363)를 사용하였다.
구체적으로, 실시예 1 내지 41에서 제조된 화합물들을 최종 어세이 진행 농도의 4배로 희석하는데, 4% DMSO 수용액으로 400 nM, 40 nM, 20 nM, 4 nM, 0.4 nM 농도로 희석하였다. 키나아제는 10 ng/어세이 농도로 희석하고, ATP는 대략의 Kd 값을 산출하여 키나아제 버퍼(50 mM HEPES, PH 7.4; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.01% BRIJ-35)로 희석하였다. 시험은 384 웰 플레이트(well polystyrene flat-bottomed plates)에서 수행하였다. 먼저 희석된 화합물 용액 5 ㎕를 첨가한 후 적절한 농도의 펩타이드 기질, 키나아제 혼합 용액 10 ㎕와 10 μM의 ATP 용액 5 ㎕을 샘플에 넣고 실온에서 60분 동안 교반기에서 반응시켰다. 그 후 형광 표지 검출 용액을 10 ㎕씩 넣어 펩타이드 기질의 형광을 반응을 추가적으로 60분 동안 진행하고, 종료 용액을 넣어 반응을 종료하였다. 형광 측정기(SpectraMAX GEMINIEM, molecular devices사)를 이용하여 형광값을 측정하였다(400 nm 여기필터 및 520 nm 방출필터). 이때 화합물이 키나아제의 반응을 억제하는 활성 정도를 키트의 프로토콜에 따라 대조군(스타우로스포린(staurosporine) 또는 각각의 키나아제 저해제) 대비 0 내지 100%의 인산화율로 계산한 다음, 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 50% 저해농도(IC50) 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
IC 50
실시예 HDAc-1 BTK
1 552 67
3 44 146
9 10 5
10 89 9
11 - 6
12 49 2
13 41 42
14 281 -
15 20 17
16 69 233
17 30 207
19 54 7
20 60 17
21 - 14
25 5580 165
26 68 42
27 - 64
28 58 9
34 253 -

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00054

    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 -C(O)-, -C1-3알킬-, -CONH-, -N(R1)-, -NHCO-, -O-, 또는 -5원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬-이며, 여기서 상기 R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    B3는 직접결합, -C6-14아릴-, -C6-14아릴-NHCO-, -C6-14아릴-O-, -5원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬-, -C1-6알켄일-5원 내지 12원의 헤테로아릴-, 또는 -C1-6알켄일-C6-14아릴-이고;
    X 및 X'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -SC1-6알킬, -SC1-6알케닐, -SC1-6알키닐, -CN, C1-6알콕시, C1-6알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C6-14아릴, C6-14아릴옥시, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5원 내지 12원의 헤테로아릴옥시이며;
    이때 상기 X가 -SH, -SC1-6알킬, -SC1-6알케닐 또는 -SC1-6알키닐이고 X'가 C1-6알킬, C2 -4 알케닐 또는 C2 -4 알키닐인 경우, 상기 X와 X'는 서로 융합하여 환을 형성할 수 있고;
    Y는 수소, 할로겐, 또는 -(CH2)mN(C1 - 6알킬)2이고, 이때 m은 1 내지 6의 정수이고;
    n은 1 내지 10의 정수이며;
    여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 -C(O)-, -C1-3알킬-, -CONH-, -N(R1)-, -NHCO-, -O-, 또는 -5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬-이며;
    B3는 직접결합, -C6-10아릴-, - C6-10아릴-NHCO-, -C6-10아릴-O-, -5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬-, -C1-6알켄일-5원 내지 7원의 헤테로아릴-, -C1-6알켄일-C6-10아릴-이고;
    X 및 X'가 수소, 할로겐, -SH, -SC1-6알킬, -SC1-6알케닐, -SC1-6알키닐, C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐이며,
    이때, 상기 X가 -SH, -SC1-6알킬, -SC1-6알케닐 또는 -SC1-6알키닐이고, X'가 C1-6알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐인 경우, 상기 X와 X'는 서로 융합하여 환을 형성하고;
    Y가 수소, 할로겐, 또는 -(CH2)mN(C1 - 6알킬)2이고, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 6의 정수이며;
    여기서 상기 R1은 수소 또는 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 N을 구성원으로 포함하는
    하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드록사메이트 유도체가 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00055

    [화학식 3]
    Figure pat00056

    상기 식에서, A, B1, B2, B3, X, Y 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 -C(O)-, -CH2-, -CONH-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCO-, -O-, -피페라진-, -피롤리딘-, 또는 -피페리딘-이며;
    B3는 직접결합, -페닐렌-, -페닐렌-NHCO-, -페닐렌-O-, -피페리딘-, -C=C-피리딘-, 또는 -CH=CH-페닐렌-이고;
    Y가 수소 또는 -CH2N(CH3)2인
    하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X가 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체가 하기 화합물 1 내지 41로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
    2) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(4-하이드록시카바모일-부틸)-벤즈아마이드;
    3) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드;
    4) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(7-하이드록시카바모일-헵틸)-벤즈아마이드;
    5) 5-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-펜탄산 하이드록시아마이드;
    6) 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드;
    7) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드;
    8) 3-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
    9) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드;
    10) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
    11) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-피리미딘-2-일아미노)-N-(5-하이드록시카바모일-펜틸)-벤즈아마이드;
    12) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드;
    13) 옥탄다이오산 (4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아마이드 하이드록시아마이드;
    14) 6-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헥산산 하이드록시아마이드;
    15) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-헵탄산 하이드록시아마이드;
    16) 8-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-옥탄산 하이드록시아마이드;
    17) 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산 (6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드;
    18) 5-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-카복실산 (6-하이드록시카바모일-헥실)-아마이드;
    19) 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드;
    20) 7-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤질아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드;
    21) 5-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아세틸아미노)-펜탄산 하이드록시아마이드;
    22) 7-((4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-메틸-아미노)-헵탄산 하이드록시아마이드;
    23) N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시카바모일-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    24) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노 [3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-N-하이드록시-부티르아마이드;
    25) 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드;
    26) 8-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-일)-8-옥소-옥탄산 하이드록시아마이드;
    27) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드;
    28) 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페라진-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드;
    29) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(3-하이드록시카바모일-프로필)-피롤리딘-3-일)-벤즈아마이드;
    30) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)-N-하이드록시-부티르아마이드;
    31) 5-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-피페리딘-1-일)-펜탄산 하이드록시아마이드;
    32) 4-(1-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일)-피페리딘-4-일)-N-하이드록시-부티르아마이드;
    33) 1-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아마이드;
    34) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(4-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-벤질)-벤즈아마이드;
    35) 4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-(2-하이드록시카바모일-바이닐)-피리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드;
    36) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부틸)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    37) 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-프로폭시)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    38) 4-(3-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-프로폭시)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    39) 4-(2-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노)-에톡시)-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    40) 4-(4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-페녹시)-부티릴아미노)-N-하이드록시-벤즈아마이드; 및
    41) 4-(4-(3-(4-다이메틸아미노-부트-2-엔오일아미노)-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(6-하이드록시카바모일-헥실)-벤즈아마이드.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 B-세포 관련 혈액암을 예방 또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 B-세포 관련 혈액암은 미만성 대세포형 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 외투막세포림프종, 만성림프구백혈병 또는 급성골수성백혈병인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors) 및 P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 제 7 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 제제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 제제가 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 제제가 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로 에멀젼 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 제제가 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors) 및 P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 약제와 병용 또는 복합 제제화되는 것을 특징으로 하는 제제.
KR1020130034751A 2013-03-29 2013-03-29 신규한 하이드록사메이트 유도체 KR20140118575A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130034751A KR20140118575A (ko) 2013-03-29 2013-03-29 신규한 하이드록사메이트 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130034751A KR20140118575A (ko) 2013-03-29 2013-03-29 신규한 하이드록사메이트 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140118575A true KR20140118575A (ko) 2014-10-08

Family

ID=51991395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130034751A KR20140118575A (ko) 2013-03-29 2013-03-29 신규한 하이드록사메이트 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20140118575A (ko)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646454A (zh) * 2016-01-19 2016-06-08 浙江大学 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106456580A (zh) * 2014-05-14 2017-02-22 科罗拉多州立大学董事会法人团体 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶‑蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法
WO2017074147A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2017116192A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
CN106977425A (zh) * 2017-04-01 2017-07-25 清华大学深圳研究生院 具有dna甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
WO2018124644A1 (ko) * 2016-12-26 2018-07-05 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체
JP2019524790A (ja) * 2016-08-09 2019-09-05 ホンユン バイオテック カンパニー リミテッド チエノピリミジン系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
CN111302930A (zh) * 2020-03-12 2020-06-19 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106456580A (zh) * 2014-05-14 2017-02-22 科罗拉多州立大学董事会法人团体 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶‑蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法
JP2017515848A (ja) * 2014-05-14 2017-06-15 ザ リージェント オブ ザ ユニバーシティー オブ コロラド、ア ボディー コーポレート タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤およびタンパク質脱アセチル化酵素−タンパク質キナーゼ二重阻害剤としての複素環式ヒドロキサム酸ならびにその使用方法
CN106456580B (zh) * 2014-05-14 2020-09-04 科罗拉多州立大学董事会法人团体 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶-蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法
US10508122B2 (en) 2014-05-14 2019-12-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
EP3142652A4 (en) * 2014-05-14 2017-11-29 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
USRE47690E1 (en) 2014-05-14 2019-11-05 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
US10392403B2 (en) 2015-10-30 2019-08-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2017074147A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2017116192A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
US11008333B2 (en) 2015-12-31 2021-05-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
CN105646454B (zh) * 2016-01-19 2018-05-08 浙江大学 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
CN105646454A (zh) * 2016-01-19 2016-06-08 浙江大学 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
JP2019524790A (ja) * 2016-08-09 2019-09-05 ホンユン バイオテック カンパニー リミテッド チエノピリミジン系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
US11078213B2 (en) 2016-08-09 2021-08-03 Hongyun Biotech Co., Ltd. Thienopyrimidine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof
CN110177795A (zh) * 2016-12-26 2019-08-27 韩美药品株式会社 制备噻吩并嘧啶化合物的新方法和中间体
WO2018124644A1 (ko) * 2016-12-26 2018-07-05 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체
CN106977425A (zh) * 2017-04-01 2017-07-25 清华大学深圳研究生院 具有dna甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
CN111302930A (zh) * 2020-03-12 2020-06-19 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法
CN111302930B (zh) * 2020-03-12 2023-11-07 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140118575A (ko) 신규한 하이드록사메이트 유도체
US6825219B2 (en) Substituted benzimidazole compounds
JP5155391B2 (ja) 癌細胞成長抑制用新規アミド誘導体
EP2068878B1 (en) Rho kinase inhibitors
ES2443127T3 (es) Nuevos derivados tricíclicos o sales de éstos farmacéuticamente aceptables, su procedimiento de fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen
US20060148855A1 (en) Carboxamide derivatives
TWI450893B (zh) Inhibition of prostaglandin D synthase in the piper Compounds
JP5232143B2 (ja) モチリン受容体アンタゴニストとしてのベンジルピペラジン誘導体
EP1302463A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
EP2077841A1 (en) Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
MXPA02000657A (es) Derivados de bifenilo, su produccion y uso como inhibidores mtp.
US20050176792A1 (en) Ketone substituted benzimidazole compounds
SK1142003A3 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor
CN102548975A (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
KR20120084771A (ko) 브래디키닌 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴-프로피온아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US20090247637A1 (en) Novel Anthranilic Acid Derivatives
WO2010031708A2 (en) Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
KR20220002942A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 벤조- 및 피리도-피라졸
WO2016165205A1 (zh) 一种新型的bcr-abl激酶抑制剂
WO2020153434A1 (ja) ピラゾール化合物
KR20130121826A (ko) 암치료를 위한 4-(메틸아미노페녹시)피리딘-3-일-벤즈아미드 유도체
AU2020424661B2 (en) Disubstituted adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for suppressing cancer growth comprising same as active ingredient
JP2013503170A (ja) 化合物および方法
CZ301114B6 (cs) Indolové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid