BRPI1004894A2 - compostos antivirais - Google Patents

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W Hutchins Charles
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A Betebenner David
Degoey David
K Hutchinson Douglas
C Califano Jean
K Pratt John
T Randolph John
Sarris Kathy
R Woller Kevin
T Nelson Lissa
A Matulenko Mark
E Bellizzi Mary
D Tufano Michael
L Donner Pamela
Wagner Rolf
G Keddy Ryan
V Patel Sachin
H Wagaw Seble
K Jinkerson Tammie
N Soltwedel Todd
M Kati Warren
Li Wenke
Gao Yi
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Description

(54) Título: COMPOSTOS ANTIVIRAIS (51) Int. Cl.: C07D 403/14; C07D 401/14; C07D 417/14; A61K 31/4025; A61K 31/4178; (...) (30) Prioridade Unionista: 11/06/2009 US 61/186.291, 11/06/2009 US 61/186. 29116/09/2009 US 61/242.836, 11/06/2009 US 61/186.29116/09/2009 US 61/242. 83618/09/2009 US 61/243.596 (73) Titular(es): ABBOTT LABORATOIRES (72) Inventor(es): DAVID DEGOEY; WARREN Μ. ΚΑΤΙ; CHARLES W. HUTCHINS; ALLAN C. KRUEGER; CHRISTOPHER E. MOTTER; LISSAT. NELSON; SACHIN V. PATEL; MARK A. MATULENKO; RYAN G. KEDDY; ΤΑΜΜΙΕ K. JINKERSON; TODD N. SOLTWEDEL; ROLF WAGNER; CLARENCE J. MARING; DAVID A. BETEBENNER; ΚΑΤΗΥ SARRIS; SEBLE H. WAGAW; JEAN C. CALIFANO; DANIEL D. CASPI; MARY E. BELLIZZI; JOHN Τ. RANDOLPH; PAMELA L. DONNER; DOUGLAS K. HUTCHINSON; CHARLES A. FLENTGE; MICHAEL D. TUFANO; JOHN K. PRATT; KEVIN R. WOLLER; WENKE Ll; DACHUN LIU; Yl GAO (74) Procurador(es): NELLIE ANNE DANIEL SHORES (86) Pedido Internacional: PCT US2010038077 de 10/06/2010 (87) Publicação Internacional: WO
2010/144646 de 16/12/2010
COMPOSTOS ANTIVIRAIS’
O presente pedido reivindica o benefício de, e incorpora como referência o conteúdo integral do Pedido Provisório U.S. Série N2 61/186.291, depositado em 11 de Junho de 2009, Pedido Provisório U.S. Série Na 61/242.836, depositado em 16 de Setembro de 2009 e Pedido Provisório U.S. Série Na 61/243.596, depositado em 18 de Setembro de 2009.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos eficazes em inibir a replicação do vírus da Hepatite C (HCV). A presente invenção também refere-se a composições compreendendo estes compostos e a métodos de usar estes compostos para tratar infecção por HCV.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O HCV é um vírus de RNA pertencente ao gênero Hepacivírus na família Flaviviridae. O vírion do HCV envelopado contém um genoma de RNA de fita positiva que codifica todas as proteínas específicas do vírus conhecidas em um quadro aberto de leitura único e ininterrupto. O quadro aberto de leitura compreende aproximadamente 9500 nucleotídeos e codifica uma única poliproteína grande de cerca de 3000 aminoácidos. A poliproteína compreende uma proteína de núcleo, proteínas de envelope E1 e E2, uma proteína ligada à membrana p7 e as proteínas não estruturais NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B.
A infecção por HCV está associada à patologia progressiva do fígado, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular. A hepatite C crônica pode ser tratada com peginterferonalfa em combinação com ribavirina. Limitações substanciais à eficácia e tolerabilidade permanecem, à medida que muitos usuários sofrem dos efeitos colaterais, e a eliminação viral do organismo é frequentemente inadequada. Portanto, há uma necessidade quanto a novos fármacos para tratar infecção por HCV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos das Fórmulas I, lA, Ib, Ic θ b, θ sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos e sais podem inibir a replicação de HCV e, portanto, são úteis para tratar infecção por HCV.
A presente invenção também refere-se a composições compreendendo os compostos ou sais da presente invenção. As composições também podem incluir agentes terapêuticos adicionais, tais como Inibidores da helicase do HCV, inibidores da polimerase do HCV, inibidores da protease do HCV, inibidores de NS5A do HCV, inibidores de CD81, inibidores da ciclofilina ou inibidores do sítio interno de entrada do ribossomo (IRES).
A presente invenção ainda refere-se a métodos de usar os compostos ou sais da presente invenção para inibir a replicação do HCV. Os métodos compreendem contatar células infectadas com vírus HCV com um composto ou sal da presente invenção, desse modo, inibindo a replicação do vírus HCV nas células.
Além disso, a presente invenção refere-se a métodos de usar os compostos ou sais da presente invenção, ou composições compreendendo os mesmos, para tratar infecção por HCV. Os métodos compreendem administrar um composto ou sal da presente invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo, desse modo, reduzindo o nível sanguíneo ou tecidual do vírus HCV no paciente.
A presente invenção também refere-se ao uso dos compostos ou sais da presente invenção para a fabricação de medicamentos para o tratamento de infecção por HCV.
Além disso, a presente invenção refere-se a processos de preparar os compostos ou sais da invenção.
Outras características, objetivos e vantagens da presente invenção são evidentes na descrição detalhada que segue. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada, indicando modalidades preferidas da invenção, é fornecida por via de ilustração apenas e não é limitante. Várias modificações no escopo da invenção tornar-se-ão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção refere-se a compostos que têm a Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
D
I í-3
I
Y-A-L1—x—L2—B—Z
I em que:
X é carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
Li e l_2 são independentemente selecionados a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-Ce, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais RL;
L3 é uma ligação ou -Ls-K-Ls’-, em que K é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -S-, -N(Rb)-, -C(O)-, - S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, N(Rb)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, -S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)N(Rb')-, N(RB)SO2N(RBj- ou -N(RB)S(O)N(RB
A e B são independentemente carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA;
D é carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA; ou D é hidrogênio ou RA;
Y é selecionado a partir de -T-C(R1r2)N(R5)-T-Rd, -T’-C(R3R4)C(ReR7)-T-RD, -LK-TRd ou -Lk-E;
R-ι e R2 são independentemente Rc, e Rs é Rb; ou Ri é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
R3, R4, Re e R7 são independentemente Rc; ou R3 e R6 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
Z é selecionado a partir de -T’-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -r-CtR^RujCÍRuRu/T-RD, Lk-T-Rd ou -Lk-E;
R8 e R9 são independentemente Rc, e R12 é RB; ou R8 é Rc, e R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
R10, Rn, R13 e R14 são independentemente Rc; ou R10 e R13 são independentemente Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
T e Τ’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação, -Ls-, -Ls-M-Ls’- ou -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, em que M e M’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, -N(Rs)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RBj-, N(RB)SO2N(RBj-, -N(Rb)S(O)N(Rb’)-, carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e em que os ditos carbociclo C3-C12 e heterociclo de 3 a 12 membros são independente e opcionalmente substituídos em cada ocorrência com um ou mais RA;
LK é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de uma ligação, Ls-N(RB)C(O)-Ls’- ou -Ls-C(O)N(Rb)-Ls’-; ou alquileno C^-Ce, alquenileno C2-C6 ou alquiniieno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais RL; ou carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Ra;
E é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de carbociclo C3C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais RA;
Rd é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou Ra!
Ra é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -LS-RE, em que dois RA adjacentes, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados e quaisquer átomos entre os átomos aos quais eles são ligados, podem formar opcionalmente carbociclo ou heterociclo;
Rb e Rb’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rb ou Rb’ é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C8, alquinila C2-C6, haloalquila C-i-Cg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
Rc é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rc é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-Ce ou haloalquinila C2-C6;
RÊ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -O-Rs, -S-Rs, C(O)RS, -OC(O)Rg, -C(O)ORS> -N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(Rs)C(O)N(Rs’Rs”), -N(Rs)SO2Rs’, -SO2N(RsRsj, -N(Rs)SO2N(Rs’Rs”), N(Rs)S(O)N(Rs’Rs”), -OS(O)-Rs, -OS(O)2-Rs, -S(O)2ORs, -S(O)ORs, -OC(O)ORS, N(Rg)C(O)ORs’, -OC(O)N(RsRsj, -N(Rs)S(O)-Rs', -S(O)N(RsRs’) ou -C(O)N(RS)C(O)-RS’; ou alquila CrCL alquenila C2-Cs ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ch-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CT-Cg, haloalquenila C2-Ce ou haloalquinila C2-C6;
Rl é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, N(RsRs’), -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj ou -N(RS)C(O)RS’; ou carbociclo C3-C6, heteroci5 cio de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, fomnila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-Ce, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2C6; em que dois RL adjacentes, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados e quaisquer átomos entre os átomos aos quais eles são ligados, podem formar opcionalmente carbociclo ou heterociclo;
Ls, Ls’ e Ls” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-Ce ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais RL; e
Rs, Rs’ e Rs” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rs, Rs’ ou Rs” é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-Ce, alquinila C2C6, haloalquila haloalquenila C2-Ce ou haloalquinila C2-C6.
A e B, de preferência, são independentemente selecionados a partir de carbociclo C5-C6 (por exemplo, fenila), heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, piridinila ou tiazolila), ou biciclos de 8 a 12 membros, tais como onde Z-, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou CH2, Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH, Z3 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH, Z4 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou CH2, e Wb W2, W3, W4, W5 e W6 são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de CH ou N. A e B são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra.
Mais preferível, A é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6
Figure BRPI1004894A2_D0001
membros, ou , e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; B é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros, w2
Zi w5
K..
ou 1 W6 , e é opcionalmente substituído com um ou mais RA; onde
Ζπ, Z2, Z3, Z4, W1t W2, W3, W4, W5 W5 são definidos acima. De preferência, Z3 é N e Z4 é NH.
Figure BRPI1004894A2_D0002
opcionalmente substituído com um ou mais RA; e B pode ser selecionado a partir de fenila
Figure BRPI1004894A2_D0003
tamente preferível, tanto A quanto B são fenila (por exemplo, tanto A quanto B são
Figure BRPI1004894A2_D0004
B é independente e opcionalmente substituído com um ou mais RA.
D, de preferência, é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. D também pode ser, de preferência, selecionado a partir de alquila C-pCe, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-Ce, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. Mais preferível, D é carbociclo C3-C6 (por exemplo, fenila), heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, piridinila, pirimidinila, tiazolila) ou biciclos de 6 a 12 membros (por exemplo, indanila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila, indazolila, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila), e é substituído com um ou mais RM, onde RM é halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -LS-RE. Também, de preferência, D é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é fenila, e é substituído com um ou
Figure BRPI1004894A2_D0005
Rn.
Rn mais Rm, em que RM é definido acima. Altamente preferível, D é que Rm é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F.
D também é, de preferência, piridinila, pirimidinila ou tiazolila, opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Mais preferível, D é piridinila, pirimidinila ou tiazolila, e é substituíRm Rm
Rn rn do com um ou mais RM. Altamente preferível, D é rn
Figure BRPI1004894A2_D0006
ou
Figure BRPI1004894A2_D0007
Rm rN , em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F. D também é, de preferência, indanila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila ou indazolila, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Mais preferível, D é indanila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila, indazolila ou benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, e é substituído com um ou mais RM. Al// \ VS N: 1 HN.
Figure BRPI1004894A2_D0008
NyS NyS tamente preferível, D é , X, X, X ou X , e é opcionalmente substituído com um ou mais RM.
De preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6. Mais preferível, Rm é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mer8 capto, amino ou carbóxi. Altamente preferível, RM é alquila que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi.
Também, de preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo ou ciano; ou RM é -Ls-Re, em que Ls é uma ligação ou alquileno CrCg, e RE é -N(RsRsj, -O-Rs, -C(O)RS, -C(O)0Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs, -SRs ou -P(O)(ORS)2, em que Rs e Rs’ podem ser, por exemplo, independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de (1) hidrogênio ou (2) alquila CrC6 opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais halogênio, hidróxi, -O-alquila Ci-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou RM é alquila C^Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou Rm é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CiC6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRsj. Mais preferível, RM é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), hidróxi, mercapto, amino, carbóxi ou alquila CrCg (por exemplo, metila, isopropila, terc-butila), alquenila C2-Ce ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, ciano ou carbóxi. Por exemplo, RM é CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH ou -C(CH3)2CH2NH2. Também, de preferência RM é -LS-RE, onde Ls é uma ligação e RE é -N(RSRS ), -ORs, -N(Rs)C(O)ORs’, -N(Rs)SO2Rs', -SO2Rs ou -SRs. Por exemplo, onde Ls é uma ligação, Re é -N(alquila Ci-C6)2 (por exemplo, -NMe2); -N(alquileno CTCg-O-alquila C^-Cg^ (por exemplo, -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquila Ci-C6)(alquileno Ci-C6-O-alquila C^-Ce) (por exemplo, -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquila Ο,-Ce (por exemplo, -O-Me, -Ο-Et, -O-isopropila, -O-tercbutila, -O-n-hexila); -O-haloalquila Ci-C6 (por exemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno Cv C6-piperidina (por exemplo, -O-CH2CH2-1-piperidila); -N(alquila Cj-CgJCÍOJOalquila C-|-C6 (por exemplo, -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquila Ci-C6)SO2alquila CrOs (por exemplo, -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquila Ο,-Cg (por exemplo, -SO2Me); -SO2haloalquila C^-Ce (por exemplo, -SO2CF3); ou -S-haloalquila Οι-06 (por exemplo, SCF3). Também, de preferência, Rm é -Ls-Re, onde Ls é alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) e RE é -O-Rs, -C(O)ORS, -N(Rs)C(O)0Rs’, ou -P(O)(ORS)2. Por exemplo, RM é -alquileno Ci-C6-ORs (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno CrCg-QOJORg (por exemplo, -C(CH3)2C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS’ (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); ou
-alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (por exemplo, -CH2-P(O)(OEt)2). Também, mais preferível, RM é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ω,-Ωβ, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ω,-Ωβ, haloalquenila Ω2-Ω6, haloalquiníla Ω2-Ω6, -Ω(Ο)ΟΡ3 ou -N(RsRsj. Por exemplo, RM é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ila, ciclo-hexila), fenila, heterociclila (por exemplo, morfolin-4-ila, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, A-metilpiperidin-1-ila, 3,5dimetilpiperidin-1-ila, 4,4-difluoropiperidin-1 -ila, tetra-hidropiran-4-ila, piridinila, piridin-3-ila, 6(dimetilamino)piridin-3-ila). Altamente preferível, RM é alquila Ω,-Ωβ que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi (por exemplo, terc-butila, ΩΡ3).
X, de preferência, é carbociclo Ω5-Ω6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. X também pode ser carbociclo Ω5-Ω6 ou heterociclo de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra, em que dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros.
Figure BRPI1004894A2_D0009
Também, de preferência, X é , em que X3 é Ω(Η) ou, de preferência, N é diretamente ligado a -L3-D; X4 é alquileno Ω2-Ω4, alquenileno Ω2-Ω4 ou alquinileno Ω2-Ω4, cada um dos quais opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N; e X é opcionalmente substituído com um ou mais RA, e dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, podem formar opcionalmente um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros. Além disso, X pode ser
ΛΛΛΓ ιΛΛΛ?
Figure BRPI1004894A2_D0010
ou *4 , em que X3 é Ω e é diretamente ligado a -L3-D, X4 é alquileno Ω2-Ω4, alquenileno Ω2-Ω4 ou alquinileno Ω2-Ω4, cada um dos quais opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, e X é opcionalmente substituído com um ou mais Ra, e dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros.
%λΛλλ
Por exemplo, X pode ser χι~χι x2=x.
Xi-X2 x2 x2 hoA/w* /-fyA //y? -AfV A/sA
Xi—Xi , x— x2 , x2-x2 _ x2~x2 ou χι—X, , em que X, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de CH2, O, S ou NH, X2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de CH ou N, X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D, e X3’ é C e é diretamente ligado a -L3-D; e X é opcionalmente substituído com um ou mais Ra, e dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros. Para um
VWV WW • 'vw' I </ww» ι uvyv·
I c. J Y_ 5 .1 c. é V 5> 5 J.
outro exemplo, X é /γχγ\ /γΧ3γΛ '/γΧ3γ^ ΧΚν^Χ| Χ1^„^Χ2 χΐ^..^χ2 X2<f„^-X2 X2s.„x-X2 Χ1 ΧΚ ^Χ2 χί /Χ2 χ;
»ΛΛΛ/» UWV· VVW» | »Ζ\ΛΛΖ» s/wv» «ΛΛΛΡ /γχ=γξ /γχ=γ? /γΧ3γ^ /γΧ3γ^ ^γΧ3γ^ /γΧ3<ΝΛ /γΧ3<ΝΛ
ΧΊ. /X, Χ1χ χΧ2 Χ·χ ^Χ2 X2<>y/Xl Χ2^ ^-Χ2 Χΐ^ χ·Χ1 ΧΚν^Χ2
X, X, Χ2 Λ2 , λ2 , Χ1 , Χ2 OU /γχ’γ λ2·^χ χ·Λ1 χ2 , em que ΧΊ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de CH2, O, S ou NH, X2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de CH ou N, X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D, e X3’ é C e é diretamente ligado a -L3-D; e em que X é opcionalmente substituído com um ou mais RA, e dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros.
Altamente preferível, X é \-/ , —!/ ou \-! , em que X3 é
C(H) ou N e é diretamente ligado a -L3-D, X3’ é C e é diretamente ligado a -L3-D, e em que X é opcionalmente substituído com um ou mais RA, e dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros. Mais preferível, X3 é N.
Exemplos não limitantes de X incluem:
Figure BRPI1004894A2_D0011
em que indica a ligação covalente a -L3-D. Cada X pode ser opcionalmente substituído com um ou mais RA, e dois RA adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros.
Exemplos não limitantes de X preferido incluem os anéis pirrolidina seguintes, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais RA:
Figure BRPI1004894A2_D0012
Conforme mostrado, a estereoquímica relativa nas posições 2 e 5 do anel pirrolidina acima pode ser cis ou trans. As estereoquímicas de substituintes RA opcionais nas posições 3 ou 4 da pirrolidina podem variar em relação a qualquer substituinte em qualquer outra posição no anel pirrolidina. Dependendo dos substituintes particulares ligados à pirrolidina, a estereoquímica em qualquer carbono pode ser (R) ou (S).
Exemplos não limitantes de X preferido também incluem os anéis pirrol, triazol ou tiomorfolina seguintes, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais RA:
Figure BRPI1004894A2_D0013
Conforme mostrado, a estereoquímica relativa nas posições 3 e 5 do anel tiomorfolina pode ser cis ou trans. Dependendo dos substituintes particulares ligados a tiomorfolina, a estereoquímica em qualquer carbono pode ser (R) ou (S).
L-, e l_2 são, de preferência, independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, L3 é, de preferência, selecionado a partir de uma ligação, alquileno C-i-Ce ou -C(O)-, e Ln, L2 e l_3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Mais preferível, Li, l_2 e l_3 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2- ou 15 CH2CH2-) e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Altamente preferível, Li, L2 e L3 são uma ligação.
Y é, de preferência, selecionado a partir de -Ls-C(RiR2)N(R5)-T-RD, -LsC(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -G-C(R1R2)N(R5)-T-Rd, -G-C(R3R4)C(ReR7)-T-RD,
N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, N(Rb)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -CÍOJNÍRbJCÍ^RzJNÍRsJ-T20 Ro, -C(O)N(Rb)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -N(Rb)C(O)-Ls-E ou -C(O)N(Rb)-Ls-E. G é carbociclo
I
C5-Ce ou heterociclo de 5 a 6 membros, tal como HN-n //N ηνΛ
X ou e é opcionalmente substituído com um ou mais RA (por exemplo, um ou mais
V
-u cloro ou bromo). E, de preferência, é um biciclo de 7 a 12 membros (tal como z20^u , em que U é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -(CH2)- ou -(NH)-; V e Z2o são independentemente selecionados a partir de alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 ou alquinileno C2-C4, em que pelo menos um átomo de carbono pode ser independente e opcionalmente substituído com O, S ou N), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, R-ι é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0014
; ou
Figure BRPI1004894A2_D0015
Y Y r, Y ou \ ) que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra (tal como, mas não limitado a hidróxi, halo (por exemplo, flúor), alquila CrC6 (por exemplo, metila) ou alquenila C2-C6 (por exemplo, alila)); e R3 e Re são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carboci15 clo/heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0016
ou
A.
Y s), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA (tal como, mas não limitado a hidróxi, halo (por exemplo, flúor), alquila C-i-Ce (por exemplo, metila) ou alquenila C2-C6 (por exemplo, alila)).
Y também pode ser selecionado a partir de -M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-M’-RD, -MC(R-i R2)N(Rs)-Ly’-M’-Rd, -Ls-C^R^NÍRsj-qOj-LY-M-RD, -Ls-C(R1R2)N(Rs)-Ly’-M’-RDi -MC(R3R4)C(R6R7)-C(O)-Ly’-M’-Rd, -M-C(R3R4)C(R6R7)-Ly’-M’-Rd, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)Ly’-M’-Rd ou -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-Ly’-M’-Rd, em que M, de preferência, é uma ligação, C(O)N(Rb)- ou -N(Rb)C(O)-, M’, de preferência, é uma ligação, -C(O)N(RB)-, -N(Rb)C(O)-, 20
N(Rb)C(O)O-, N(Rb)C(O)N(Rb')-, -N(Rb)S(O)- ou -N(Rb)S(O)2-, e LY’, de preferência, é alquileno Ci-C6, que é opcionalmente substituído com um ou mais RL. LY’, por exemplo, é um alquileno Ci-C6, tal como, mas não limitado Λ X ou
I ; e o RL opcional é um substituinte, tal como, mas não limitado a fenila, -SMe ou metóxi. Qualquer estereoquímica em um carbono no grupo LY’ pode ser (R) ou (S). Mais preferível, Ri é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ) que é opcionalmente substituído com um ou mais RA (por exemplo, um ou mais hidróxi); e R3 e Re são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo/heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, substituído com um ou mais RA.
), que é opcionalmente
Também, de preferência, Y é selecionado a partir de -N(Rb)CO-C(RiR2)N(Rs)-C(O)Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd, -N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Rd, -N(Rb)COC(R-i R2)N(R5)-C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Rd, -N(Rb)CO-C(R1 R2)N(R5)-C(O)-Ly’-N(RbRb ’)-Rd. N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly’-O-Rd, -N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly’-Rd, -N(Rb)COC(R1R2)N(R5)-Rd, -Ls-C^RzMRsj-CÍOj-IV-NÍRBjCÍOJO-RD, -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LyN(Rb)C(O)-Rd, -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Rd, -Ls-C(R1R2)N(RS)-C(O)-Ly’N(RBRBj-RD, -Ls-C(R1R2)N(R6)-C(O)-Ly'-O-Rd, -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly’-Rd, -LsC^RzRRsj-Rc -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd, -N(Rb)COC(R3R4)C(R6R7)-C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Rd, -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Rd, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RBRBj-RD, -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-Ly’-O-Rd, N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-Ly’-Rd, -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-Rd, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd, -Ls-C(R3R4)C(ReR7)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Rd, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RBRBj-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)C(O)-Ly’-O-Rd, -Ls-C(R3R4)C(ReR7)-C(O)-LY’-RD ou -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-Rd, em que LY’, de preferência, é alquileno Ci-C6 que é opcionalmente substituído com um ou mais RL. R-ι pode ser Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, podem formar um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, V
Figure BRPI1004894A2_D0017
ou \ ’), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e R3 e R6 podem ser independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, podem formar um carbociclo/heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, Ra-
Figure BRPI1004894A2_D0018
), que é opcionalmente substituído com um ou mais
Altamente preferível, Y é selecionado a partir de -N(RB”)CO-C(R1R2)N(R6)-C(O)-LYN(Rb”)C(O)-Ls-Re ou -C(RiR2)N(R5)-C(O)-Ly-N(Rb’')C(O)-Ls-Re ou Y é -G-C(RiR2)N(R5)C(O)-Ly-N(Rb”)C(O)-Ls-Re, em que LY é alquileno Ci-Ce opcionalmente substituído com um ou mais RL e RB” é independentemente RB. Rb” θ Ri são, de preferência, hidrogênio ou alquila Ci-C6, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ou V '), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA (tal como, mas não limitado a hidróxi, halo (por exemplo, flúor), alquila C-i-C6 (por exemplo, metila) ou alquenila C2-C6 (por exemplo, alila)). De preferência, LY é alquileno C,-C6 substituído com um ou mais RL, tal como um carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrCe, haloalquenila C2-C6 ou haloalquini20 Ia C2-C6. Altamente preferível, LY é um alquileno Οί-Οβ, tal como, mas não limitado a
Λ A ou I (a estereoquímica em um carbono no grupo LY pode ser (R) ou (S)), LY é opcionalmente substituído com um ou mais RL (por exemplo, um ou mais fenila ou metóxi), G, de preferência, e n—' , RB” e hidrogênio; C^RzRRs)- é ; Ls é uma ligação; e RE é metóxi.
Ου
Exemplos não limitantes de Y preferido incluem: rd'
I HN-T X
Figure BRPI1004894A2_D0019
, nD , “D
HQ
X, rd-t
I ηνΛ
X Rd''1
N \ // | HN— w
I HN^
PH
Qv Qv
Rd' HN-/
J HN/
Rd'
Figure BRPI1004894A2_D0020
Rd são definidos neste relatório. T, por exemplo, pode ser -Ls-M-Ls’-M’-Ls”- onde Ls é uma j* % ligação; M é C(O); Ls’ é alquileno Ç-Cg, tal como, mas não limitado a p Λ A.
ÃÀ ou i , onde Ls’ é opcionalmente substituído com um ou mais RL; Rl é um substituinte, tal como, mas não limitado a fenila ou metóxi; M’ é -NHC(O)- ou 10 NMeC(O)-; e Ls” é uma ligação. Qualquer estereoquímica em um carbono no grupo Ls’ pode H T ^°γΝγΑο ser (R) ou (S). RD, por exemplo é metóxi. T-RD inclui, mas não é limitado a:
o
Figure BRPI1004894A2_D0021
ο Ϋ' °
SMe
Figure BRPI1004894A2_D0022
Figure BRPI1004894A2_D0023
ou
Ό . T-Rd também pode incluir certas configurações estereoquímicas; desse
Figure BRPI1004894A2_D0024
modo, T-Rd inclui, mas não é limitado a
Figure BRPI1004894A2_D0025
uwv
Figure BRPI1004894A2_D0026
Figure BRPI1004894A2_D0027
Exemplos não limitantes de Y preferido também incluem:
Figure BRPI1004894A2_D0028
Z é, de preferência, selecionado a partir de -Ls-C(ReR9)N(R12)-T-RD, -LsC(RioRh)C(Ri3Ri4)-T-Rd, -G-C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd, -G-C(RioRh)C(Ri3Ri4)-T-Rd, N(Rb)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-Rd, -N(Rb)C(O)C(R10Rii)C(R13R|4)-T-Rd,
C(O)N(Rb)C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd, -C(0)N(Rb)C(R1oR1i)C(R13Ri4)-T-Rd, -N(Rb)C(O)-Ls-E ou 10
C(O)N(RB)-LS-E. G é carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, tal como
HN-n
VAX, h^ ou /,eé opcionalmente substituído com um ou mais RA (por exemplo, um ou mais cloro ou bromo). E, de preferência, é um biciclo de 8 a 12 membros (tal como n-U , em que U é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -{CH2)- ou -(NH)-; e V e Z2o são independentemente selecionados a partir de alquileno Ci-C4, alquenileno C2-C4 ou alquinileno C2-C4, em que pelo menos um átomo de carbono é independente e opcionalmente substituído com O, S ou N), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, R8 é Rc, e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0029
Figure BRPI1004894A2_D0030
; ou
Figure BRPI1004894A2_D0031
U A
Figure BRPI1004894A2_D0032
ou Ά , 7^ , 7^ , \ ou V ) que é opcionalmente substituído com um ou mais RA (tal como, mas não limitado a hidróxi, halo (por exemplo, flúor), alquila Ci-C6 (por exemplo, metila), ou alquenila C2-Ce (por exemplo, alila)); e R10 e R13 são independentemente Rc> e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo/heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12
Figure BRPI1004894A2_D0033
Figure BRPI1004894A2_D0034
membros (por exemplo, \ ou 7 '), que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra (tal como, mas não limitado a hidróxi, halo (por exemplo, flúor), alquila Ci-C6 (por exemplo, metila) ou alquenila C2-C6 (por exemplo, alila)).
Z também pode ser selecionado a partir de -M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly’-M’-Rd, -MC(R8R9)N(R12)-Ly’-M’-Rd, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly’-M’-Rd, -Ls-CÍReRaJNÍR^^-M-Rc, M-C(R10Rii)C(R13Ri4)-C(O)-Ly’-M’-Rd, -M-C(RioRii)C(R13Ri4)-Ly’-M,-Rd, -LsC(R10Rii)C(Ri3Ri4)-C(O)-Ly-M-Rd ou -L5-C(RiqR-i-i)Q(Ri3Ri4)“I-y-M -Rd, em que M, de preferência, é uma ligação, -C(O)N(RB)- ou -N(RB)C(O)-, M’, de preferência, é uma ligação, C(O)N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RBj-, -N(RB)S(O)- ou -N(RB)S(O)2-, e
LY, de preferência, é alquileno CrCg que é opcionalmente substituído com um ou mais RL.
LY’, por exemplo, é um alquileno Οι-Cg, tal como, mas não limitado
Rl opcional é um substituinte, tal como, mas não limitado a fenila, -SMe ou metóxi. Qualquer estereoquímica em um carbono no grupo LY’ pode ser (R) ou (S). Mais preferível, Ra é Rc, e Rg e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA (por exemplo, um ou mais hidróxi); e Ri0 e R13 são independentemente Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo/heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
Também, de preferência, Z é selecionado a partir de -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -N(Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-Ly’-N(Rb)C(0)-Rd, -N(Rb)COC(R8R9)N(Ri2)-C(O)-Ly’-N(RB)S(O)2-Rd, -N(RB)CO-C(R8R9)N(Ri2)-C(O)-LY’-N(RBRBj-RD, N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-O-RD, -N(Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly’-Rd, -N(Rb)COC(R8R9)N(R12)-Rd, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly’N(Rb)C(O)-Rd, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly'-N(Rb)S(O)2-Rd, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly’N(RbRb’)-Rd, -Ls-C(R8R9)N(Ri2)-C(O)-Ly’-O-Rd, -Ls-C(R8R9)N(Ri2)-C(O)-Ly’-Rd> -LsC(R8R9)N(Ri2)-Rd, -N(Rb)CO-C(R10Rii)C(Ri3Ri4)-C(O)-Ly’ -N(Rb)C(O)O-Rd, -N(Rb)COC(R10Rn)C(Ri3Ri4)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -N(Rb)CO-C(R1oRii)C(R13R14)-C(0)-Ly’N(RB)S(O)2-Rd, -N(Rb)CO-C(Ri0Rii)C(R13R14)-C(O)-Ly’-N(RbRb’)-Rd, -N(Rb)COC(R10Rii)C(Ri3Ri4)-C(O)-Ly’-O-RD, -N(Rb)CO-C(R10Rii)C(R13R14)-C(O)-Ly’-Rd> -N(Rb)COCfR^RnjCÍRnRnj-Ro, -Ls-C(R1oRii)C(Ri3R14)-C(0)-Ly ,-N(Rb)C(0)0-Rd, -LsC(R10Rii)C(R13Ri4)-C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Rd, -Ls-C(R10Rii)C(R13R14)-C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Rd, -Ls-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-C(0)-Ly’-N(RbRb’)-Rd, -Ls-CjRKjRnjCjRnRnj^CÍOj-Ly-O-Ro, -LgC(RioRh)C(Ri3Ri4)-C(0)-Ly’-Rd ou -Ls-C(R10Rn)C(Ri3Ri4)-RD, em que LY’, de preferência, é alquileno Ci-C6 que é opcionalmente substituído com um ou mais RL. R8 pode ser Rc, e R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, podem formar um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0035
que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e R10 e R13 podem ser independentemente Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, podem formar um carbociclo/heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exempio ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RAAltamente preferível, Z é selecionado a partir de -N(RB”)CO-C(R8R9)N(Ri2)-C(O)-LYN(RB’jC(O)-Ls-RE ou -C(R8R9)N(R12)-C(O)-Ly-N(Rb”)C(O)-Ls-Re, ou Z é -G-C(R8R9)N(Ri2)C(O)-Ly-N(Rb”)C(O)-Ls-Re, em que LY é alquileno Ci-C6 opcionalmente substituído com um ou mais Rl, e RB” é independentemente RB. Rb” θ Rs são, de preferência, hidrogênio ou alquila Ci-C6, e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra (tal como, mas não limitado a hidróxi, halo (por exemplo, flúor), alquila Ο,-Οθ (por exemplo, metila) ou alquenila C2-C6 (por exemplo, alila)). De preferência, LY é alquileno Ci-C6 substituído com um ou mais RL, tal como um carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CrCg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C8, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6. Altamente preferível, LY é um alquileno CVCg, tal como, mas não limitado a (a estereoquímica em um carbono no grupo
LY pode ser (R) ou (S)); LY é opcionalmente substituído com um ou mais RL (por exemplo, um ou mais fenila ou metóxi); G, de preferência, é '—n ; rb” é hidrogênio; C(R8R9)N(R12) — θ i/VW ; Ls é uma ligação; e RE é metóxi.
Exemplos não limitantes de Z preferido incluem:
Figure BRPI1004894A2_D0036
Figure BRPI1004894A2_D0037
ou
Rd são definidos neste relatório. T, por exemplo, pode ser -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, onde Ls é uma ligação; M é C(O); Ls’ é alquileno CrC6, tal como, mas não limitado a , onde Ls’ é opcionalmente substituído com um ou mais RL; o
Rl opcional é um substituinte, tal como, mas não limitado a fenila ou metóxi; M’ é -NHC(O)ou -NMeC(O)-; e Ls” é uma ligação. Qualquer estereoquímica em um carbono no grupo Ls’ 10 pode ser (R) ou (S). RD, por exemplo é metóxi. T-RD inclui, mas não é limitado a:
Figure BRPI1004894A2_D0038
químicas; desse modo, T-RD inclui, mas não é limitado a:
Figure BRPI1004894A2_D0039
Figure BRPI1004894A2_D0040
T pode ser, sem limitação, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-, -C(O)O-LS’-, -C(O)-LS’-N(RB)C(O)-LS”-, -C(O)-LS’-N(RB)C(O)O-LS”-, N(Rb)C(O)-Ls’- N(Rb)C(O)-Ls”-, -N(Rb)C(O)-Ls’-N(Rb)C(O)O-Ls- ou -N(Rb)C(O)-Ls’- N(Rb)Ls”-. De preferência, T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de C(O)-LS’-M’-LS”- ou -N(Rb)C(O)-Ls’-M’-Ls”-. Mais preferível, T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-N(RB)C(O)-LS”- ou -C(O)-LS’-N(RB)C(O)O-LS”-.
T também pode ser, por exemplo, -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, onde Ls é uma ligação; M é C(O); Ls’ é alquileno Ci-C6 (por exemplo, oncje |_s· θ opcionalmente substituído com RT; o RT opcional é um substituinte selecionado a partir de -alquila C^Cg, -alquenila C2C6, -alquila Ci-C6-OH, -alquila Ci-C6-O-alquila Cq-Cg, heterociclo de 3 a 6 membros (por exemplo, tetra-hidrofuranila) ou carbociclila C3-C6 (por exemplo, fenila, ciclo-hexila); M’ é NHC(O)-, -N(Et)C(O)- ou -N(Me)C(O)-; e Ls” é uma ligação. RD, de preferência, é hidrogênio,
-alquila Ci-C6 (por exemplo, metila), -O-alquila Ci-C6 (por exemplo, metóxi, terc-butóxi), metoximetila ou -N(alquila Ci-C6)2 (por exemplo, -NMe2).
•swv
Figure BRPI1004894A2_D0041
T-Rd pode ser, sem limitação,
Figure BRPI1004894A2_D0042
pode ser (R) ou (S).
T também pode ser, sem limitação, -Ls-M-Ls’-, onde Ls é uma ligação; M é C(O); Ls’ é alquileno C^Cg (por exemplo, onde Ls’ é opcionalmente substituído com RT; o
Rt opcional é um substituinte selecionado a partir de -alquila Ο|-06, -alquila C^Cg-OH, alquila Ci-C6-O-alquila Cf-Cg ou um carbociclila C3-Cg (por exemplo, fenila, ciclo-hexila). RD, por exemplo é -OH; -OC(O)Me; -NH(alquila Ci-C6) (por exemplo, -NHMe, -NHEt); -N(alquila Ci-C6)2 (por exemplo, -NMe2, -NEt2); um heterociclila de 3 a 10 membros (por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, hexa-hidropirimidinila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente subs20 tituído com um ou mais halogênio, oxo; carbociclo C3-C10 (por exemplo, ciclopentila) opcionalmente substituído com -OH; -alquila Ci-C6 (por exemplo, isopropiia, 3-pentila) opcionalmente substituído com -OH; ou NHRT, onde RT é um heterociclila de 3 a 6 membros (por
Figure BRPI1004894A2_D0043
ou , em que a estereoquímica em um carbono no grupo T-RD pode ser (R) ou (S).
Para cada composto da Fórmula I, LK também pode ser independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de uma ligação; -LS'-N(RB)C(O)-LS-; -LS’-C(O)N(RB)-LS-; ou alquileno Ο,-Οβ, alquenileno C2-Ce, alquinileno C2-C6, carbociclo C3-C10 ou heterociclo de 3 a 10 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, R-r, -O-Rs, -S-Rs, -N(RsRsj, -OC(O)RS, -C(O)ORS, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, fomnila ou ciano, em que Ls e Ls’ são definidos acima.
Para a Fórmula I, assim como as Fórmulas lA, Ib, Ic θ Id descritas abaixo, incluindo cada modalidade descrita abaixo, RA, de preferência, é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CrCg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C4-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquini25
Ia C2-C6; ou -LA-O-RS, -LA-S-Rs> -LA-C(O)RS> -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS’), -LAS(O)Rs, -La-SO2Rs, -LA-C(O)N(RsRsj, -LA-N(RS)C(O)RS’, -LA-N(Rs)C(O)N(Rs’Rs”), -LAN(Rs)SO2Rs’, -LA-SO2N(RsRsj, -LA-N(Rs)SO2N(Rs’Rs’j, -LA-N(Rs)S(O)N(Rs’Rs’j, -LA-OS(O)Rs, -La-OS(O)2-Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O)ORs, -La-OC(O)ORs, -La-N(Rs)C(O)ORs’, -LaOC(O)N(RsRsj, -La-N(Rs)S(O)-Rs', -LA-S(O)N(RsRsj ou -LA-C(0)N(Rs)C(O)-Rs’, em que LA é uma ligação, alquileno CtC6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
Mais preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^Cg, alquenila C2Ce, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Altamente preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano,
Ls, Ls’ e Ls”, de preferência, são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno CrCg, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
AeB podem ser os mesmos ou diferentes. Do mesmo modo, Lt e L2, ou Y e Z, ou Y-A- e Z-B-, ou -A-Lí- e -B-L2-, podem ser os mesmos ou diferentes. Em alguns exemplos, Y-A-Lr é idêntico a Z-B-L2-. Em outros exemplos, Y-A-L,- é diferente de Z-B-L2-.
Em uma modalidade, AeB são independentemente carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, fenila, tal como e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA. X é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, \—t ou v β , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D) e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos específicos de X são descritos neste relatório acima. D é carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. De preferência, D é
Figure BRPI1004894A2_D0044
, em que RM e Rn são definidos acima. Li e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno C^Ce, e L3 é uma ligação, alquileno C-|-C6 ou C(O)-, e Li, L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Rl. De preferência, Li, L2 e L3 são uma ligação. Y é -NIRbJCXCOC^R^NÍRsFT-Rd ou N(Rb)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, e Z é -N(Rb)C(O)C(R3R9)N(R12)-T-Rd ou N(Rb)C(O)C(Ri0Rii)C(R13R14)-T-Rd. R4 é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; R3 e R6 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo.
), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. R8 é Rc, e R9e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo,
Cl
V ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e R10 e R13 são independentemente Rc, e Rn e Ri4, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo
Figure BRPI1004894A2_D0045
opcionalmente substituído com um ou mais Ra. T é, de preferência, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”- ou -C(O)-LY’N(RB)C(O)O-LS”-. Ly’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. T também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de C(O)- LY’-LS”-, -C(O)-LY’-O-LS”-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS”- ou -C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-Ls”-. Em alguns casos, pelo menos um entre Y e Z é, ou tanto Y quanto Z são independentemente em que os exemplos não limitantes de RD incluem (1) -O-alquila Cr
C6, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2-C6, alquila CrCg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou (2) carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Οϊ-Οβ, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6; e os exemplos não limitantes de LY’ incluem alquileno Ci-C6 opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, fosfonóxi, -O-alquila Οη-Οβ, -O-alquenila C2-Ce, -O-alquinila C2-C6, ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros, o dito carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce, haloalquila C-|-C6, haloalquenila C2-Ce ou haloalquinila C2-C6.
Figure BRPI1004894A2_D0046
nalmente substituído com um ou mais RA. ΖΊ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou CH2; e Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH. X é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros ou biciclo ./γυ «λΛλγ
de 6 a 12 membros (por exemplo, \—/ ou 'i—V , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D) e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos específicos de X são descritos neste relatório acima. D é carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. De prefe-
Figure BRPI1004894A2_D0047
rência, D é -Αν ou , em que RM e RN são definidos acima. Ç e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, e L3 é uma ligação, alquileno CfCe ou C(O)-, e L1t L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, Li, L2 e L3 são uma ligação. Y é -Ls-C(RiR2)N(R5)-T-Rd ou -Ls-C(R3R4)C(R6R7)T-Rq, e Z é -Ls-C(R8R9)N(R12)-T-RD ou -I_s-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd. Ri e Rc, β R2 e Rs, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0048
), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
R3 e R6 são independentemente Rc, e R4e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo,
K ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. R8 é Rc, e Rg e R-i2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e
Rio θ Rw são independentemente Rc, e Rn e R-t4, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0049
), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. T é, de preferência, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-N(RB)C(O)Ls”- ou -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS”-. Ly’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. T também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de -C(O)-LY'-LS”-, -C(O)-LY’-O-LS”-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS”- ou -C(O)-LY’N(Rb)S(O)2-Ls”-. Em alguns casos, pelo menos um entre Y e Z é, ou tanto Y quanto Z são independentemente em que os exemplos não limitantes de RD incluem (1) -O-alquila Ci-C6, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2-C6, alquila Ci-C6, alquenila C2C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3Ce ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou (2) carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ct-CL alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6ou haloalquinila C2-Ce; e os exemplos não limitantes de LY’ incluem alquileno Cj-Cg opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, fosfonóxi, -O-alquila Ci-Ce, -O-alquenila C2-Ce, -O-alquinila C2-C6, ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros, o dito carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ω,-Ge, haloalquenila
C2-C6 ou haloalquiníla C2-C6.
Ainda em uma outra modalidade, A e B são independentemente carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, A e B são independentemente fenila, tal como
Figure BRPI1004894A2_D0050
=/ ?), e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA. X é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, _ii ), em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D) e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos específicos de X são descritos neste relatório acima. D pode ser, por exemplo, carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. De preferência, D é
Figure BRPI1004894A2_D0051
ou , em que RM e RN são definidos acima, e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, e L3 é uma ligação, alquileno Ω,-Ge ou -G(O)-, e h, L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, Li, L2 e L3 são uma ligação. Y é -G^R^jNfRsj-T-Ro ou -G-G(R3R4)G(R6R7)-T-RD, eZéG-G(R8R9)N(Ri2)-T-RD ou -G-G(Ri0Rii)G(Ri3R14)-T-Rd. G é independentemente carbociclo
Ω5-Ωβ ou heterociclo de 5 a 6 membros, tal como '—n ou n—1 , e é independente e opcionalmente substituído com um ou mais RA. Rt é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por e-
Figure BRPI1004894A2_D0052
xemplo, \ s), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; R3 e R6 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, for-
Figure BRPI1004894A2_D0053
mam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, \ ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. R8 é Rc, e Rg e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por
Figure BRPI1004894A2_D0054
exemplo, V *), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e R10 e R43 são independentemente Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra. T é, de preferência, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS”- ou -C(O)-Ly’N(RB)C(O)O-LS”-. Ly’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. T também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de C(O)-LY’-LS”-, -C(O)-LY’-O-LS”-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS”- ou -C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-Ls”-. Em alguns casos, pelo menos um entre Y e Z é, ou tanto Y quanto Z são independentemente
Figure BRPI1004894A2_D0055
o , em que os exemplos não limitantes de Rd incluem (1) -O-alquila CpCg, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2-C6, alquila C^Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou (2) carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6; e os exemplos não limitantes de LY’ incluem alquileno (/-Ce opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, fosfonóxi, -O-alquila CrCe, -O-alquenila C2-C6, -Oalquinila C2-C6, ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros, o dito carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila (Ι-Οβ, alquenila C2-C6, alquinila C2-CB, haloalquila Ω,-Οβ, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Ainda em uma outra modalidade, A e B são independentemente carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, A e B são independentemente fenila, tal como
Figure BRPI1004894A2_D0056
), e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra. X é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D) e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos específicos de X são descritos neste relatório acima. D pode ser, por exemplo, carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. De preferência, D é
Figure BRPI1004894A2_D0057
em que RM e RN são definidos acima, L-i e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, e L3 é uma ligação, alquileno CtC6 ou -C(O)-, e L1; L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, L1( L2 e l_3 são uma ligação. Y é -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD ou -N(RB)C(O)C(R3R4)C(RgR7)T-Rd, e Z é -G-C(R3R9)N(Ri2)-T-Rd ou -G-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd; ou Y é -G-C(RiR2)N(Rs)T-Rd ou -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, e Z é -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD ou N(RB)C(O)C(RiaRii)C(Ri3Ri4)-T-RD. Ri é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0058
X '), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; R3 e R6 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um
Figure BRPI1004894A2_D0059
anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, \ '), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Rs é Rc, e R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0060
X *), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e R10 e R53 são independentemente Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam
Figure BRPI1004894A2_D0061
um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, \ s), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. G é independentemente carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, tal como —n ou N—“ , e é independente e opcionalmente substituído com um ou mais RA. T é, de preferência, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS”- ou -C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-.
LY’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno C^-Cg (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. T também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de -C(O)-LY’-LS”-, C(O)-LY’-O-LS”-, -C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”- ou -C(O)-Ly’-N(RB)S(O)2-Ls”-. Em alguns casos, Y é
HP o H ' N LY O conforme descrito acima, e Z é
NH
Figure BRPI1004894A2_D0062
Ο η zVRd
I Ly O
OU í >NV
Jj o H HN Λ 'fr Lv Ο
Figure BRPI1004894A2_D0063
NH conforme descrito acima. Em outros casos, Y é
Figure BRPI1004894A2_D0064
O H f LY O
H ,O ou
Figure BRPI1004894A2_D0065
O H
HN ^N^-Rd fr Lv O , conforme descrito acima, e Z é vw~í Al.A-r°
Z^N Lv O , conforme descrito acima.
Ainda em uma outra modalidade, A é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros
Figure BRPI1004894A2_D0066
mais Ra. Z, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou CH2; e Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH. X é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, \λΑλ/* >X3 “i. .5
OU , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D) e é opcional33 mente substituído com um ou mais RA. Exemplos específicos de X são descritos neste relatório acima. D é carbociclo C5-C8 ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. De preferência, D é ou , em que RM e RN são definidos acima. L, e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno CrCe, e L3 é uma ligação, alquileno C^Cg ou -C(O)-, eL], L2eL3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, L2 e L3 são uma ligação. Quando A é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, fenila, tal como
Figure BRPI1004894A2_D0067
* \=/ ?), Y é -NÍRbJCÍOJCXR^NÍRsJ-T-Rd, -N(Rb)C(O)C(R3R4)C(R8R7)-T-Rd, -GC(R,R2)N(R5)-T-Rd ou -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, e Z é -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD ou -LsC(R10Rn)C(Ri3Ri4)-T-RD. Quando B é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, fenila, tal como ), Y é -Ls-C^RzJNÍRsJ-T-Rd ou -LS-C(R3R4)C(R6R7)-TRd, e Z é -N(Rb)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-Rd, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(Ri3Ri4)-T-RD, -GC(R8Rg)N(R12)-T-RD ou -G-C(R10Rii)C(Ri3Ri4)-T-Rd. Rí é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; R3 e R8 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. R8 é Rc, e Rg e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e R10 e Ri3 são independentemente Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. G é independentemente carbociclo C5-
Figure BRPI1004894A2_D0068
C8 ou heterociclo de 5 a 6 membros, tal como n ou n—' , e é independente e opcionalmente substituído com um ou mais RA. T é, de preferência, independentemente se34 lecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”- ou -C(O)-LY’N(RB)C(O)O-LS-. Ly’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno C1-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. T também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de C(O)-LY’-LS”-, -C(O)-LY’-O-LS”-, -C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”- ou -C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-Ls”-. Em alguns casos, quando A é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, fenila, tal
Figure BRPI1004894A2_D0069
Figure BRPI1004894A2_D0070
ou , conforme descrito acima, e Z é -4 , conforme descrito acima. Em outros casos, quando B é carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros (por exemplo, fenila, tal como ~^), Y é
Figure BRPI1004894A2_D0071
O H
A-, <nãtRd
N LY o , conforme descrito
NH
VA
HN A 2^ ^N-^RD
Ά ύ O ou
Figure BRPI1004894A2_D0072
acima, e Z é VA conforme descrito acima.
Em um outra aspecto, a presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula lA e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
D
Figure BRPI1004894A2_D0073
Ia em que:
Rnb é independentemente selecionado a partir de RB;
Rc’ é independentemente selecionado a partir de Rc;
Ro’ é independentemente selecionado a partir de RD;
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
Rg e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um hete35 rociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
A, B, D, X, L1s L2, L3i T, Ra, Rb, Rc θ Rd são descritos acima na Fórmula I. Neste aspecto, A e B, de preferência, são independentemente selecionados a partir de carbociclo
C5-Ce ou heterociclo de 5 a 6 membros, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA. Mais preferível, pelo menos um entre A e B é fenila (por exemplo, \=/ ’), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Altamente preferível, tanto A quanto B são independentemente fenila (por exemplo, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA.
D, de preferência, é selecionado a partir de carbociclo C3-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 8 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. D também pode ser, de preferência, selecionado a partir de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e é opcionalmente substituído com um ou mais RL. Mais preferível, D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é substituído com um ou mais RM, onde RM é halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -LsRe. Também, de preferência, D é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é fenila, e é substituído com um ou mais RM, em que RM é definido acima.
Altamente preferível, Dê A ou 4™ , em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F.
D também é, de preferência, piridinila, pirimidinila ou tiazolila, opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é piridinila, pirimidinila ou tiazolila, e é substituído com um ou mais Rm- Altamente preferível, D é
Ri
Ri ou
Figure BRPI1004894A2_D0074
em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F. D também é, de preferência, indanila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila ou indazolila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é indanila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila, indazolila ou benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, e é substituído com um ou mais RM. Al36 oh tamente preferível, D é
Figure BRPI1004894A2_D0075
, e é opcionalmente substituído com um ou mais RM.
De preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2Ce, alquinila C2-C6, haloalquila C^-Cg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6. Mais preferível, Rm é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi; ou alquila C-|-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi. Altamente preferível, RM é alquila C-|-C6 que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi.
Também, de preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo ou ciano; ou RM é -LS-RE, em que Ls é uma ligação ou alquileno C^Cg, e RE é -N(RsRs), -O-Rs, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS' N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs, -SRs ou -P(O)(ORs)2, em que Rs e Rs’ podem ser, por exemplo, independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de (1) hidrogênio ou (2) alquila Ci-C6 opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais halogênio, hidróxi, -O-alquila CvC^ ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou RM é alquila C-i-Ce, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-Ce, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou Rm é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C8, alquinila C2-C6, haloalquila 0ΊC6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRsj. Mais preferível, RM é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), hidróxi, mercapto, amino, carbóxi ou alquila Ci-C6 (por exemplo, metila, isopropila, terc-butila), alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, ciano ou carbóxi. Por exemplo, RM é CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH ou -C(CH3)2CH2NH2. Também, de preferência RM é -Ls-Re, onde Ls é uma ligação e RE é -N(RsRs), -ORs, -N(Rs)C(O)ORs’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs ou - SRs. Por exemplo, onde Ls é uma ligação, RE é -N(alquila Ci-Cgfe (por exemplo, -NMe2); -N(alquileno Cí-Cg-O-alquila C-i-C6)2 (por exemplo, -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquila Ci-C6)(alquileno CvCg-O-alquila C-,-Ce) (por exemplo, - N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquila C^-Cg (por exemplo, -O-Me, -Ο-Et, -O-isopropila, -O-tercbutila, -O-n-hexila); -O-haloalquila C^Cg (por exemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno ChCg-piperidina (por exemplo, -O-CH2CH2-1-piperidila); -N(alquila Ci-CgjCÍOJOalquila ΟΊ-Ο6 (por exemplo, -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquila C^CgJSOsalquila Ci-C6 (por exemplo, -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquila Ci-C6 (por exemplo, -SO2Me); -SO2haloalquila Ci-C6 (por exemplo, -SO2CF3); ou -S-haloalquila Ci-C6 (por exemplo, SCF3). Também, de preferência, RM é -Ls-Re, onde Ls é alquileno Ο,-Cg (por exemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) e RE é -O-Rs, -C(O)ORs, -N(Rs)C(O)ORs’ ou -P(O)(ORS)2· Por exemplo, RM é -alquileno Cí-Cg-ORs (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno (ú-Cg-C/OJORs (por exemplo, -C(CH3)2C(O)OMe); -alquileno Ci-Cg-N(RS)C(O)ORS’ (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); ou -alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (por exemplo, -CH2-P(O)(OEt)2). Também, mais preferível, RM é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRsj. Por exemplo, RM é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ila, ciclo-hexila), fenila, heterociclila (por exemplo, morfolin-4-ila, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, piperidin-1 -ila, 4-metilpiperidin-1-ila, 3,5dimetilpiperidin-1-ila, 4,4-difluoropiperidin-1 -ila, tetra-hidropiran-4-ila, piridinila, piridin-3-ila, 6(dimetilamino)piridin-3-ila). Altamente preferível, RM é alquila Ο,-Cg que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi (por exemplo, terc-butila, CF3).
X, de preferência, é carbociclo C3-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros (por exemplo, '—! ou «—'/ ), em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos não limitantes de X são descritos neste relatório acima.
Li e L2 são, de preferência, independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, L3 é, de preferência, selecionado a partir de uma ligação, alquileno Ci-Ce ou -C(O)-, e Li, L2 e
L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Mais preferível, L1; i_2 e L3 são independentemente uma ligação ou alquileno C^-Cg (por exemplo, -CH2- ou CH2CH2-), e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Altamente preferível, Li, L2 e L3 são uma ligação.
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
Rg e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
-T-Rd’ pode ser, sem limitação, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -C(O)-Ly’N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’ ou -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”-Rd’, em que LY’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno Ç-Cg (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. De preferência, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-M’-Ls”-Rd’ ou -N(Rb)C(O)-Ly’M’-Ls”-Rd’. Mais preferível, -T-Rd’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’. Altamente preferível, -T-Rd’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’N(Rb)C(O)-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd’, em que LY’, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL.
Rnb θ Rc’ são, de preferência, hidrogênio, e RD’, de preferência, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de RE. Mais preferível, RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros: ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonó39 xi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrCg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Ra, de preferência, é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ct-Cr, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6; ou -LA-ORs, -LA-S-Rs, -La-C(O)Rs, -La-OC(O)Rs, -La-C(O)ORs, -LA-N(RsRsj, -LA-S(O)Rs, -LA-SO2Rs, LA-C(O)N(RSRsj, -La-N(Rs)C(O)Rs’, -LA-N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’j, -LA-N(Rs)SO2Rs’, -LASO2N(RsRsj, -La-N(Rs)SO2N(Rs’Rs”), -La-N(Rs)S(O)N(Rs’Rs”), -La-OS(O)-Rs, -La-OS(O)2Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O)ORs, -La-OC(O)ORs, -La-N(Rs)C(O)ORs’, -LA-OC(O)N(RsRsj, La-N(Rs)S(O)-Rs’, -La-S(O)N(RsRs) ou -La-C(O)N(Rs)C(O)-Rs’, em que LA é uma ligação, alquileno C^Cg, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
Mais preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-Ce, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-Ce, haloalquila Ç-Cr, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Altamente preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila C^-Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano.
Ls, Ls’ e Ls”, de preferência, são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
A e B podem ser os mesmos ou diferentes. Do mesmo modo, Li e L2 podem ser os mesmos ou diferentes.
Em uma modalidade deste aspecto, A, B e D são independentemente fenila, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA. De preferência, D é
Figure BRPI1004894A2_D0076
ou .ηλ™ , em que RM e RN são definidos acima. Li e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, e L3 é uma ligação, alquileno Ci-CB ou -C(O)-, e L1: L2 e l_3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, Li, L2 e L3 são uma ligação. -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, em que LY’ é alquileno C-i-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de Rl, e Ls”, de preferência, é uma ligação. -T-RD’ também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de -C(O)-Ly’-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’-O-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’N(Rb)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Ls”-Rd’.
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula lB e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
D r5
I Rz .N.
Í-3
I
-A—L-X—L2—Br-, Rt2 r9 | 'T—Rd'
Rc'
Rc/ em que:
Rc’ é independentemente selecionado a partir de Rc;
Rd’ é independentemente selecionado a partir de RD;
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
Rg e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
A, B, D, X, Lt, L2i l_3, T, Ra, Rc e RD são descritos acima na Fórmula I.
Neste aspecto, A e B, de preferência, são independentemente selecionados a partir ,W, de biciclos de 8 a 12 membros, tais como w;
Z3
Figure BRPI1004894A2_D0077
W2
W3 /W4. W5 ' w,
Figure BRPI1004894A2_D0078
w5
Figure BRPI1004894A2_D0079
ou
Ws onde Z, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou CH2, Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH, Z3 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH, Z4 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O,
S, NH ou CH2, e Wb W2, W3, W4, W5 e W6 são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de CH ou N. A e B são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA.
Mais preferível, A é selecionado a partir de
Figure BRPI1004894A2_D0080
w.
.w.
W3 ou
W5
Wa e é opcionalmente substituído com um ou mais RA; B é selecionado a partir de
w.
-w.
.W4 wf z
'wá z3 ou 5 'wí L' , e é opcionalmente substituído com um ou mais RA, onde Z1( Z2, Z3, Z4, Wn W2, W3, W4, W5, W6 são definidos acima. De preferência, Z3 é N e Z4
Figure BRPI1004894A2_D0081
é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e B pode ser selecionado a partir de
Figure BRPI1004894A2_D0082
Também, de preferência, A é N.
(por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0083
), e B é (por exemplo, H ), em que A’ e B’ são independentemente selecionados a partir de carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e A e B são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA.
D, de preferência, é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. D também pode ser, de preferência, selecionado a partir de alquila C^Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. Mais preferível, D é carbociclo C3-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é substituído com um ou mais RM, onde RM é halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -LS-RE. Também, de preferência, D é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é fenila, e é substituído com um ou
Figure BRPI1004894A2_D0084
mais Rm, em que RM é definido acima. Altamente preferível, D é ou i , em que Rm é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F.
D também é, de preferência, piridinila, pirimidinila ou tiazolila, opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é piridinila, pirimidinila ou tiazolila, e é substituírm rm
N^N
Rn'XS^Rn do com um ou mais RM. Altamente preferível, D é
Rm.
u
OU rn , em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F. D também é, de preferência, indanila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila ou indazolila, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Mais preferível, D é indanila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila, indazolila ou benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, e é substituído com um ou mais RM. AlJ X Γ~\ Γ~9
Figure BRPI1004894A2_D0085
Figure BRPI1004894A2_D0086
Figure BRPI1004894A2_D0087
ΛΛΑΤ OU k/VW , e é opcionalNyS N^s tamente preferível, D é ΛΛΛ/ f MW , mente substituído com um ou mais RM.
De preferência, Rm é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-Ce, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CrC6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6. Mais preferível, Rm é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mer43 capto, amino ou carbóxi. Altamente preferível, RM é alquila Οτ-Οβ que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi.
Também, de preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ou ciano; ou RM é -LS-RE, em que Ls é uma ligação ou alquileno CrCe, e RE é -N(RSRS’), -O-Rs, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, N(RS)C(O)ORS’, - N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs, -SRs ou -P(O)(ORs)2, em que Rs e Rs’ podem ser, por exemplo, independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de (1) hidrogênio ou (2) alquila Ci-C6 opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais halogênio, hidróxi, -O-alquila Ci-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou RM é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou Rm é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-Ce, alquenila C2-Cs, alquinila C2-C6, haloalquila C-,C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRsj· Mais preferível, RM é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), hidróxi, mercapto, amino, carbóxi ou alquila C-i-C6 (por exemplo, metila, isopropila, terc-butila), alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, ciano ou carbóxi. Por exemplo, RM é CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH ou -C(CH3)2CH2NH2. Também, de preferência, RM é -LS-RE, onde Ls é uma ligação e RE é -N(RSRS), -ORs, -N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs ou -SRs. Por exemplo, onde Ls é uma ligação, Re é -N(alquila CfCek (por exemplo, -NMe2); -N(alquileno CrCg-O-alquila C-|-C6)2 (por exemplo, -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquila Ci-C6)(alquileno CrC6-O-alquila Ci-C6) (por exemplo, -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquila Ci-C6 (por exemplo, -O-Me, -Ο-Et, -O-isopropila, -O-tercbutila, -O-n-hexila); -O-haloalquila C^Cg (por exemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno ΟΊC6-piperidina (por exemplo, -O-CH2CH2-1-piperidila); -N(alquila Ci-C6)C(O)Oalquila C^Ce (por exemplo, -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquila Ci-C8)SO2alquila Ci-C6 (por exemplo, -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquila Ο|-06 (por exemplo, -SO2Me); -SO2haloalquila Οι-06 (por exemplo, -SO2CF3); ou -S-haloalquila Cf-Cg (por exemplo, SCF3). Também, de preferência, Rm é -Ls-Re, onde Ls é alquileno C^-Cg (por exemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) e RE é -O-Rs, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’ ou -P(O)(ORS)2. Por exemplo, RM é -alquileno Ο^Οβ-ΟRs (por exemplo, -C(CH3)2-CH2- OMe); -alquileno CrCg-CÍOjORg (por exemplo, -C(CH3)2C(O)OMe); -alquileno Ci-C6-N(RS)C(O)ORS’ (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); ou
-alquileno Ci-C6-P(O)(ORs)2 (por exemplo, -CH2-P(O)(OEt)2). Também, mais preferível, RM é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Οί-Οβ, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C^Ce, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RSRS’). Por exemplo, RM é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, 2,2-dicloiO-1-metilcicloprop-1-ila, ciclo-hexila), fenila, heterociclila (por exemplo, morfolin-4-ila, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, 3,5dimetilpiperidin-1 -ila, 4,4-difluoropiperidin-1-ila, tetra-hidropiran-4-ila, piridinila, piridin-3-ila, 6(dimetilamino)piridin-3-ila). Altamente preferível, RM é alquila Ci-C6 que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi (por exemplo, terc-butila, CF3).
X, de preferência, é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros (por exemplo, ), em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos não limitantes de X são descritos neste relatório acima.
Li e l_2 são, de preferência, independentemente uma ligação ou alquileno C1-C6, L3 é, de preferência, selecionado a partir de uma ligação, alquileno Ch-Ce ou -C(O)-, e L1f L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Mais preferível, L1; L2 e L3 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-Ce (por exemplo, -CH2- ou CH2CH2-), e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Altamente preferível, L,, l_2 e L3 são uma ligação.
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Rg e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ou
Figure BRPI1004894A2_D0088
), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
-T-Rq’ pode ser, sem limitação, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-RD’, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd', -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, ou -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”-Rd’, em que LY’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno Ci-Ce (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. De preferência, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-M’-Ls”-RD’ ou - N(RB)C(O)-LY’M’-I_s”-Rd’ . Mais preferível, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’ ou -C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-RD’. Altamente preferível, -T-Rd’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’N(Rb)C(O)-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd’, em que LY’, de preferência, é independentemente alquileno C-|-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL.
Rc’ é, de preferência, hidrogênio, e RD’, de preferência, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de RE. Mais preferível, RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de alquila CrCg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquiníla C2-C6.
Ra, de preferência, é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ο,-Ωβ, alquenila Ω2Ωβ, alquinila Ω2-Ω6, haloalquila Ωι-Ω6, haloalquenila Ω2-Ω6 ou haloalquiníla Ω2-Ωβ; ou -LA-ORs, -La-S-Rs, -La-^O)Rs, -La-O^O)Rs, -La-^O)ORs, -La-N(RsRs j, -LA-S(O)Rs, -LA-SO2Rs, LA^(O)N(RsRs’), -La-N(RsWO)Rs’, -LA-N(RS^(O)N(RS’RS”), -La-N(Rs)SO2Rs’, -laSO2N(RsRsj, -La-N(Rs)SO2N(Rs’Rs”), -La-N(Rs)S(O)N(Rs’Rs”), -La-OS(O)-Rs, -La-OS(O)2Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O)ORs, -La-C^(O)ORs, -La-N(Rs^(O)ORs’, -La-CXXO)N(RsRs’), 46
La-N(Rs)S(O)-Rs’, -La-S(O)N(RsRs’) ou -La-C(O)N(Rs)C(O)-Rs’, em que LA é uma ligação, alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
Mais preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Cq-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Altamente preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano.
Ls, Ls’ e Ls”, de preferência, são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno C^-Ce, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
A e B podem ser os mesmos ou diferentes. Do mesmo modo, Lq e L2 podem ser os mesmos ou diferentes.
Em uma modalidade deste aspecto, A é
Figure BRPI1004894A2_D0089
cionalmente substituído com um ou mais Ra; B é é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e D é carbociclo C5-Ce ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. De
Figure BRPI1004894A2_D0090
preferência, D é ou , em que RM e RN são definidos acima. Zq é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou CH2; e Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH. Lq e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, e L3 é uma ligação, alquileno Ci-C6 ou -C(O)-, e L|, L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, L^ L2 e L3 são uma ligação. -T-RD' é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)- Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, em que LY’ é alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL, e Ls”, de preferência, é uma ligação. -T-RD’ também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de -C(O)-Ly’-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’-O-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’N(Rb)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2-Ls’’-Rd’.
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção refere-se adicionalmente a compostos da Fórmula lc e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Figure BRPI1004894A2_D0091
em que:
Rnb é Rb;
Rc’ é independentemente selecionado a partir de Rc;
RD’ é independentemente selecionado a partir de RD;
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
Rg e R-|2i em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
A, B, D, X, Lt, L2, L3i T, Ra, Rb, Rc θ Rd são descritos acima na Fórmula I.
Neste aspecto, A, de preferência, é carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e B, de preferência, é biciclo de 8 a XW,
W2 ' XW4.
W5 ll
Figure BRPI1004894A2_D0092
4-3 membros (tal como ’ ’wá ou w6 ), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Z-, é O, S, NH ou CH2; Z2 é N ou CH; Z3 é N ou CH; Z4 é O, S, NH ou CH2; e W2, W3, W4, W5 e W6 são independentemente selecionados a partir de CH ou N.
hOd
Mais preferível, A é fenila (por exemplo, \==/ ’), e é opcionalmente substituído >W, z.
W, — f //h 7
Vz,\ è w= V^vj
AZ4 K..AV com um ou mais RA; e Bé ' 'wí ou ’ M 24 , e é opcionalmente substituído com um ou mais RA, onde Z^ Z2, Z3, Z4, Wi, W2, W3, W4, W5, W6 são definidos acima.
De preferência, Z3 é N e Z4 é NH. Por exemplo, B pode ser
Figure BRPI1004894A2_D0093
(por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0094
Figure BRPI1004894A2_D0095
'ν' ) ou η (por exemplo, h ou η ), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
Também, de preferência, A é carbociclo C5-C6 (por exemplo, fenila, tal como =/ 5) ou heterociclo de 5 a 6 membros; e B é
Figure BRPI1004894A2_D0096
(por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0097
), em que B’ é selecionado a partir de carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros. A e B são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA.
D, de preferência, é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. D também pode ser, de preferência, selecionado a partir de alquila C^-Ce, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. Mais preferível, D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é substituído com um ou mais RM, onde RM é halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -LS-RE. Também, de preferência, D é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é fenila, e é substituído com um ou
Figure BRPI1004894A2_D0098
mais Rm, em que RM é definido acima. Altamente preferível, D é X ou X , em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F.
D também é, de preferência, piridinila, pirimidinila ou tiazolila, opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é piridinila, pirimidinila ou tiazolila, e é substituírm
N^N do com um ou mais RmRm,
Altamente preferível, D é
Figure BRPI1004894A2_D0099
ou >N, s-s
Rn , em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F. D também é, de preferência, indanila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila ou indazolila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é indanila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, ben49 zo[d]tiazolila, indazolila ou benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, e é substituído com um ou mais RM. Altamente preferível, D é é opcionalmente substituído com um ou mais RM. De preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CrCe, alquenila C2-C6, alquinila C2-CB, haloalquila C^-Cg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6. Mais preferível, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi. Altamente preferível, RM é alquila Cr C6 que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi.
Também, de preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo ou ciano; ou RM é -Ls-Re, em que Ls é uma ligação ou alquileno CvCe, e RE é -N(RSRS’), -O-Rs, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs, -SRs ou -P(O)(ORs)2, em que Rs e Rs’ podem ser, por exemplo, independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de (1) hidrogênio ou (2) alquila Ci-C6 opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais halogênio, hidróxi, -O-alquila Οι-06 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou RM é alquila C^-Ce, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou Rm é carbociclo C3-Ce ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C-iCe, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou - N(RSRS j. Mais preferível, RM é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), hidróxi, mercapto, amino, carbóxi ou alquila Ci-C6 (por exemplo, metila, isopropila, terc-butila), alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, ciano ou carbóxi. Por exemplo, RM é CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH ou -C(CH3)2CH2NH2. Também, de preferência, RM é -LS-RE, onde Ls é uma ligação e REé -N(RsRsj, -ORs. -N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs ou -SRs. Por exemplo, onde Ls é uma ligação, Re é -N(alquila CrCek (por exemplo, -NMe2); -N(alquileno Ci-C6-O-alquila Ci-C6)2 (por exemplo, -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquila Ci-C6)(alquileno CrCe-O-alquila C-i-C6) (por exemplo, -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquila Ci-C6 (por exemplo, -O-Me, -Ο-Et, -O-isopropila, -O-tercbutila, -O-n-hexila); -O-haloalquila Ο·(-Ό6 (por exemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C·,C6-piperidina (por exemplo, -O-CH2CH2-1-piperidila); -N(alquila CrCejC^OJOalquila Ci-Ce (por exemplo, -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquila CrC^SC^alquila Ci-C6 (por exemplo, -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquila Ci-C6 (por exemplo, -SO2Me); -SO2haloalquila C^Ce (por exemplo, -SO2CF3); ou -S-haloalquila Ci-Ce (por exemplo, SCF3). Também, de preferência, Rm é -Ls-Re, onde Ls é alquileno CrC6 (por exemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) e RE é -O-Rs, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’ ou -P(O)(ORS)2. Por exemplo RM é -alquileno C-i-Ce-ORs (por exemplo, -C(CH3)2-CH2- OMe); -alquileno CrCg-C/OJORs (por exemplo, -C(CH3)2C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS’ (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); ou -alquileno CrCa-PÍOXORs^ (por exemplo, -CH2-P(O)(OEt)2). Também, mais preferível, RM é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRsj- Por exemplo, RM é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ila, ciclo-hexila), fenila, heterociclila (por exemplo, morfolin-4-ila, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, piperidin-1 -ila, 4-metilpiperidin-1-ila, 3,5dimetilpiperidin-1-ila, 4,4-difluoropiperidin-1 -ila, tetra-hidropiran-4-ila, piridinila, piridin-3-ila, 6(dimetilamino)piridin-3-ila). Altamente preferível, RM é alquila Ci-C6, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi (por exemplo, terc-butila, CF3).
X, de preferência, é carbociclo C5-Ce, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros (por exemplo, \_t ou ΐ_U , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos não limitantes de X são descritos neste relatório acima.
Li e L2 são, de preferência, independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C6, L3 é, de preferência, selecionado a partir de uma ligação, alquileno Ci-Ce ou -C(O)-, e Li, L2 e |_3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Mais preferível, L-j,
L2 e L3 são independentemente uma ligação ou alquileno C-|-C6 (por exemplo, -CH2- ou CH2CH2-), e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Altamente preferível, L·,, L2 e L3 são uma ligação. Li e L2 pode ser os mesmos ou diferentes.
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA. R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ou
Figure BRPI1004894A2_D0100
), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
-T-Rd’ pode ser, sem limitação, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-Rd’, -C(O)O-Ly-Rd’, -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls’-Rd’, -C(O)-Ly’N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, ou -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”-Rd’, em que LY’ é independentemente Ls' e, de preferência, é independentemente alquileno C-|-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. De preferência, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-M’-LS”-RD’ ou - N(RB)C(O)-LY’M’-Ls”-Rd’ . Mais preferível, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’. Altamente preferível, -T-Rd’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’N(Rb)C(O)-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd’, em que LY’, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL.
Rnb e Rc’ são, de preferência, hidrogênio, e RD’, de preferência, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de RE. Mais preferível, RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de alquila CrC6, alquenila C2-Ce ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituin52 tes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C-i-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-Cs ou haloalquinila C2-Ce.
Ra, de preferência, é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-Ce, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^Cg, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-Cs; ou -LA-ORs, -LA-S-Rs, -La-C(O)Rs, -La-OC(O)Rs, -La-C(O)ORs, -La-N(RsRs’), -La-S(O)Rs, -La-SO2Rs, LA-C(O)N(RsRsj, -La-N(Rs)C(O)RS’, -La-N(Rs)C(O)N(Rs'Rs”), -La-N(Rs)SO2Rs’, -LaSO2N(RsRs’), -La-N(Rs)SO2N(Rs’Rs”), -LA-N(Rs)S(O)N(Rs’Rs’j, -LA-OS(O)-Rs, -LA-OS(O)2Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O)ORs, -La-OC(O)ORs, -La-N(Rs)C(O)ORs’, -LA-OC(O)N(RsRsj, La-N(Rs)S(O)-Rs’, -LA-S(O)N(RsRsj ou -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS’, em que LA é uma ligação, alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
Mais preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila CA-Cg, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-Ce, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila Gi-Cg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Altamente preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila C^-Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano.
Ls, Ls’ e Ls”, de preferência, são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno Ο,-Cg, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
Em uma modalidade deste aspecto, A é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA; e B é
Figure BRPI1004894A2_D0101
ou
N
H , e é opcionalmente substituí53 do com um ou mais RA, em que ΖΊ é O, S, NH ou CH2; e Z2 é N ou CH. D é carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros (por exemplo, fenila), e é opcionalmente substituído com
T RM
Figure BRPI1004894A2_D0102
um ou mais RA. De preferência, D é 4™ ou X , em que RM e RN são definidos acima. Li e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno C,-C6, e L3é uma ligação, alquileno CtC^ ou -C(O)-, e Li, l_2 e l_3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, L|, L2 e L3 são uma ligação. -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-LY’N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, em que LY’ é alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL, e Ls”, de preferência, é uma ligação. -T-RD’ também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de -C(O)-LY’-LS”Rd’, -C(O)-Ly’-O-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly'-N(Rb)-Ls’-Rd’ ou -C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-Ls”-RD’.
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula lD e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
D
I “2
Rd'-T y— Gí
Rc/ ,A—L-X—L2—
Ro F12 'T—Rn
Rc' em que:
Gi e G2 são independentemente selecionados a partir de carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra;
Rc’ é independentemente selecionado a partir de Rc;
Rd’ é independentemente selecionado a partir de Ro;
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
Rg e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais RA;
A, B, D, X, M, L2, L3, T, Ra, Rc e Rd são descritos acima na Fórmula I.
Neste aspecto, A e B, de preferência, são independentemente selecionados a partir de carbociclo C5-Ce ou heterociclo de 5 a 6 membros, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA. Mais preferível, pelo menos um entre A e B é fenila (por tWs · exemplo, ), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Altamente preferí54 vel, tanto A quanto B são independentemente fenila (por exemplo, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA.
D, de preferência, é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 8 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. D também pode ser, de preferência, selecionado a partir de alquila C^-Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e é opcionalmente substituído com um ou mais RL. Mais preferível, D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros, e é substituído com um ou mais RM, onde RM é halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -LsRE. Também, de preferência, D é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, □ é fenila, e é substituído com um ou mais RM, em que RM é definido acima.
Figure BRPI1004894A2_D0103
Rm rn\An
... ... RríV^RN
Altamente preferível, D é ou ou jwv , em que Rm θ definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F.
D também é, de preferência, piridinila, pirimidinila ou tiazolila, opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é piridinila, pirimidinila ou tiazolila, e é substituíRm Rm do com um ou mais RM. Altamente preferível,
Rn^Y^Rn Rn^Y^n D e uvw , ,/wv ou
Figure BRPI1004894A2_D0104
Rmv rn , em que RM é definido acima, e cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio. Um ou mais RN também podem ser, de preferência, halo, tal como F. D também é, de preferência, indanila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila ou indazolila, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Mais preferível, D é indanila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, benzo[d]tiazolila, indazolila ou benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, e é substituído com um ou mais Rm. Al-
Figure BRPI1004894A2_D0105
Figure BRPI1004894A2_D0106
NyS N^S
JWV , e é opcionaltamente preferível, D é mente substituído com um ou mais Rm.
De preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-Ce ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^-Cg, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila (VCg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-Ce. Mais preferível, Rm é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-Ce, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi. Altamente preferível, RM é alquila Ci-C6 que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi.
Também, de preferência, RM é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ou ciano; ou RM é -LS-RE, em que Ls é uma ligação ou alquileno CvCe, e RE é -N(RSRS’), -O-Rs, -C(O)RS, -C(O)0Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs, -SRs ou -P(O)(ORS)2, em que Rs e Rs' podem ser, por exemplo, independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de (1) hidrogênio ou (2) alquila C^Cg opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais halogênio, hidróxi, -O-alquila Ci-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou RM é alquila Ci-Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou Rm é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C-|-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Cr C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRsj. Mais preferível, Rm é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), hidróxi, mercapto, amino, carbóxi ou alquila Ci-C6 (por exemplo, metila, isopropila, terc-butila), alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, ciano ou carbóxi. Por exemplo, RM é CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH ou -C(CH3)2CH2NH2. Também, de preferência, RM é -LS-RE, onde Ls é uma ligação e RE é -N(RSRS’), -ORs, -N(RS)C(O)ORS’, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2Rs ou - SRs. Por exemplo, onde Ls é uma ligação, Re é -N(alquila Ci-C6)2 (por exemplo, -NMe2); -N(alquileno Ci-C6-O-alquila Ci-C6)2 (por exemplo, -N(CH2CH2OMe)2); -Nfalquila CvCg/alquileno C^Cg-O-alquila C^Cg) (por exemplo,
-N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquila Ch-Cg (por exemplo, -O-Me, -Ο-Et, -O-isopropila, -O-tercbutila, -O-n-hexila); -O-haloalquila Ci-C6 (por exemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C·,Cg-piperidina (por exemplo, -O-CH2CH2-1-piperidila); -N(alquila Ci-C6)C(0)Oalquila Ci-C6 (por exemplo, -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquila Ci-C6)SO2alquila Οι-Cg (por exemplo, -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquila Ci-C6 (por exemplo, -SO2Me); -SO2haloalquila Ci-C6 (por exemplo, -SO2CF3); ou -S-haloalquila Ci-C6 (por exemplo, SCF3). Também, de preferência, Rm é -Ls-Re, onde Ls é alquileno C^Cg (por exemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) e Re é -Ο-Rs, -C(O)ORs, -N(Rs)C(O)ORs’ ou -P(O)(ORS)2. Por exemplo, RM é -alquileno Ci-C6-ORs (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno Ci-Cg-C(O)ORS (por exemplo, -C(CH3)2C(O)OMe); -alquileno CrCg-NjRsjCXOJORs’ (por exemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); ou -alquileno Ci-C6-P(O)(ORs)2 (por exemplo, -CH2-P(O)(OEt)2). Também, mais preferível, RM é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila CnCg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C-i-Cg, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, -C(O)ORS ou -N(RsRs’). Por exemplo, RM é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ila, ciclo-hexila), fenila, heterociclila (por exemplo, morfolin-4-ila, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, piperidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, 3,5dimetilpiperidin-1 -ila, 4,4-difluoropiperidin-1-ila, tetra-hidropiran-4-ila, piridinila, piridin-3-ila, 6(dimetilamino)piridin-3-ila). Altamente preferível, RM é alquila C-i-Cg, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino ou carbóxi (por exemplo, terc-butila, CF3).
X, de preferência, é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 12 membros (por exemplo, '—/ ou ϊ—fl , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D), e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Exemplos não limitantes de X são descritos neste relatório acima.
L-, e L2 são, de preferência, independentemente uma ligação ou alquileno CrCg, L3 é, de preferência, selecionado a partir de uma ligação, alquileno C-pCg ou -C(O)-, e L,, L2 e l_3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Mais preferível, L1t L2 e L3 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci-C8 (por exemplo, -CH2- ou CH2CH2-), e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. Altamente preferível, L-i, L2 e L3 são uma ligação.
R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo,
Figure BRPI1004894A2_D0107
), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, de preferência, formam um heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros (por exemplo, ), que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
Gi e G2, de preferência, são independentemente selecionados a partir de ΑΛ HN-m hn-A VAX .
e são independente e opcionalmente substituídos com
H um ou mais RA (por exemplo, um ou mais cloro ou bromo). Mais preferível, G1 é nNH (incluindo qualquer tautômero do mesmo), e G2 é N (incluindo qualquer tautômero do mesmo), e cada Gt e G2 é independente e opcionalmente substituído com um ou mais RA (por exemplo, um ou mais cloro ou bromo).
-T-Rd’ pode ser, sem limitação, independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’, -C(O)-LY’N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’, -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’ ou -N(Rb)C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”-Rd’, em que LY’ é independentemente Ls’ e, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL. De preferência, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly'-M’-Ls”-Rd' ou -N(Rb)C(O)-Ly'M’-Ls”-Rd’ . Mais preferível, -T-RD’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’· Altamente preferível, -T-Rd’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’N(Rb)C(O)-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Rd’, em que LY’, de preferência, é independentemente alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL.
Rc’ é, de preferência, hidrogênio, e RD’, de preferência, é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de RE. Mais preferível, Ro’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, carbociclo C3-Ce ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C-iC6, haloalquenila C2-Ce ou haloalquinila C2-C6.
Ra, de preferência, é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-Ce, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C-i-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-Ce ou haloalquinila C2-C6; ou -LA-ORs, -La-S-Rs, -La-C(O)Rs, -La-OC(O)Rs, -La-C(O)ORs, -La-N(RsRs j, -LA-S(O)Rs, -LA- SO2Rs, -LA-C(O)N(RsRsj, -La-N(Rs)C(O)Rs’, -LA-N(Rs)C(O)N(Rs’Rsj, -LA-N(Rs)SO2Rs’, -LASO2N(RsRsj, -LA-N(Rs)SO2N(Rs’Rsj, -LA-N(Rs)S(O)N(Rs’Rsj, -LA-OS(O)-Rs, -LA-OS(O)2Rs, -LA-S(O)2ORs, -La-S(O)ORs, -La-OC(O)ORs, -La-N(Rs)C(O)ORs’, -LA-OC(O)N(RsRsj, La-N(Rs)S(O)-Rs’, -LA-S(O)N(RsRsj ou -LA-C(0)N(Rs)C(O)-Rs’, em que LA é uma ligação, alquileno C^Ce, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
Mais preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-Cs, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C^Cg, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
Altamente preferível, RA é halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano.
Ls, Ls’ e Ls”, de preferência, são independentemente selecionados em cada ocor59 rência a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-Ce, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6.
A e B podem ser os mesmos ou diferentes. Do mesmo modo, Li e L2 podem ser os mesmos ou diferentes.
Em uma modalidade deste aspecto, A, B e D são independentemente fenila, e são kVi independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA; e Gi é n—' , G2 é n— NH
UTx
N , e cada Gt e G2 é independente e opcionalmente substituído com um ou mais Ra Rm Ry
Figure BRPI1004894A2_D0108
(por exemplo, um ou mais cloro ou bromo). De preferência, D é ou , em que Rm e RN são definidos acima. Lt e L2 são independentemente uma ligação ou alquileno e l_3 é uma ligação, alquileno C,-C6 ou -C(O)-, e U, L2 e L3 são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais RL. De preferência, Ln L2, e L3 são uma ligação. -TRd’ é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LY’-N(RB)C(O)Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)C(O)O-Ls”-Rd’, em que LY’ é alquileno Ci-C6 (por exemplo, -CH2-) e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de RL, e Ls”, de preferência, é uma ligação. -T-RD’ também pode ser, sem limitação, selecionado a partir de -C(O)-Ly’-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’-O-Ls”-Rd’, -C(O)-Ly’-N(Rb)-Ls”-Rd’ ou -C(O)-Ly’-N(Rb)S(O)2Ls”-Rd’·
A presente invenção também refere-se aos compostos das Fórmulas I, lA, lB, Ic θ b descritas neste relatório (incluindo cada modalidade descrita neste relatório) ou sais dos mesmos, exceto que D é carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros que é substituído com J e opcionalmente substituído com um ou mais RA, onde J é carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA, ou J é SF5. De preferência, D é carbociclo C5-C6l heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclo de 6 a 12 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA, e J é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Mais preferível, D é carbociclo C5-Ce ou heterociclo de 5 a 6 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA, e J é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. Altamente preferível, D é fenila substituído com J e opcionalmente substituído com um ou mais RA, onde J é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA. RAs preferidos são descritos acima. Em uma modalidade, D é
Figure BRPI1004894A2_D0109
, em que cada RN é independentemente selecionado a partir de RD e, de preferência, é hidrogênio, e J é definido acima e, de preferência, é carbociclo Ο3-Οβ ou heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Em uma outra modalidade, D é , e J é carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
Além disso, a presente invenção refere-se aos compostos das Fórmulas I, lA, lB, lc e lD descritas neste relatório (incluindo cada modalidade descrita neste relatório, assim como onde D é carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros substituído com J e opcionalmente substituído com um ou mais RA, conforme descrito neste relatório acima) ou sais dos mesmos, exceto que X é opcionalmente substituído com um ou mais RA’. Exemplos específicos de X são descritos acima, tais como '—t ou «—fl , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D. Cada RA’ é independentemente RA; ou alquila Ci-C10, alquenila C2-Cio ou alquinila C2-Cio, cada um dos quais contém 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N e é opcionalmente substituído com um ou mais RL. RA é definido acima. Em uma modalidade, cada RA’ é independentemente RA; ou alquila C1-C10, alquenila C2-C10 ou alquinila C2-Ci0, cada um dos quais contém 0,1,2, 3,4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano. Em uma outra modalidade, cada RA’ é independentemente selecionado a partir de RA; ou alquila Ci-C10, alquenila C2-C10 ou alquinila C2-C10, cada um dos quais contém 0, 1,2, 3, 4 ou 5 O e é opcionalmente substituído com um ou mais RL. Em uma modalidade adicional, cada RA’ é independentemente selecionado a partir de alquila Ci-C10, alquenila C2-Ci0 ou alquinila C2-C10, cada um dos quais contém 0, 1, 2 ou 3 O e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano.
Em um outro aspecto da invenção, cada RA’ é independentemente RA ou -(Rx-Ry)n(Rx-RY’), em que N é 0, 1, 2, 3, 4; cada Rx é independentemente O, S ou N(RB); cada RY é independentemente alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; e RY’ é independentemente alquila C^Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano. Ra e RB são definidos acima. Em uma modalidade, cada Rx é O. Por exemplo, cada Ra’ é selecionado a partir de -(O-alquileno (^-06^-( O-alquila CrCg), em que N, de preferência, é 0, 1,2 ou 3.
Além disso, a presente invenção refere-se aos compostos das Fórmulas I, lA, Ib. Ic e |D descritas neste relatório (incluindo cada modalidade descrita neste relatório, assim como onde D é carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros substituído com J e opcionalmente substituído com um ou mais RA, conforme descrito neste relatório acima, ou onde X é opcionalmente substituído com um ou mais RA’, conforme descrito neste relatório acima), em que:
RE é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -O-Rs, -S-Rs, C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(RS)C(O)N(RS’RS”), -N(Rs)SO2Rs’, -SO2N(RsRsj, -N(Rs)SO2N(Rs’Rs”), N(Rs)S(O)N(Rs’Rs”), -OS(O)-Rs, -OS(O)2-Rs, -S(O)2ORs, -S(O)ORs, -OC(O)ORS, N(RS)C(O)ORS’, -OC(O)N(RsRsj, -N(Rs)S(O)-Rs’, -S(O)N(RsRsj, -P(O)(ORS)2, ou C(O)N(RS)C(O)-RS’; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2C6, haloalquila C,-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, C(O)ORS ou -N(RSRS’); e
Rs, Rs’ e Rs” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; alquila Ο,-Cg, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, -O-alquila Ci-C6, -O-alquileno Ci-C6-O-alquila ΟΊ-Ο6, ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rs, Rs’ ou Rs’ é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila C^Cg, alquenila C2-Ce, alquinila C2-C6, haloalquila Cl-Ce, haloalquenila C2C6 ou haloalquinila C2-C6.
Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais. Dependendo do composto particular, um sal de um composto pode ser vantajoso, devido a uma ou mais propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica acentuada sob certas condições ou solubilidade em água ou óleo desejada. Em alguns exemplos, um sal de um composto pode ser útil para o isolamento ou purificação do composto.
Onde um sal é intencionado a ser administrado a um paciente, o sal, de preferência, é farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de adição de ácido, sais de adição de base e sais de metal alcalino.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterociclilas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos. Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gliconato, digliconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glicuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, pantotenato, toluenossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, sufanilato, ciclohexilaminossulfonato, ácido algênico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais metálicos e sais orgânicos. Exemplos não limitantes de sais metálicos adequados incluem sais de metal alcalino (grupo Ia), sais de metal alcalino terroso (grupo Ila) e outros sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem ser preparados, sem limitação, a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio ou zinco. Exemplos não limitantes de sais orgânicos adequados podem ser preparados a partir de aminas terciárias e amina quaternária, tais como trometamina, dietilamina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quatemizados com agentes, tais como haletos de alquila (por exemplo, cloretos/brometos/iodetos de metila, etila, propila, butila, decila, laurila, miristila e estearila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila efenetila), entre outros.
Os compostos ou sais da presente invenção podem existir na forma de solvatos, tais como com água (isto é, hidratos), ou com solventes orgânicos (por exemplo, com metanol, etanol ou acetonitrila para formar, respectivamente, metanolato, etanolato ou acetonitrilato).
Os compostos ou sais da presente invenção também podem ser usados na forma de pró-fármacos. Alguns pró-fármacos são ésteres alifáticos ou aromáticos derivados de grupos ácidos nos compostos da invenção. Outros são ésteres alifáticos ou aromáticos de grupos hidroxila ou amino nos compostos da invenção. Pró-fármacos de fosfato de grupos hidroxila são pró-fármacos preferidos.
Os compostos da invenção podem compreender átomos de carbono assimetricamente substituídos conhecidos como centros quirais. Estes compostos podem existir, sem limitação, como estereoisômeros únicos (por exemplo, enantiômeros únicos ou diastereômero único), misturas de estereoisômeros (por exemplo, uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros) ou misturas racêmicas. Compostos identificados neste relatório como estereoisômeros únicos descrevem compostos que estão presentes em uma forma que é substancialmente livre de outros estereoisômeros (por exemplo, substancialmente livre de outros enantiômeros ou diastereômeros). “Substancialmente livre” significa que pelo menos 80 % do composto em uma composição é o estereoisômero descrito; de preferência, pelo menos 90 % do composto em uma composição é o estereoisômero descrito; e mais preferível, pelo menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % do composto em uma composição é o estereoisômero descrito. Onde a estereoquímica de um carbono quiral não é especificada na estrutura química de um composto, a estrutura química é intencionada a abranger compostos contendo qualquer estereoisômero do centro quiral.
Estereoisômeros individuais dos compostos desta invenção podem ser preparados usando uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Estes métodos incluem, mas não são limitados à síntese estereoespecífica, separação cromatográfica de diastereômeros, resolução cromatográfica de enantiômeros, conversão de enantiômeros em uma mistura enantiomérica em diastereômeros, seguido por separação cromatográfica dos diastereômeros e regeneração dos enantiômeros individuais, e resolução enzimática.
A síntese estereoespecífica tipicamente envolve o uso de materiais opticamente puros (enantiomericamente puros) ou substancial e opticamente puros apropriados e reações sintéticas que não causam racemização ou inversão de estereoquímica nos centros quirais. Misturas de estereoisômeros de compostos, incluindo misturas racêmicas, resultantes de uma reação sintética, podem ser separadas, por exemplo, por técnicas cromatográficas, conforme avaliado por aqueles de habilidade comum na técnica. A resolução cromatográfica de enantiômeros pode ser realizada através do uso de resinas de cromatografia quiral, muitas das quais são comercialmente disponíveis. Em um exemplo não limitante, o racemato é colocado em solução e carregado na coluna contendo uma fase estacionária quiral. Os enantiômeros depois podem ser separados por HPLC.
A resolução de enantiômeros também pode ser realizada através da conversão de enantiômeros em uma mistura em diastereômeros por reação com auxiliares quirais. Os diastereômeros resultantes podem ser separados por cromatografia em coluna ou cristalização/recristalização. Esta técnica é útil quando os compostos a serem separados contêm um grupo carboxila, amino ou hidroxila que formará um sal ou ligação covalente com o auxiliar quiral. Exemplos não limitantes de auxiliares quirais adequados incluem aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgânicos ou ácidos organossulfônicos. Uma vez que os diastereômeros são separados por cromatografia, os enantiômeros individuais podem ser regenerados. Frequentemente, o auxiliar quiral pode ser recuperado e novamente usado.
Enzimas, tais como esterases, fosfatases ou lipases, podem ser úteis para a resolução de derivados de enantiômeros em uma mistura enantiomérica. Por exemplo, um derivado de éster de um grupo carboxila nos compostos a serem separados pode ser tratado com uma enzima que seletivamente hidrolisa apenas um dos enantiômeros na mistura. O ácido enantiomericamente puro resultante depois pode ser separado do éster não hidrolisado.
Alternativamente, sais de enantiômeros em uma mistura podem ser preparados usando qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento do ácido carboxílico com uma base opticamente pura adequada, tal como alcalóides ou fenetilamina, seguido por precipitação ou cristalização/recristalização dos sais enantiomericamente puros. Métodos adequados para a resolução/separação de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas, podem ser encontrados em ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques ef al., 1981, John Wiley e Sons, Nova Iorque, NY).
Um composto desta invenção pode possuir uma ou mais ligações duplas carbonocarbono insaturadas. Todos os isômeros de ligação dupla, tais como os isômeros cis (Z) e trans (E), e misturas dos mesmos, são intencionados a ser abrangidos no escopo de um composto citado, a menos que de outro modo especificado. Além disso, onde um composto existe em várias formas tautoméricas, um composto citado não é limitado a qualquer tautômero específico, mas é intencionado a abranger todas as formas tautoméricas.
Certos compostos da invenção podem existir em formas conformacionais estáveis diferentes que podem ser separáveis. A assimetria de torção, devido às rotações restritas sobre uma ligação única assimétrica, por exemplo, por causa do bloqueio estérico ou tensão do anel, pode permitir a separação de confôrmeros diferentes. A invenção abrange cada isômero conformacional destes compostos e misturas dos mesmos.
Certos compostos da invenção também podem existir na forma zwitteriônica e a invenção abrange cada forma zwitteriônica destes compostos e misturas dos mesmos.
Os compostos da presente invenção são geralmente descritos neste relatório usando nomenclatura padrão. Para um composto citado tendo centro(s) assimétrico(s), deve ser entendido que todos os estereoisômeros do composto e misturas dos mesmos são abrangi65 dos na presente invenção, a menos que de outro modo especificado. Exemplos não limitantes de estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereômeros e cis-trans-isômeros. Onde um composto citado existe em várias formas tautoméricas, o composto é intencionado a abranger todas as formas tautoméricas. Certos compostos são descritos neste relatório usando fórmulas gerais que incluem variáveis (por exemplo, A, B, D, X, L-ι, L2, L3, Y, Z, T, RA ou Rb,). A menos que de outro modo especificado, cada variável dentro de tal fórmula é definida, independentemente de qualquer outra variável, e qualquer variável que ocorre mais do que uma vez em uma fórmula é definida, independentemente de cada ocorrência. Se porções são descritas como “independentemente” selecionadas a partir de um grupo, cada porção é selecionada, independentemente da outra. Portanto, cada porção pode ser idêntica ou diferente da outra porção ou porções.
O número de átomos de carbono em uma porção hidrocarbila pode ser indicado pelo prefixo “Cx-Cy”, onde x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono na porção. Desse modo, por exemplo, “alquila Ci-C6” refere-se a um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ainda ilustrando, cicloalquila C3-C6 significa um anel hidrocarbila saturado contendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Um prefixo ligado a um substituinte de múltiplos componentes aplica-se apenas ao primeiro componente que imediatamente segue o prefixo. Para ilustrar, o termo “carbociclilalquila” contém dois componentes: carbociclila e alquila. Desse modo, por exemplo, carbociclila C3-C6alquila Ci-C6 refere-se a um carbociclila C3C6 ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila Ο·,-Ο6.
A menos que de outro modo especificado, quando um elemento de ligação liga dois outros elementos em uma estrutura química representada, o componente da extremidade esquerda descrito do elemento de ligação é ligado ao elemento da esquerda na estrutura representada, e o componente da extremidade direita descrito do elemento de ligação é ligado ao elemento da direita na estrutura representada. Para ilustrar, se a estrutura química é -Ls-M-Ls’- e M é -N(RB)S(O)-, então a estrutura química é -Ls-N(RB)S(O)-Ls’-.
Se um elemento de ligação em uma estrutura representada é uma ligação, então o elemento da esquerda para o elemento de ligação é diretamente unido ao elemento da direita para o elemento de ligação por intermédio de uma ligação covalente. Por exemplo, se uma estrutura química é representada como -Ls-M-Ls’- e M é selecionado como ligação, então a estrutura química será -Ls-Ls’-. Se dois ou mais elementos de ligação adjacentes em uma estrutura representada são ligações, então o elemento da esquerda para estes elementos de ligação é diretamente unido ao elemento da direita para este elementos de ligação por intermédio de uma ligação covalente. Por exemplo, se uma estrutura química é representada como -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, e M e Ls’ são selecionados como ligações, então a estrutura química será -Ls-M’-Ls”-. Do mesmo modo, se uma estrutura química é representada como -l_s-M-Ls’-M’-Ls”-, e M, Ls’ e M’ são ligações, então a estrutura química será -Ls-Ls”-.
Quando uma fórmula química é usada para descrever uma porção, o(s) traço(s) indica(m) a parte da porção que tem a(s) valência(s) livre(s).
Se uma porção é descrita como “opcionalmente substituída”, a porção pode ser substituída ou não substituída. Se uma porção é descrita como opcionalmente substituída com até um número particular de radicais que não hidrogênio, tal porção pode ser não substituída, ou substituída por até aquele número particular de radicais que não hidrogênio ou por até o número máximo de posições substituíveis na porção, seja qual for menor. Desse modo, por exemplo, se uma porção é descrita como um heterociclo opcionalmente substituído com até três radicais que não hidrogênio, então qualquer heterociclo com menos do que três posições substituíveis será opcionalmente substituído por alguns radicais que não hidrogênio como o heterociclo tem posições substituíveis. Para ilustrar, tetrazolila (que tem apenas uma posição substituível) será opcionalmente substituído com até um radical que não hidrogênio. Para ilustração adicional, se um nitrogênio do amino é descrito como opcionalmente substituído com até dois radicais que não hidrogênio, então um nitrogênio do amino primário será opcionalmente substituído com até dois radicais que não hidrogênio, ao passo que um nitrogênio do amino secundário será opcionalmente substituído com apenas um radical que não hidrogênio.
O termo “alquenila” significa uma cadeia de hidrocarbila reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas. Cada ligação dupla carbono-carbono pode ter geometria cis ou trans na porção alquenila, em relação aos grupos substituídos nos carbonos de ligação dupla. Exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem etenila (vinila), 2-propenila, 3-propenila, 1,4-pentadienila, 1,4-butadienila, 1-butenila, 2-butenila e 3-butenila.
O termo “alquenileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarbila insaturada divalente que pode ser linear ou ramificada e que tem pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono. Exemplos não limitantes de grupos alquenileno incluem -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- e -CH2C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
O termo “alquila” significa uma cadeia de hidrocarbila saturada reta ou ramificada. Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, iso-amila e hexila.
O termo “alquileno” denota uma cadeia de hidrocarbila saturada divalente que pode ser linear ou ramificada. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não são limitados a -CHz-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.
O termo “alquinila” significa uma cadeia de hidrocarbila reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas. Exemplos não limitantes de alquinila incluem etinila, 1propinila, 2-propinila, 3-propinila, decinila, 1 -butinila, 2-butinila e 3-butinila.
O termo “alquinileno” refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado divalente que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinileno representativos incluem, por via de exemplo, -CsC-, -CsC-CH2-, -CsCCH2-CH2-, -CH2-ChC-CH2-, -ChC-CH(CH3)- e -CH2-CeC-CH(CH2CH3)-.
O termo “carbociclo” ou “carbocíclico” ou “carbociclila” refere-se a um sistema de anel saturado (por exemplo, “cicloalquila’j, parcialmente saturado (por exemplo, “cicloalquenila” ou “cicloalquinila”) ou completamente insaturado (por exemplo, “arila”) não contendo átomo no anel do heteroátomo. “Átomos no anel” ou “membros no anel são os átomos ligados juntos para formar 0 anel ou anéis. Um carbociclila pode ser, sem limitação, um anel único, dois anéis fundidos ou anéis ligados em ponte ou spiro. Um carbociclila substituído pode ter geometria cis ou trans. Exemplos representativos de grupos carbociclila incluem, mas não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclohexadienila, adamantila, deca-hidro-naftalenila, octa-hidro-indenila, ciclo-hexenila, fenila, naftila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftila, indenila, isoindenila, decaliniia e norpinanila. Um grupo carbociclo pode ser ligado à porção molecular precursora através de qualquer átomo no anel de carbono substituível. Onde um grupo carbociclo é uma porção divalente ligando dois outros elementos em uma estrutura química representada (tal como A na Fórmula I), o grupo carbociclo pode ser ligado aos dois outros elementos através de quaisquer dois átomos no anel substituíveis. Do mesmo modo, onde um grupo carbociclo é uma porção trivalente ligando três outros elementos em uma estrutura química representada (tal como X na Fórmula I), 0 grupo carbociclo pode ser ligado aos três outros elementos através de quaisquer três átomos no anel substituíveis, respectivamente.
O termo “carbociclilalquila” refere-se a um grupo carbociclila ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquileno. Por exemplo, carbociclila C3-C6alquila C^-Cg refere-se a um grupo carbociclila C3-C6 ligado à porção molecular precursora através de alquileno Ci-C6.
O termo “cicloalquenila” refere-se a uma porção carbociclila não aromática, parcialmente insaturada, não tendo membro no anel do heteroátomo. Exemplos representativos de grupos cicloalquenila incluem, mas não são limitados a ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila e octa-hidronaftalenila.
O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo carbociclila saturado não contendo membro no anel do heteroátomo. Exemplos não limitantes de cicloalquilas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, decaliniia e norpinanila.
O prefixo “halo” indica que 0 substituinte ao qual 0 prefixo é ligado é substituído com um ou mais radicais halogênio independentemente selecionados. Por exemplo, “haloalquila Ci-C6” significa um substituinte alquila Ο,-Cg em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com radicais halogênio independentemente selecionados. Exemplos não limitantes de haloalquila Ci-C6 incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila e 1,1,1-trifluoroetila. Deve ser reconhecido que, se um substituinte é substituído por mais do que um radical halogênio, esses radicais halogênio podem ser idênticos ou diferentes (a menos que de outro modo estabelecido).
O termo “heterociclo ou “heterociclila” refere-se a um sistema de anel saturado (por exemplo, “heterocicloalquila”), parcialmente insaturado (por exemplo, “heterocicloalquenila” ou “heterocicloalquinila”) ou completamente insaturado (por exemplo, “heteroarila”), onde pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo (isto é, nitrogênio, oxigênio ou enxofre), com os átomos no anel remanescentes sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um heterociclo pode ser, sem limitação, um anel único, dois anéis fundidos ou anéis ligados em ponte ou spiro. Um grupo heterociclo pode ser ligado à porção molecular precursora por intermédio de qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível no grupo. Onde um grupo heterociclo é uma porção divalente que liga dois outros elementos em uma estrutura química representada (tal como A na Fórmula I), o grupo heterociclo pode ser ligado aos dois outros elementos através de quaisquer dois átomos no anel substituíveis. Do mesmo modo, onde um grupo heterociclo é uma porção trivalente que liga três outros elementos em uma estrutura química representada (tal como X na Fórmula I), o grupo heterociclo pode ser ligado aos três outros elementos através de quaisquer três átomos no anel substituíveis, respectivamente.
Um heterociclila pode ser, sem limitação, um monociclo que contém um anel único. Exemplos não limitantes de monociclos incluem furanila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiodiazolila, oxatiazolila, oxadiazolila (incluindo 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila (também conhecido como “azoximila”), 1,2,5-oxadiazolila (também conhecido como “furazanila”), e 1,3,4oxadiazolila), oxatriazolila (incluindo 1,2,3,4-oxatriazolila e 1,2,3,5-oxatriazolila), dioxazolila (incluindo 1,2,3-dioxazolila, 1,2,4-dioxazolila, 1,3,2-dioxazolila e 1,3,4-dioxazolila), oxatiolanila, piranila (incluindo 1,2-piranila e 1,4-piranila), di-hidropiranila, piridinila, piperidinila, diazinila (incluindo piridazinila (também conhecido como “1,2-diazinila”), pirimidinila (também conhecido como “1,3-diazinila”), e pirazinila (também conhecido como “1,4-diazinila’j), piperazinila, triazinila (incluindo s-triazinila (também conhecido como “1,3,5-triazinila”), as-triazinila (também conhecido 1,2,4-triazinila), e v-triazinila (também conhecido como “1,2,3-triazinila), oxazinila (incluindo 1,2,3-oxazinila, 1,3,2-oxazinila, 1,3,6-oxazinila (também conhecido como “pentoxazolila”), 1,2,6-oxazinila e 1,4-oxazinila), isoxazinila (incluindo o-isoxazinila e pisoxazinila), oxazolidinila, isoxazolidinila, oxatiazinila (incluindo 1,2,5-oxatiazinila ou 1,2,6oxatiazinila), oxadiazinila (incluindo 1,4,2-oxadiazinila e 1,3,5,2-oxadiazinila), morfolinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, tiomorfolinila e diazepiniia.
Um heterociclila também pode ser, sem limitação, um biciclo contendo dois anéis fundidos, tais como, por exemplo, naftiridinila (incluindo [1,8] naftiridinila, e [1,6] naftiridinila), tiazolpirimidinila, tienopirimidinila, pirimidopirimidinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila, indolizinila, pirindinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, piridopiridinila (incluindo pirido[3,4-b]-piridinila, pirido[3,2-b]-piridinila e pirido[4,3-b]-piridinila), piridopirimidina e pteridinila. Outros exemplos não limitantes de heterociclos de anel fundido incluem heterociclilas benzo-fundidos, tais como indolila, isoindolila, indoleninila (também conhecido como “pseudoindolila”), isoindazolila (também conhecido como “benzpirazolila” ou indazolila), benzazinila (incluindo quinolinila (também conhecido como “1-benzazinila”) e isoquinolinila (também conhecido como “2-benzazinila”)), benzimidazolila, ftalazinila, quinoxalinila, benzodiazinila (incluindo cinolinila (também conhecido como “1,2-benzodiazinila”) e quinazolinila (também conhecido como “1,3-benzodiazinila’j), benzopiranila (incluindo “cromenila” e “isocromenila”), benzotiopiranila (também conhecido como “tiocromenila), benzoxazolila, indoxazinila (também conhecido como “benzisoxazolila”), antranilila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila (também conhecido como “cumaronila”), isobenzofuranila, benzotienila (também conhecido como “benzotiofenila”, “tionaftenila e “benzotiofuranila”), isobenzotienila (também conhecido como “isobenzotiofenila”, “isotionaftenila” e “isobenzotiofuranila”), benzotiazolila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, benzoxazinila (incluindo 1,3,2-benzoxazinila, 1,4,2-benzoxazinila, 2,3,1benzoxazinila e 3,1,4-benzoxazinila), benzisoxazinila (incluindo 1,2-benzisoxazinila e 1,4benzisoxazinila) e tetra-hidroisoquinolinila.
Um heterociclila também pode ser, sem limitação, um sistema de anel spiro, tal como, por exemplo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanila.
Um heterociclila pode compreender um ou mais átomos de enxofre como membros no anel; e, em alguns casos, o(s) átomo(s) de enxofre é(são) oxidado(s) em SO ou SO2. O(s) heteroátomo(s) de nitrogênio em um heterociclila podem ou não ser quaternizados, e podem ou não ser oxidados em N-óxido. Além disso, o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio podem ou não ser N-protegidos.
------em uma fórmula química refere-se a uma ligação única ou dupla.
O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado como um adjetivo para significar que o nome modificado é apropriado para o uso como um produto farmacêutico ou como uma parte de um produto farmacêutico.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade total de cada substância ativa que é suficiente para mostrar um benefício significante ao paciente, por exemplo, uma redução na carga viral.
O termo “pró-fármaco” refere-se a derivados dos compostos da invenção que têm grupos química ou metabolicamente cliváveis e tornam-se, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Um prófármaco de um composto pode ser formado em uma maneira convencional por reação de um grupo funcional do composto (tal como um grupo amino, hidróxi ou carbóxi). Prófármacos frequentemente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em mamíferos (veja, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, páginas 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Pró-fármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos àqueles habilitados na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do composto ácido precursor com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto ácido precursor com uma amina adequada. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a acetato, formiato, benzoato ou outros derivados acilados de grupos funcionais de álcool ou amina nos compostos da invenção.
O termo “solvato” refere-se à associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes, se orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física frequentemente inclui união de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. “Solvato” abrange solvatos em fase de solução e isoláveis. Solvatos exemplares incluem, mas não são limitados a hidratos, etanolatos e metanolatos.
O termo “grupo de proteção N” ou “N-protegido” refere-se àqueles grupos capazes de proteger um grupo amino contra reações indesejáveis. Grupos de proteção N comumente usados são descritos em Greene e Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3a ed., John Wiley & Sons, NY (1999). Exemplos não limitantes de grupos de proteção N incluem grupos acila, tais como formila, acetila, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftalila, o-nitrofenoxiacetila, benzoila, 4-clorobenzoila, 4-bromobenzoila ou 4-nitrobenzoila; grupos sulfonila, tais como benzenossulfonila ou p-toluenossulfonila; grupos sulfenila, tais como fenilsulfenila (fenil-S-) ou trifenilmetilsulfenila (tritil-S-); grupos sulfinila, tais como p-metilfenilsulfinila (p-metilfenil-S(O)) ou t-butilsulfinila (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato, tais como benziloxicarbonila, p-clorobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 2nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonila, 1-(p-bifenilila)-1 metiletoxicarbonila, dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, benzidriloxicarbonila, tbutiloxicarbonila, di-isopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2-tricloro-etóxi-carbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila ou feniltiocarbonila; grupos alquila, tais como benzila, p-metoxibenzila, trifenilmetila ou benziloximetila; p-metoxifenila; e grupos silila, tais como trimetilsilila. Grupos de proteção N preferi71 dos incluem formila, acetila, benzoila, pivaloila, t-butilacetila, fenilsulfonila, benzila, tbutiloxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando uma variedade de métodos. Como um exemplo não limitante, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema I a partir de compostos da Fórmula II (por exemplo, n = 0 a 8), Fórmula V (X4 pode ser, por exemplo, O ou NRA, onde RA é descrito neste relatório acima e é, de preferência, H ou RE definido acima, tal como alquila Ci-C6, carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros, -C(O)Rs, -C(O)ORS, -C(O)N(RsRsj, -SO2N(RsRsj, -S(O)2ORs, -S(O)ORs, S(O)N(RsRsj, ou um grupo de proteção adequado, tal como Boc ou Fmoc), ou Fórmula VIII (E pode ser, por exemplo, carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros e é opcionalmente substituído com um ou mais RA), em que A, B, D, Y, Z e RA são descritos acima. As 1,4-dicetonas II, V e VIII podem ser reduzidas em 1,4-dióis usando os métodos descritos abaixo, e os 1,4-dióis racêmicos, enantiomericamente enriquecidos ou meso resultantes podem ser convertido em dimesilatos III, VI ou IX, ou, altemativamente, em ditriflatos, ditosilatos ou di-haletos pelos métodos descritos abaixo. Os dimesilatos III, VI e IX, ditriflatos, ditosilatos ou di-haletos podem ser reagidos com uma amina, incluindo, mas não limitada à anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, benzilaminas substituídas ou alilamina, sob as condições descritas abaixo, para fornecer os compostos da invenção, b e L2 podem ser facilmente introduzidos nas Fórmulas II, V e VIII, conforme avaliado por aqueles habilitados na técnica na luz da presente invenção. Do mesmo modo, D-L3-NH2 pode ser usado ao invés de D-NH2, conforme avaliado por aqueles habilitados na técnica.
Figure BRPI1004894A2_D0110
Esquema I
Como um outro exemplo não limitante, os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula II e Fórmula III, conforme mostrado no Esquema II. As 1,4-dicetonas, tais como da Fórmula IV, podem ser preparadas usando métodos conhecidos (veja Nevar, ef al., Synthesis; 1259 - 1262 (2000), tais como a reação de α-bromocetonas, tais como da Fórmula II, com metilcetonas, tais como da Fórmula III, na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como ZnCI2 ou Ti(OiPr)4. As 1,4-dicetonas IV podem ser reduzidas em 1,4-dióis, tais como V, pela ação de NaBH4, LiAIH4 ou DIBAL. Alternativamente, a redução enantiosseletiva de 1,4-dicetonas, tais como da Fórmula IV, pode ser realizada por analogia com métodos relatados (veja Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6: 409 - 418 (1995), Li, eí al., Tetrahedron 63: 8046 - 8053 (2007), Aldous, eí al., Tetrahedron: Asymmetry 11: 2455 - 2462 (2000), Masui, ef al., Synlett: 273 - 274 (1997), Jing, ef al., Adv. Synth. Catai. 347: 1193 - 1197 (2005), Sato, et al., Synthesis: 1434 - 1438 (2004)), tais como redução com (-) ou (+)-di-isopinocamheylcloroborano (DIP-cloreto), com borano e um catalisador de oxazaborolidino, ou com hidrogenação assimétrica na presença de um catalisador de Rutênio (II) adequado, tal como [RuC12{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}] (BINAP = 2,2’-bis(diarilfosfino)-1,1 ’-binaftila; DPEN = 1,2-difeniletilenodiamina). Os 1,4-dióis V racêmicos, enantiomericamente enriquecidos ou meso resultantes podem ser reagidos com cloreto de metanossulfonila para fornecer o dimesilato da Fórmula VI. Alternativamente, a Fórmula V pode ser convertida em um ditriflato ou ditosilato pela ação de cloreto de ptoluenossulfonila ou anidrido tríflico, ou em um di-haleto, tal como um dibrometo ou dicloreto, pela ação de PPh3 na presença de CCI4 ou CBr4, ou pela ação de SOCI2, POCI3 ou PBr3. O dimesilato, ditriflato, ditosilato ou di-haleto pode ser reagido com uma amina, tal como 4fluoroanilina (conforme mostrado para ilustração no Esquema II), com ou sem um cossoivente, tal como DMF, na temperatura ambiente a 100 °C, para fornecer as pirrolidinas, tais como da Fórmula VII. Além de 4-fluoroanilina, aminas alternativas podem ser reagidas com o dimesilato da Fórmula VI, incluindo, mas não limitadas à anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4difluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, benzilaminas substituídas ou alilamina. O dinitro da Fórmula VII pode ser reduzido em diamino da Fórmula VIII usando Fe na presença de NH4CI, HCI ou ácido acético, ou pelo tratamento com um agente redutor de hidreto, tal como boro-hidreto de sódio (com ou sem a adição de um sal metálico de transição, tal como BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2 ou CoCI2) em um solvente, tal como etanol ou THF. Alternativamente, a Fórmula VII pode ser reduzida no produto da Fórmula VIII por hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio ou platina ou níquel Raney. A diamina da Fórmula VIII pode ser reagida com um ácido de prolina adequadamente protegido (Boc é mostrado, embora Cbz, Troe ou Fmoc possa ser substituído) na presença de um reagente de ligação de peptídeo, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU ou DEBPT, em um solvente, tal como THF, DMF, diclorometano ou DMSO, com ou sem a adição de uma base de amina, tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina ou trietilamina, para fornecer a Fórmula IX. A remoção dos grupos de proteção Boc para fornecer X pode ser realizada por tratamento com um ácido, tal como TFA, HCI ou ácido fórmico. Os compostos da presente invenção podem ser preparados através da ligação da Fórmula X com um ácido de escolha usando os reagentes de ligação de peptídeo padrão e as condições descritas acima. Alternativamente, a diamina VIII pode ser reagida com uma prolina N-substituída na presença de um reagente de ligação de peptídeo, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P ou DEBPT, em um solvente, tal como THF, DMF, diclorometano ou DMSO, com ou sem a adição de uma base de amina, tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina ou trietilamina, para fornecer
F diretamente os compostos da presente invenção (Fórmula XI). em cada Fórmula no
Esquema II pode ser substituído com , onde D é definido acima, e tais compostos podem ser facilmente preparados de acordo com o processo descrito no Esquema II (incluindo a preparação do composto XI diretamente a partir do composto VIII).
Figure BRPI1004894A2_D0111
XI
Esquema II
Ainda como um outro exemplo não limitante, os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula II e Fórmula III, conforme mostrado no Esquema III, onde A, B, D, Y e Z são descritos acima, usando condições similares àquelas descritas acima para a preparação de IV no Esquema II. Similarmente, a 1,4-dicetona IV resultante pode ser reduzida em 1,4-dióis V usando os métodos descritos acima para o Esquema II. Os 1,4-dióis V racêmicos, enantiomericamente enriquecidos ou meso resultantes podem ser convertidos em dimesilato VI ou, alternativamente, em um ditriflato, ditosilato ou di-haleto pelos métodos descritos acima. O dimesilato VI, ditriflato, ditosilato ou di-haleto pode ser reagido com uma amina, incluindo, mas não limitada à anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, benzilaminas substituídas ou alilamina, sob as condições descritas acima, para fornecer os compostos da invenção. Altemativamente, compostos, tais como VIII, onde R é um grupo, tal como alila, 4-metoxibenzila ou 2,4dimetoxibenzila, podem ser tratados com reagentes úteis para a remoção do grupo R (catalisador de ródio, tal como Rh(Ph3P)3CI para R = alila, tratamento com um ácido, tal como TFA ou HCI para R - 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, hidrogenólise com um catalisador de Pd para R = benzila substituído) para gerar compostos, tais como IX. A amina IX pode ser reagida com um haleto ou triflato de arila, tal como X (iodeto mostrado para ilustração), utilizando a reação de Buchwald-Hartwig na presença de um catalisador de paládio (tal como Pd(OAc)2 ou Pd2(dba)3) e um ligante de fosfina (tal como trifenilfosfina ou XantPhos) e uma base (tal como bis(trimetilsilil)amida sódica, terc-butóxido de potássio ou K3PO4) para fornecer os compostos da presente invenção. Altemativamente, os compostos da presente invenção podem ser obtidos pela reação de IX com um aldeído ou cetona através de aminação redutiva na presença de um agente redutor de hidreto, tal como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio (com ou sem a adição de um ácido, tal como ácido acético) em um solvente, tal como etanol, tolueno, THF ou diclorometano. Alternativamente, a aminação redutiva pode ser conduzida através do uso de hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio ou platina ou níquel Raney. Alternativamente, a amina IX pode reagir com reagentes eletrofílicos, tais como haletos de alquila, ou com eletrófilos de arila (adequadamente, haletos e triflatos de arila e heteroarila deficientes de elétron) através de reações de substituição aromática nucleofílica para fornecer os compostos da presente invenção.
Figure BRPI1004894A2_D0112
R = alila ou benzila substituído
Esquema III
Como um exemplo não limitante adicional, os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula II e Fórmula III, conforme mostrado no Esquema IV, onde X5 na Fórmula II e Fórmula III representa um halogênio (por exemplo,
Cl, Br ou F) ou um grupo nitro. As 1,4-dicetonas, tais como IV, podem ser preparadas usando métodos conhecidos descritos acima para a preparação de IV para o Esquema II. As 1,4dicetonas IV podem ser reduzidas em 1,4-dióis, tais como V, pela ação de NaBH4, LiAIH4 ou DIBAL. Alternativamente, a redução enantiosseletiva da 1,4-dicetona, tal como IV, pode ser realizada pelos métodos descritos acima para a preparação de V para o Esquema II. Os 1,410 dióis V racêmicos, enantiomericamente enriquecidos ou meso resultantes podem ser reagidos com cloreto de metanossulfonila para fornecer o dimesilato VI. Alternativamente, V pode ser convertido em um ditriflato ou ditosilato pelos métodos descritos acima para o Esquema
II. O dimesilato, ditriflato, ditosilato ou di-haleto pode ser reagido com uma amina, incluindo, mas não limitada à anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 315 fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, benzilaminas substituídas ou alilamina para fornecer VII. Quando X5 na Fórmula VII é nitro, os grupos nitro podem ser reduzidos em produto de tetra-amino IX usando Fe na presença de NH4CI, HCI ou ácido acético, ou com um agente redutor de hidreto, tal como boro-hidreto de sódio (com ou sem a adição de um sal metálico de transição, tal como BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2 ou CoCI2) em um solvente, tal como etanol ou THF. Altemativamente, VII (X5 = nitro) pode ser reduzido no produto IX por hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio ou platina ou níquel Raney. Alternativamente, compostos VII, onde X5 = halogênio, podem ser reagidos com amônia (R = H) ou uma amina portadora de um grupo de proteção adequado (R = benzila substituído, tal como 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila ou R = alila). Os produtos VIII resultantes podem ser tratados com um reagente útil para a remoção do grupo de proteção R (catalisador de ródio, tal como Rh(Ph3P)3CI para R = alila, tratamento com um ácido, tal como TFA ou HCl para R = 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, hidrogenólise com um catalisador de Pd para R benzila substituído) para fornecer o produto IX. A Fórmula IX pode ser reagida com um ácido de prolina adequadamente protegido (Boc é mostrado, embora Cbz, Troe ou Fmoc possa ser substituído) na presença de um reagente de ligação de peptídeo, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU ou DEBPT, em um solvente, tal como THF, DMF, diclorometano ou DMSO, com ou sem a adição de uma base de amina, tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina ou trietilamina, para fornecer X como uma mistura dos produtos de amida. A conversão no composto de benzimidazol XI pode ser realizada por aquecimento de X em ácido acético (50 a 100 °C). Altemativamente, XI pode ser preparado pela reação de IX com um aldeído, seguido por tratamento com um oxidante, tal como Cu(OAc)2 ou MnO2 (veja Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 16: 6965 - 6975 (2008). Depois da remoção dos grupos de proteção Boc a partir de XI (realizada pelo tratamento com um ácido, tal como TFA, HCl ou ácido fórmico), os compostos da presente invenção podem ser preparados por ligação da diamina XII resultante com um ácido de escolha usando os reagentes de ligação de peptídeo padrão e as condições descritas acima para o Esquema II. , em cada Fórmula no Esquema IV, pode ser substituído com , onde D é definido acima, e tais compostos podem ser facilmente preparados de acordo com o processo descrito no Esquema IV.
Figure BRPI1004894A2_D0113
Figure BRPI1004894A2_D0114
Χ5 = halogênio ou NO2
Alternativamente, IX no Esquema IV pode ser preparado a partir de um composto da Fórmula II, conforme mostrado no Esquema V. O composto VIII a partir do Esquema II pode ser tratado com um agente acilante, tal como cloreto de acetila ou anidrido acético, para fornecer o composto II (Esquema V). A nitração do composto II para fornecer III pode ser realizada usando métodos conhecidos, tais como tratamento com ácido nítrico ou nitrato de potássio na presença de um ácido, tal como ácido sulfúrico, ou tratamento com NO2BF4. A remoção do grupo de proteção acetamida pode ser realizada por tratamento com anidrido Boc na presença de DMAP para fornecer IV, seguido por tratamento sequencial de IV com hidróxido (tal como NaOH, KOH ou LiOH) para remover o grupo acetila e um ácido forte, tal como TFA ou HCI, para remover o grupo de proteção Boc. Os grupos nitro em V podem ser
F reduzidos em grupos amino usando os métodos descritos acima para o Esquema IV. X , em cada Fórmula no Esquema V, pode ser substituído com , onde D é definido acima, e tais compostos podem ser facilmente preparados de acordo com o processo descrito no
Esquema V.
Figure BRPI1004894A2_D0115
IX no Esquema IV
Esquema V
Ainda como um outro exemplo não limitante, os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula II, conforme mostrado no Esquema VI, onde A, B, D, Y, e Z são descritos acima. Um composto de 1,4-dicetona da Fórmula II (preparado conforme descrito no Esquema III) pode ser reagido com uma amina, incluindo, mas não limitada à anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, benzilaminas substituídas ou alilamina, sob condições catalisadas por ácido, tais como ácido acético, TFA, ácido fórmico ou HCI, para fornecer os compostos da invenção.
Figure BRPI1004894A2_D0116
Esquema VI
Como um exemplo não limitante adicional, os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula II, conforme mostrado no Esquema VII. Um composto da Fórmula II, onde Rx é um halogênio, tal como bromo, cloro ou iodo, ou um triflato ou um nonaflato, pode ser convertido em um ácido ou éster borônico, tal como da Fórmula III, onde R é hidrogênio, metila, etila ou um éster de pinacolato cíclico. Por exemplo, um composto da Fórmula II pode ser transformado em um composto de III pelo tratamento com pinacol-borano na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, tris(dibenzilidinoacetona)paládio (0), e um ligante, tal como, por exemplo, tri-t-butilfosfina, em solventes, tais como, por exemplo, tetraidrofurano, dioxano ou tolueno, em temperaturas variando de ambiente a cerca de 130 °C. Altemativamente, o composto II pode ser reagido com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Combiphos-Pd6 (Catalisadores CombiPhos, Inc. (NJ, USA), aduto dicloro[1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano, ou acetato de paládio na presença de um ligante, tal como, por exemplo, 2-diciclo-hexitfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (XPhos), e uma base, tal como, por exemplo, acetato de potássio em solventes, tais como, por exemplo, tolueno, dioxano, tetraidrofurano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila, em temperaturas de cerca de 60 a cerca de 130 °C para fornecer o composto III. Altemativamente, um composto da Fórmula II pode ser reagido com um reagente de organolítio, tal um n-BuLi, sec-BuLi ou t-BuLi, seguido por reação com borato de trimetila ou borato de trietila, para fornecer um composto da Fórmula III.
Um composto da Fórmula III no Esquema VII pode ser ligado com um composto da Fórmula IV, onde RY é um halogênio, tal como bromo, cloro ou iodo, sob condições de reação de Suzuki para fornecer um composto da Fórmula V. Tais condições incluem, por exemplo, o uso de um catalisador de paládio, tal como, por exemplo, tris(dibenzilidinoacetona)paládio (0), acetato de paládio, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetracis(trifenilfosfina)paládio ou aduto dicloro[1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano; uma base, tal como, por exemplo, carbonato de potássio, fosfato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio ou fluoreto de césio; e solvente, tal como, por exemplo, tolueno, etanol, água ou tetraidrofurano, ou misturas dos mesmos, aquecidos na faixa de temperatura de cerca de 40 a cerca de 130 °C.
A remoção dos grupos de proteção Boc a partir de V pode ser realizada por tratamento com um ácido, tal como TFA, HCI ou ácido fórmico. Os compostos da presente invenção, tais como VI, podem ser preparados pela ligação dos compostos amino resultantes com um ácido de escolha usando os reagentes de ligação de peptídeo padrão, tais como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU ou DEBPT, em um solvente, tal como THF, DMF, diclorometano, ou DMSO, com ou sem a adição de uma base de amina, tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina ou trietilamina. Cada Rz é independentemente -LY’-M’-RD (por exemplo, -LYN(RB”)C(O)-LS-RE), e D, l_3, R-,, R2, R5, LY, RB”, Ls, RE, LY’, M’ e RD são definidos acima.
D
Figure BRPI1004894A2_D0117
OR
Figure BRPI1004894A2_D0118
ΠΙ
OR
I b'OR
Figure BRPI1004894A2_D0119
H Boc rv
Figure BRPI1004894A2_D0120
Figure BRPI1004894A2_D0121
VI
Esquema VII
Como um outro exemplo não limitante, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema VIII a partir do composto da Fórmula II, inicialmente clivando o diol na forma oxidativa, seguido por hidrólise de ácido subsequente da acetonida. Este dialdeído intermediário depois é tratado com um boronato de arila ou ácido aril borônico (composto IV, onde A e Y são previamente descritos, ou composto VII) e anilina III (onde W é RM ou J, e RM e J são definidos acima) resultante na formação da Fórmula V ou Fórmula VIII, respectivamente. A Fórmula V pode ser derivatizada pela desprotonação dos grupos hidroxila com uma base forte, tal como hidreto de sódio, butillítio ou hidreto de potássio, seguido por alquilação com Rs-halogênio. Altemativamente, a Fórmula VIII pode ser desprotonada com uma base forte (por exemplo, hidreto de sódio) e também alquilada com Rs-halogênio, seguido por hidrólise de ácido dos grupos de proteção fenol. A sulfonilação dos fenóis com fluoreto de nonafluorobutilsulfonila na presença de um agente neutralizante, tal como carbonato de potássio em um solvente aprótico polar, tal como DMF, segui15 do por aquecimento, fornece um composto da Fórmula IX. O boronato da Fórmula X é produzido por aquecimento da Fórmula IX com bis(pinacolato)diboro na presença de X-phos e um catalisador de paládio, tal como Pd2(dba)3, e uma base, tal como acetato de potássio em um solvente orgânico, tal como dioxano. A Fórmula X é ainda derivatizada em produto final por aquecimento de um heteroaril-haleto adequadamente substituído na presença de um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf) na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, em uma mistura de tolueno e etanol. Rs é definido acima. -4- em cada Fór81 mula no Esquema VIII pode ser substituído com , onde D é definido acima, e tais compostos podem ser facilmente preparados de acordo com o processo descrito no Esquema VIII.
1) Phl(OAc)2
2) H+
NaH
Halogênio Rg , , - OH 3) Jí * OH
HO ÒhHO Â
II oh
H?N r
III IV
Z~Y
Γη3)-υ
RSO' \
1) Phl(OAc)2
2) H+
Rs-Halogen
THF/DMF
R = 4-(CH3O) Benzila VII
OH
VIII
3. C4F9SO2F KgCOg, DMFa >é
M
X-Phos, Pd2(dba)3 KOAc, dioxano Δ
W
A
Naj>003
1:1 tolueno/EtOH Δ
Rs P s rZ
Esquema VIII
Ainda como um outro exemplo não limitante, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema IX a partir dos compostos da Fórmula II e Fórmula III. O ácido carboxílico da Fórmula III é ativado em direção à ligação usando reagentes, tais como isobutilcloroformiato, DCC, EDAC ou HATU, na presença de uma base orgânica, tal como diisopropiletilamina. Após a ativação, a dianilina da Fórmula II é adicionada à reação, com o isolamento de uma amida intermediária, que é aquecida em ácido acético, de preferência, a 60 °C, para produzir o composto da Fórmula IV. O benzimidazol da Fórmula IV é tratado com SEM-CI na presença de uma base em um solvente aprótico, tal como THF, produzindo dois regioisômeros de benzimidazol protegidos V. Os ésteres de boronato VI são produzidos pelo aquecimento da Fórmula V com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), X-Phos, e uma base, tal como acetato de potássio, em um solvente orgânico, tal como dioxano. O aquecimento produz dois regioisômeros de benzimidazol VI. O diol VII é clivado na forma oxidativa, seguido por hidrólise de ácido subsequente da acetonida. Este dialdeído intermediário depois é tratado com um boronato de arila VI e anilina VIII (onde W é Rm ou J, e RM e J são definidos acima) resultantes na formação dos 3 regioisômeros de benzimidazol da Fórmula IX. A Fórmula X é produzida pela desprotonação dos grupos hidroxila com uma base forte, tal como hidreto de sódio, butillítio ou hidreto de potássio, seguido por alquilação com Rshalogênio, seguido por hidrólise de ácido dos grupos de proteção pirrolidina e benzimidazol, de preferência, pelo tratamento com ácido mineral, tal como ácido clorídrico, em um solvente alcoólico, tal como metanol. O ácido carboxílico R2-COOH é ativado em direção à ligação usando reagentes, tais como isobutilcloroformiato, DCC, EDAC ou HATU, na presença de uma base orgânica, tal como di-isopropiletilamina. Após a ativação, a Fórmula X é adicionaw da à reação, com o isolamento da Fórmula XI. em cada Fórmula no Esquema IX pode ser substituído com 4* , onde D é definido acima, e tais compostos podem ser facilmente preparados de acordo com o processo descrito no Esquema IX.
Figure BRPI1004894A2_D0122
% do global (ambos regioisômeros) (ambos regioisômeros) k° .Q-Qr χι „ -N-x Rz-<
o
Esquema IX
Os compostos da invenção da fórmula geral (8), onde R20 é -LS’-M’-LS”-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema X. A bromoalquilcetona (1) pode ser reagida com uma arilalquilcetona (2) usando as condições mediadas por ácido de Lewis, descritas acima no Esquema II, para fornecer a diarildicetona (3). A dicetona (3) pode ser convertida em bisboronato (4) pela reação com bis(pinacolato)diborano na presença de uma base, tal como acetato de potássio, um catalisador, tal como PdCI2(dppf)-CH2CI2, em um solvente, tal como DMSO, dimetoxietano ou dioxano, com aquecimento entre 60 a 100 °C. O bisboronato (4) pode ser convertido no intermediário (5) pela reação de Suzuki usando, na forma análoga, as condições de Suzuki descritas no Esquema VII. O intermediário (5) pode ser convertido em (6) pela reação com uma amina D-NH2 sob as condições análogas descritas no Esquema VI. Por exemplo, a reação de (5) com D-NH2 na presença de um ácido, tal como, mas não limitado a TFA, em um solvente, tal como, mas não limitado a tolueno, e com aquecimento até 110 °C, pode fornecer intermediários de estrutura geral (6). Os compostos (6) podem ser convertidos em compostos das fórmulas gerais (7) e depois (8) usando, na forma análoga, os métodos descritos no Esquema VII.
Figure BRPI1004894A2_D0123
(8) (?)
Figure BRPI1004894A2_D0124
(8)
Esquema X
Os intermediários (6) também podem ser preparados usando a via representada no Esquema XI. O intermediário (3) pode ser reagido com uma amina D-NH2 usando, na forma análoga, as condições descritas nos Esquemas VI e X para fornecer os intermediários (9), que podem ser convertidos em (10) usando, de forma análoga, as condições descritas acima no Esquema X; e (10), por sua vez, pode ser convertido em compostos (6) usando as condições de reação de Suzuki descritas no Esquema VII.
Figure BRPI1004894A2_D0125
Esquema XI
Os compostos da invenção da fórmula geral (15), onde é -Ls’-M’-Ls”-Rd e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XII. Os compostos (11) podem ser preparados de acordo com os procedimentos para converter (3) em (9), usando condições gerais descritas no Esquema VI, tais como pela reação de uma nitrofenildicetona apropriada com uma amina
D-NH2 com aquecimento em ácido acético na temperatura de cerca de 70 °C. Os compostos (11) podem ser convertidos em (12) usando as condições de redução descritas no Esquema II. Os compostos (12) podem ser convertidos sequencialmente em compostos das fórmulas gerais (13), (14) e (15) usando, na forma análoga, os métodos descritos acima no Esquema II.
Figure BRPI1004894A2_D0126
Figure BRPI1004894A2_D0127
Os compostos da fórmula geral (19), onde D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XIII. Os compostos da fórmula geral (16) podem ser convertidos em compostos da fórmula geral (17) usando uma reação de Buchwald com terc-butil-2carbamoilpirrolidina-1-carboxilato. Esta reação de Buchwald pode ser conduzida na presença de uma base (por exemplo, carbonato de césio), um catalisador de paládio (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládío(0)), um ligante de fosfina (por exemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno) em solvente, tal como dioxano, com aquecimento de cerca de 80 a 120 °C. O intermediário (17) pode ser reduzido em (18) e ciclizado em (19) usando, na forma análoga, as condições geralmente descritas no Esquema IV. Os compostos (19) podem ser adicionalmente reagidos, conforme ilustrado no Esquema IV, para fornecer os compostos da invenção.
Figure BRPI1004894A2_D0128
Figure BRPI1004894A2_D0129
Esquema XIII
Os compostos da invenção da fórmula geral (23), onde D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XIV. Os compostos (16) podem ser reagidos com o composto (20) usando uma reação de Buchwald, conforme descrito geralmente no Esquema XIII, para fornecer os compostos (21). Os compostos (21) podem ser reduzidos em compostos (22) e ciclizados em (23) usando, na forma análoga, as condições geralmente descritas nos Esquemas precedentes.
Figure BRPI1004894A2_D0130
(16) +
MeO2CHN
Figure BRPI1004894A2_D0131
(21) (20)
Figure BRPI1004894A2_D0132
Esquema XIV
Os compostos da invenção da fórmula geral (29), onde R» é -Ls’-M’-Ls”-Rd e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XV. Os compostos da fórmula (24) podem ser convertidos em compostos da fórmula (25) (reação de Sonogashira) pela reação com trimetilsililacetileno, um catalisador de paládio (por exemplo, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll)), um catalisador de cobre (por exemplo, iodeto de cobre(l)), e uma base (por exemplo, trietilamina), em que uma base de amina também pode ser usada como solvente. Os compostos (25) podem ser dessililados em compostos (26) pela reação com uma fonte de fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio) em um solvente, tal como THF. Os compostos (26) podem ser convertidos em compostos (27) pela formação do diânion de (26) com n-butillítio e reação subsequente com uma amida de Weinreb (por exemplo, N-(terc-butoxicarbonil)-L-prOlina-N’-metóxi-N’metilamida). Esta reação pode ser conduzida em um solvente apropriado, tal como THF ou dimetoxietano. Os compostos (27) podem ser convertidos em compostos (28) por reação com hidrazina em um solvente, tal como etanol. Os compostos (28) podem ser convertidos em compostos (29) usando os métodos geralmente descritos nos Esquemas precedentes.
Figure BRPI1004894A2_D0133
Figure BRPI1004894A2_D0134
(23)
Esquema XV
Figure BRPI1004894A2_D0135
Os compostos da invenção da fórmula geral (34), onde R2q é -LS’-M’-LS-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XVI. Os compostos (24) podem ser convertidos em compostos (30) pela reação de (24) com CO(g) sob pressão (ca. 60 psi) na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, PdCl2(dppf)) em metanol como solvente e com aquecimento em torno de 100 °C. Os compostos (30) podem ser convertidos em compostos (31) pela reação com hidrazina em um solvente, tal como metanol, com aquecimento de cerca de 60 a 80 °C. Os compostos (31) podem ser convertidos em compostos (32) pela reação com N-Boc-2-ciano-pirrolidina na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) em um solvente, tal como butanol, e com aquecimento em torno de 150 °C com irradiação em um reator de micro-ondas. Os compostos (32) podem ser desprotegidos em compostos (33) e acilados em (34) usando, na forma análoga, as condições geralmente descritas nos Esquemas precedentes.
Figure BRPI1004894A2_D0136
(30) (24)
Figure BRPI1004894A2_D0137
NHNHj (31)
Figure BRPI1004894A2_D0138
Esquema XVI
Os compostos da invenção da fórmula geral (38), onde R20 é -LS’-M’-LS”-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XVII. Os compostos da fórmula (24) podem ser convertidos em compostos (35) pela reação com CuCN em um solvente, tal como DMF, e com aquecimento a cerca de 160 °C com irradiação por micro-ondas. Os compostos (35) podem ser convertidos em compostos (36) pela reação com HCI(g) em metanol anidro a 0 °C com aquecimento até a temperatura ambiente. Os compostos (36) podem ser convertidos em compostos (37) pela reação com NH3(g) em metanol anidro a 0 °C com aquecimento até a temperatura ambiente. Os compostos (37) podem ser convertidos em compostos (38) pela reação com (41) em THF na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio).
Figure BRPI1004894A2_D0139
(37)
Esquema XVII (38)
Os compostos da fórmula (41), onde R20 é -Ls'-M’-Ls”-Rd, podem ser preparados usando os métodos do Esquema XVIII. Os compostos (39) podem ser convertidos em compostos (40) por reação sequencial de (39) com isobutilcloroformiato em THF a 0 °C, seguido por diazometano. Os compostos (40) podem ser convertidos em compostos (41) pela reação com HBr em ácido acético.
Figure BRPI1004894A2_D0140
Esquema XVIII
Os compostos da invenção da fórmula geral (48), onde R20 é -Ls’-M’-I_s”-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XIX. O composto (42) pode ser reagido com o composto (43) usando, na forma análoga, as condições mediadas por ácido de Lewis descritas acima no Esquema II para fornecer o composto (44). O composto (44) pode ser sequencialmente convertido em diol (45), mesilato (46) e intermediário cíclico (47) usando, na forma análoga, as condições do Esquema II. Os compostos (47) podem ser convertidos em compostos (48) pela reação com (20) sob condições de Buchwald, tais como aquelas referidas no Esquema XIV e descritas no Esquema XIII.
Figure BRPI1004894A2_D0141
(46)
Esquema XIX
Os compostos da invenção da fórmula geral (55), onde R20 é -LS’-M’-LS”-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XX. Meso2,5-dibromoadipato de dietila (49) pode ser reagido com uma amina D-NH2 em um solvente, tal como THF, dioxano ou dimetoxietano, com aquecimento de 50 a 100 °C para fornecer os compostos (50). Os compostos (50) podem ser convertidos em (51) por hidrólise alcalina com uma base (por exemplo, NaOH, KOH) em um álcool (por exemplo, metanol, etanol) e mistura de água para solvente. Os compostos (51) podem ser convertidos em (52) por reação, primeiro com cloreto de oxalila, e tratamento do cloreto de ácido intermediário com diazometano a 0 °C. Os compostos (52) podem ser convertidos em (53) pela reação com HBr aquoso. Os compostos (53) podem ser convertidos em compostos (54) pela reação com tioureia em etanol ou como solvente. Os compostos (54) podem ser convertidos em compostos (55) usando, na forma análoga, as condições descritas acima no Esquema II.
E1O,CBr Br
EtO2C(49)
7r (50)
CO? Et
HO?C
A (51)
CO,H
Figure BRPI1004894A2_D0142
Esquema XX
Os compostos da invenção da fórmula geral (60), onde R20 é -Ls’-M’-Ls”-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XXI. O composto (56) pode ser reagido com o composto (57) em piridina com aquecimento a cerca de 135 °C para formar 0 composto (58). O composto (58) pode ser convertido em compostos (59) pela reação de uma amina D-NH2 com POCI3, seguido por adição de (58) e aquecimento a cerca de 200 °C em 1,2-diclorobenzeno. Os compostos (59) podem ser convertidos em compostos (60) usando, na forma análoga, as condições descritas acima no Esquema VII.
Figure BRPI1004894A2_D0143
(56) (57) (58) (59)
Figure BRPI1004894A2_D0144
Esquema XXI
Os compostos da invenção da fórmula geral (66), onde R20 é -Ls’-M’-Ls”-Rd e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XXII. Os compostos da fórmula geral (61) podem ser reagidos com tribrometo de boro em diclorometano a 0 °C para fornecer os compostos (62), que podem ser submetidos às condições de hidrogenação usando óxido de platina(ll) para fornecer os compostos (63). A ligação entre os compostos (63) e derivados de prolina (64) pode ser realizada usando condições de ligação padrão descritas acima para fornecer os compostos (65), que podem ser convertidos em (66) pela ação de dietilazodicarboxilato e trifenilfosfina em THF.
Figure BRPI1004894A2_D0145
Figure BRPI1004894A2_D0146
Figure BRPI1004894A2_D0147
Figure BRPI1004894A2_D0148
Esquema XXII
Os compostos da invenção da fórmula geral (74), onde R20 é -Ls’-M’-Ls”-Rd e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XXIII. O composto (67) pode ser convertido em (68) pela redução do grupo nitro usando cloreto de estanho(ll) em etanol. O composto (69) pode ser preparado a partir de (68) por ligação peptídica com Boc-prolina, seguido por aquecimento da amida resultante em ácido acético a 80 °C. O composto (69) pode ser reagido com SEM-CI e di-isopropiletilamina em diclorometano para fornecer (70), que pode ser ligado com (71) usando um catalisador de paládio, tal como PXPd, usando uma base, tal como fluoreto de césio, em um solvente, tal como Ν,Ν-dimetilfomnamida a
100 °C para fornecer (72). O composto (72) pode ser convertido em (73) pela reação com Selectfluor® em uma mistura de THF e água, seguido por hidrogenação usando Pt 3 % em carbono em acetato de etila e depois redução usando boro-hidreto de sódio em metanol. O composto (73) pode ser reagido com cloreto de metanossulfonila e trietilamina em diclorometano a -10 °C, seguido por adição de uma amina (H2N-D) para fornecer um intermediário que pode ser convertido em (74) por desproteção usando HCl 4 N em 1,4-dioxano e depois ligação com R20CO2H usando procedimentos de ligação peptídica descritos acima.
Figure BRPI1004894A2_D0149
Esquema XXIII
Os compostos da invenção da fórmula geral (81), onde R20 é -Ls’-M’-Ls”-RD e D é descrito acima, podem ser preparados de acordo com os métodos do Esquema XXIV. O composto (75) pode ser convertido em (76) usando SnCI2 em etanol. A ligação de (76) com (64) usando procedimentos de ligação peptídica descritos acima para fornecer uma amida que pode ser aquecida em ácido acético a 100 °C para fornecer (77). O composto (77) pode ser reagido com SEM-CI e di-isopropiletilamina em diclorometano para fornecer (78), que pode ser reagido com (71), conforme descrito acima, para fornecer (79). O composto (79) pode ser convertido em (80) usando Selectfluor® em uma mistura de THF e água, seguido por hidrogenação com Pt em carbono em acetato de etila e redução com boro-hidreto de sódio em metanol. O composto (80) pode ser convertido em compostos (81) por mesilação com cloreto de metanossulfonila e trietilamina em temperaturas menores do que 0 °C, seguido por reação com amina primária H2N-D e desproteção usando HCI 4 N em 1,4-dioxano.
Figure BRPI1004894A2_D0150
Esquema XXIV
Certas aminas, D-NH2, nos Esquemas precedentes, são representadas pela fórmula (84), e podem ser preparadas de acordo com o método geral mostrado no Esquema XXV, em que RN é definido acima (por exemplo, halogênio, alquila, haloalquila) e RM é -N(RsRsj (por exemplo, -NEt2), heterociclila (por exemplo, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, etc.), ou -ORS (por exemplo, -O-t-butila, -O-isopropila, etc.). Fluoronitrobenzenos (82) podem ser reagidos com uma amina apropriada na presença de fosfato de potássio dibásico em um solvente, tal como DMSO, opcionalmente com aquecimento para fornecer os intermediários (83), em que Rm é -N(RsRs’) (por exemplo, -NEt2) ou heterociclila (por exemplo, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 10 ila, etc.). Fluoronitrobenzenos (82) também podem ser reagidos com alcóxidos de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) para fornecer os intermediários (83), em que RM é -ORS (por exemplo, -O-t-butila, -O-isopropila, etc.). Os intermediários (83) podem ser convertidos em (84) usando condições de redução de nitro bem conhecidas. Por exemplo, (83) pode ser convertido em (84) por hidrogenação catalítica usando paládio em carbono.
Alternativamente, (83) pode ser convertido em (84) por reação com cloreto de ferro/amônio em THF/metanol/água como solvente. Outras condições para efetuar a redução de nitro incluem aquelas descritas nos esquemas precedentes e aquelas geralmente conhecidas a uma pessoa habilitada na técnica.
Figure BRPI1004894A2_D0151
(82) (83) (84)
Esquema XXV
Nos esquemas precedentes, os compostos são mostrados, em que um anel aromático (por exemplo, fenila) é substituído com grupos em uma regioquímica particular (por exemplo, para). Um material de partida ou intermediário com para-substituição fornece um produto final com para-substituição nos Esquemas precedentes. Deve ser entendido por uma pessoa habilitada na técnica que a substituição nos Esquemas precedentes de um material de partida ou intermediário com uma regioquímica diferente (por exemplo, meta) fornecería um produto final com uma regioquímica diferente. Por exemplo, a substituição de um material de partida ou intermediário para-substituído nos Esquemas precedentes com um material de partida ou intermediário meta-substituído produziría um produto metasubstituído.
Se uma porção descrita neste relatório (por exemplo, -NH2 ou -OH) não é compatível com os métodos sintéticos, a porção pode ser protegida com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação usadas nos métodos. O grupo de proteção pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário ou composto alvo desejado. Grupos de proteção adequados e métodos para proteger ou desproteger porções são bem conhecidos na técnica, exemplos dos quais podem ser encontrados em Greene e Wuts, supra. Condições de reação e tempos de reação ideais para cada etapa individual podem variar, dependendo dos reagentes particulares utilizados e substituintes presentes nos reagentes usados. Solventes, temperaturas e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica com base na presente invenção.
Outros compostos da invenção podem ser similarmente preparados de acordo com os esquemas descritos acima, assim como os procedimentos descritos nos exemplos seguintes, conforme avaliado por aqueles habilitados na técnica. Deve ser entendido que as modalidades e esquemas descritos acima e os exemplos seguintes são fornecidos por via de ilustração, não limitação. Várias modificações no escopo da presente invenção tornar-seão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da presente descrição.
Os compostos de exemplo abaixo foram nomeados usando ChemDraw versão 9.0 ou ACD versão 12 (ACD v12). Os compostos finais para os exemplos 1 a 50 foram nomeados usando ChemDraw, a menos que de outro modo indicado como sendo nomeados usando ACD v12. Os compostos finais depois do Exemplo 50 foram nomeados usando ACD v12.
Os intermediários foram nomeados usando ChemDraw, a menos que de outro modo indica5 do como sendo nomeados usando ACD v12.
Certos compostos nos Exemplos abaixo foram purificados usando HPLC em fase reversa. A purificação foi conduzida usando uma coluna em fase reversa C18 ou C8. Os compostos foram eluídos usando um gradiente de cerca de 10 a 100 % de acetonitrila em 0,1 % de TFA aquoso; cerca de 60 a 100 % de metanol em acetato de amônio aquoso 10 mM; ou cerca de 10 a 95 % de metanol em acetato de amônio aquoso 10 mM. Para purificações conduzidas com TFA, o produto assim obtido pode estar na forma de um sal de TFA. Os compostos podem ser caracterizados como sal de TFA ou como base livre, após neutralização, extração e isolamento.
Certos compostos nos Exemplos abaixo foram purificados usando cromatografia em gel de sílica em fase normal, incluindo cromatografia instantânea tradicional ou um sistema de purificação automático (por exemplo, Isco Combi-Flash, Analogix Intelliflash) usando colunas de gel de sílica pré-empacotadas (colunas de gel de sílica de 55 ou 35 pm, Isco gold).
Solventes típicos para cromatografia em gel de sílica incluem: Acetato de etila em hexanos, Éter dietílico em hexanos, THF em hexanos, Acetato de etila em cloreto de metile20 no, Metanol em cloreto de metileno, Metanol em cloreto de metileno com NH4OH, Acetona em hexanos e Cloreto de metileno em hexanos.
EXEMPLOS
Exemplo 1 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2!2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,125 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2.1- di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino2.1- di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0152
1.4- bis(4-Nitrofenil)butano-1,4-diona
Cloreto de zinco(ll) anidro (2,73 g, 20,00 mmols) foi agitado em benzeno seco (15 ml), enquanto dietilamina (1,558 ml, 15,00 mmols) e t-butanol (1,435 ml, 15,00 mmols) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min para fornecer uma solução turva. A esta mistura foram adicionados 2-bromo-1 -(4nitrofenil)etanona (2,44 g, 10,00 mmols) e 1-(4-nitrofenil)etanona (2,477 g, 15,00 mmols), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi triturado com diclorometano para fornecer um sólido laranja que foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título (2,0 g, 61 % de rendimento).
Exemplo 1B
1.4- bis(4-Nitrofenil)butano-1,4-diol
A uma solução do produto a partir do Exemplo 1A (1,0 g, 3,05 mmols) em THF ani15 dro (30 ml) a 0 °C foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,357 g, 9,44 mmols). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura esfriada foi vertida em água, extraída com acetato de etila, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido resultante foi triturado com diclorometano para fornecer um sólido castanho que foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título (0,82 g, 81 % de rendimento).
Exemplo 1C
Dimetanossulfonato de 1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-di-ila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 1B (0,80 g, 2,407 mmols) em CH2CI2 seco (25 ml) a 0 °C foi adicionada trietilamina (1,007 ml, 7,22 mmols), seguido por adição, às gotas, de cloreto de metanossulfonila (0,469 ml, 6,02 mmols). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, tempo no qual o material de partida se tornou lentamente solução. Depois da agitação durante 1 h a 0 °C, um precipitado começou a ser formado. NH4CI aquoso saturado (4 ml) foi adicionado, e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi lavada com água (2x10 ml), e a camada orgânica foi tratada com hexanos (10 ml) para fornecer um sólido laranja que foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (0,75 g, 64 % de rendimento).
Exemplo 1D
1-(4-Fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 1C (0,6 g, 1,228 mmol) e 4-fluoroanilina (2,0 ml, 20,82 mmols) foram combinados e agitados a 50 °C durante a noite. A mistura resultante foi particionada entre HCI 0,2 N (50 ml) e acetato de etila (3 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 40 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros cis e trans (0,5 g, 100 % de rendimento).
Exemplo 1E
4,4’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 1D (0,501 g, 1,23 mmol) em etanol (5 ml) e THF (5,00 ml) foram adicionados pó de ferro (0,412 g, 7,38 mmols) e uma solução de cloreto de amônio (0,197 g, 3,69 mmols) em água (1,0 ml). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 45 min. A mistura foi esfriada, filtrada através de Celite, lavada com etanol, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 100 % de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros cis e trans (0,135 g, 32 %).
Exemplo 1F
2,2’-(4,4’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 1E (0,13 g, 0,374 mmol), ácido (S)-1(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (0,201 g, 0,935 mmol) e HATU (0,356 g, 0,935 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionada base de Hunig (0,196 ml, 1,123 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi vertida em água e extraída por acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 5 a 100 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (0,28 g, 100 %).
Exemplo 1G (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-(i-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))dipirrolidino2-carboxamida
Ao produto a partir do Exemplo 1F (0,28 g, 0,377 mmol) em CH2CI2 (2,0 ml) foi adicionado TFA (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 min e concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre em CH2Cl2:2-PrOH 3:1 e NaHCO3 aquoso saturado A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (0,195 g, 95 % de rendimento).
Exemplo 1H (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2.1- di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino2.1- di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 1G (0,03 g, 0,055 mmol), ácido (S)-296 (metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (0,0262 g, 0,138 mmol) e HATU (0,0526 g, 0,138 mmol) em DMSO (0,5 ml) foi adicionada base de Hunig (0,029 ml, 0,166 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi vertida em água (2 ml) e extraída por acetato de etila (2x2 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e submetidas à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 %. O isômero de pirrolidina trans-substituído foi o primeiro de 2 estereoisômeros a eluir, fornecendo o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros (0,014 g, 29 % de rendimento): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 - 1,01 (m, J = 4,99 Hz,
18 H) 1,62 - 1,68 (m, 2 H) 1,81 -1,93 (m, 6 H) 1,94 - 2,04 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,69 (m, 2 H) 3,73 - 3,81 (m, 2 H) 4,18 - 4,24 (m, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,81,5,42 Hz, 2 H) 5,16 (d, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,05, 4,39 Hz, 2 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,12 (d, 4 H) 7,50 (d, J = 8,02 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de ECS0 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV
1 b-Con1 na presença de FBS 5 %. O ensaio de réplicon 1 b-Con1 é descrito abaixo.
Exemplo 2 (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0153
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 1G (0,03 g, 0,055 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (0,0262 g, 0,138 mmol) e HATU (0,0526 g, 0,138 mmol) em DMSO (0,5 ml) foi adicionada base de Hunig (0,029 ml, 0,166 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi vertida em água (2 ml) e extraída por acetato de etila (2x2 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e submetidas à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 %. O isômero de pirrolidina cis-substituído foi o segundo de 2 estereoisômeros a eluir, fornecendo o composto do título (0,018 g, 37 % de rendimento): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93-1,01 (m, J = 3,04 Hz, 18 H) 1,75 - 1,94 (m, 6 H) 1,94-2,05 (m,
2 H) 2,11 - 2,22 (m, 2 H) 2,31 - 2,35 (m, 1 H) 3,54 (s, 6 H) 3,61 - 3,70 (m, 2 H) 3,74 - 3,83 (m, 2 H) 4,22 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 4,46 (dd, J = 8,02, 5,42 Hz, 2 H) 4,65 (t, 2 H) 6,34 (dd, 2 H) 6,86 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,08 (d, 2 H) 7,43 (d, J = 7,81 Hz, 4 H) 7,60 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 10,05 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 3 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0154
O produto a partir do Exemplo 1H foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 1:1 de hexanos:(IPA:EtOH 2:1). O composto do título foi o primeiro de 2 estereoisômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,97 (s, 18 H) 1,61 -1,67 (m, J=5,64 Hz, 2 H) 1,79-1,92 (m, 6 H) 1,93-2,04 (m, J = 5,86 Hz, 2 H) 2,07 - 2,20 (m, J = 6,51 Hz, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,69 (m, 2 H) 3,71 3,83 (m, 2 H) 4,21 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,97, 5,37 Hz, 2 H) 5,15 (d, J = 6,51 Hz, 2 H) 6,20 (dd, 2 H) 6,78 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 4 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0155
O produto a partir do Exemplo 1H foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 1:1 de hexanos:(IPA:EtOH 2:1). O composto do título foi o segundo de 2 estereoisômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 18 H) 1,64 (d, J = 5,53 Hz, 2 H) 1,78 -1,93 (m, 6 H) 1,94 - 2,06 (m, 2 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,69 (m, 2 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 4,20 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,92, 5,42 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,29 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H) 6,77 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 5 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,199
1G para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros.
Exemplo 5D (2S,2’S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(1 -oxobutano-2,1 -di5 il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino2,1 -di-il))bis(1 -oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 5C (0,102 g, 0,188 mmol), ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0,064 g, 0,395 mmol) e HATU (0,150 g, 0,395 mmol) em
DMSO (2 ml) foi adicionada base de Hunig (0,099 ml, 0,565 mmol), e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 min. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 4 % de MeOH em diclorometano para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de estereoisômeros (0,158 g, 94 % de rendimento): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 - 0,96 (m, 6 H) 1,53 (d, J = 4,34 Hz, 2 H) 1,59 - 1,73 (m, 2 H) 1,80- 1,96 (m, J = 6,29 Hz, 4 H) 1,96 - 2,06 (m, 2 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,67 3,79 (m, 2 H) 4,12 - 4,23 (m, 2 H) 4,42 (dd, J = 8,13, 4,66 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H) 6,77 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 7,59 Hz, 4 H) 7,30 (dd,
J = 7,59, 3,25 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 4 H) 8,16 (s, 2 H) 9,95 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 6 (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,125 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-hidróxi-3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1 ,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino2,1-di-il))bis(3-hidróxi-3-metil-1 -oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0156
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 5C (0,1 g, 0,185 mmol), ácido (S)-3100 hidróxi-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,074 g, 0,388 mmol) e HATU (0,147 g, 0,388 mmol) em DMSO (2 ml) foi adicionada base de Hunig (0,097 ml, 0,554 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 min. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 4 % de MeOH em diclorometano para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de estereoisômeros (0,162 g, 97 % de rendimento): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J = 10,19 Hz, 12 H) 1,64 (d, J = 5,64 Hz, 2 H) 1,87 -1,98 (m, 6 H) 2,09 - 2,22 (m, 2 H) 3,55 (s, 6 H) 3,58 - 3,66 (m, 2 H) 3,66 - 3,74 (m, 2 H) 3,83 - 3,92 (m, 2 H) 4,37 (s, 2 H) 4,44 - 4,50 (m, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 5,11 (s, 2 H) 5,17 (d, J = 6,18 Hz, 2 H) 6,15 - 6,28 (m, 2 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,13 Hz, 4 H) 7,51 (d, J = 7,81 Hz, 4 H) 8,11 - 8,23 (m, 2 H) 9,67 (d, J = 9,11 Hz, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 7 (2S,2’S,3R,3’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metóxi-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S,3R,3’R)-1,1'-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-ii))bis(3-metóxi-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0157
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 5C (0,025 g, 0,046 mmol), ácido (2S,3R)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0,01941 g, 0,102 mmol) e HATU (0,0439 g, 0,115 mmol) em DMSO (0,2 ml) foi adicionada base de Hunig (0,024 ml, 0,138 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, e depois foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (0,040 g, 93 % de rendimento): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,31 (m, 6 H)
101 ν
ί ·<·
1,64 (d, J = 5,10 Hz, 2 Η) 1,83 -1,93 (m, J = 12,42, 12,42 Hz, 4 H) 1,93 - 2,03 (m, 2 H) 2,11 2,19 (m, 2 H) 3,10 - 3,18 (m, J = 6,94 Hz, 2 H) 3,24 (d, J = 4,99 Hz, 6 H) 3,42 - 3,49 (m, J = 10,84, 6,72 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,79 - 3,89 (m, 2 H) 4,26 (t, J = 7,10 Hz, 2 H) 4,41 (dd, J = 7,97, 4,93 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,29 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,11, 4,34 Hz, 2 H) 6,78 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 7,12 (d, 4 H) 7,33 (dd, J = 7,70, 3,47 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,13 Hz, 4 H) 9,95 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 8 (2S,2’S,3R,3’R)-1,r-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metóxi-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0158
O produto a partir do Exemplo 7 foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 1:3 de hexanos:(IPA:EtOH 1:1), O composto do título foi o primeiro de 2 estereoisômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSOD6) δ ppm 1,13 (d, J = 6,18 Hz, 6 H) 1,64 (d, J = 5,64 Hz, 2 H) 1,82 - 1,93 (m, 4 H) 1,95 2,04 (m, 2 H) 2,10 - 2,19 (m, 2 H) 3,25 (s, 6 H) 3,44 - 3,48 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,62 - 3,71 (m, 2 H) 3,79 - 3,87 (m, 2 H) 4,26 (t, J = 7,75 Hz, 2 H) 4,41 (dd, J = 7,92, 4,99 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,51 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,34 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,95 (s, 2 Η), O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 9 (2S,2’S,3R,3’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metóxi-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0159
Figure BRPI1004894A2_D0160
O produto a partir do Exemplo 7 foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 1:3 de hexanos:(IPA:EtOH 1:1). O composto do título foi o segundo de 2 estereoisômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J-6,18 Hz, 6 H) 1,64 (d, J = 5,64 Hz, 2 H) 1,82 - 1,93 (m, 4 H)
102
1,95 - 2,06 (m, 2 Η) 2,10 - 2,21 (m, 2 Η) 3,24 (s, 6 Η) 3,42 - 3,48 (m, 2 Η) 3,53 (s, 6 Η) 3,61 3,73 (m, 2 Η) 3,78 - 3,88 (m, 2 Η) 4,26 (t, J = 7,75 Hz, 2 H) 4,41 (dd, J = 7,92, 4,99 Hz, 2 H)
5,16 (d, J = 6,18 Hz, 2 H) 6,20 (dd, 2 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 4 H)
7,33 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 9,95 (s, 2 Η). O composto do título apre5 sentou um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 10 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,110 di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)carbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0161
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 1G (0,030 g, 0,055 mmol), ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,024 g, 0,14 mmol) e HATU (0,052 g, 0,14 mmol) em DMSO (0,3 ml) foi adicionada base de Hunig (0,024 ml, 0,166 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada e submetida à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 %. O isômero de pirrolidina trans-substituído foi o primeiro de 2 estereoi20 sômeros a eluir, fornecendo o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros (9 mg,
%): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,96 (m, 12 H) 1,64 (d, J = 5,75 Hz, 2 H) 1,82 - 1,92 (m, 6 H) 1,95 - 2,06 (m, 2 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 - 3,68 (m, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, J = 5,86 Hz, 2 H) 4,02 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J = 7,92,4,88 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,18 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H) 6,77 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J =
8,51, 1,68 Hz, 4 H) 7,31 (dd, J= 8,24, 3,36 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 7,26 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 11 (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1103 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0162
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 1G (0,030 g, 0,055 mmol), ácido (S)2-(metoxicarbonilamirio)-3-metilbutanoico (0,024 g, 0,14 mmol) e HATU (0,052 g, 0,14 mmol) em DMSO (0,3 ml) foi adicionada base de Hunig (0,024 ml, 0,166 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada e submetida à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 %. O isômero de pirrolidina cis-substituído foi o segundo de 2 estereoisômeros a eluir, fornecendo o composto do título (11 mg, 20 %): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (s, 2 H) 8,26 (s, 2 H) 7,77 - 7,83 (m, 4 H) 7,68 - 7,73 (m, 4 H) 7,01 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 6,61 - 6,71 (m, 2 H) 6,23 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 4,87 - 4,97 (m, 2 H) 4,67 - 4,78 (m, 2 H) 4,42 - 4,52 (m, 2 H) 3,99 - 4,09 (m, 2 H) 3,87 3,97 (m, 2 H) 3,84 (s, 6 H) 1,22 (dd, J = 6,78, 2,11 Hz, 6 H) 1,15 (dd, J = 6,72, 2,06 Hz, 6 H). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 12 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1di-il)carbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0163
O produto a partir do Exemplo 10 foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 1:1 de hexanos:(2-PrOH:EtOH 2:1). O composto do título foi eluído como o primeiro de 2 estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,84 - 0,97 (m, 12 H) 1,64 (d, J = 5,64 Hz, 2 H) 1,88 (s, 6 H) 1,95 - 2,05 (m, 2 H) 2,08 - 2,19 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,58 - 3,66 (m, 2 H) 3,76 - 3,85 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 8,51 Hz, 2 H)
4,42 (dd, J = 8,02,4,88 Hz, 2 H) 5,15 (d, J = 6,51 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,31 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
104
Exemplo 13 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1di-il)carbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0164
O produto a partir do Exemplo 10 foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 1:1 de hexanos:(2-PrOH:EtOH 2:1). O composto do título eluído como o segundo de 2 estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,97 (m, 12 H) 1,65 (d, 2 H) 1,80 - 2,05 (m, 8 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 - 3,68 (m, 2 H) 3,76 - 3,87 (m, 2 H) 4,01 (t, 2 H) 4,42 (dd, 2 H)
5,16 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H) 6,77 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 7,12 (d,
J = 8,57 Hz, 4 H) 7,30 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 14 (1S,1’S)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(2-oxo-1 -((R)tetraidrofurano-3-il)etano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (1S,1’S)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(2-oxo-1-((R)-tetraidrofurano-3-il)etano-2,1-di20 il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0165
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 5C (0,013 g, 0,024 mmol), HATU (0,02275 g, 0,060 mmol) e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetraidrofurano-3il)acético (0,0107 g, 0,053 mmol) em DMSO (0,200 ml) foi adicionada base de Hunig (0,013 ml, 0,072 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, vertida em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo, e o material bruto foi purificado em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep.
105 usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 % para fornecer o composto do título (6,9 mg, 28 % de rendimento): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,77 (m, 4 H) 1,80 - 1,94 (m, 6 H) 1,93 - 2,06 (m, 2 H) 2,08 - 2,21 (m, 2 H) 3,44 (dd, J = 8,46, 6,29 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,56 - 3,68 (m, 8 H) 3,68 - 3,77 (m, 2
H) 3,80 - 3,90 (m, 2 H) 4,23 (t, J = 8,84 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 8,02, 4,77 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,29 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,11, 4,45 Hz, 2 H) 6,77 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 7,13 (d, J= 8,57 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,60 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de ECS0 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 15 (1S,1’S)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(2-oxo-1-((R)tetraidrofurano-3-il)etano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0166
O produto a partir do Exemplo 14 foi separado por cromatografia quiral em uma co15 luna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 2:3 de hexanos:(2-PrOH:EtOH 1:1). O composto do título foi eluido como o primeiro de 2 estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,78 (m, 4 H) 1,79 - 1,94 (m, 6 H) 1,94 - 2,05 (m, 2 H) 2,09 2,23 (m, J = 5,10 Hz, 2 H) 3,44 (dd, J = 8,35, 6,40 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,57 - 3,73 (m, 8 H) 3,71 - 3,80 (m, 2 H) 3,81 - 3,89 (m, 2 H) 4,23 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,97, 4,83 Hz,
2 H) 5,16 (d, J = 6,07 Hz, 2 H) 6,16 - 6,24 (m, 2 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,57
Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,60 (d, J = 8,02 Hz, 2 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 16 (1S,1’S)-2,2’-((2S, 2’S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1 -(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(2-oxo-1-((R)tetraidrofurano-3-il)etano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0167
•0
106
O produto a partir do Exemplo 14 foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak eluindo com uma mistura 2:3 de hexanos:(2-PrOH:EtOH
1:1). O composto do título foi eluído como o segundo de 2 estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,77 (m, 4 H) 1,80 - 1,94 (m, 6 H) 1,93 - 2,06 (m, 2 H)
2,08 - 2,21 (m, 2 H) 3,44 (dd, J = 8,46, 6,29 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,56 - 3,68 (m, 8 H) 3,68 3,77 (m, 2 H) 3,80 - 3,90 (m, 2 H) 4,23 (t, J = 8,84 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 8,02, 4,77 Hz, 2 H) 5,16 (d, J= 6,29 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,11, 4,45 Hz, 2 H) 6,77 (t, J = 8,95 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,60 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 17 (R,2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(1-((R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)pirrolidino-2-carboxamida) e (R,2S,2’S)N,N’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1-((R)-2-fenil-215 (piperidin-1 -il)acetil)pirrolidino-2-carboxamida)
Figure BRPI1004894A2_D0168
A uma mistura de sal de TFA do ácido (R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acético (0,0455 mg, 0,137 mmol), o produto a partir do Exemplo 1G (0,030 g, 0,055 mmol) e HATU (0,0526 g, 0,138 mmol) em DMSO (0,300 ml) foi adicionada base de Hunig (0,029,0 ml, 0,166 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi submetido à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 % (8,3 mg, 11 %): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 1,42 (m, 4 H) 1,61 -2,02 (m, 16 H) 2,62-2,81 (m, 4 H) 3,01 -3,23 (m, J=9,32 Hz, 4 H) 3,87
- 3,98 (m, 2 H) 4,40 - 4,47 (m, J = 8,24 Hz, 2 H) 5,14 - 5,24 (m, 2 H) 5,50 (d, J = 8,78 Hz, 2
H) 6,23 (dd, J = 8,89, 4,34 Hz, 2 H) 6,75 - 6,84 (m, 2 H) 7,16 (d, J = 7,81 Hz, 4 H) 7,48 - 7,59 (m, 12 H) 7,62 (d, J = 3,69 Hz, 4 H) 9,89 (s, 2 H) 10,17 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 18 (R,2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2S,5R)-1-(4-Fluorofenil)pin-olidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(1-((R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)pirrolidino-2-carboxamida)
107
Figure BRPI1004894A2_D0169
A uma mistura de sal de TFA do ácido (R)-2-fenil-2-(piperidin-1-il)acético (0,0455 mg, 0,137 mmol), o produto a partir do Exemplo 1G (0,030 g, 0,055 mmol) e HATU (0,0526 g, 0,138 mmol) em DMSO (0,300 ml) foi adicionada base de Hunig (0,029,0 ml, 0,166 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi submetido à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 % (8,7 mg, 12 %): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 1,43 (m, 4 H) 1,62 - 2,03 (m, J = 80,02 Hz, 16 H) 2,08 - 2,18 (m, 2 H) 2,62 - 2,85 (m, 4 H)
3,04 - 3,24 (m, 4 H) 3,88 - 3,99 (m, 2 H) 4,41 - 4,52 (m, 2 H) 4,64 - 4,72 (m, 2 H) 5,52 (d, J =
8,24 Hz, 2 H) 6,36 (dd, J= 9,05, 4,50 Hz, 2 H) 6,88 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,41 - 7,68 (m, 18 H) 9,89 (s, 2 H) 10,23 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 19 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(1-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0170
-(4-Fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)-1 H-pirrol
A uma pasta fluida do produto a partir do Exemplo 1A (1,5 g, 4,57 mmols) em ácido acético (22,85 mL) foi adicionada 4-fluoroanilina (4,33 ml, 45,7 mmols). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 24 h. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e éter e vigorosamente agitada, filtrada e seca para fornecer 1,67 g (91 %) do composto do título.
Exemplo 19B
4,4’-(1 -(4-Fluorofenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)dianilina
A uma solução do Exemplo 19A (1,017 g, 2,496 mmols) em etanol (15 mL) e THF (15 mL) foi adicionado pó de ferro (0,836 g, 14,98 mmols), seguido por cloreto de amônio
108 (0,401 g, 7,49 mmols) e água (3,75 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 45 min. A pasta fluida foi filtrada através de Celite, lavada com etanol, o filtrado combinado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (eluição por gradiente de 30 a 50 % de EtOAc:hexanos) para fornecer 1,09 g (77 %) do composto do título.
Exemplo 19C
2,2’-(4,4’-(1-(4-Fluorofenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A uma solução do Exemplo 19B (1,09 g, 3,17 mmols) em DMF (15,87 mL) na temperatura ambiente foram adicionados HATU (2,66 g, 6,98 mmols), ácido (S)-1-(terc10 butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (1,503 g, 6,98 mmols) e base de Hunig (2,218 mL, 12,70 mmols). A agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi particionada entre água e EtOAc adicionado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição por gradiente de 20 a 50 % de EtOAc/hexanos). MS (ESI; Μ + H) m/z = 738.
Exemplo 19D (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-(1-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))dipirrolidino2-carboxamida
Ao produto a partir do Exemplo 19C (100 mg, 0,136 mmol) em CH2CI2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada, o resíduo particionado entre água e 25 % de IPA-CHCI3 e neutralizado com NaHCO3. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco usado sem purificação adicional. MS (DCI; Μ + H) m/z = 538.
Exemplo 19E (2S,2’S)-1,1'-((2S,2’S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,125 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 19D (0,073 g, 0,136 mmol) em CH2CI2 (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionada base de Hunig (0,070 mL, 0,407 mmol). A isto depois foi adicionado ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (0,054 g, 0,285 mmol), seguido por HATU (0,114 g, 0,299 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h, depois lavada com NaHCO3 saturado e a fase orgânica concentrada e 0 resíduo purificado por cromatografia em coluna (1 % de eluição por gradiente de 0 a 3 % de MeOHCH2CI2) para fornecer 0 composto desejado como um sólido castanho claro. MS (ESI; M + H) m/z = 881; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 18 H), 1,81 - 1,89 (m, 4 H),
1,95 - 2,00 (m, 2 H), 2,11 - 2,16 (m, 2 H), 3,53 (s, 6 H), 3,61 - 3,65 (m, 2 H), 3,75 - 3,79 (m, 2
H), 4,20 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 4,39 - 4,42 (m, 2 H), 6,39 (s, 2 H), 6,96 (d, J = 8,69 Hz, 4 H), 7,07 - 7,10 (m, 4 H), 7,17 (dd, J = 8,70, 8,70 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,70 Hz, 4 H), 10,01 (br s,
109
Η). Ο composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 20 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,15 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-dHl))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0171
2,5-Bis(4-nitrofenil)-1-fenilpirrolidina
Uma mistura do produto a partir do Exemplo 1C (50 mg, 0,102 mmol) e anilina (0,2 ml, 2,19 mmols) foram agitadas na temperatura ambiente durante 48 h. A mistura foi particionada entre HCI aquoso 1 N e acetato de etila, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 50 % de acetato de etila em hexanos. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (19 mg, 48 %).
Exemplo 20B
2,2’-(4,4’-(1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 20A (19 mg, 0,049 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1E. O produto bruto foi submetido às condições descritas no Exemplo 1F para fornecer o composto do título (33 mg, 93 %).
Exemplo 20C (2S,2’S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,125 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,r-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 20B (30 mg, 0,041 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1G, e o produto bruto foi submetido às condições descritas no Exem110 pio 1 Η. O produto bruto foi submetido à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso
0,1 %. O isômero de pirrolidina trans-substituído foi o primeiro de 2 estereoisômeros a eluir, fornecendo o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros (7 mg, 19 %):
RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,95 (d, J = 5,31 Hz, 18 H) 1,59 -1,67 (m, 2 H) 1,79 - 1,91 (m, 4 H) 1,91 - 2,02 (m, 2 H) 2,08 - 2,17 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,58 3,68 (m, 2 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 4,19 (d, J = 9,00 Hz, 2 H) 4,42 (dd, 2 H) 5,17 (d, J = 5,64 Hz, 2 H) 6,24 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 6,39 (t, J = 7,37 Hz, 2 H) 6,90 (t, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,07 (d, 2 H) 7,11 (d, 4 H) 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 21 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5R)-1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano15 2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 20B (30 mg, 0,041 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1G, e o produto bruto foi submetido às condições descritas no Exemplo 1H. O produto bruto foi submetido à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em TFA aquoso
0,1 %. O isômero de pirrolidina cis-substituído foi o segundo de 2 estereoisômeros a eluir, fornecendo o composto do título (8,5 mg, 24 %): RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSOde) δ ppm 0,96 (d, J = 3,25 Hz, 18 H) 1,74 -1,91 (m, 6 H) 1,93 - 2,03 (m, 2 H) 2,10 - 2,20 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,58 - 3,69 (m, 2 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 4,20 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 4,45 (dd, J = 7,97, 5,37 Hz, 2 H) 4,68 (t, J = 5,20 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 6,56 (t, J =
7,26 Hz, 2 H) 6,98 (t, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,07 (d, 2 H) 7,42 (d, J = 8,02 Hz, 4 H) 7,58 (d, J =
8,57 Hz, 4 H) 10,03 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 22 (1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,130 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila e (1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino2,1-di-il))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
111
Figure BRPI1004894A2_D0172
O produto a partir do Exemplo 5C (25 mg, 0,046 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 5D, substituindo ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanoico, para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros (42 mg, 48 %): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 2 H) 7,67 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) 7,51 - 7,57 (m, 4 H) 7,29 - 7,44 (m, 8 H) 7,15 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 6,74 - 6,83 (m, 2 H) 6,17 - 6,28 (m, J = 9,00, 4,34 Hz, 2 H) 5,48 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) 5,12 - 5,24 (m, 1 H) 4,33 - 4,43 (m, J = 8,13 Hz, 2 H) 3,75 - 3,87 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 1,73 2,05 (m, 8 H) 1,62 - 1,70 (m, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 23 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4(trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
ÇFj
Figure BRPI1004894A2_D0173
Figure BRPI1004894A2_D0174
O'
112
Exemplo 23A
4,4’-((2S,5S)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina e 4,4’-((2R,5R)-1(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
O produto a partir do Exemplo 1C (0,74 g, 1,5 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1D, substituindo 4-(trifluorometil)anilina por 4-fluoroanilina. O produto obtido foi submetido às condições descritas no Exemplo 1E para fornecer o composto do título como uma mistura racêmica de estereoisômeros de pirrolidina trans-substituídos (0,10 g, 17%).
Exemplo 23B (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-(Tnfluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida e (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
O produto a partir do Exemplo 23A (0,95 g, 0,24 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1F para fornecer um sólido (0,166 g, 88 %), que foi dissolvido em HCI 4 M em 1,4-dioxano (2 ml), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi concentrada e seca a vácuo para fornecer um sal de HCI do composto do título como uma mistura 1:1 de estereoisômeros.
Exemplo 23C (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 23B (58 mg, 0,083 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1H para fornecer o composto do título como um sólido incolor (30 mg, 39 %): RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,03 (s, 2 H) 7,52 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,25 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,14 (d, J = 7,48 Hz, 4 H) 7,06 - 7,11 (m, 2 H) 6,36 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,23 - 5,33 (m, 2 H) 4,39 - 4,48 (m, 2 H) 4,21 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 3,58 - 3,69 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 2,08 - 2,21 (m, 2 H) 1,93 - 2,06 (m, 2 H) 1,76 1,94 (m, 4 H) 1,61 -1,73 (m, 2 H) 0,96 (m, 18 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 24 (2S,2’S,3S,3’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxopentano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S,3S,3’S)-1,r-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’113 ((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxopentano-2,1-di-il)dicarbamato de
Figure BRPI1004894A2_D0175
O produto a partir do Exemplo 1G (20 mg, 0,037 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1H, substituindo ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilpentanoico (15,4 mg, 0,081 mmol) por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico. O composto do título foi obtido como uma mistura 1:1 de diastereômeros (13,5 mg, 41 %) depois da cromatografia em gel de sílica (0 a 5 % de MeOH/CH2CI2): RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,99 (s, 2 H) 7,50 (dd, J = 8,46, 1,52 Hz, 4 H)
7,36 (dd, J = 8,35, 3,04 Hz, 2 H) 7,13 (dd, J = 8,62, 1,79 Hz, 4 H) 6,78 (t, J = 8,89 Hz, 2 H)
6,20 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,29 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,92, 4,77 Hz, 2 H) 4,02 - 4,13 (m, 2 H) 3,77 - 3,89 (m, 2 H) 3,57 - 3,67 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 2,08 - 2,21 (m, J = 14,96 Hz, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 2 H) 1,81 -1,93 (m, J = 5,42 Hz, 4 H) 1,60 - 1,79 (m, 4 H) 1,42 -1,57 (m, 2 H) 1,04 -1,18 (m, 2 H) 0,89 (t, J = 6,51 Hz, 6 H) 0,76 - 0,85 (m, 6 H). O compos15 to do título apresentou um valor de EC5q menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 25 (2S,2’S,3R,3’R)-1,1'-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metii-120 oxopentano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2'S,3R,3’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxopentano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
114
Figure BRPI1004894A2_D0176
O produto a partir do Exemplo 1G (25 mg, 0,046 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 1H, substituindo ácido (2S,3R)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilpentanoico (19,2 mg, 0,102 mmol) por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico. O composto do título foi obtido como uma mistura 1:1 de diastereômeros (20,5 mg, 50 %) depois da cromatografia em gel de sílica (0 a 5 % de MeOH/CH2CI2): RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,96 (s, 2 H) 7,49 (d, J = 8,35 Hz, 4 H) 7,14 (t, J = 7,43 Hz, 4 H) 6,77 (t, J = 8,89 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,11,4,45 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 4,38 - 4,48 (m, 2 H) 4,18 - 4,28 (m, 2 H) 3,69 - 3,82 (m, 2 H) 3,55 - 3,64 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 1,95 - 2,05 (m, 2 H) 1,72 -1,95 (m, 6 H) 1,58 - 1,70 (m, J =
5,64 Hz, 2 H) 1,40 - 1,55 (m, 2 H) 1,06 - 1,18 (m, 2 H) 0,79 - 0,91 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 26 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,115 fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)carbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0177
2-Formilpirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila
A um frasco de três pescoços de 500 mL seco em estufa purgado com nitrogênio 20 foram adicionados cloreto de oxalila (5,32 mL, 60,8 mmols) e diclorometano anidro (125 mL), e a solução foi esfriada a -78 °C. Uma solução de DMSO anidro (7,30 mL, 103 mmols)
115 em diclorometano anidro (25 mL) foi adicionada, às gotas, a partir de um funil de adição de pressão constante durante 20 min. Uma solução de 2-(hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (9,41 g, 46,8 mmols) em diclorometano anidro (50 mL) foi adicionada, às gotas, a partir de um funil de adição de pressão constante durante 20 min, depois a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 min. Trietilamina (32,6 mL, 234 mmols) foi adicionada, às gotas, por intermédio de uma seringa durante 5 min e a mistura branca espessa agitada em um banho de gelo-água durante 30 min. A reação foi extinta com 10 % (p/v) de ácido cítrico aquoso (30 mL), vertida em um funil separatório com Et2O (550 mL) e 10 % (p/v) de ácido cítrico aquoso, as camadas separadas e a fase orgânica lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um óleo amarelo (9,4 g), que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 26B
2-(1H-lmidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila O produto a partir do Exemplo 26A (20 g, 100 mmols) foi dissolvido em metanol (50,2 mL) e hidróxido de amônio (50,2 mL) foi adicionado. A esta solução, glioxal (40 % em água; 24,08 mL, 211 mmols) foi adicionado, às gotas, durante 10 min. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL), e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em um sólido castanho. O sólido foi tratado com éter e concentrado. O sólido depois foi triturado com éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mL) para fornecer 17 g de sólido, que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 26C
2-(4,5-Dibromo-1 H-im idazol-2-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-terc-butila N-bromossuccinimida (108 mmols) foi adicionada a uma solução fria (0 °C) do pro25 duto a partir do Exemplo 26B (12,05 g, 50,8 mmols) em diclorometano (200 mL), agitada em banho de gelo durante 2 h e depois concentrada, dissolvida em acetato de etila (250 mL) lavada com água (3 x 150 mL), salmoura (1 x 100 mL), seca (MgSO4) e concentrada em um resíduo muito escuro, perseguida com diclorometano/hexanos (1:1) para fornecer um sólido marrom (-19 g). O sólido foi triturado com éter (-100 mL), filtrado para isolar um sólido cas30 tanho (13,23 g, 65 % de rendimento).
Exemplo 26D
2-(5-Bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila ou 2-(4Bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 26C (6,25 g, 15,82 mmols) foi dissolvido em dioxano (200 mL) e água (200 mL) em um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um condensador e rolha de vidro, uma solução de sulfito de sódio (22,38 g, 174 mmols) foi adicionada em água (200 mL), e aquecida em refluxo com manta de aquecimento durante 16 h. A
116 reação se apresentou como uma solução homogênea âmbar avermelhada. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, dioxano removido e alguma água por evaporação rotativa, extraída com diclorometano, os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados por evaporação rotativa, coeva5 porando com hexanos/diclorometano 2:1 (100 mL) para fornecer uma espuma bege (4,38 g). A espuma foi dissolvida em diclorometano (2 mL), hexanos (2 mL) foram adicionados, a solução aplicada à coluna e purificada por cromatografia instantânea em gel de sílica eluindo com 30 a 80 % de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,48 g).
Exemplo 26E
1.4- bis(4-Bromofenil)butano-1,4-diona
A uma solução de cloreto de zinco(ll) (19,62 g, 144 mmols) em benzeno (108 mL) foram adicionados dietilamina (11,16 mL, 108 mmols) e 2-metilpropan-2-ol (10,32 mL, 108 mmols) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. 2-Bromo-1-(415 bromofenil)etanona (20,0 g, (72 mmols) e 1-(4-bromofenil)etanona (21,48 g, 108 mmols) foram adicionadas em uma porção, e a mistura foi agitada durante a noite (18 h), extinta com H2SO4 5 % (500 mL) e vigorosamente agitada para induzir a precipitação do produto, que foi coletado por filtração a vácuo e lavado com benzeno, água, metanol, depois diclorometano, sucessivamente. O produto foi seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (11,15 g, 39,1 % de rendimento).
Exemplo 26 F
2.5- bis(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)-1 H-pirrol
A uma solução do produto a partir do Exemplo 26E (4,00 g, 10,10 mmols) em tolueno (40 mL) foi adicionada 4-terc-butilanilina (1,81 g, 12,12 mmols), seguido por TFA (2,30 g,
20,20 mmols). A mistura foi aquecida a 110 °C durante 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e água e éter dietílico foram adicionados. A mistura foi agitada durante 15 min, filtrada, lavada com água e éter dietílico e seca para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,61 g; 90 % de rendimento).
Exemplo 26G
1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 Hpirrol
A uma solução do produto a partir do Exemplo 26F (2,32 g, 4,56 mmols) em DMSO (26 mL) na temperatura ambiente foram adicionados bis(pinacolato)diborano (2,54 g, 10,02 mmols), acetato de potássio (5,00 g, 36,4 mmols) e PdCI2(dppf) (744 mg, 0,91 mmol). A mis35 tura foi desgaseificada e aquecida a 85 °C. Depois de 4 h, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água, seguido por salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi absorvido em 20 % de acetato
117 de etila:hexanos e filtrado através de um plugue curto de gel de sílica (eluição com 20 % de acetato de etila:hexanos) e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (1,62 g; 59 % de rendimento).
Exemplo 26H
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Himidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Uma mistura do produto a partir do Exemplo 26D (664 mg, 2,10 mmols), o produto a partir do Exemplo 26G (1,48 g, 2,45 mmols), carbonato de sódio 2 M (1400 pL, 2,80 mmols) e Pd(dppf)CI2 (51,2 mg, 0,070 mmol) em DME (2800 pL) foram submetidos à irradi10 ação por micro-ondas a 140 °C durante 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila, depois lavada com água e salmoura, e seca em Na2SO4. O produto foi purificado em gel de sílica, eluído com 30 a 70 % de acetato de etila:hexanos para fornecer o composto do título (140 mg; 24 % de rendimento).
Exemplo 26I (2S,2’S)-4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2(pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
A uma solução do produto a partir do Exemplo 26H (135 mg, 0,164 mmol) em diclorometano (2 mL) na temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,60 mL). Depois de 3 h, o solvente foi removido e o resíduo particionado entre água e 25 % de álcool isopropíli20 co:CHCI3; neutralizado com NaHCO3. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi diretamente usado na reação seguinte (98 mg; 96 % de rendimento).
Exemplo 26J (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di25 il)carbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 261 (98 mg, 0,158 mmol) em DMF (2 mL) na temperatura ambiente foram adicionados ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (61 mg, 0,347 mmol), EDAC (66 mg, 0,347 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol hidratado (53 mg, 0,347 mmol). Depois de 3 h, a mistura foi transferida a um funil separató30 rio com acetato de etila e água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (1 % de eluição por gradiente de 0 a 4 % de metanokdiclorometano) para fornecer o material desejado como um sólido amarelo claro (70 mg; 30 % de rendimento). RMN de 1H (MeOH-d4; 400 MHz): δ 7,55 - 7,30 (m, 6 H), 7,25 - 6,96 (m, 8 H), 6,45 (s, 2 H), 5,12 (dd, J = 5,43, 5,43 Hz, 2 H), 4,20 (d, J = 7,26 Hz, 2 H), 4,02 - 3,90 (m, 2 H), 3,85 - 3,80 (m, 2
H), 3,64 (s, 6 H), 2,36 - 1,93 (m, 10 H), 1,31 (s, 9 H), 0,97 - 0,86 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
118
Exemplo 27 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0178
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidino-3,4-diol
Uma solução de 3,4-O-isopropilideno-D-manitol (2,24 g, 10,08 mmols) em metanoldiclorometano 2:1 (45 mL) foi tratada com diacetato de iodobenzeno (7,95 g, 24,19 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada por evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em solução aquosa de ácido suifúrico 0,1 M (20,6 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi ajustada ao pH 6 pela adição de bicarbonato de sódio sólido. A mistura depois foi sequencialmente tratada com 4-fluoroanilina (1,96 mL, 20,16 mmols), ácido 4-bromofenilborônico (3,64 g, 18,14 mmols), e etanol absoluto (40 mL). A mistura depois foi aquecida em um banho de óleo (110 °C) em refluxo durante 20 h. A mistura marrom escura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (50 mL), solução tribásica de fosfato de potássio aquoso 0,33 M (2 x 50 mL), e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado concentrado por evaporação rotativa a um óleo marrom avermelhado escuro. O óleo foi dissolvido em diclorometano-hexanos, concentrado a vácuo e seco a vácuo para fornecer uma espuma marrom escura. Purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com uma etapa de gradiente de 10 a 15 % de acetato de etila/diclorometano forneceu um produto puro como um sólido amarelo (1,216 g, 24 %).
Exemplo 27B (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidina O produto do Exemplo 27A (237 mg, 0,467 mmol) foi dissolvido em uma mistura de
THF (3 mL) e DMF (1 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e esfriado a 0 °C. Foram adicionados 60 % de dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (56,1 mg, 1,402 mmol) em porções e a mistura agitada a 0 °C durante 15 min. Depois, iodometano puro (65 pL, 1,028 mmol) foi adicionado, o banho de esfriamento removido e a reação agitada na temperatura ambiente durante 14,5 h. A reação foi diluída em acetato de etila (50 mL), lavada com solu119 ção aquosa saturada de cloreto de amônio (25 mL), água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado concentrado por evaporação rotativa. O resíduo amarelo foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 30 % de hexanos/diclorometano para fornecer o composto do título como uma espuma branca (206 mg, 82 %).
Exemplo 27C (2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetóxi-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
Um frasco purgado com nitrogênio foi carregado com o produto do Exemplo 27B (204 mg, 0,381 mmol), bis(pinacalato)diboro (242 mg, 0,953 mmol), acetato de potássio (112 mg, 1,143 mmol) e dioxano anidro (2 mL). A mistura foi difundida com nitrogênio durante 30 min, um complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) dicloreto diclorometano (31,1 mg, 0,038 mmol) foi adicionado, a mistura novamente difundida com nitrogênio durante 5 min, e aquecida em um banho de óleo a 85 °C durante 6 h. A reação foi filtrada a vácuo através de um pequeno leito de Celite 545, os sólidos coletados foram completamente lavados com 5 % de metanol/diclorometano, e o filtrado concentrado a vácuo, perseguindo o resíduo com diclorometano/hexanos para fornecer um sólido castanho. Purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 5 % de acetato de etila/diclorometano forneceu o composto do título como um sólido vermelho-amarelado (238 mg, 99 %).
Exemplo 27D
2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Um tubo de micro-ondas de 5 mL purgado com nitrogênio foi carregado com o produto do Exemplo 27C (237 mg, 0,377 mmol), o produto a partir do Exemplo 26D (298 mg, 0,941 mmol) e uma mistura de etanol absoluto (1,5 mL) e tolueno (1,5 mL). Os mesmos foram sonicados para obter uma mistura laranja turva, carbonato de sódio aquoso 1 M (0,941 mL, 0,941 mmol) foi adicionado e a mistura difundida com nitrogênio durante 20 min. O complexo 1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) dicloreto diclorometano (30,8 mg, 0,038 mmol) foi adicionado, a mistura novamente difundida com nitrogênio durante 5 min, o tubo de reação vedado com uma tampa fixada de alumínio e aquecido em um reator de microondas com agitação a 100 °C durante 1 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída em acetato de etila (75 mL), lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado concentrado por evaporação rotativa a um sólido amarelo escuro. Purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 4 % de metanol/diclorometano, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (221 mg, 69 %).
Exemplo 27E
120 (S)-4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol)
Uma solução do produto do Exemplo 27D (147,5 mg, 0,174 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) sob nitrogênio foi tratada com TFA (1 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido a vácuo e perseguido com diclorometanohexanos 1:10 (3 x 50 mL) para fornecer um sólido amarelo claro (193 mg). O sal de TFA sólido foi dissolvido em metanol anidro (15 mL), tratado com resina Amberlite IRA-400(OH) seca (1,66 g, previamente lavado, 10 g de resina úmida (Supelco) com água desionizada (3 x 25 mL) e metanol (3 x 25 mL), depois seco a vácuo), e agitado durante 2 h na temperatura ambiente. A mistura depois foi filtrada a vácuo, a resina coletada lavada completamente com metanol, o filtrado concentrado por evaporação rotativa, e o resíduo perseguido com diclorometano-hexanos 1:10 para fornecer o composto do titulo como um sólido amarelo claro (94 mg, 0,145 mmol, 83 %).
Exemplo 27F (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1 -diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Em um frasco de fundo redondo seco em estufa, o produto do Exemplo 27E (92 mg, 0,142 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DMF (1 mL) e DMSO (1 mL) sob nitrogênio e a solução esfriada a 0 °C. Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (53,5 mg, 0,305 mmol), EDAC (61,1 mg, 0,312 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (47,8 mg, 0,312 mmol) e N-metilmorfolina (47 pL, 0,426 mmol) foram sequencialmente adicionados. O banho de esfriamento foi removido e a solução agitada na temperatura ambiente durante 15 h. A reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado concentrado por evaporação rotativa. Purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 5 % de metanol/diclorometano, forneceu o composto do título como um sólido amarelo claro (78 mg, 56 %). RMN de Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,86 (dd, J = 17,67, 6,72 Hz, 12 H), 0,97 - 1,37 (m, 3 H), 1,41 - 2,29 (m, 11 H), 3,53 (s, 6 H), 3,69 - 3,86 (m, 4 H), 4,04 (q, J = 8,02 Hz, 2 H),
4,12 - 4,23 (m, 2 H), 5,07 (d, J = 3,80 Hz, 2 H), 5,35 - 5,48 (m, 2 H), 6,31 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H), 6,74 (t, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,12 - 7,71 (m, 12 H), 11,53 -12,31 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 963 (Μ + H)+. O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 28 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di121 il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,r-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4-tercButilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0179
1.4- bis(4-Cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona
Cloreto de zinco (27,4g, 201 mmols), dietilamina (15,6 mL, 151 mmols) e t-butanol (14,4 mL, 151 mmols) foram combinados em benzeno (151 mL) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e agitados durante 2 h. 1 -(4-Cloro-3-nitrofenil)etanona (30,1 g, 151 mmols) e 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (28 g, 101 mmols) foram adicionados. A mistura foi vigorosamente agitada durante 20 h, e o produto sólido foi coletado por filtração e enxaguado com benzeno, água, metanol e diclorometano. O sólido foi seco em uma estufa a vácuo.
Exemplo 28B
1.4- bis(4-Cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol
O produto do Exemplo 28A (5,75 g, 14,48 mmols) foi dissolvido em etanol (150 mL) na temperatura ambiente e tratado com boro-hidreto de sódio (1,21 g, 31,9 mmols), às porções, durante 5 min. A solução foi aquecida a 70 °C durante 1 h e depois esfriada até a temperatura ambiente, extinta com água, extraída em acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada à secura para fornecer 4,81 g (83 %) de um sólido branco amarelado.
Exemplo 28C
Dimetanossulfonato de 1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-di-ila
O produto do Exemplo 28B (4,81 g, 11,99 mmols) e trietilamina (5,85 mL, 42,0 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (80 mL) na temperatura ambiente e tratados com cloreto de metanossulfonila (2,34 mL, 30,0 mmols), às gotas, durante 10 min. A solução resultante foi agitada durante 2 h, depois concentrada à secura e diretamente usada na etapa seguinte.
Exemplo 28D
1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina
122
O produto a partir do Exemplo 28C (6,6 g, 11,84 mmols) foi empastado em DMF (30 mL) e 4-t-butilanilina (18,7 mL, 118 mmols) foi adicionada e a solução foi aquecida a 55 °C durante 2 h, depois esfriada e vertida em água e extraída em diclorometano. Os orgânicos foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de 120 g de gel de sílica, eluindo com 0 a 5 % de acetato de etila/hexanos para fornecer 4,41 g (72 %) de um óleo espesso.
Exemplo 28E
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(N-(4-metoxibenzil)-2-nitroanilina)
O produto a partir do Exemplo 28D (4,41 g, 8,57 mmols) foi combinado, limpo com p-metoxibenzilamina (8,93 mL, 68,6 mmols) e aquecido a 145 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada. O filtrado foi lavado com HCI 0,5 M, depois NaHCO3 disperso, depois salmoura, concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 80 g, eluindo com 0 a 50 % de acetato de etila/hexanos para fornecer 4,13 g (67 %) de um sólido espumoso laranja.
Exemplo 28F
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(N1-(4-metoxibenzil)benzeno-1,2diamina)
O produto a partir do Exemplo 28E (2 g, 2,79 mmols) foi dissolvido em uma mistura de THF (15 mL), etanol (15 mL) e acetato de etila (5 mL), depois óxido de platina (0,254 g,
1,12 mmol) foi adicionado por intermédio da pasta fluida de THF. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes, depois evacuado e aberto ao balão de hidrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 h, depois filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 80 g, eluindo com 0 a 40 % de acetato de etila/diclorometano para fornecer o primeiro pico do produto trans 0,508 g (28 %).
Exemplo 28G
2,2’-(5,5’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-(4-metoxibenzilamino)-5,1fenileno)bis(azanedi-il)bis(oxometileno))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 28F (0,422 g, 0,643 mmol) e di-isopropiletilamina (0,674 mL, 3,86 mmols) foram dissolvidos em DMSO (6 mL) na temperatura ambiente e tratados com S-Boc-prolina (0,319 g, 1,48 mmol), seguido por HATU (0,514 g, 1,35 mmol). A solução foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente, depois diluída com água e o produto sólido foi separado por filtração e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 40 g, eluindo com 0 a 50 % de acetato de etila em diclorometano para fornecer 0,565 g (84 %) de um sólido amarelo.
Exemplo 28H
2,2’-(5,5’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-amino-5,1123 fenileno)bis(azanedi-il)bis(oxometileno))dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 28G (0,565 g, 0,538 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e água (0,25 mL) na temperatura ambiente e tratado com DDQ (0,244 g, 1,076 mmol) às porção durante 2 min. A mistura foi diluída com solução de bicarbonato de sódio, extraída em diclorometano, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 40 g, eluindo com 0 a 15 % de metanol/diclorometano para fornecer 0,355 g (81 %) de um sólido amarelo.
Exemplo 28I
2,2’-(5,5’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 28H foi dissolvido em ácido acético puro (3 mL) e aquecido a 72 °C durante 2 h. A solução foi concentrada e depois vertida em água e o pH ajustado de ~7 a 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi extraído em diclorometano, concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 40 g, eluindo com 0 a 5 % de metanol/diclorometano para fornecer 0,185 g (55 %) de um sólido amarelo claro.
Exemplo 28J (S)-5,5’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 Hbenzo[d]imidazol)
O produto a partir do Exemplo 28I (0,204 g, 0,264 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) na temperatura ambiente e tratado com ácido clorídrico 4 M em dioxano (2 mL). A mistura foi concentrada à secura e diretamente usada na etapa seguinte.
Exemplo 28K (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4-tercButilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 28J (0,150 g, 0,261 mmol) e di-isopropiletilamina (0,365 mL, 2,09 mmol) foram dissolvidos em DMSO (3 mL) na temperatura ambiente e tratados com ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,105 g, 0,601 mmol), seguido por HATU (0,204 g, 0,536 mmol). A solução foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente, depois diluída com água e o produto sólido foi separado por filtração e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 12 g, eluindo com 0 a 8 % de metanol em diclorometano para fornecer 0,143 g (60 %) de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,75 - 0,92 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,64 - 1,76 (m, 2 H) 1,85 - 2,04 (m, 6 H)
2,12 - 2,26 (m, 4 H) 2,43 (dd, J = 7,75, 4,07 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,76 - 3,87 (m, 4 H) 4,04
124 (dd, J = 11,49, 6,51 Hz, 2 H) 5,12 (t, J= 7,59 Hz, 2 H) 5,35 (d, J = 3,25 Hz, 2 H) 6,25 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,85 - 6,96 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 7,97 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 8,35 Hz, 3 H) 7,38 (dd, J = 8,19, 1,90 Hz, 1 H) 7,46 (d, J= 8,13 Hz, 1 H) 11,97 - 12,09 (m, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 29 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1Hbenzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0180
2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 28C (2,9 g, 5,2 mmols) e 4-fluoroanilina (5,0 mL, 52,0 mmols) foram combinados, purificados e aquecidos a 45 °C durante 20 h, depois esfriados e vertidos em água e extraídos em diclorometano. Os orgânicos foram concentrados, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 120 g, eluindo com 0 a 5 % de acetato de etila/hexanos para fornecer 0,59 g (24 %) de um óleo espesso.
Exemplo 29B
4,4’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(N-(4-metoxibenzil)-2-nitroanilina)
O produto a partir do Exemplo 29A (0,88 g, 1,86 mmol) foi combinado com 4metoxibenzilamina (3,64 mL, 28,0 mmols) e aquecido a 145 °C durante 1 hem um reator de micro-ondas. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 330 g, eluindo com 0 a 60 % de acetato de etila/hexanos para fornecer 0,79 g (62 %) de um sólido espumoso laranja.
Exemplo 29C
4,4’-(1 -(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-nitroanilina)
O produto a partir do Exemplo 29B (0,78 g, 1,15 mmol) foi dissolvido em diclorome125 tano (10 mL) na temperatura ambiente e tratado com TFA (1,8 mL, 23,0 mmols) durante 3 h. O resíduo foi concentrado e particionado entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio. Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 40 g, eluindo com diclorometano para fornecer 0,218 g (43 %) do isômero trans.
Exemplo 29D
4,4’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dibenzeno-1,2-diamina
O produto a partir do Exemplo 29C (0,218 g, 0,50 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), depois óxido de platina (0,226 g, 0,99 mmol) foi adicionado por intermédio de pasta fluida de THF. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes, depois evacuado e aberto ao balão de hidrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 h. A solução foi adquirida para a etapa seguinte sem purificação.
Exemplo 29E
2,2’-(5,5’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-amino-5,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A solução de DMF bruta do produto a partir do Exemplo 29D foi tratada com diisopropiletilamina (0,296 mL, 1,70 mmol) e S-Boc-prolina (0,192 g, 0,89 mmol), seguido por HATU (0,322 g, 0,85 mmol). A solução foi agitada durante 1,5 h na temperatura ambiente, depois diluída com água e o produto sólido foi separado por filtração e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 12 g, eluindo com 0 a 3 % de metanol em diclorometano para fornecer 0,235 g (72 %) de um sólido amarelo.
Exemplo 29F
2,2’-(5,5’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 29E foi dissolvido em ácido acético puro (2 mL) e aquecido a 60 °C durante 1 h. A solução foi concentrada, depois vertida em água e o pH ajustado de ~7 a 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi extraído em diclorometano, concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 12 g, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila em diclorometano para fornecer 0,124 g (55 %) de um sólido amarelo claro.
Exemplo 29G (S)-5,5’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 Hbenzo[d]imidazol)
O produto a partir do Exemplo 29F (0,120 g, 0,163 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) na temperatura ambiente e tratado com TFA (1 mL). A mistura foi concentrada à secura, dissolvida em 25 % de álcool isopropílico/diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio. Os sólidos resultantes foram separados por filtração e secos e os
126 orgânicos foram concentrados e secos para fornecer o composto do título (0,062 g 72 % de rendimento) de um sólido branco amarelado.
Exemplo 29H (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1Hbenzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 29G (0,062 g, 0,116 mmol) e di-isopropiletilamina (0,101 mL, 0,58 mmol) foram dissolvidos em DMSO (2 mL) na temperatura ambiente e tratados com ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,051 g, 0,289 mmol), seguido por HATU (0,092 g, 0,243 mmol). A solução foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente depois diluída com água e o produto sólido foi separado por filtração e purificado por cromatografia em gel de sílica com uma coluna de 12 g, eluindo com 0 a 7 % de metanol em diclorometano para fornecer 0,021 g (21 %) de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,90 (m, 12 H) 1,70 (s, 2 H) 1,87 - 2,03 (m, 6 H) 2,13 - 2,26 (m, 4 H) 2,54 - 2,62 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,03 - 4,11 (m, 2 H) 5,09 - 5,18 (m, 2 H) 5,32 5,42 (m, 2 H) 6,28 (dd, J = 8,89, 4,34 Hz, 2 H) 6,70 - 6,80 (m, 2 H) 7,01 - 7,10 (m, 2 H) 7,20 (d, J = 9,32 Hz, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 3 H) 7,38 (dd, J = 8,13, 2,71 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,02 Hz, 1 H) 12,03 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um EC50 valor menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 30 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1Hbenzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0181
O produto a partir do Exemplo 29H foi purificado por cromatografia quiral em um coluna IA Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/EtOH/MeOH/1,2Dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0,1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 0,89 (m, 12 H) 1,64 -1,73 (m, 2 H) 1,85 - 2,03 (m, 6 H) 2,12 - 2,24 (m, 4 H) 2,81 - 2,90 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,76 - 3,87 (m, 4 H) 4,01 - 4,09 (m, 2 H) 5,08 - 5,16 (m, 2 H) 5,34 (q, J = 6,65 Hz, 2 H) 6,26 (dd, J = 9,05, 4,50 Hz, 2 H) 6,67 - 6,78 (m, 2 H) 7,03 (t, J = 8,02 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 3 H) 7,36 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 7,92 Hz, 1 H) 12,01 127
12,07 (m, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de
0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 31 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1Hbenzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0182
O produto a partir do Exemplo 29H foi purificado por cromatografia quiral em um coluna IA Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/EtOH/MeOH/1,2Dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0,1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 0,93 (m, 12 H) 1,69 (t, J = 9,65 Hz, 2 H) 1,82 - 2,06 (m, 6 H) 2,09 - 2,26 (m, 4 H) 3,04 - 3,23 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,73 - 3,90 (m, 4 H) 4,06 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 5,05 - 5,21 (m, 2 H) 5,29 - 5,44 (m, 2 H) 6,21 - 6,32 (m, 2 H) 6,67 - 6,86 (m, 2 H) 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,02 Hz, 1 H) 12,04 (d, J = 14,96 Hz, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0, 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %
Exemplo 32 (1 R,4R)-1,4-bis(4-Nitrofenil)butano-1,4-diol
Figure BRPI1004894A2_D0183
A (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidinometanol (2,71 g, 10,70 mmols) foi adicionado THF (80 mL) a 23 °C. A suspensão muito fina foi tratada com borato de trimetila (1,44 g, 13,86 mmols) durante 30 segundos, e a solução resultante foi misturada a 23 °C durante 1 h. A solução foi esfriada de 16 a 19 °C, e N,N-dietilanilinoborano (21,45 g, 132 mmols) foi adicionado, às gotas, por intermédio de uma seringa durante 3 a 5 min (observação: evolução de H2 vigorosa), enquanto a temperatura interna foi mantida de 16 a 19 °C Depois de 15 min, a evolução de H2 foi interrompida. A um vaso separado foi adicionado o produto a partir do Exemplo 1A (22,04 g, 95 % em peso, 63,8 mmols), seguido por THF (80 mL), para formar uma pasta fluida laranja. Depois do esfriamento da pasta fluida a 11 °C, a solução de borano foi transferida por intermédio de uma cânula na pasta fluida de diona durante 3 a 5 min. Durante este período, a temperatura interna da pasta fluida foi elevada a 16 °C. Depois que a adição foi concluída, a reação foi mantida de 20 a 27 °C durante um adicional de 2,5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi esfriada a 5 °Ce metanol (16,7 g, 521 mmols) foi
128 adicionado, às gotas, durante 5 a 10 min, mantendo uma temperatura interna <20 °C (observação: evolução de H2 vigorosa). Depois que a exoterma foi interrompida (ca. 10 min), a temperatura foi ajustada a 23 °C, e a reação foi misturada até a dissolução completa dos sólidos. Acetato de etila (300 mL) e HCI 1 M (120 mL) foram adicionados e as fases foram particionadas. A fase orgânica depois foi sucessivamente lavada com HCI 1 M (2 x 120 mL), H2O (65 mL) e NaCI aquoso 10 % (65 mL). Os orgânicos foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. A cristalização do produto ocorreu durante a concentração. A pasta fluida foi aquecida a 50 °C e heptano (250 mL) foi adicionado durante 15 min. A pasta fluida depois misturada a 23 °C durante 30 min e filtrada. A torta úmida foi lavada com heptano:acetato de etila 3:1 (75 mL) e os sólidos cristalinos laranjas foram secos a 45 °C durante 24 h para fornecer o composto do título (15,35 g, 99,3 % ee, 61 % de rendimento), que foi contaminado com 11 % do isômero meso (vs. isômero dl).
Exemplo 33 (1S,4S)-1,4-bis(4-Nitrofenil)butano-1,4-diol
Figure BRPI1004894A2_D0184
O produto a partir do Exemplo 1A (30 g, 95 % em peso, 91,4 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 32, substituindo (R)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidino-metanol por (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidino-metanol, para fornecer o composto do título (20,14 g, >99,55 ee, 61 % de rendimento) que foi contaminado com 9,7 % do isômero meso (vs. isômero dl).
Exemplo 34 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de
Figure BRPI1004894A2_D0185
129
1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 1C (3,67 g, 7,51 mmols) e 4-terc-butilanilina (11,86 ml, 75 mmols) em DMF (40 ml) foi agitado sob nitrogênio a 50 °C durante 4 h. A mistura resultante foi diluída em acetato de etila, tratada com HCl 1 M, agitada durante 10 min e filtrada para remover os sólidos. A camada orgânica filtrada foi lavada duas vezes com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano (5 a 30 %) para fornecer um sólido. O sólido foi triturado em um volume mínimo de acetato de etila/hexano 1:9 para fornecer um sólido amarelo claro como uma mistura de isômeros trans e cis (1,21 g, 36 %).
Exemplo 34B
4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina e 4,4’-((2R,5R)-1-(4terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 34A (1,1 g, 2,47 mmols) em etanol (20 ml) e THF (20 ml) foi adicionado PtO2 (0,22 g, 0,97 mmol) em um frasco de pressão de 50 ml e agitado sob hidrogênio 30 psi na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano (20 a 60 %). O composto do título foi eluído como o primeiro de 2 estereoisômeros (isômero trans, 0,51 g, 54 %).
Exemplo 34C
2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila e 2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 34B (250 mg, 0,648 mmol), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (307 mg, 1,427 mmol) e HATU (542 mg, 1,427 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionada base de Hunig (0,453 ml, 2,59 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi particionada com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano (10 a 50 %) para fornecer o composto do título (500 mg, 99 %).
Exemplo 34D (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida e (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-tercButilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
Ao produto a partir do Exemplo 34C (498 mg, 0,638 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (6 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante
130 h e concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre CHCI3:álcool isopropílico 3:1 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi novamente extraída por CHCI3:álcool isopropílico 3:1. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (345 mg, 93 %).
Exemplo 34E (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 34D (29,0 mg, 0,050 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (19,27 mg, 0,110 mmol), EDAC (21,09 mg, 0,110 mmol), HOBT (16,85 mg, 0,110 mmol) e N-metilmorfolina (0,027 ml, 0,250 mmol) foram combinados em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi particionada com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em hexano (50 a 80 %) para fornecer um sólido. O sólido foi triturado com acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (13 mg, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 0,95 (m, 12 H) 1,11 (s, 9 H) 1,59 - 1,65 (m, 2 H) 1,79 - 2,04 (m, 8 H) 2,10 - 2,18 (m, 2 H) 2,41 - 2,46 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 - 3,67 (m, 2 H) 3,76 - 3,86 (m, 2 H) 4,00 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 4,39 - 4,46 (m, 2 H) 5,15 (d, J = 7,00 Hz, 2 H) 6,17 (d, J = 7,70 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 7,37 Hz, 4 H) 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 H); (ESI+) m/z = 895 (Μ + H)+. O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 35 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0186
O produto a partir do Exemplo 34E foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com uma mistura 2:1 de hexano:(álcool isopropílico: EtOH 2:1). O composto do título foi o primeiro de 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H
131 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 0,93 (d, J = Q,72 Hz, 6 H) 1,11 (s, 9 H) 1,63 (d, J = 5,42 Hz, 2 H) 1,80 - 2,04 (m, 8 H) 2,09 - 2,19 (m, 2 H) 2,44 - 2,47 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,59 - 3,66 (m, 2 H) 3,77 - 3,84 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J = 7,86, 4,83 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,18 Hz, 2 H) 6,17 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,31 (d, J= 8,35 Hz, 2 H) 7,50 (d, J= 8,35 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 36 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0187
O produto a partir do Exemplo 34E foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com uma mistura 2:1 de hexano:(álcool isopropílico:EtOH 2:1). O composto do título foi o segundo de 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,87 (d, J = 6,51 Hz, 6 H) 0,92 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 1,11 (s, 9 H) 1,63 (d, J = 5,53 Hz, 2 H) 1,82 - 2,04 (m, 8 H) 2,09 - 2,18 (m, 2 H) 2,41 - 2,47 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,58 - 3,67 (m, 2 H) 3,75 - 3,84 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 7,26 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,92, 4,88 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,18 Hz, 2 H) 6,17 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,31 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 37 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0188
Exemplo 37A
2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-2,5-dioxopirrolidin-1-ila A uma mistura de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (19,66 g, 112 mmols) e N-hidroxissuccinimida (13,29 g, 116 mmols) foi adicionado acetato de etila (250 ml) e a mistura foi esfriada entre 0 a 5 °C. Di-isopropilcarbodi-imida (13,88 g, 110 mmols) foi
132 adicionada e a mistura de reação foi agitada entre 0 a 5 °C durante cerca de 1 h. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Os sólidos (subproduto di-isopropilureia) foram filtrados e enxaguados com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo a um óleo. Álcool isopropílico (200 ml) foi adicionado ao óleo e a mistura foi aquecida a cerca de 50 °C para obter uma solução homogênea. Após o esfriamento, sólidos cristalinos foram formados. Os sólidos foram filtrados e lavados com álcool isopropílico (3 x 20 ml) e secos para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,2 g, 77 % de rendimento).
Exemplo 37B
Ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidino-2-carboxílico
A uma mistura de L-prolina (4,44g, 38,6 mmols), água (20 ml), acetonitrila (20 ml) e DIEA (9,5 g, 73,5 mmols) foi adicionada uma solução do produto a partir do Exemplo 37A (10 g, 36,7 mmols) em acetonitrila (20 mL) durante 10 min. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob vácuo para remover a acetonitrila. À solução aquosa clara resultante foi adicionado HCI 6 N (9 ml) até que pH fosse de -2. A solução foi transferida a um funii separatório, NaCI 25 % (10 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (75 ml), e depois novamente com acetato de etila (6 x 20 ml), e os extratos combinados foram lavados com NaCI 25 % (2 x 10 ml). O solvente foi evaporado para fornecer um óleo espesso. Heptano foi adicionado e o solvente foi evaporado para fornecer uma espuma, que foi seca sob alto vácuo. Éter dietílico foi adicionado e o solvente foi evaporado para fornecer uma espuma, que foi seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (10,67 g) como um sólido branco.
O composto do Exemplo 37B também pode ser preparado de acordo com o procedimento seguinte:
A um frasco foram carregados L-valina (35 g, 299 mmols), solução de hidróxido de sódio 1 N (526 ml, 526 mmols) e carbonato de sódio (17,42 g, 164 mmols). A mistura foi agitada durante 15 min para dissolver os sólidos e depois esfriada a 15 °C. Cloroformiato de metila (29,6 g, 314 mmols) foi lentamente adicionado à mistura de reação. A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi esfriada a 15 °C e o pH ajustado a ~5,0 com solução de HCI concentrada. 2-Metiltetraidrofurano (2-MeTHF) (100 mL) foi adicionado e o ajuste de pH continuado até que o pH atingiu -2,0. 2-MeTHF (150 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com 2-MeTHF (100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e filtrada, e a torta de Na2SO4 foi lavada com 2-MeTHF (50 mL). A solução do produto foi concentrada em -100 mL, perseguido com IPAc (120 mL) duas vezes. Heptanos (250 mL) foram lentamente carregados e depois o volume da mistura foi concentrado em 300 mL. A mistura foi aquecida a 45 °C e heptanos (160 mL) carregados. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente em 2 h, agitada durante 30 min, filtrada e lavada
133 com mistura de 2-MeTHF/heptanos (1:7, 80 mL). A torta úmida foi seca a 55 °C durante 24 h para fornecer 47,1 g de produto Moc-L-Val-OH como um sólido branco (90 %).
Moc-L-Val-OH (150 g, 856 mmols), HOBt hidratado (138 g, 899 mmols) e DMF (1500 ml) foram carregados em um frasco. A mistura foi agitada durante 15 min para fornecer uma solução clara. Cloridreto de EDC (172 g, 899 mmols) foi carregado e misturado durante 20 min. A mistura foi esfriada a 13 °C e cloridreto de éster benzílico de (L)-prolina (207 g, 856 mmols) carregado. Trietilamina (109 g, 1079 mmols) depois foi carregada em 30 min. A suspensão resultante foi misturada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi esfriada a 15 °C e NaHCO3 6,7 % (1500 mL) carregados em 1,5 h, seguido pela adição de água (1200 mL) durante 60 min. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min, filtrada e lavada com mistura de água/DMF (1:2, 250 mL) e depois com água (1500 mL). A torta úmida foi seca a 55 °C durante 24 h para fornecer 282 g de produto como um sólido branco (90 %).
Os sólidos resultantes (40 g) e 5 % de Pd/Alumina foram carregados em um reator Parr, seguido por THF (160 mL). O reator foi vedado e purgado com nitrogênio (6 x 20 psig), seguido por uma purga com hidrogênio (6 x 30 psig). O reator foi pressurizado a 30 psig com hidrogênio e agitado na temperatura ambiente durante aproximadamente 15 h. A pasta fluida resultante foi filtrada através de um filtro GF/F e concentrada em solução de aproximadamente 135 g. Heptano (120 mL) foi adicionado e a solução foi agitada até que os sólidos fossem formados. Depois de 2 a 3 h adicionais, heptano foi adicionado, às gotas, (240 mL), a pasta fluida foi agitada durante aproximadamente 1 h, depois filtrada. Os sólidos foram secos para fornecer o composto do título.
Exemplo 37C
Dimetanossulfonato de (1 R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-di-ila
O produto a partir do Exemplo 32 (5,01 g, 13,39 mmols) foi combinado com 2metiltetraidrofurano (70 mL) e esfriado a -5 °C, e N,N-di-isopropiletilamina (6,81 g, 52,7 mmols) foi adicionada durante 30 segundos. Separadamente, uma solução de anidrido metanossulfônico (6,01 g, 34,5 mmols) em 2-metiltetraidrofurano (30 mL) foi preparada e adicionada à pasta fluida de diol durante 3 min, mantendo a temperatura interna entre -15 °C e -25 °C. Depois da mistura durante 5 min a -15 °C, o banho de esfriamento foi removido e a reação foi aquecida lentamente a 23 °C e misturada durante 30 min. Depois da conclusão da reação, a pasta fluida bruta foi imediatamente conduzida para a etapa seguinte.
Exemplo 37D (2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
À solução do produto bruto a partir do Exemplo 37C (7,35 g, 13,39 mmols) foi adicionada 4-terc-butilanilina (13,4 g, 90 mmols) a 23 °C durante 1 min. A reação foi aquecida a 65 °C durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura de reação foi esfriada a 23 °C e diluída
134 com 2-metiltetraidrofurano (100 mL) e HCI 1 M (150 mL). Depois de particionar as fases, a fase orgânica foi tratada com HC11 M (140 mL), 2-metiltetraidrofurano (50 mL) e NaCI aquoso 25 % em peso (100 mL), e as fases foram particionadas. A fase orgânica foi lavada com NaCI aquoso 25 % em peso (50 mL), seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo em aproximadamente 20 mL. Heptano (30 mL) e 2-metiltetraidrofurano adicional foram adicionados, de modo a induzir a cristalização. A pasta fluida foi adicionalmente concentrada e heptano adicional (40 mL) foi lentamente adicionado e a pasta fluida foi filtrada, lavando com 2-metiltetraidrofurano:heptano (1:4, 20 mL). Os sólidos foram colocados em suspensão em MeOH (46 mL) durante 3 h, filtrados e o sólido úmido foi lavado com MeOH adicional (18 mL). O sólido foi seco a 45 °C em uma estufa a vácuo durante 16 h para fornecer o composto do título (3,08 g, 51 % rendimento em 2 etapas).
Exemplo 37E
4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
A um vaso de hidrogenação agitador Parr de 160 ml foi adicionado o produto a partir do Exemplo 37D (2 g, 4,49 mmols), seguido por THF (60 ml), e Níquel Raney Grace 2800 (1 g, 50 % em peso (base seca)) sob uma corrente de nitrogênio. O reator foi montado e purgado com nitrogênio (8 x 20 psig), seguido por purga com hidrogênio (8 x 30 psig). O reator depois foi pressurizado a 30 psig com hidrogênio e agitação (700 rpm) começou e continuou durante um total de 16 h na temperatura ambiente. A pasta fluida foi filtrada por filtração a vácuo usando um filtro de fibra de vidro GF/F Whatman. A evaporação do filtrado para fornecer uma pasta fluida, seguido pela adição de heptano e filtração, forneceu o composto do título bruto, que foi seco e diretamente usado na etapa seguinte.
Exemplo 37F (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno)bis(azanedi-il)bis(oxometileno))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)carbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 37E (1,64 g, 4,25 mmols) em DMF (20 ml), o produto a partir do Exemplo 37B (2,89 g, 10,63 mmols) e HATU (4,04 g, 10,63 mmols) em DMF (150 mL) foi adicionada trietilamina (1,07 g, 10,63 mmols) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min. À mistura de reação foram vertidos 20 mL de água e o precipitado branco obtido foi filtrado, e o sólido lavado com água (3x5 mL). O sólido foi seco por sopro durante 1 h. O material bruto foi carregado em uma coluna de gel de sílica e eluído com um gradiente, iniciando com acetato de etila/heptano (3/7), e terminando com acetato de etila puro. As frações desejadas foram combinadas e o solvente destilado para fornecer um sólido amarelo muito claro, que foi seco a 45 °C em uma estufa a vácuo com purga de nitrogênio durante 15 h para fornecer o composto do título (2,3 g, 61 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 0,93 (d, J
135 = 6,72 Hz, 6 Η) 1,11 (s, 9 Η) 1,63 (d, J = 5,42 Hz, 2 H) 1,80 - 2,04 (m, 8 H) 2,09 - 2,19 (m, 2 H) 2,44 - 2,47 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,59 - 3,66 (m, 2 H) 3,77 - 3,84 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J = 7,86, 4,83 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,18 Hz, 2 H) 6,17 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,31 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,35 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 H).
Alternativamente, o produto a partir do Exemplo 37E (11,7 g, 85 % em peso, 25,8 mmols) e o produto a partir do Exemplo 37B (15,45 g, 56,7 mmols) são colocados em suspensão em EtOAc (117 mL), di-isopropiletilamina (18,67 g, 144 mmols) é adicionada e a solução é esfriada a 0 °C. Em um frasco separado, anidrido cíclico do ácido 1propanofosfônico (T3P®) (46,0 g, 50 % em peso em EtOAc, 72,2 mmols) foi dissolvido em EtOAc (58,5 mL), e carregado em um funil de adição. A solução T3P é adicionada à mistura de reação, às gotas, durante 3 a 4 h e agitada até que a reação seja concluída. A reação é aquecida até a temperatura ambiente e lavada com HC11 M /NaCI 7,5 % em peso (100 mL), depois lavada com NaHCO3 5 % (100 mL), depois lavada com solução de NaCI 5 % (100 mL). A solução foi concentrada em aproximadamente 60 mL, EtOH (300 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada em uma solução de 84 g.
Uma porção da solução de EtOH do produto (29 g) foi aquecida a 40 °C, e adicionados 134 g de EtOH 40 % em peso em H2O. Uma pasta fluida de sementes em EtOH/H2O 58 % p/p foi adicionada, agitada a 40 °C durante várias h, depois esfriada a 0 °C. A pasta fluida depois é filtrada e lavada com EtOH/H2O 58 % p/p. O produto é seco entre 40 a 60 °C sob vácuo, e depois reidratado colocando-se uma bandeja de água na estufa a vácuo para fornecer o composto do título. O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 38 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0189
Dimetanossulfonato de (1S,4S)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-di-ila O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 37C, substituindo o produto a partir do Exemplo 33 pelo produto a partir do Exemplo 32.
Exemplo 38B (2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 37D,
136 substituindo 4-fluoroanilina por 4-terc-butilanilina.
Exemplo 38C
4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 38B (2,34 g, 5,74 mmols) em etanol:THF 1:1 (60 ml) em um frasco de pressão de aço inoxidável de 250 mL foi adicionado PtO2 (0,47 g, 2,06 mmols) e a mistura resultante foi colocada sob pressão de H2 (30 psi) e agitada na temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 65 % de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título como um sólido (0,736 g, 37 %).
Exemplo 38D
2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 38C (3,54 g, 10,19 mmols), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (5,48 g, 25,5 mmols) e HATU (9,69 g, 25,5 mmols) em NMP anidra (50 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (5,29 ml, 30,6 mmols) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 a 45 min. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL). O produto precipitado foi filtrado e lavado com água (3 x 100 mL), solução de bicarbonato de sódio (50 mL) e água (50 mL). O produto foi seco a 40 °C durante 15 h. Este material (8,5 g) foi passado através de uma almofada de gel de sílica e eluido com acetato de etila para fornecer o produto sólido branco (7,9 g, 99 %).
Exemplo 38E (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
A uma solução do produto a partir do Exemplo 38D (7,9 g, 10,65 mmols) em diclorometano (50 mL), foi adicionada solução de HCI 5 M em álcool isopropílico (50 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado por rotavap sob vácuo e material bruto tomado em diclorometano contendo metanol 20 % (200 mL). A solução foi lavada com solução de hidróxido de amônio 5 % (90 mL), salmoura (50 mL) e seca em MgSO4. A solução foi filtrada e concentrada para fornecer 6,5 g do produto bruto. Este material foi recristalizado a partir de acetato de etila/heptano (8/2) para fornecer o composto do título (5,0 g, 87 % de rendimento).
Exemplo 38F (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3,3-dimetil-1-oxobutano137
2,1 -di-il)dicarbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 38E (4,14 g, 7,64 mmols), ácido (S)2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (3,62 g, 19,11 mmols) e EDAC (3,66 g, 19,11 mmols) em DMF anidra (80 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (2,96 g, 22,93 mmols) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em água (400 mL) e o precipitado branco obtido foi filtrado e lavado com água (3 x 50 mL), bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL) e seco a 45 °C em uma estufa a vácuo com purga de nitrogênio durante 15 h para fornecer 7,0 g do produto bruto. O material bruto foi carregado em coluna de gel de sílica (150 g de sílica) e eluído com um gradiente, iniciando com acetato de etila/heptano (7/3) e terminando com acetato de etila. As frações desejadas foram combinadas e o solvente destilado para fornecer óleo amarelo muito claro, que foi MTBE/heptano (1:9) triturado durante 1 h. O sólido branco assim obtido foi filtrado e seco em uma estufa a vácuo com purga de nitrogênio para fornecer 6,1 g de produto. O sólido (5,5 g) foi dissolvido em metanol (16 mL) e esta solução foi adicionada em água (220 mL) em um frasco de 500 mL. A pasta fluida foi agitada durante 30 min e o sólido foi coletado por filtração, seco a 45 °C com purga de nitrogênio durante 15 h para fornecer o composto do título (5,4 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 0,96 (s, 18 H) 1,64 (d, J = 5,53 Hz, 2 H) 1,78 - 1,93 (m, 6 H) 1,94 - 2,06 (m, 2 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,69 (m, 2 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 4,20 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,92, 5,42 Hz, 2 H) 5,16 (d, J = 6,29 Hz, 2 H) 6,20 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H) 6,77 (t, J= 8,95 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 39
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-fluorofenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDvl 2) e N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2R,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-[4-(2-{(2S)-1 -[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDvl 2)
Figure BRPI1004894A2_D0190
138
Exemplo 39A
-(4-Bromofenil)-4-(4-nitrofenil)butano-1,4-diona
Benzeno (108 mL) foi adicionado ao cloreto de zinco(ll) anidro (19,62 g, 144 mmols), seguido pela adição de dietilamina (11,16 mL, 108 mmols) e 2-metilpropan-2-ol (10,32 mL, 108 mmols) e agitado na temperatura ambiente durante 2 h. 2-Bromo-1-(4bromofenil)etanona (20 g, 72,0 mmols) e 1-(4-nitrofenil)etanona (17,83 g, 108 mmols) foram adicionados juntos e a mistura agitada durante 18 h. Ácido sulfúrico aquoso 5 % (50 mL) foi adicionado e vigorosamente agitado, depois o produto foi coletado por filtração, enxaguado com benzeno, água, metanol, diclorometano e seco sob vácuo para fornecer o produto (15,0 g, 58 % de rendimento, pó incolor).
Exemplo 39B
1- (4-Bromofenil)-4-(4-nitrofenil)butano-1,4-diol
O produto a partir do Exemplo 39A (3,64 g, 10,05 mmols) foi dissolvido em etanol (67 mL) e adicionado boro-hidreto de sódio (0,837 g, 22,11 mmols) às porções. Depois da agitação durante 1 h na temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e lavada com metanol e acetato de etila e o filtrado concentrado em um sólido. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e extraído com HCI aquoso 1 N (200 mL), depois salmoura, e a camada orgânica seca e concentrada em um óleo incolor (3,68 g, 100 %) que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 39C
Dimetanossulfonato de 1-(4-bromofenil)-4-(4-nitrofenil)butano-1,4-di-ila
O produto a partir do Exemplo 39B (3,68 g, 10,05 mmols) foi dissolvido em diclorometano (167 mL) e a solução esfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de trietilamina (4,20 mL, 30,1 mmols) e cloreto de metanossulfonila (1,96 mL, 25,1 mmols) às gotas. Depois da agitação durante 15 min, a solução foi concentrada em um sólido (5,25 g, 100 %) que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 39D
2- (4-Bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 39C (5,25 g, 10,05 mmols) foi dissolvido em DMF (31 mL) e depois 4-fluoroanilina (9,65 mL, 101 mmols) foi adicionada e a solução aquecida a 50 °C durante 18 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e HCI aquoso 1 N (100 mL) foi adicionado, depois extraída com acetato de etila (2 x 200 mL), depois os extratos combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos e concentrados em um óleo âmbar ao qual metanol (10 mL) foi adicionado e, depois de 3 h, um sólido amarelo (1,05 g, 24 %) resultou como o composto do título como uma mistura 1/1 de isômeros de pirrolidina trans.
Exemplo 39E
139
1- (4-Fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 39D (1,05 g, 2,38 mmols), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,725 g, 2,86 mmols), [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,194 g, 0,238 mmol) e acetato de potássio (0,35 g, 3,57 mmols) foram dissolvidos em dioxano (20 mL) e depois gás nitrogênio borbuIhado através da solução durante 10 min, depois aquecidos a 100 °C durante 1,5 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, depois filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi seco, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (1,09 g, 94 %) como um sólido amarelo e uma mistura 1/1 de estereoisômeros trans.
Exemplo 39F
2- (4-(4-(1-(4-Fluorofenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2il)pirrolidino-1-carboxilato de (2S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 39E (1,05 g, 2,15 mmols), o produto a partir do Exemplo 26D (0,748 g, 2,365 mmols), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,176 g, 0,215 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno (10 mL), etanol (10 mL) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 N (2,58 mL, 2,58 mmols) e gás nitrogênio borbuIhado através da solução durante 10 min, depois foram aquecidos a 90 °C durante 3 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e água (20 mL) adicionada, depois extraída com diclorometano (50 mL), seca, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 100 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (0,28 g, 72 %) como um sólido amarelo e uma mistura 1/1 de estereoisômeros trans.
Exemplo 39G
2-(4-(4-(5-(4-Aminofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidino-1-carboxilato de (2S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 39F (300 mg, 0,502 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e THF (5 mL), depois óxido de platina(IV) (22,8 mg, 0,1 mmol) e um balão de hidrogênio foram adicionados e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 h. A solução foi filtrada através de Celite e lavada com metanol (10 mL), depois concentrada para fornecer o composto do título (285 mg, 100 %) como um semissólido incolor e uma mistura 1/1 de estereoisômeros.
Exemplo 39H
2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-(4fluorofenil)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de (2S)-terc-butila
140
O produto a partir do Exemplo 39G (285 mg, 0,502 mmol), ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (162 mg, 0,753 mmol), HATU (305 mg, 0,803 mmol) e base de Hunig (0,263 mL, 1,506 mmol) foram dissolvidos em DMSO (5 mL) e agitados na temperatura ambiente durante 1 h. Diclorometano (50 mL) foi adicionado, seguido por extração com água (2 x 50 mL), o extrato orgânico foi seco, concentrado e o resíduo dissolvido em metanol (10 mL), seguido pela adição de carbonato de potássio (400 mg, 2,89 mmols) e a solução amarela clara agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A solução depois foi filtrada e o filtrado concentrado em um óleo, que foi dissolvido em uma mistura de diclorometano/metanol 95/5 (50 mL) e extraído com água (20 mL). O extrato orgânico foi seco e concentrado para fornecer o produto do título (350 mg, 91 %) como um sólido amarelo claro e uma mistura 1/1 de estereoisômeros.
Exemplo 391
Sal do cloridreto de (2S)-N-(4-(1-(4-fluorofenil)-5-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Himidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidino-2-carboxamida
O produto a partir do Exemplo 39H (350 mg, 0,458 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M em solução de dioxano (6 mL) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min, depois a mistura foi concentrada sob alto vácuo em um sólido (aprox. 310 mg) como um sal de cloridreto que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 39J
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-fluorofenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12) e N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-fluorofenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12)
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 39I (300 mg, 0,45 mmol), ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (173 mg, 0,99 mmol) e HATU (428 mg, 1,125 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionada base de Hunig (0,786 mL, 4,5 mmols) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Diclorometano (50 mL) foi adicionado, seguido por extração com água (2 x 25 mL), o extrato orgânico foi seco, concentrado e o resíduo dissolvido em metanol (15 mL), seguido pela adição de carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmols) e agitado na temperatura ambiente durante 20 min. A solução depois foi filtrada e o filtrado concentrado em um óleo, que foi dissolvido em uma mistura de diclorometano/metanol 95/5 (50 mL) e extraído com água (20 mL). O extrato orgânico foi seco e concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 25 % de metanol em diclorometano para fornecer os compostos do título (0,13 g, 33 %) como um sólido incolor e como uma mistura 1/1 de diastereômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz,
141
Η), 7,47 (m, 3 Η), 7,33 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,08 (m, 4 H), 6,72 (m, 2 H), 6,17 (m, 2 H), 5,15 (m, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,87 (m, 8 H), 1,63 (m, 2 H), 0,82 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 40
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12) e N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12)
Figure BRPI1004894A2_D0191
Exemplo 40A
2-(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 39C (10,86 g, 20,79 mmols), DMF (65 mL) e 4-tercbutilanilina (26,5 mL, 166 mmols) foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39D para fornecer o composto do título (5,0 g, 50 %, sólido amarelo) como uma mistura de estereoisômeros de pirrolidina cis e trans.
Exemplo 40B
1- (4-terc-Butilfenil)-2-(4-nitrofenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 40A (2,0 g, 4,17 mmols), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,27 g, 5,01 mmols), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,681 g, 0,834 mmol) e acetato de potássio (0,614 g, 6,26 mmols) em dioxano (35 mL) foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39E para fornecer o composto do título (1,5 g, 68 %, sólido amarelo) como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 40C
2- (4-(4-(1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2il)pirrolidino-1 -carboxilato de (2S)-terc-butila
142
O produto a partir do Exemplo 40B (0,7 g, 1,33 mmol), 2-(4-bromo-1 H-imidazol-2il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,462 g, 1,463 mmol), [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,109 g, 0,133 mmol) em uma mistura de tolueno (6 mL), etanol (6 mL) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 N (1,6 mL, 1,6 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39F para fornecer o composto do título (0,66 g, 78 %, sólido amarelo) como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 40D
2-(4-(4-(5-(4-Aminofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidino-1-carboxilato de (2S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 40C (1,37 g, 2,153 mmols), em etanol (10 mL) e THF (10 mL), depois foram adicionados óxido de platina(IV) (196 mg, 0,862 mmol) e um balão de hidrogênio e a solução agitada na temperatura ambiente durante 48 h. A reação depois foi tratada de acordo com o procedimento no Exemplo 39G para fornecer o composto do título (1,3 g, 100 %) como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 40E
2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-(4terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de (2R)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 40D (1,3 g, 2,146 mmols), ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (1,386 g, 6,44 mmols), HATU (1,305 g, 3,43 mmols) e base de Hunig (1,124 mL, 6,44 mmols) em DMSO (20 mL) foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39H para fornecer o composto do título (1,01 g, 59 %) como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 40F
Sal do cloridreto de (2R)-N-(4-(1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Himidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidino-2-carboxamida
O produto a partir do Exemplo 40E (610 mg, 0,76 mmol), em ácido clorídrico 2 M em solução de dioxano (10 mL) foi reagido de acordo com o procedimento no Exemplo 391 para fornecer o composto do título (495 mg) como um sal de cloridreto e uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 40G
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12) e N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12)
O produto a partir do Exemplo 40F (372 mg, 0,617 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (324 mg, 1,851 mmol), HATU (821 mg, 2,16 mmols)
143 em DMSO (6 ml) e base de Hunig (1,078 ml, 6,17 mmols) foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39J, depois a reação foi diluída com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e purificada por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer os compostos do título (68 mg, 12 % de rendimento, sólido branco) como uma mistura 1/1 de diastereômeros. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80-0,96 (m, 12 H), 1,10 (s, 9 H), 1,65 (d, J = 6,07 Hz, 2 H), 1,822,04 (m, 8 H), 2,07 - 2,20 (m, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,58 - 3,66 (m, 2 H), 3,73 3,85 (m, 3 H), 3,99 - 4,08 (m, 2 H), 4,43 (dd, J = 7,97, 4,93 Hz, 1 H), 5,06 (dd, J = 6,99, 2,87 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 6,20 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 8,51, 2,87 Hz, 4 H), 7,30 (t, J = 9,11 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,02 Hz, 2 H), 7,61 (d, 8,13 Hz, 2 H), 9,98 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 41
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{(2S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-L-prolinamida (ACDv12)
Figure BRPI1004894A2_D0192
Ao produto a partir do Exemplo 40F (493 mg, 0,818 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (430 mg, 2,454 mmols), HATU (1088 mg, 2,86 mmols) em DMSO (8,2 mL) e base de Hunig (1,5 mL, 8,59 mmols) foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39J, depois o resíduo foi diluído com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer o composto do título (80 mg, 11 % de rendimento, sólido branco). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 - 1,04 (m, 12 H), 1,20 (s, 9 H), 1,86 - 2,12 (m, 10 H), 2,15 - 2,27 (m, 3 H), 2,43 - 2,49 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,66 - 3,74 (m, 1 H), 3,81 - 3,93 (m, 2 H), 4,06 - 4,15 (m, 2 H), 4,52 (dd, J = 7,86, 4,61 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 5,20 Hz, 2 H), 5,14 (dd, J = 6,99, 3,31 Hz, 1 H), 6,40 (d, J= 8,78 Hz, 2 H), 7,06 - 7,11 (m, 2 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 7,47 (d, J= 1,73 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,81 Hz, 4 H), 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 10,10 (s, 1 H) ,11,76 (s, 1 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 42 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pinOlidino-2,5-di144 il)bis(4,1-fenileno))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,r-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-tercButilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1 -fenileno))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1 -diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0193
1,4-bis(4-Bromofenil)butano-1,4-diol
O produto a partir do Exemplo 26E (3,42 g, 8,63 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 39B para fornecer o produto do título (3,45 g, 100 % de rendimento, óleo incolor).
Exemplo 42B
Dimetanossulfonato de 1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-di-ila
O produto a partir do Exemplo 42A (3,45 g, 8,63 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 39C para fornecer o produto do título (4,8 g, 100 %).
Exemplo 42C
2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42B (5,2 g, 9,35 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 39D, substituindo 4-terc-butilanilina (11,91 mL, 74,8 mmols) por 4fluoroanilina para fornecer o produto do título (3,89 g, 81 %) como uma mistura de isômeros.
Exemplo 42D
1 -(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42C (3,88 g, 7,56 mmols), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,72 g, 26,5 mmols), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,617 g, 0,756 mmol) e acetato de potássio (3,34 g, 34,0 mmols) foram dissolvidos em dimetoxietano (70 mL) e gás nitrogênio foi borbuIhado através da solução durante 10 min, depois aquecidos a 85 °C durante 1 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, depois filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila (20 mL), o filtrado foi seco, depois concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 10 % de
145 acetato de etila em hexano, seguido por trituração do sólido resultante com éter dietílico para fornecer o composto do título (1,14 g, 25 %) como uma mistura 1/1 de estereoisômeros trans.
Exemplo 42E
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Himidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Os produtos a partir do Exemplo 42D (0,915 g, 1,506 mmol), o produto a partir do Exemplo 26D (1,429 g, 4,52 mmols), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,123 g, 0,151 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno (7 mL), etanol (7 mL) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 2 N (2,64 mL, 5,28 mmols) e gás nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 min, depois aquecidos a 100 °C durante 3 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e água (20 mL) adicionada, depois extraída com diclorometano (50 mL), seca, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 80 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (0,93 g, 75 %) como uma mistura 1/1 de estereoisômeros trans.
Exemplo 42 F
Sal do cloridreto de (S)-4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol)
O produto a partir do Exemplo 42E (1,11 g, 1,344 mmol), em ácido clorídrico 4 M em solução de dioxano (5 mL) foi reagido de acordo com o procedimento no Exemplo 39I para fornecer o composto do título (1,12 g) como um sal de cloridreto e uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 42G (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2'S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-tercButilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma mistura dos produtos a partir do Exemplo 42F (1,04 g, 1,662 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,728 g, 4,15 mmols) e HATU (1,295 g, 3,41 mmols) em DMSO (20 mL) foi adicionada base de Hunig (2,322 mL, 13,29 mmols) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Água (20 mL) foi adicionada para formar um sólido que foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 5 % de metanol em diclorometano para fornecer um sólido que foi diluído com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e adicionalmente purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer o composto do título (92 mg, 6 % de rendi146 mento, sólido branco) como uma mistura 1/1 de diastereômeros. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,92 (m, 12 H), 1,09 (s, 9 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,85 2,00 (m, 6 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,70 - 3,82 (m, 4 H), 4,02 - 4,09 (m, 2 H), 5,04 (dd, J= 6,67, 3,20 Hz, 2 H), 5,19 (t, J = 6,18 Hz, 2 H), 6,21 (d, J = 8,57 Hz, 2 H), 6,91 (dd, J = 7,16, 1,63 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 8,19, 2,22 Hz, 4 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 1,19 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,13 Hz, 4 H), 11,67 (d, J = 4,01 Hz, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 43 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0194
O produto a partir do Exemplo 42G foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna 1B Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/THF/MeOH (80/10/10), O composto do título foi o primeiro de 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,92 (m, 12 H), 1,09 (s, 9 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,85 - 2,00 (m, 6 H), 2,05 2,16 (m, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,70 - 3,82 (m, 4 H), 4,02 - 4,09 (m, 2 H), 5,04 (dd, J = 6,67, 3,20 Hz, 2 H), 5,19 (t, J = 6,18 Hz, 2 H), 6,21 (d, J = 8,57 Hz, 2 H), 6,91 (dd, J = 7,16, 1,63 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 8,19, 2,22 Hz, 4 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H), 7, 36 (d, J = 1, 19 Hz, 2 H), 7 61 (d, J = 8, 13 Hz, 4 H), 11,67 (d, J = 4, 01 Hz, 2 Η) O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0, 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 44 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0195
O produto a partir do Exemplo 42G foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna 1B Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/THF/MeOH (80/10/10). O composto do título foi o segundo de 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,92 (m, 12 H), 1,09 (s, 9 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,85 - 2,00 (m, 6 H), 2,05 147
2,16 (m, 2 Η), 3,44 - 3,50 (m, 4 Η), 3,52 (s, 6 Η), 3,70 - 3,82 (m, 4 Η), 4,02 - 4,09 (m, 2 Η), 5,04 (dd, J = 6,67, 3,20 Hz, 2 H), 5,19 (t, J = 6,18 Hz, 2 H), 6,21 (d, J = 8,57 Hz, 2 H), 6,91 (dd, J = 7,16, 1,63 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 8,19, 2,22 Hz, 4 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 1,19 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,13 Hz, 4 H), 11,67 (d, J = 4,01 Hz, 2 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0, 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 45 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano10 2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0196
2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42B (5,2 g, 9,35 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 39D para fornecer o produto do título (6,41 g, 48 %) como uma mistura de isômeros cis e trans.
Exemplo 45B
1-(4-Fluorofenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 45A (2,17 g, 4,57 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 42D e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 15 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (1,65 g, 64 %) como uma mistura de estereoisômeros cis e trans.
Exemplo 45C
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1 H-imidazol4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 45B (1,0 g, 1,756 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 42E para fornecer o produto do título (1,0 g, 72 %) como uma mistura
148 de isômeros cis e trans.
Exemplo 45D (S)-4,4’-(4,4’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
O produto a partir do Exemplo 45C (150 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e TFA (1 mL) e a solução agitada na temperatura ambiente durante 1 h, depois a mistura foi concentrada sob alto vácuo para fornecer um sólido que foi diluído com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e purificada por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer o composto do título (62 mg, 55 % de rendimento) como uma mistura 1/1 de diastereômeros trans que eluíram antes do isômero cis.
Exemplo 45E (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,T-((2S,2,S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 45D (47 mg, 0,08 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (29 mg, 0,168 mmol) e HATU (61 mg, 0,16 mmol) em DMSO (0,8 mL) foi adicionada base de Hunig (0,035 mL, 0,2 mmol) e foram reagidos de acordo com o procedimento no Exemplo 39J, depois o resíduo foi diluído com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer o composto do título (54 mg, 75 % de rendimento, sólido branco) como uma mistura 1/1 de diastereômeros. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 -12,13 (m, 2 H), 7,59 - 7,71 (m, J = 8,13 Hz, 3 H), 7,46 - 7,57 (m, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,84 Hz, 2 H), 7,10 - 7,32 (m, 6 H), 6,72 - 6,83 (m, 2 H), 6,19 - 6,31 (m, 2 H), 5,17 - 5,28 (m, 2 H), 5,02 - 5,11 (m, J = 6,72 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 8,40 Hz, 2 H), 3,71 - 3,85 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,05 - 2,21 (m, 4 H), 1,94 (s, 6 H), 1,64 1,78 (m, 2 H), 0,77 - 0,95 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0, 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 46 (2S,2'S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0197
149
O produto a partir do Exemplo 45E foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna 1B Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/THF/MeOH (85/7,5/7,5). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 - 12,13 (m, 2 H), 7,59 - 7,71 (m, J = 8,13 Hz, 3 H), 7,46 - 7,57 (m, 8,24 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,84 Hz, 2 H), 7,10 - 7,32 (m, 6 H), 6,72 - 6,83 (m, 2 H), 6,19 - 6,31 (m, 2 H), 5,17 - 5,28 (m, 2 H), 5,02 - 5,11 (m, J = 6,72 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 8,40 Hz, 2 H), 3,71 - 3,85 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,05 - 2,21 (m, 4 H), 1,94 (s, 6 H), 1,64 - 1,78 (m, 2 H), 0,77 - 0,95 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 47 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0198
O produto a partir do Exemplo 45E foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna 1B Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/THF/MeOH (85/7,5/7,5). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,62 - 12,13 (m, 2 H), 7,59 - 7,71 (m, J = 8,13 Hz, 3 H), 7,46 - 7,57 (m, 8,24 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 1,84 Hz, 2 H), 7,10-7,32 (m, 6 H), 6,72-6,83 (m, 2 H), 6,19 - 6,31 (m, 2 H), 5,17 - 5,28 (m, 2 H), 5,02 - 5,11 (m, J = 6,72 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 8,40 Hz, 2 H), 3,71 -3,85 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,05-2,21 (m, 4 H), 1,94 (s, 6 H), 1,64-1,78 (m, 2 H), 0,77 - 0,95 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1 b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 48 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0199
(2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-(Benzilóxi)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidino-3,4-diol A uma solução de (1R,rR)-1,1’-((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-di-il)dietano1,2-diol (200 mg, 0,90 mmol) em metanol (6 ml) e diclorometano (3 ml) foi adicionado diace150 tato de iodobenzeno (696 mg, 2,16 mmols) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A solução foi concentrada e ao resíduo foi adicionado H2SO4 0,1 M (4 ml) e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 18 h. O pH foi ajustado a ~6 com NaHCO3 sólido, e 4-terc-butilanilina (287 pl, 1,80 mmol) foi adicionada, seguido por ácido 4benziloxifenilborônico (369 mg, 1,62 mmol) e álcool hexafluoroisopropílico (4 ml) e foram agitados a 60 °C durante 2 h. O solvente foi concentrado e o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com H2O, K3PO4 0,33 M, salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/diclorometano para fornecer o composto do título (249 mg, 46 %).
Exemplo 48B (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-(Benzilóxi)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 48A (200 mg, 0,33 mmol) em THF (2,1 ml) e DMF (0,7 ml) a 0 °C foi adicionado, em porções, hidreto de sódio, 60 % em óleo mineral (40,0 mg, 1,0 mmol) e a agitação foi continuada a 0 °C durante 20 min. lodometano (0,046 ml, 0,734 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. A mesma foi diluída com acetato de etila, lavada com NH4CI saturado, H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/diclorometano para fornecer o composto do título (170 mg, 80 %).
Exemplo 48C
4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)difenol
A uma solução do produto a partir do Exemplo 48B (168 mg, 0,268 mmol) em acetato de etila (3 ml) foi adicionado paládio em carbono 10 % (17 mg) e o frasco foi evacuado e novamente enchido com gás H2. A solução foi agitada sob um balão de gás H2 durante 20 h, filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila e metanol. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido à azeotropia com éter para fornecer o composto do título (120 mg, 100 %) como um sólido branco.
Exemplo 48D
4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno)bis(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato)
A uma solução do produto a partir do Exemplo 48C (117 mg, 0,261 mmol) em DMF (1,3 ml) foi adicionado K2CO3 (81 mg, 0,588 mmol) e fluoreto de 1,1,2,2,3,3,4,4,4nonafluorobutano-1-sulfonila (0,101 ml, 0,575 mmol) e a solução foi agitada a 100 °C durante 1 h. A solução esfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/hexano para fornecer o composto
151 do título (195 mg, 73,7 % de rendimento).
Exemplo 48E (2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetóxi-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
A um tubo de pressão foi adicionado o produto a partir do Exemplo 48D (193 mg, 0,191 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (102 mg, 0,401 mmol), diciclo-hexil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (X-Phos) (14,55 mg, 0,031 mmol), acetato de potássio (112 mg, 1,145 mmol) e dioxano (1,5 ml) e a solução foi desgaseificada com gás N2 durante 30 min. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (6,99 mg, 7,63 pmols) foi adicionado e a desgaseificação foi continuada durante mais 10 min. O tubo foi vedado e aquecido com agitação a 100 °C durante a noite. A solução esfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o filtrado tratado com gel de sílica 3(mercaptopropil) durante 1 h. A solução foi filtrada e o solvente removido para fornecer um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (99 mg, 78 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 48F
2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Em um tubo vedado foram combinados o produto a partir do Exemplo 48E (97 mg, 0,145 mmol), o produto a partir do Exemplo 26D (115 mg, 0,363 mmol), Na2CO3 1 M (0,363 ml, 0,363 mmol), EtOH (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) e a solução foi desgaseificada com gás N2 durante 30 min. O complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (10,63 mg, 0,015 mmol) foi adicionado e a desgaseificação foi continuada durante um adicional de 10 min. O tubo foi vedado e aquecido a 100 °C durante 3 h. A solução esfriada foi diluído com acetato de etila, filtrada através de Celite e o resíduo lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo e o material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando uma coluna de gel de sílica de 12 g, eluindo com 0 a 2 % de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título (85 mg, 66,1 % de rendimento).
Exemplo 48G (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1 -diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 48F (83 mg, 0,094 mmol) em diclorometano (1,0 ml) foi adicionado TFA (1,0 ml, 12,98 mmols) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi concentrado e o resíduo foi submetido à azeotropia 2 vezes com diclorometano. O resíduo foi colocado sob vácuo durante 1 h para remo152 ver traços finais de TFA. A este resíduo (64,2 mg, 0,094 mmol) foi adicionado DMSO (500 μΙ), seguido por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (41,1 mg, 0,234 mmol), HATU (89 mg, 0,234 mmol) e base de Hunig (82 μΙ, 0,469 mmol). O pH foi verificado e base de Hunig adicional foi adicionada para ajustar o pH a ~9. A agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um resíduo bruto. A purificação foi conduzida por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 4 % de metanol/diclorometano durante 60 min para fornecer o composto do título (7,5 mg, 8,01 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,86 (s, 12 H) 1,13 (s, 9 H) 1,86 - 2,02 (m, 2 H) 2,02 - 2,12 (m, 2 H) 2,12 - 2,25 (m, 2 H) 2,25 - 2,41 (m, 1 H) 2,90 - 3,17 (m, 2 H) 3,43 (s, 6 H) 3,53 - 3,65 (m, 2 H) 3,70 (s, 6 H) 3,74 - 3,89 (m, 2 H) 4,16 - 4,26 (m, 2 H) 4,26 4,37 (m, 1 H) 5,18 - 5,26 (m, 2 H) 5,26 - 5,32 (m, 2 H) 5,33 - 5,41 (m, 2 H) 6,28 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,89 - 6,99 (m, 2 H) 7,16 (s, 2 H) 7,20 (s, 2 H) 7,22 (s, 2 H) 7,26 (s, 4 H) 7,30 - 7,48 (br s, 1 H) 7,58 - 7,82 (br s, 2 H) 10,08 - 10,42 (br s, 1 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 49 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0200
2-(2-Amino-5-bromofenilcarbamoil)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-terc-butila Uma solução de 2-amino-4-bromoanilina (6,0 g, 32,1 mmols), Boc-Pro-OH (6,90 g,
32,1 mmols) e HATU (13,42 g, 35,3 mmols) em DMSO seco (160 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (14,0 mL, 10,4 g, 80 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água (3 x) e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um sólido marrom que foi diretamente usado na etapa seguinte.
Exemplo 49B
2-(5-Bromo-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-terc-butila Uma solução do composto do Exemplo 49A em ácido acético glacial (75 mL) foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura foi esfriada e diluída com tolueno e concentrada a
153 vácuo. O restante do ácido acético foi removido por azeotropia com tolueno (2 x) e o resíduo foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 360 g, eluindo com 25 a 75 % de acetato de etila em diclorometano. Estes procedimentos forneceram o produto (10,0 g, 85 %) como uma espuma rígida bege clara.
Exemplo 49C
2-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidino-1carboxilato de (S)-terc-butila
Uma solução do composto do Exemplo 49B (2,25 g, 6,14 mmols) em THF seco (25 mL) foi tratada com hidreto de sódio (295 mg de 60 % em óleo, 177 mg, 7,37 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 h. A solução depois foi tratada com SEM-Cloreto (1,20 mL, 1,13 g, 6,76 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi extinta por adição de água e a mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi extraída com água e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um óleo, que foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 100 g, eluindo com 20 a 75 % de acetato de etila em hexanos. Estes procedimentos forneceram o produto (2,24 g, 73 %) como um óleo pesado, que solidificou depois do ajuste durante vários dias. Esta mistura de derivados de SEM regioisoméricos não foi separada para o uso na etapa seguinte.
Exemplo 49D
2-(6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila
Em um tubo de pressão vedável, uma solução do composto do Exemplo 49C (2,24 g, 4,51 mmols), bis(pinacolato)diboro (1,26 g, 4,96 mmols) e acetato de potássio (1,33 g, 13,53 mmols) em dioxano seco (23 mL) foi desgaseificada por difusão de nitrogênio durante 30 min. A solução foi tratada com complexo 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) cloreto diclorometano (111 mg, 0,14 mmol), seguido por desgaseificação durante 5 min adicionais. O tubo de pressão foi vedado e aquecido a 90 °C durante 4 h. A mistura foi esfriada e diluída com acetato de etila, seguido por extração com água e solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca (Na2SO4) e agitada durante 1 h com gel de sílica de 3mercaptopropila. Depois da filtração e concentração a vácuo, o óleo marrom foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 100 g, eluindo com 15 a 70 % de acetato de etila em diclorometano. Estes procedimentos forneceram o produto (1,99 g, 81 %) como uma espuma rígida branca.
Exemplo 49E
2-(6-((2S,3R,4R,5S)-5-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-di-hidroxipirrolidin-2il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc154 butila
Uma solução de 2,3-O-isopropilideno-D-manitol (144 mg, 0,65 mmol) e iodobenzenodiacetato (501 mg, 1,56 mmol) em metanol-diclorometano 2:1 (3 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo em uma pasta branca e depois colocada em suspensão em solução de ácido sulfúrico 0,1 M (1,0 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h.
A solução foi ajustada ao pH 6 por adição de bicarbonato de sódio sólido, seguido por adição de 4-terc-butilanilina (206 pL, 193 mg, 1,30 mmol), o produto a partir do Exemplo 49D (634 mg, 1,17 mmol) e álcool hexafluoroisopropílico (2,6 mL). A solução depois foi aquecida a 70 °C durante 5 h. A solução foi esfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de fosfato de potássio tribásica 0,33 M e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um óleo marrom, que foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 50 g, eluindo com 15 a 85 % de acetato de etila em diclorometano. Estes procedimentos forneceram o boronato recuperado (208 mg) como um óleo marrom viscoso. A coluna depois foi novamente eluída com 0 a 20 % de metanol em diclorometano para fornecer o produto (159 mg, 23 %) como um sólido marrom.
Exemplo 49F
2-(6-((2S,3R,4R,5S)-5-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(4-terc-butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidin-2il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-tercbutila
Uma solução do produto a partir do Exemplo 49E (154 mg, 0,14 mol) em THF seco foi tratada com hidreto de sódio (13 mg de 60 % em óleo, 8 mg, 0,33 mmol), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi tratada com iodeto de metila (19 pL, 43 mg, 0,30 mmol), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e extinta por adição de água. A mistura foi extraída com água e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um óleo marrom, que foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 25 g, eluindo com 0 a 15 % de metanol em diclorometano. Estes procedimentos forneceram o produto (121 mg, 77 %) como uma espuma bege.
Exemplo 49G (S)-5,5’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
Uma solução do composto do Exemplo 49F (111 mg, 0,10 mmol) em etanol (1 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico 4 N (2,0 mL), seguido por aquecimento a 60 °C durante 18 h. A solução foi esfriada e concentrada a vácuo com misturas de etanol-tolueno
155 (2 x) para fornecer o tetracloridreto como um sólido amarelo claro. Este material foi dissolvido em metanol (3 mL) e agitado com Amberiyte IRA 400 (OH-form, 1,4 mequiv/g, 577 mg, 0,81 mequiv) durante 1 h. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto (29 mg, 45 %) como um vidro âmbar claro.
Exemplo 49H (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Uma solução do composto do Exemplo 49G (29 mg, 0,046 mmol), HOBt hidratado (18 mg, 0,114 mmol), EDAC (22 mg, 0,114 mmol) e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (20 mg, 0,114 mmol) em DMF seca (0,5 mL) a 0 °C foi tratada com Nmetilmorfolina (15 pL, 14 mg, 0,137 mmol), seguido por agitação a 0 °C durante 30 min e aquecimento até a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água (3 x) e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um óleo que foi dissolvido em metanol e tratado com uma pequena quantidade de carbonato de potássio. Depois da agitação durante 1 h, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um óleo amarelo, que foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 25 g, eluindo com 0 a 15 % de metanol em diclorometano para fornecer o produto (14 mg, 32 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 7,39 (m, 4 H), 7,30 (m, 4 H), 7,07 (t, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,87 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,54 (m, 2 H), 5,14 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 2 H), 4,14 (m, 2 H), 3,77 (m, 4 H), 3,51 (m, 6 H), 3,28 (m, 6 H), 2,15 (m, 4 H), 1,04 (s, 9 H), 0,86 (m, 12 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Exemplo 50 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-(Pentafluorotio)fenil)-1H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0201
2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-(pentafluorotio)fenil)-1H-pirrol
O composto do título foi preparado a partir do produto do Exemplo 26E usando os métodos do Exemplo 26F, substituindo pentafluoreto de 4-aminofenilenxofre por 4-tercbutilanilina para fornecer o composto desejado.
156
Exemplo 50B
1-(4-(Pentafluorotio)fenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)1 H-pirrol
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 26G, substituindo o produto a partir do Exemplo 50A pelo produto a partir do Exemplo 26F para fornecer o composto desejado.
Exemplo 50C
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-(Pentafluorotio)fenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Himidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 26H, substituindo o produto a partir do Exemplo 50B pelo produto a partir do Exemplo 26G para fornecer o composto desejado.
Exemplo 50D
4,4’-(4,4’-(1-(4-(Pentafluorotio)fenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2(pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 26I, substituindo o produto a partir do Exemplo 50C pelo produto a partir do Exemplo 26H para fornecer o composto desejado.
Exemplo 50E (2S,2’S)-1,1 ’-((2S,2’S)-2,2'-(4,4'-(4,4’-(1-(4-(Pentafluorotio)fenil)-1 H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 26J, substituindo o produto a partir do Exemplo 50D pelo produto a partir do Exemplo 26I para fornecer o composto desejado. RMN de 1H (DMSO-d6; 400 MHz): δ 11,75 (br s, 2 H), 7,88 (m, 2 H), 7,56 (app d, J = 8,35 Hz, 4 H), 7,45 (br s, 2 H), 7,27 (m, 4 H), 6,96 (app d, J = 8,35 Hz, 4 H), 6,50 (s, 2 H), 5,04 (m, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,78 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,11 -1,85 (m, 10 H), 0,86 (d, J = 6,72 Hz, 6 H), 0,82 (d, J - 6,72 Hz, 6 Η). O composto do título apresentou um valor de EC50 menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1bCon1 na presença de FBS 5 %.
Figure BRPI1004894A2_D0202
([1-(4-Fluorofenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1 ,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 19D (150 mg) e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico fo157 ram processados usando o método do Exemplo 19E (substituindo DMF como solvente) para fornecer o composto do título que foi purificado usando cromatografia em gel de sílica com gradiente (30 a 70 % de EtOAc em hexanos) (70 mg). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (S, 2 H), 7,16 (d, J = 8,7, 4 H), 7,06 (d, J = 8,4, 2 H), 6,92 (t, J = 8,7, 2 H), 6,83 (dd, J = 5,0, 8,9, 2 H), 6,71 (d, J = 8,7, 4 H), 6,14 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 5,1,7,9, 2 H), 3,77 (t, J = 8,5, 2 H), 3,59 - 3,50 (m, 2 H), 3,40 - 3,31 (m, 2 H), 3,27 (s, 6 H), 1,95 -1,82 (m, 2 H), 1,79 -1,52 (m, 8 H), 0,67 (d, J = 6,8, 6 H), 0,62 (d, J = Q,7, 6 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 853.
Figure BRPI1004894A2_D0203
Exemplo 52 ([1-(4-Fluoro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 1A foi processado usando 4-fluoro-2-metilanilina e os métodos a partir dos Exemplos 19A, 19B, 19C, 19D e 51 (ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico foi usado) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,98 (s, 2 H), 7,44 - 7,36 (m, 5 H), 7,09 - 6,96 (m, 8 H), 6,42 (s, 2 H), 4,39 (dd, J = 5,5, 8,1,2 H), 4,19 (d, J = 8,7, 2 H), 3,80 - 3,70 (m, 2 H), 3,65 - 3,56 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 2,20 - 2,06 (m, 2 H), 1,97 -1,91 (m, 2 H), 1,90 -1,76 (m, 4 H), 1,63 (s, 3 H), 0,94 (s, 18 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 895.
Figure BRPI1004894A2_D0204
({(2S,5S)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 53A ({(2S,5S)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ({(2R,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 23B (84 mg, 0,142 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi adicionado ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (62,2 mg, 0,355 mmol), HATU (135 mg, 0,355 mmol) e Base de Hunig (0,074 mL, 0,426 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min e depois particionada entre
158
Η2Ο (1 mL) e EtOAc (2x2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em
Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O agente de secagem foi separado por filtração e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 1 a 3 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer os compostos do título como uma mistura 1:1.
Exemplo 53B ({(2S,5S)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 53A foi separado em uma coluna Chiralpak AD-H usando hexanos:(EtOH:2-PrOH 1:1) 1:1. O composto do título foi o primeiro componente a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,88 (d, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,93 (d, J = 6,61 Hz, 6 H), 1,63 -1,72 (m, 2 H), 1,78 - 2,06 (m, 8 H), 2,06 - 2,20 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,56 3,67 (m, 2 H), 3,73 - 3,86 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,51 Hz, 2 H), 4,42 (dd, J = 7 $2, 4,88 Hz, 2 H), 5,27 (d, J = 6,61 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,25 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 10,01 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 906,3 (M + Hf.
Figure BRPI1004894A2_D0205
({(2R,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 53A foi separado em uma coluna Chiralpak AD-H usando hexanos:(EtOH:2-PrOH 1:1) 1:1. O composto do título foi o segundo componente a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,87 (d, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = Q,72 Hz, 6 H), 1,64 -1,74 (m, 2 H), 1,78 - 2,06 (m, 8 H), 2,06 - 2,22 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,56 3,67 (m, 2 H), 3,75 - 3,86 (m, 2 H), 3,97 - 4,08 (m, 2 H), 4,37 - 4,48 (m, 2 H), 5,28 (d, J = 6,51 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,25 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 10,01 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 906,3 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0206
Exemplo 55
159 ([(2R,5S)4-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 55A
1.4- bis(3-Nitrofenil)biitano-1,4-diona
Cloreto de zinco(ll) anidro (5,42 g, 39,7 mmols) foi agitado em benzeno seco (50 mL) sob nitrogênio, enquanto dietilamina (3,10 mL, 29,8 mmols) e t-butanol (2,85 mL, 29,8 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min para fornecer uma solução turva. A isto foi adicionada 1-(3-nitrofenil)etanona (4,97 g, 29,8 mmols), seguido por 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (5,00 g, 19,87 mmols) e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma grande porção do benzeno foi subsequentemente removida por decantação. A mistura resultante depois foi tratada com ácido sulfúrico 5 % (25 mL) em um funil separatório e a fase aquosa removida. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 25 mL). Uma terceira lavagem resultou em uma emulsão. Os teores do funil foram esvaziados em um grande volume de água (750 mL) a qual foi adicionado cloreto de sódio e a mistura óleo em água rapidamente agitada. Metanol (75 mL) foi adicionado em porções para testar e dispersar o óleo e promover solidificação do produto. Depois de aproximadamente quarenta e oito horas de agitação, o produto solidificou e foi coletado por filtração a vácuo. A torta do filtro foi lavada com água, seca primeiro ao ar e depois em uma estufa a vácuo a 55 °C para fornecer o composto do título (5,85 g, 90 % de rendimento) como um sólido amarelo claro que foi diretamente usado na etapa seguinte.
Exemplo 55B
1.4- bis(3-Nitrofenil)butano-1,4-diol
Boro-hidreto de sódio (0,6173 g, 17,74 mmols) foi adicionado a uma suspensão do Exemplo 55A (2,71 g, 8,26 mmols) em etanol (150 mL) e agitado na temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com água (~50 mL) e concentrada em uma pasta que foi absorvida em MeOH:THF 1:1. Esta suspensão foi filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi absorvido em tolueno e aquecido com agitação para formar uma pasta branca que depois foi sonicada e limpa até que um sólido filtrável foi formado. Este foi filtrado, enxaguado com tolueno e seco sob vácuo para fornecer 2,84 g (100 %) do composto do título como um sólido branco amarelado. MS (DCI) m/z = 350 (M + NH4)+.
Exemplo 55C
Dimetanossulfonato de 1,4-bis(3-nitrofenil)butano-1,4-di-ila
Cloreto de metanossulfonila (0,3 mL, 3,87 mmols) foi adicionado, às gotas, a uma solução fria (0 °C) do Exemplo 55B (0,5089 g, 1,531 mmol) e trietilamina (0,65 mL, 4,66 mmols) em THF (10 mL). A reação foi removida do banho de gelo e agitada na temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer o composto do
160 título como um sólido que foi usado sem purificação.
Exemplo 55D
1-(4-Fluorofenil)-2,5-bis(3-nitrofenil)pirrolidina
O Exemplo 55C (0,733 g, 1,5 mmol) foi misturado com 4-fluoroanilina (1,5 mL, 15,63 mmols) e DMF (3 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A porção orgânica foi lavada com água (2 x), salmoura (1 x), seca (MgSO4) e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 50 % de EtOAc/Hexanos). O material foi dissolvido em EtOAc e lavado com HCI 1 M (2 x) para remover anilina residual, água (1 x), NaHCO3 aquoso saturado (1 x) e salmoura (1 x), seco (MgSO4) e concentrado para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros trans e cis (0,45 g, 73 %).
Exemplo 55E
3,3’-(1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
Uma suspensão de Pd/C (0,0527 g, 0,050 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada a uma solução do Exemplo 55D (0,45 g, 1,105 mmol) em THF (7 mL)/EtOH (7 mL) sob N2. O frasco foi fluxado com H2 e agitado sob H2 (1 atm) durante 20 h. A reação foi filtrada através de um tampão de Celite, enxaguada com ~100 mL (EtOH:THF 1:1) e o solvente foi removido sob vácuo. O material foi usado sem purificação. MS (DCI) m/z = 348 (M + H)+.
Exemplo 55F
2,2’-(3,3’-((2S,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Di-isopropiletilamina (0,8 mL, 4,58 mmols) foi adicionada a uma mistura do Exemplo 55E (0,382 g, 1,1 mmol), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (0,5950 g, 2,76 mmols) e HATU (0,9196 g, 2,419 mmols) em diclorometano (12 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, diluída com diclorometano, lavada com água (2 x), salmoura (1 x), seca (MgSO4) e concentrada para fornecer um resíduo marrom. O resíduo foi absorvido em éter, sonicado e filtrado para fornecer o composto do título como um sólido castanho. Os isômeros trans permaneceram na solução de éter e são adicionalmente descritos no Exemplo 83. LC/MS Rt 2,27 m/z = 742 (M + H)+.
Exemplo 55G (2S,2’S)-N,N’-(3,3’-((2S,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
TFA (3 mL, 38,9 mmols) foi adicionado a uma solução do Exemplo 55F (0,4033 g, 0,544 mmol) em diclorometano (10 mL). Depois de 90 min, a reação foi concentrada. O resíduo foi sequencialmente dissolvido e concentrado a vácuo a partir dos solventes seguintes: diclorometano (2 x), metanol (2 x) e éter (1 x). Este semissólido foi absorvido em diclorometano e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2 x) água (1 x) salmoura (1 x), seco
161 (MgSO4) e filtrado para fornecer o composto do título. LC/MS Rt 1,31 m/z - 542 (M + H)+.
Exemplo 55H ([(2R,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Di-isopropiletilamina (0,5 mL, 2,86 mmols) foi adicionada a uma mistura do Exemplo 55G, ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (0,2600 g, 1,374 mmol) e HATU (0,4527 g, 1,191 mmol) em diclorometano (15 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi diluída com diclorometano, lavada com água (2 x), salmoura (1 x), seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 30 % de EtOAc/diclorometano) para fornecer 0,14 g (30 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (s, 9 H), 0,98 (s, 9 H), 2,06 - 1,71 (m, 8 H), 2,25 - 2,07 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,1, 2 H), 3,54 (d, J = 3,2, 6 H), 3,72 - 3,59 (m, 2 H), 3,86 - 3,72 (m, 2 H), 4,22 (d, J = 8,9, 2 H), 4,51 - 4,37 (m, 2 H), 4,69 (t, J = 11,9, 2 H), 6,42 - 6,28 (m, 2 H), 6,96 6,83 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 8,5, 2 H), 7,39 - 7,18 (m, 4 H), 7,76 - 7,54 (m, 4 H), 10,03 (d, J = 9,8, 2 H). MS (ESI) m/z = 884 (M + H)+, 882 (M - H)+.
Cl
Exemplo 56 ([1-(4-Clorofenil)-1H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 1A foi processado usando 4-cloroanilina e os métodos a partir dos Exemplos 19A, 19B, 19C, 19D e 51 para fornecer o composto do titulo (72 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 2 H), 7,45 - 7,36 (m, 6 H), 7,31 (d, J = 8,3, 2 H), 7,04 (d, J = 8,4, 2 H), 6,96 (d, J = 8,6, 4 H), 6,39 (s, 2 H), 4,44 - 4,37 (m, 2 H), 4,06 - 3,99 (m, 2 H), 3,85 3,74 (m, 2 H), 3,67 - 3,56 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 2,20 - 2,06 (m, 2 H), 2,04 - 1,79 (m, 8 H), 0,92 (d, J = 6,7, 6 H), 0,88 (d, J = 6,7, 6 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 869.
Figure BRPI1004894A2_D0207
Exemplo 57 ([1-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1 -di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 55A foi processado usando os métodos do Exemplo 19A, 19B, 19C,
162
19D e 19Ε para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 0,84 (m, 12 H), 2,05 - 1,76 (m, 8 H), 2,22 - 2,05 (m, 2 H), 3,53 (s, 6 H), 3,70 - 3,56 (m, 2 H), 3,88 - 3,71 (m, 2 H), 4,11 - 3,93 (m, 2 H), 4,42 (dd, J = 4,9, 7,9, 2 H), 6,40 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 7,9, 2 H), 7,18 - 6,98 (m, 6 H), 7,34 (dd, J = 8,3, 15,4, 4 H), 7,55 (s, 2 H), 9,96 (d, J = 11,2, 2 H). MS (ESI) m/z = 852 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0208
({1 -[4-(T rifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1 -diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 58A
2,5-bis(4-Nitrofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol
A uma pasta fluida do produto a partir do Exemplo 1A (1,00 g, 3,05 mmols) em ácido acético (30 mL) foi adicionada 4-(trifluorometil)anilina (1,9 mL, 15 mmols). A mistura foi aquecida a 170 °C durante 15 min sob irradiação por micro-ondas. A mistura esfriada foi diluída com água e éter dietílico e vigorosamente agitada durante 15 min e depois filtrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 30 % de acetato de etila em hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida e depois trituradas com éter dietílico para fornecer o composto do título (110 mg, 8 % de rendimento).
Exemplo 58B ({1 -[4-(T rifluorometi l)fen il]-1 H-pirrol-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1 -diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 58Afoi processado usando os métodos dos Exemplos 19B, 19C, 19D e 51 para fornecer o composto do título (44 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 2 H), 7,71 (d, J = 8,6, 2 H), 7,42 (d, J = 8,7, 4 H), 7,31 (d, J = 8,2, 2 H), 7,22 (d, J = 8,3, 2 H), 6,95 (d, J = 8,6, 4 H), 6,43 (s, 2 H), 4,39 (dd, J = 5,2, 8,1, 2 H), 4,03 (d, J = 8,3, 2 H), 3,85 3,75 (m, 2 H), 3,66 - 3,56 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 2,18 - 2,08 (m, 2 H), 2,01 - 1,79 (m, 8 H), 0,92 (d, J = 6,7, 6 H), 0,87 (d, J = 6,6, 6 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 903.
Figure BRPI1004894A2_D0209
Exemplo 59 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3163 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-fenilpirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0210
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O Exemplo 42B e anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 39D, 42D e 42E para fornecer o composto do título como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI) m/z = 770 (M + H)+.
Exemplo 59B
4,4’-{[(2R,5S)-1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il]dibenzeno-4,1-di-il}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]1 H-imidazol) (ACD v12)
Ao produto do Exemplo 59A (30 mg, 0,039 mmol) foi adicionado dimetoxietano (1,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (3 mL) e a solução resultante agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. O solvente depois foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer 9,8 mg (44 %) do composto do título e 8,5 mg de uma mistura dos diastereômeros trans (MS (ESI) m/z - 570 (M + H)+) que foram adicionalmente processados, conforme descrito no Exemplo 89. Para o composto do título: MS (ESI) m/z = 570 (M + H)+.
Exemplo 59C {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -fenilpirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Ao produto a partir do Exemplo 59B (9,8 mg, 0,012 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (5,4 mg, 0,031 mmol) e HATU (10,3 mg, 0,027 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada base de Hunig (0,017 mL, 0,098 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer 4,5 mg (41 %) do composto do título. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,50 (bs, 2 H), 7,99 (s, 2 H), 7,78 (m, 4 H), 7,65 (m, 4 H), 7,32 (m, 2 H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,63 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,40 (d, 8,2 Hz, 2 H), 5,11 (t, J = 6,9Hz, 2 H), 4,83 (m, 2 H), 4,10 (t, J = 7,7
Hz, 2 H), 3,82 (m, 6 H), 3,48 (s, 6 H), 2,40 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 2,00 (m, 6 H), 1,85 (m, 2
164
Η), 0,85 (m, 2 Η), 0,80 (m, 12 Η). MS (ESI) m/z = 884 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0211
([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 60A ([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 34D (29,0 mg, 0,05 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (20,81 mg, 0,110 mmol), EDC (21,09 mg, 0,110 mmol), HOBT (16,85 mg, 0,110 mmol) e N-metilmorfolina (0,027 mL, 0,250 mmol) foram combinados em DMF (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Â mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/hexano (50 a 80 %) para fornecer o composto do título (32 mg, 69 %) como uma mistura de diastereômeros trans.
Exemplo 60B ([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 60A foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com uma mistura 3:1 de hexano:(IPA:EtOH 2:1). O composto do título foi o primeiro dos 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (s, 18 H) 1,11 (s, 9 H) 1,60 - 1,65 (m, 2 H) 1,79 -1,91 (m, 4 H) 1,94 2,03 (m, 2 H) 2,10 - 2,18 (m, 2 H) 2,44 - 2,50 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,67 (m, 2 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 4,21 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,92, 5,42 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 6,18 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 923 (M + H)+.
165
Figure BRPI1004894A2_D0212
([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 60A foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com uma mistura 3:1 de hexano:(IPA:EtOH 2:1). O composto do titulo foi o segundo dos 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 18 H) 1,11 (s, 9 H) 1,60 - 1,66 (m, 2 H) 1,78 -1,92 (m, 4 H) 1,94 2,04 (m, 2 H) 2,08 - 2,19 (m, 2 H) 2,42 - 2,50 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,67 (m, 2 H) 3,74
- 3,81 (m, 2 H) 4,20 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,97, 5,37 Hz, 2 H) 5,15 (d, J = 6,29
Hz, 2 H) 6,17 (d, J= 8,89 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,07 (d, J= 8,89 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,99 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 923 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0213
Exemplo 62 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-215 [(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 62A
4,4’-{[(2R,5Sj-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]dibenzeno-4,1-di-il}bis{2-[(2S)pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol} (ACD v12)
O produto a partir do Exemplo 45C (0,15 g, 0,190 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi tratado com TFA (1 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e depois concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica C18, usando um gradiente de solvente de 10 a 100 % de CH3CN em TFA aquoso 0,1 %. O isômero cis-pirrolidina desejado foi o segundo de 2 componentes a eluir. As fra25 ções contendo o cis-isômero puro foram reservadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso saturado e uma mistura 3:1 de CH2CI2:2-PrOH (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (32 mg, 28 %).
Exemplo 62B
166 {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1 -(4-Fluorofenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 62A (32 mg, 54 mmols) foi submetido ao método descrito no Exemplo 5D, substituindo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanoico, para fornecer o composto do título (34 mg, 69 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,93 (m, 12 H), 1,78 - 2,24 (m, 12 H), 2,37 - 2,46 (m, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,68 - 3,87 (m, 4 H), 4,66 - 4,79 (m, 2 H), 5,02 - 5,13 (m, 2 H), 6,39 (dd, J = 9,16, 4,50 Hz, 2 H), 6,81 - 6,92 (m, 2 H), 7,23 - 7,34 (m, 2 H), 7,39 - 7,80 (m, 12 H), 11,67 -12,12 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 902,7 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0214
Exemplo 63 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 63A (2R,5S)-2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42B (11,13 g, 20,0 mmols) e 4-(trifIuorometil)anilina (Aldrich, 32,2 g, 200 mmols) foram combinados em DMF (50 mL), agitados a 50 °C sob nitrogênio durante 16 h, esfriados e concentrados. O resíduo foi diluído com acetato de etila, tratado com HCI 1 M, agitado durante 10 min e filtrado para remover os sólidos. A camada orgânica do filtrado foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 1 % de acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,0 g, 10 %) como o segundo estereoisômero de eluição. MS (ESI+) m/z = 526 (M + H)+.
Exemplo 63B [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 63A (1,0 g, 1,90 mmol) foi processado, usando os métodos descritos nos Exemplos 42D, 42E, 42F e 42G para fornecer o composto do título. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 - 0,95 (m, 12 H) 1,83 - 2,18 (m, 14 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79 (d, J = 6,18 Hz, 3 H) 3,97 - 4,15 (m, 3 H) 4,87 (d, J = 4,88 Hz, 2 H) 5,02 5,14 (m, 2 H) 6,54 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,15 - 7,80 (m, 14 H) 11,56 - 12,30 (m, 2 H). MS
167 (ESI+) m/z = 953 (Μ + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0215
Exemplo 64 {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pinOlidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 64A
Sal do (2S,2’R)-2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(1H-imidazol)bistrifluoroacetato
O Exemplo 42C foi processado usando os métodos dos Exemplos 42D, 42E e 42F para fornecer uma mistura de isômeros de pirrolidina cis/trans. A mistura de estereoisômeros foi dissolvida em 10 ml de (TFA 0,1 %/água) 80 %:CH3CN 20 % e aplicada em uma coluna de sílica C18 de 13 g. A coluna foi eluída com um gradiente de TFA (aq) 0,1 %:CH3CN; 80/20 a 50:50 durante 25 min, fornecendo o estereoisômero cis do composto do título como um sal de trifluoroacetato sólido amarelo claro, 88,6 mg, 58 %.
Exemplo 64B {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 64A foi dissolvido em DMF (1 ml) e adicionado, às gotas, a uma solução esfriada (0 a 5 °C) contendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (0,41 g, 0,232 mmol), HOBt (0,036 g, 0,232 mmol), EDAC (0,045 g, 0,232 mmol) e 4-metilmorfolina (0,138 g, 0,150 ml, 1,364 mmol) em DMF (0,5 ml). O pH da solução foi medido e descoberto ser de 8. A reação foi agitada durante um total de 3,5 h no banho de gelo. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com NaHCO3 10 % , NaCl 10 %, seca em Na2SO4(s) anidro, filtrada e o solvente removido a vácuo fornecendo um óleo cor-de-rosa. O óleo foi dissolvido em CH2CI2 (5 ml) e aplicado em uma coluna de gel de sílica de 12 g. A coluna foi eluída com um gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 94/6 durante 25 min, fornecendo o composto do título como um sólido branco, 12,5 mg, 11 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,85 (s, 12 H) 1,13 (s, 9 H) 1,95 (s, 6 H) 2,15 (s, 4 H) 2,50 (s, 3 H) 3,43 (s, 1 H) 3,54 (s, 5 H) 3,80 (s, 4 H) 4,05 (s, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 5,07 (s, 1 H) 6,36 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,01 (s, 2 H) 7,28 (s, 2 H) 7,47 (s, 6 H) 7,70 (s, 4 H) 11,71 (s, 2 H) 12,09 (s,2H) ESI+: 940,8.
168
Figure BRPI1004894A2_D0216
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-im idazol-4-il}fenil )-1 -fenil-1 H-pi rrol-2-i l]fenil}-1 H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 65A
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-Fenil-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’R)-terc-butila
O Exemplo 26E e anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 19A, 26G e 26H para fornecer o composto do título (150 mg).
Exemplo 65B (S)-4,4’-(4,4’-(1-Fenil-1 H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Himidazol)
A uma suspensão do produto a partir do Exemplo 65A (186 mg, 0,243 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado HCI/dioxano (5 mL, 20 mmols). A mistura foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sal de cloridreto.
Exemplo 65C {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-im idazol-4-il}fenil)-1 -fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Uma solução que consiste em cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (90 mg, 0,47 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (72 mg, 0,47 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (82 mg, 0,47 mmol) e 4metilmorfolina (0,28 mL, 2,6 mmols) em DMF (1,6 mL) foi esfriada em um banho de gelo. A esta mistura foi adicionada, às gotas, uma solução do produto a partir do Exemplo 65B (150 mg, 0,23 mmol) em DMF (0,5 mL). 4-Metilmorfolina adicional foi adicionada à mistura até que o pH foi ajustado a 8. A reação foi agitada durante 3,5 h e depois o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante um adicional de 16 h. Água depois foi adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante foi recuperado por filtração. O resíduo foi lavado com quantidades abundantes de água, seguido por éter dietílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de solvente de 0 a 5 % de metanol em CH2CI2 para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 -11,64 (m, 2 H), 7,57 - 7,45 (m, 4 H), 7,42 - 7,36 (m, 2 H), 7,36 - 7,29 (m, 3 H), 7,29
169
- 7,05 (m,4 Η), 7,04 - 6,91 (m, 4 Η), 6,54 - 6,43 (m, 2 Η), 5,06 - 4,96 (m, 2 Η), 4,06 - 3,96 (m,
Η), 3,84 - 3,67 (m, 4 Η), 3,52 (s, 6 Η), 2,17 - 1,80 (m, 10 Η), 0,91 - 0,76 (m, 12 H). MS (ESI; M + H)m/z = 881.
Figure BRPI1004894A2_D0217
Exemplo 66 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 66A (2R,5R)-2,5-bis(4-Bromofenil)-1 -(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina e (2S,5S)-2,5-bis(4Bromofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42B (11,13 g, 20,0 mmols) e 4-(trifluorometil)anilina (32,2 g, 200 mmols) foram combinados em DMF (50 mL). A mistura foi agitada a 50 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila, tratado com HCl 1 M, agitado durante 10 min e filtrado para remover o sólido. A camada orgânica do filtrado foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/hexano (0 a 1 %). Os compostos do titulo (500 mg, 5 %) foram eluídos como o primeiro de 2 estereoisômeros e foram obtidos como uma mistura de diastereômeros trans.
Exemplo 66B (2R,5R)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(4(trifluorometil)fenil)pirrolidina e (2S,5S)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina
Os produtos a partir do Exemplo 66A (500 mg, 0,952 mmol), bis(pinacolato)diboro (725 mg, 2,86 mmols), acetato de potássio (374 mg, 3,81 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (66,8 mg, 0,095 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (10 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada a 85 °C durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e HCl 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com hexano para acetato de etila/hexano (10 %) para fornecer um sólido que foi triturado com diclorometano/hexano (1:3) para fornecer os compostos do título (370 mg, 63 %).
Exemplo 66C
170
2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(1H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila e 2,2’(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Him idazol-4,2-di-il))d ipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Os produtos a partir do Exemplo 66B (257 mg, 0,415 mmol), o produto a partir do Exemplo 26D (341 mg, 1,079 mmol), fosfato de potássio tribásico (352 mg, 1,660 mmol) e dicloreto de 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (27,0 mg, 0,041 mmol) foram combinados em THF (4,5 mL)/água (1,5 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada a 70 °C durante 6 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 3 %) para fornecer os compostos do título (286 mg, 82 %) como um sólido.
Exemplo 66D (S)-4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol) e (S)-4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol)
Aos produtos a partir do Exemplo 66C (385 mg, 0,459 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionado ácido clorídrico 4 M em dioxano (10 mL, 40,0 mmols) e a reação agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob alto vácuo para fornecer os compostos do título (aprox. 360 mg) como sais de cloridreto.
Exemplo 66E [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila e [(2S)-1-{(2S)-2[4-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1 H-im idazol-4-il}fenil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1 H-im idazol-2-il] pirrolid in-1 il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 66D (360 mg, 0 459 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (161 mg, 0 919 mmol), 4-metilmorfolina (0,404 mL, 3,68 mmol), cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (194 mg, 1,011 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (155 mg, 1,011 mmol) foram combinados em DMF (10 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura (2 x), seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 6 %) para fornecer os compostos do título (223 mg, 51 %) como
171 um sólido.
Exemplo 66F [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 66E foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna Chiralpak 1B, eluindo com uma mistura de hexano/THF/metanol (8/1/1). O composto do título foi o primeiro dos 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,78-0,90 (m, 12 H) 1,71 - 1,77 (m, 2 H) 1,86 - 2,02 (m, 6 H) 2,09 - 2,18 (m, 4 H) 2,51 -2,54 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,74 - 3,84 (m, 4 H) 4,04 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,06 (dd, J = 6,83, 3,14 Hz, 2 H) 5,28 - 5,41 (m, 2 H) 6,41 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,12 - 7,33 (m, 8 H) 7,36 - 7,72 (m, 6 H) 11,62 -12,13 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 953 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0218
Exemplo 67 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 66E foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna Chiralpak 1B, eluindo com uma mistura de hexano/THF/metanol (8/1/1). O composto do título foi o segundo dos 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79-0,91 (m, 12 H) 1,71 -1,77 (m, 2 H) 1,88 - 2,01 (m, 6 H) 2,08 - 2,17 (m, 4 H) 2,51 -2,54 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,74 - 3,82 (m, 4 H) 4,05 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 5,00 - 5,13 (m, 2 H) 5,29 - 5,40 (m, 2 H) 6,40 (d, J = 8,57 Hz, 2 H) 7,12 - 7,31 (m, 8 H) 7,36 - 7,72 (m, 6 H) 11,52 12,15 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 953 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0219
Exemplo 68 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 68A
172
2,5-bis(4-Bromofenil)-1 -(4-ciclopropilfenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42B (3,14 g, 5,64 mmols) e 4-ciclopropilanilina (6,01 g, 45,2 mmols) foram combinados em DMF (20 mL). A mistura foi agitada a 50 °C sob nitrogênio durante 3 h. A mistura de reação foi particionada entre HCI 1 M e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura três vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/hexano (0,5 a 1 %) para fornecer o composto do título (2,12 g, 76 %) como uma mistura de estereoisômeros como um sólido viscoso.
Exemplo 68B
1-(4-Ciclopropilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 68A (2,12 g, 4,26 mmols), bis(pinacolato)diboro (3,25 g, 12,79 mmols), acetato de potássio (1,674 g, 17,05 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (0,299 g, 0,426 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (40 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada a 85 °C durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e HCI 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com hexano para acetato de etila/hexano (10 %) para fornecer um sólido que foi triturado com éter dietílico/hexano (1/3) para fornecer o composto do título (1,05, 42 %) como uma mistura de estereoisômeros como um sólido branco.
Exemplo 68C
2,2’-(4,4’-(4,4’-(1-(4-Ciclopropilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1 -fenileno))bis(1 Himidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 68B (1,04 g, 1,759 mmol), o produto a partir do Exemplo 26D (1,446 g, 4,57 mmols), PdCI2(dppf) (0,129 g, 0,176 mmol) e carbonato de sódio 1,0 M (4,57 mL, 4,57 mmols) foram combinados no solvente misto de etanol (5 mL)/tolueno (5 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 3 %) para fornecer o composto do título (1,28 g, 90 %) como uma mistura de estereoisômeros como um sólido.
Exemplo 68D (S)-4,4’-(4,4’-((2R,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
O produto a partir do Exemplo 68C (1,27 g, 1,568 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 mL). A mistura foi esfriada a 0 °C e ácido trifluoroacético (8 mL, 104 mmols) foi
173 lentamente adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante
h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 10 %). O composto do título (310 mg, 32 %) foi eluído como o segundo de 2 estereoisômeros.
Exemplo 68E {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto do Exemplo 68D (90 mg, 0,148 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (51,7 mg, 0,295 mmol), 4-metilmorfolina (0,130 mL, 1,181 mmol), cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (62,2 mg, 0,325 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (49,7 mg, 0,325 mmol) foram combinados em DMF (10 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura (2 x), seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 4 %) para fornecer o composto do título (40 mg, 29 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,39 - 0,47 (m, 2 H) 0,71 - 0,78 (m, 2 H) 0,82 0,92 (m, 12 H) 1,65-1,72 (m, 1 H) 1,82-2,03 (m, 8 H) 2,09 - 2,17 (m, 4 H) 2,40 - 2,45 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,75 - 3,83 (m, 4 H) 4,02 - 4,09 (m, 2 H) 4,64 - 4,75 (m, 2 H) 5,03 - 5,11 (m,
H) 6,32 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 8,02 Hz, 2 H) 7,37 7,81 (m, 10 H) 11,47-12,17 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 924,7 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0220
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0221
Exemplo 69A (1 R,4R)-1,4-bis(4-Bromofenil)butano-1,4-diol
Ao (S)-(-)-alfa,alfa-difenil-2-pirrolidino-metanol (3,81 g, 15,04 mmols) foi adicionado THF (140 mL) a 23 °C. A pasta fluida fina foi tratada com borato de trimetila (2,189 mL, 19,63 mmols) para formar uma solução clara. Depois da agitação durante 1,5 h, a solução foi esfriada entre 10 a 15 °C, e Ν,Ν-dietilanilina borano (33,1 mL, 186 mmols) foi adicionado
174 durante 5 a 10 min por intermédio de uma seringa. Uma exoterma leve e evolução de H2 foram observadas. A um vaso separado foi carregado o Exemplo 26E (35,045 g, 88 mmols), seguido por THF (140 mL), para formar uma pasta fluida. A pasta fluida foi esfriada a 10 °C. A solução de borano esfriada foi transferida por intermédio de uma cânula na pasta fluida de diona durante aproximadamente 5 min, mantendo a temperatura interna <25 °C. Depois que a transferência foi concluída, a pasta fluida foi mantida a 15 °C durante 5 min e depois a temperatura foi mantida a 23 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a solução foi esfriada a 5 °C, e metanol (31,6 mL, 780 mmols) foi lentamente adicionado para manter uma temperatura <20 °C (observação: evolução vigorosa de hidrogênio). A solução turva foi misturada durante um adicional de 1 h, de modo a garantir extinção completa. A solução turva foi diluída com EtOAc (500 mL) e HCI 1 M (220 mL). A fases foram particionadas e a fase orgânica foi sucessivamente lavada com HCI 1 M (2 x 220 mL), H2O (110 mL), e NaCI aquoso 25 % (110 mL). A camada orgânica foi concentrada a vácuo, depois dissolvida em EtOAc, filtrada, concentrada e cristalizada a partir de EtOAc/hexano para fornecer o composto do título (16,92 g; 100 % ee; 47 % de rendimento isolado).
Exemplo 69B (25.55) -2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidina
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 69A (0,60 g, 1,500 mmol) em CH2CI2 anidro (15 mL) a 0 °C foi adicionado Et3N (0,627 mL, 4,50 mmols) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min até que uma solução homogênea foi obtida. À solução esfriada foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,292 mL, 3,75 mmols) às gotas, e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1,5 h até que a reação foi concluída, conforme determinado porTLC (EtOAc:hexanos 1:1). O solvente foi removido a vácuo para fornecer um sólido, que foi seco a vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF anidra (5 mL) e 4-terc-butilanilina (2,39 mL, 15 mmols) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 4 h e depois foi particionada entre HCI aquoso 1 N (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e seca em Na2SO4. O agente de secagem foi separado por filtração, o solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 20 % de EtOAc em hexanos. O composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,71 g, 92 %). RMN de 1H indicou que este material foi uma mistura 87:13 de isômeros de pirrolidina trans:cis.
Exemplo 69C (25.55) -1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 69B (0,71 g, 1,38 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 42D para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,56 g, 66 %).
175
Exemplo 69D
2,2’-(4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 69C (0,55 g, 0,91 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 42E para fornecer o composto do título (0,27 g, 36 %).
Exemplo 69E (S)-4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol)
Uma solução do produto a partir do Exemplo 69D (0,27 g, 0,33 mmol) em uma mistura 1:1 de CH2CI2:TFA (4 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 40 min e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso saturado e uma mistura 3:1 de CH2CI2:2-PrOH (2 x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O agente de secagem foi separado por filtração e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amorfo (0,18 g, 87 %).
Exemplo 69F {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 69E (0,10 g, 0,16 mmol) e ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (76 mg, 0,40 mmol) em DMSO anidro (1,6 mL) foi adicionado HATU (152 mg, 0,40 mmol) e base de Hunig (84 pL, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min e depois foi particionada entre H2O (5 mL) e EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL). À solução foi adicionado K2CO3 sólido (1 a 2 mg) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (0,12 g, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (s, 18 H), 1,10 (s, 9 H), 1,63- 1,77 (m, 2 H), 1,84-2,25 (m, 10 H), 3,55 (s, 6 H), 3,663,87 (m, 2 H), 4,16 - 4,28 (m, 2 H), 5,03 - 5,12 (m, 2 H), 5,15 - 5,28 (m, 2 H), 6,22 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,15 (d, J = 8,13 Hz, 4 H), 7,23 (d, 1 H), 7,38 (d, J= 1,41 Hz, 2 H), 7,52 (d, 1 H), 7,62 (d, J = 8,02 Hz, 4 H), 11,66 - 12,10 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 969,1 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0222
176
Exemplo 70 ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 70A
4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-di-hidroxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno)carbamato de terc-butila
Uma solução de 3,4-O-isopropilideno-D-manitol (444 mg, 2,0 mmols) em metanoldiclorometano 2:1 (8 mL) foi tratada com diacetato de iodobenzeno (1,54 g, 4,79 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover solventes orgânicos e o resíduo foi colocado em suspensão em solução de ácido sulfúrico 0,1 M (4 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi ajustada ao pH 6 por adição de bicarbonato de sódio sólido. A mistura depois foi sequencialmente tratada com 4-fluoroanilina (383 pL, 444 mg, 4,00 mmols), ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)fenilborônico (853 mg, 3,60 mmols) e álcool hexafluoroisopropílico (8 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A solução foi esfriada e concentrada a vácuo. A mistura foi dissolvida em acetato de etila e extraída com água, solução de fosfato de potássio tribásica 0,33 M e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um sólido marrom, que foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 100 g, eluindo com 5 a 70 % de acetato de etila em diclorometano. Estes procedimentos forneceram o composto do título (770 mg, 67 %) como um sólido quase branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 4 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 4 H), 6,67 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,51 (s, 2 H), 6,22 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 2 H), 5,15 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,26 (d, J= 5,7 Hz, 2 H), 1,51 (s, 18 H). MS + ESI m/z (abundância rei.) 580 (100, Μ + H), 602 (15, M + Na), 1159 (18, 2M + H).
Exemplo 70B
Diacetato de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil)-1 -(4fluorofenil)pirrolidino-3,4-di-ila
Uma solução do composto do Exemplo 70A (314 mg, 0,54 mmol), trietilamina (227 pL, 164 mg, 1,65 mmol) e DMAP (13 mg, 0,11 mmol) em acetato de etila-tetraidrofurano 1:1 (2,8 mL) foi tratada com anidrido acético (128 pL, 138 mg, 1,35 mmol), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi tratada com água, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com acetato de etila e extraída com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram o composto do título (330 mg, 92 %) como um sólido da cor de creme, suficientemente puro para uso adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 4 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 4 H), 6,66 (t, J = 8,8
177
Hz, 2 Η), 6,47 (s, 2 Η), 6,25 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 2 H), 5,53 (dd, J = 5,5, 1,9 Hz, 2 H), 5,46 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,83 (s, 6 H), 1,51 (s, 18 H). MS +ESI m/z (abundância rei.) 664 (100, M + H).
Exemplo 70C
Dicloridreto de diacetato (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-aminofenil)-1-(4fluorofenil)pirrolidino-3,4-di-ila
Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano (8 mL) foi tratada com o composto do Exemplo 70B (136 mg, 0,21 mmol), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 h. (Durante este tempo, o produto da mono-desproteção começou a precipitar, e ca. (4 mL) de diclorometano foram adicionados para acelerar a reação solublizandose o monocloridreto). A mistura foi adicionada em excesso de éter e o produto coletado por filtração e lavado com éter. Depois da secagem em uma estufa a vácuo a 50 °C durante 18 h, estes procedimentos forneceram o composto do título (92 mg, 84 %) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 7,28 (m, 8 H), 6,81 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,33 (m, 2 H), 5,63 (m, 2 H), 5,51 (dd, J = 5,5, 1,9 Hz, 2 H), 1,79 (s, 6 H).
Exemplo 70D (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(4-Aminofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidino-3,4-diol
Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi dissolvido o Exemplo 70C (160,5 mg, 0,299 mmol) em MeOH (3 mL), carbonato de potássio (165 mg, 1,197 mmol) foi adicionado e agitado a 25 °C durante 1,5 h. Os sólidos foram separados por filtração, lavados com MeOH, e, o filtrado concentrado por evaporação rotativa à secura, purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, Alltech Extract-Clean coluna de 10 g, 8 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (85 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,10-4,19 (m, 2 H), 4,73 (d, J = 2,71 Hz, 2 H), 4,80 - 4,88 (m, 2 H), 4,84 (s, 4 H), 6,21 (dd, J = 9,22, 4,55 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,35 Hz, 4 H), 6,72 (t, J = 8,95 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,24 Hz, 4 H). MS (DCI+) 380 (M + H)+.
Exemplo 70E
4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)dianilina
Em um frasco de fundo redondo de 25 mL seco em estufa, o produto do Exemplo 70D (83,6 mg, 0,220 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3 mL) sob nitrogênio, esfriado a 0 °C em um banho de água gelada, dispersão de NaH 60 % em peso adicionada em óleo mineral (18,51 mg, 0,463 mmol) e agitada a 0 °C durante 15 min. Em seguida, iodometano (0,028 mL, 0,441 mmol) foi adicionado por intermédio de microsseringa e agitado a 0 °C durante 1 h, depois a 25 °C durante 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo seco a vácuo e purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, Alltech Extract-Clean, coluna de 10 g, gradiente de 1 a 2 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (59 mg, 66 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
178
3,25 (s, 6 Η), 3,92 - 4,17 (m, 2 Η), 4,91 (s, 4 Η), 5,07 - 5,24 (m, 2 Η), 6,28 (dd, J = 9,16, 4,50 Hz, 2 H), 6,47 (d, J = 8,46 Hz, 4 H), 6,73 (t, J = 8,95 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,35 Hz, 4 H). MS (DCI+) m/z = 408 (M + H)+.
Exemplo 70F
2,2’-(4,4’-((2S,3R,3R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, o produto do Exemplo 70E (57 mg, 0,140 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (1,2 mL) sob nitrogênio, ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (76 mg, 0,350 mmol), HATU (137 mg, 0,350 mmol) e di-isopropiletilamina (0,073 mL, 0,420 mmol) foram adicionados e a solução amarela clara agitada a 25 °C durante 1 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com H2O (3 x 25 mL) e salmoura (15 mL), a fase orgânica seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa em um resíduo amarelo purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, Alltech Extract-Clean, coluna de 10 g, 3 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (118 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 11 H), 1,39 (s, 7 H), 1,72 - 1,95 (m, 6 H), 2,08 - 2,25 (m, 2 H), 3,29 (s, 6 H), 3,35 - 3,49 (m, 3 H), 4,12 (d, J = 0,87 Hz, 2 H), 4,15 - 4,29 (m, 2 H), 5,30 - 5,45 (m, 2 H), 6,28 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H), 6,75 (t, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,35 Hz, 4 H), 7,50 (t, J = 8,89 Hz, 4 H), 9,70 -10,14 (m, 2 H). MS (APCI+) m/z = 802 (M + H)+.
Exemplo 70G (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-diil)bis((4,1-fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
O produto do Exemplo 70F (112 mg, 0,140 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 anidro (1 mL) sob nitrogênio, TFA (1 mL) foi adicionado e foram agitados a 25 °C durante 30 min. O solvente foi removido por evaporação rotativa, redissolvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, e concentrado a vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc (50 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2x15 mL), a fase orgânica seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (72 mg, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 - 1,69 (m, 4 H), 1,70 - 1,85 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 2 H), 2,82 - 2,95 (m, 4 H), 3,28 (s, 6 H), 3,66 (dd, J = 8,84, 5,58 Hz, 2 H), 4,07 - 4,17 (m, 2 H), 5,30 - 5,49 (m, 2 H), 6,28 (dd, J = 9,16, 4,39 Hz, 2 H), 6,75 (t, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,56 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 9,90 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 602 (M + H)+.
Exemplo 70H ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
179
O produto do Exemplo 70G (69,3 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1,2 mL) sob nitrogênio, esfriado a 0 °C, depois ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (50,4 mg, 0,288 mmol), HOBT mono-hidratado (44,1 mg, 0,288 mmol), EDAC (56,3 mg, 0,288 mmol) e N-metilmorfolina (0,038 mL, 0,346 mmol) foram sequencialmente adicionados. O banho de esfriamento foi removido e agitado a 25 °C durante 13 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (25 mL), H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa, purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, 2,5 x 15 cm, 6 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco (48 mg, 85 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,88 (d, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,93 (d, J = 6,72 Hz, 6 H), 1,80 - 2,05 (m, 8 H), 2,08 - 2,22 (m, 2 H), 3,28 (s, 6 H), 3,52 (s, 6 H), 3,56 - 3,69 (m, 2 H), 3,77 - 3,88 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,51 Hz, 2 H), 4,07 - 4,16 (m, 2 H), 4,43 (dd, J = 7,97, 4,83 Hz, 2 H), 5,29 - 5,44 (m, 2 H), 6,27 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H), 6,75 (t, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,46 Hz, 4 H), 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 9,99 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 408 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0223
([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-Fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto do Exemplo 70D (58,5 mg, 0,097 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 mL) sob nitrogênio, esfriado a 0 °C, depois ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico (46,0 mg, 0,243 mmol), HOBt mono-hidratado (37,2 mg, 0,243 mmol), EDAC (47,5 mg, 0,243 mmol) e 4-metilmorfolina (0,032 mL, 0,292 mmol) foram sequencialmente adicionados. O banho de esfriamento foi removido e agitado durante a noite a 25 °C durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (25 mL), H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa e purificada por cromatografia instantânea (gel de sílica, 2,5 x 15 cm, 4 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido da cor de creme (66 mg, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0 96 (s, 18 H), 1,79-1,94 (m, 4 H), 1,94-2,06 (m, 2 H), 2,10-2,22 (m, 2 H), 3,28 (s, 6 H), 3,54 (s, 6 H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H), 3,71 - 3,86 (m, 2 H), 4,06 - 4,15 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 4,44 (dd, J = 7,92, 5,31 Hz, 2 H), 5,31 - 5,39 (m, 2 H), 6,27 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H), 6,75 (t, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,49 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 9,99 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 945 (M + H)+.
180
Figure BRPI1004894A2_D0224
Exemplo 72 ([1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 72A
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)dianilina
O Exemplo 1Afoi processado usando os métodos geralmente descritos nos Exemplos 26F e 19B para fornecer o composto do título MS (ESI, Μ + H) m/z = 382.
Exemplo 72B
2,2’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno)bis(azanediil)bis(oxometileno))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 72A (0,310 g, 0,813 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (0,385 g, 1,79 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,274 g; 1,79 mmol) e cloridreto de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (0,343 g, 1,79 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para fornecer um produto bruto que foi purificado por trituração com éter para fornecer 325 mg (51 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 24 H) 1,83 (s, 6 H) 2,15 (s, 2 H) 3,45 (m, 4 H) 4,18 (s, 2 H) 6,40 (s, 2 H) 6,98 (s, 6 H) 7,37 (s, 6 H) 9,98 (s, 2 H).
Exemplo 72C (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
A uma solução do produto a partir do Exemplo 72B (0,325 g, 0,419 mmol) em CH2CI2 (5 mL) na temperatura ambiente foi adicionado TFA (1,0 mL) e a agitação foi continuada durante 5 h. A reação foi concentrada e o resíduo particionado entre água e 25 % de álcool isopropílico-CHCI3. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título diretamente usado na reação seguinte. MS (DCI; Μ + H) m/z = 576.
Exemplo 72D ([1-(4-terc-Butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 72C e o produto a partir de ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico foram processados usando o método descrito no
181
Exemplo 72B. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (1 % de eluição por gradiente de 0 a 4 % de MeOH:CH2CI2) para fornecer 129 mg (35 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (s, 12 H) 1,25 (s, 9 H) 1,89 (s, 6 H) 1,98 (s, 2 H) 2,13 (s, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,61 (s, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 4,39 (s, 2 H) 6,38 (s, 2 H) 6,95 (s, 6 H) 7,34 (s, 8 H) 9,96 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0225
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-2-il}fenil)1 H-im idazol-2-il]pirrolidin-1 -il)-3-metiI-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 26E e 4-(metilsulfonil)anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 26F, 26G, 26H, 65B e 65C para fornecer o composto do título (78 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 -11,67 (m, 2 H), 7,92 - 7,82 (m, 2 H), 7,62 - 7,49 (m, 4 H), 7,48 - 7,40 (m, 2 H), 7,39 - 7,15 (m, 4 H), 7,08 - 6,92 (m, 4 H), 6,59 - 6,47 (m, 2 H), 5,08 4,99 (m, 2 H), 4,08 - 3,98 (m, 2 H), 3,84 - 3,69 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,24 (d, J = 1,9, 3 H), 2,20 -1,81 (m, 10 H), 0,91 - 0,77 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 959.
Figure BRPI1004894A2_D0226
Exemplo 74 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-Ciclo-hexilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 74A
2,5-bis(4-Bromofenil)-1 -(4-ciclo-hexi If en il)-1 H-pirrol
O produto a partir do Exemplo 26E e 4-ciclo-hexilanilina (Alfa) foram processados usando o método descrito no Exemplo 26F para fornecer 1,23 g (91 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, benzeno-d6) δ 1,09 (s, 5 H) 1,60 (s, 5 H) 2,14 (s, 1 H) 6,52 (s, 2 H) 6,67 (s, 4 H) 6,84 (s, 4 H) 7,11 (s, 4 H).
Exemplo 74B
1-(4-Ciclo-hexilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol
182
O produto a partir do Exemplo 74Afoi processado usando o método descrito no Exemplo 26G para fornecer 1,58 g (60 %) do composto do título. MS (ESI; Μ + H) m/z = 630.
Exemplo 74C
2,2’-(5,5’-(4,4’-(1-(4-Ciclo-hexilfenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Himidazol-5,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Uma solução do produto a partir do Exemplo 74B (0,400 g, 0,635 mmol) e o produto a partir do Exemplo 26D (0,442 g, 1,40 mmol) em tolueno (3 mL) e etanol (3 mL) foram tratados com carbonato de sódio 1 M (2 mL), seguido por complexo 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)dicloreto diclorometano (0,052 g, 0,064 mmol), a mistura foi desgaseificada (vácuo 3 x/purga com N2) e depois aquecida a 90 °C durante 4 h. A reação foi concentrada e o resíduo particionado entre 25 % de álcool isopropíiico-CHCl3. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e o resíduo absorvido em éter, sonicado, filtrado e seco para fornecer 499 mg (93 %) do composto do título. MS (ESI; Μ + H) m/z = 848.
Exemplo 74D (S)-5,5’-(4,4’-(1-(4-Ciclo-hexilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)pi rrolid in-2-il)-1 H-imidazol)
O produto a partir do Exemplo 74C foi processado usando o método descrito no Exemplo 19D para fornecer o composto do título. MS (ESI; Μ + H) m/z = 648.
Exemplo 74E {(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[1 -(4-Ciclo-hexilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 74D (0,190 g, 0,293 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,113 g, 0,645 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,099 g; 0,645 mmol) e cloridreto de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (0,124 g, 0,645 mmol) e a mistura foi agitada durante
h. A mistura foi vertida em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (eluição por gradiente de 0 a 4 % de MeOHCH2CI2) para fornecer 100 mg (35 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ 0,84 (d, J = 6,62 Hz, 6 H) 0,87 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 1,20 (m, 2 H) 1,35 (m, 4 H) 1,78 (m,
H) 1,92 (m, 6 H) 2,10 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,76 (m, 4 H) 4,02 (m, 2 H) 5,03 (m, 2 H) 6,47 (m, 2 H) 6,99 (m, 6 H) 7,18 (m, 3 H) 7,27 (m, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7,51 (m, 4 H) 11,74 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0227
•NH
183
Exemplo 75 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-Ciclo-hexilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 74D e ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutírico (Org. Process Res. Develop. 2008, 12, 69) foram processados usando o método descrito no Exemplo 74E para fornecer 165 mg (57 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,86 - 0,96 (m, 18 H) 1,23 (m, 2 H) 1,36 (m, 4H) 1,78 (m, 4 H) 1,882,00 (m, 4 H) 2,10 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,77 (m, 4 H) 4,21 (m, 2 H) 5,05 (m, 2 H) 6,46 (s, 2 H) 6,96 - 7,03 (m, 6 H) 7,19 (m, 2 H) 7,38 - 7,55 (m, 7 H) 7,70 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,76 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0228
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1H-pirrol-2-il}fenil)-L-prolinamida
Exemplo 76A
TFA de 2-(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirrol (0,6 mL, 7,79 mmols) foi adicionado a uma mistura do produto a partir do Exemplo 39A (1,2335 g, 3,41 mmols) e 4-terc-butilanilina (0,8 mL, 5,07 mmols) em tolueno (30 mL) e aquecida a 110 °C durante 17 h. A mistura de reação esfriada foi vertida em éter/água e agitada até que sólido refinado foi formado. A mistura foi filtrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, BENZENO-D6) δ 1,02 (s, 9 H), 6,48 (d, J = 3,8, 1 H), 6,52 (d, J = 3,8, 1 H), 6,63 (d, J = 8,5, 2 H), 6,80 (d, J = 8,5, 2 H), 6,84 (d, J = 8,9, 2 H), 6,89 (d, J = 8,5, 2 H), 7,10 (d, J = 8,5, 2 H), 7,70 (d, J = 8,9, 2 H).
Exemplo 76B
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1H-pirrol-2-il}fenil)-L-prolinamida
O Exemplo 76A foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 19B, 55F, 39E (temperatura de reação = 85 °C), 39F, 55G e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (0,14 g). RMN de 1H (400 MHz, METANOLD4) δ 0,94 (ddd, J = 21,1, 19,5, 6,7, 12 H), 1,30 (s, 10 H), 2,36 - 1,92 (m, 10 H), 3,63 (s, 6 H), 3,76 - 3,67 (m, 1 H), 3,89 - 3,78 (m, 1 H), 4,02 - 3,89 (m, 2 H), 4,19 (d, J = 7,9, 2 H), 4,50 (dd, J= 8,1, 5,3, 1 H), 5,11 (dd, J = 7,6, 5,5, 1 H), 6,39 (d, J = 3,7, 1 H), 6,43 (d, J = 3,6, 1 H), 7,01 (dt, J = 28,2, 8,3, 6 H), 7,20 (s, 1 H), 7,40 (ddd, J = 19,1, 11,9, 5 7, 6 H). MS (ESI)
184 m/z = 913 (Μ + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0229
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-1-[4-(pentafluoro-lambda-6-sulfanil)fenil]-1H-pirrol-2-il}fenil)-L5 prolinamida
O Exemplo 39A e 4-aminofenilenxofrepentafluoreto foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 76A, 19B, 55F, 39E (temperatura de reação = 85 °C), 39F, 55G e 26J (solvente de reação = DMF) para fornecer o composto do título (0,36 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (ddd, J = 6,9,15,8, 21,6, 12 H), 2,04 -1,76 (m, 7 H),
2,24 - 2,04 (m, 3 H), 3,53 (d, J = 3,0, 6 H), 3,61 (dd, J = 6,7, 16,0, 1 H), 3,88 - 3,67 (m, 3 H),
4,03 (dd, J = 8,3, 14,1, 2 H), 4,40 (dd, J = 5,0, 8,0, 1 H), 5,12 - 4,92 (m, 1 H), 6,49 (ddd, J = 3,6, 14,2, 18,1,2 H), 7,09 - 6,84 (m, 4 H), 7,38 - 7,12 (m, 4 H), 7,50 - 7,38 (m, 3 H), 7,58 (dd, J=8,3, 16,7, 2 H), 7,89 (t, J = 8,7, 2 H), 10,01 (d, J = 20,9, 1 H), 12,16 - 11,66 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 983 (M + H)+, 981 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0230
Exemplo 78 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
2,4’-Dibromoacetofenona e 3’-bromoacetofenona foram processadas usando se20 quencialmente os métodos dos Exemplos 26E, 26F, 26G, 74C, 19D e 74E para fornecer o composto do título (232 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 - 0,91 (m, 12 H) 1,25 (s, 9 H) 1,93 (m, 4 H) 2,11 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,78 (m, 4 H) 4,04 (m, 2 H) 5,03 (m, 2 H) 6,49 (m, 2 H) 6,90 - 7,08 (m, 5 H) 7,11 - 7,21 (m, 1 H) 7,27 - 7,55 (m, 9 H) 7,71 (d, J = 8,35
Hz, 1 H) 7,94 - 8,01 (m, 2 H) 11,72 (br s, 2 H).
185
Figure BRPI1004894A2_D0231
Exemplo 79 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetóxi-5-(4-{2-[(2S)1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 79A
1,2,3,4,5,6-Tri-0-isopropilideno-1-manitol
Uma solução de γ-lactona do ácido L-manônico (9,87 g, 55,4 mmols) em metanol (150 mL) a 0 °C foi tratada com boro-hidreto de lítio (2,1 g, 97 mmols) durante 30 min. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura depois foi cuidadosamente tratada com uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2 mL). A solução depois foi concentrada a vácuo, primeiro no evaporador rotatório e depois sob alto vácuo (0,3 mm de Hg), aquecendo com uma pistola de calor para remover os últimos traços de metanol. O sólido obtido depois foi colocado em suspensão em acetona (50 mL) e tratado com 2,2-dimetoxipropano (41 mL, 34 6 g, 332 mmols) e uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 42 mL, 166 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo a ca. 20 % do volume original, e a mistura não homogênea foi adicionada à solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), seguido por agitação durante 48 h. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e seco ao ar. O sólido branco foi dissolvido em etanol (200 proof, 175 mL) e filtrado através de Celite para remover matéria particulada. A solução foi esfriada a -78 °C para efetuar a cristalização. O sólido foi coletado por filtração, e os líquidos precursores concentrados em ca. metade do volume, e novamente esfriados a -78 °C. O segundo grupo de cristais foi coletado por filtração e lavado com etanol. Depois da secagem em uma estufa a vácuo a 50 °C durante 3 h, estes procedimentos forneceram o composto do título (9,88 g, 59 %) como um sólido branco macio. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 4,19 (dt, J = 6,0, 3,0 Hz, 2 H), 4,08 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 2 H), 3,99 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 1,43 (s, 6 H), 1,39 (s, 6 H), 1,36 (s, 6 H). MS (+ESI) m/z (abundância rei.) 303 (100, Μ + H), 320 (43, Μ + NH4).
Exemplo 79B
3,4-O-lsopropilideno-1-manitol
O composto do Exemplo 79A (9,88 g, 32,7 mmols) foi colocado em suspensão em
186 % (v/v) de ácido acético em água (150 mL) em um frasco de fundo redondo de 1 L e o frasco colocado no evaporador rotatório e girado no banho de aquecimento a 45 °C durante 1,5 h. O banho de aquecimento foi reduzido em temperatura a 40 °C e um tubo na bomba de vácuo foi ligado ao evaporador rotatório. A mistura foi concentrada sob ca. pressão de 1 mm de Hg em um sólido úmido. Este material foi diluído com diclorometano (100 mL) e agitado na temperatura ambiente durante 10 min. A solução foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrado a vácuo (2 x) para remover ácido acético residual. O sólido branco depois foi triturado com éter (60 mL) e coletado por filtração. Depois da secagem em uma estufa a vácuo durante 18 h, estes procedimentos forneceram o composto do título (2,46 g, 34 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,07 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,45 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,86 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2 H), 3,54 (ddd, J= 10,9, 5,5, 3,1 Hz, 2 H), 3,48 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 1,28 (s, 6H).
Exemplo 79C (2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-(4-metoxibenzilóxi)fenil)-pirrolidino-3,4diol
A uma solução do Exemplo 79B (1,0 g, 4,5 mmols) em CH3OH (12,0 mL) e CH2CI2 (6,0 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (3,48g, 10,8 mmols) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. O solvente foi removido a vácuo e ao resíduo foi adicionado H2SO4 0,1 M (4 mL) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. O pH foi ajustado a ~6 com NaHCO3 sólido e 4-terc-butilanilina (1,43 mL, 9,0 mmols) foi adicionada, seguido por ácido 4-(4-metoxibenzilóxi)fenilborônico (2,09 g, 8,1 mmols) e álcool hexafluoroisopropílico (8 mL). A solução foi aquecida a 50 °C durante 2 h, esfriada e o solvente removido a vácuo, fornecendo a camada aquosa que continha um pouco de material sólido. A mistura foi diluída com H2O e K3PO4 0,33 M foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada. O sólido branco resultante foi coletado por filtração e seco em uma estufa a vácuo para fornecer o composto do título (1,49 g, 2,26 mmols, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (s, 9 H) 3,75 (s, 6 H) 4,21 (s, 2 H) 4,95 (s, 2 H) 5,02 (d, J = 6,9 Hz, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 6,20 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,85 - 6,97 (m, 10 H) 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 4 H) 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 4 H).
Exemplo 79D (2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetóxi-2,5-bis-(4-(4metoxibenzilóxi)fenil)pirrolidina
A uma solução do Exemplo 79C (1,49 g, 2,26 mmols) em THF (17 mL) e DMF (5,7 mL) a 0 °C foi adicionado, em porções, NaH, 60 % em óleo mineral (0,27 g, 6,77 mmols) e a mistura foi agitada a 0’C durante 20 min. lodometano (0,31 mL, 4,97 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h, diluída com EtOAc,
187 lavada com NH4CI saturado, H2O e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e solvente removido a vácuo para fornecer um produto oleoso. O óleo foi diluído com éter mínimo e o óleo começou a se solidificar e o composto do título foi isolado como um sólido incolor (1,55 g, 2,25 mmols, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,16 (s, 6 H) 3,44 (s, 6 H) 3,82 (s, 6 H) 4,12 - 4,17 (m, 2 H) 4,94 (s, 4 H) 5,22 (dd, J = 5,2,1,63 Hz, 2 H) 6,29 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,88 - 7,00 (m, 10 H) 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 4 H) 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4 H). MS (ESI) m/z = 688 (M + H)+.
Exemplo 79E
4,4’-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)difenol
A uma solução do Exemplo 79D (1,55 g, 2,25 mmols) em CH2CI2 (9 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (9 mL, 117 mmols) e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc/NaHCO3 saturado 1:1. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (1,0 g, 2,23 mmols, 99 %). MS (ESI) m/z = 448 (M + H)+.
Exemplo 79F
4,4’-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno)bis(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato)
A uma solução do Exemplo 79E (1,0 g, 2,23 mmols) em DMF (12 mL) foram adicionados K2CO3 (0,695 g, 5,0 mmols) e fluoreto de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1sulfonila (0,86 mL, 4,9 mmols) e a solução foi agitada a 100 °C durante 1 h. A solução esfriada foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 0 a 20 % de EtOAc/hexano para fornecer o composto do título (1,63 g, 1,61 mmol, 72%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,17 (s, 9 H) 3,42 (s, 6 H) 4,10 (dd, J = 5,3, 1,90 Hz, 2 H) 5,30 (dd, J = 5,2, 1,9 Hz, 2 H) 6,19 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 6,99 - 7,03 (m, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 1012 (M + H)+.
Exemplo 79G (2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetóxi-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
A um tubo de pressão foram combinados o Exemplo 79F (216 mg, 0,21 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (114 mg, 0,45 mmol), diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (16,3 mg, 0,034 mmol), acetato de potássio (126 mg, 1,28 mmol) e dioxano (2 mL) e a mistura foi desgaseificada com gás N2 durante 30 min. Tris(dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0) (7,8 mg, 8,54 mmols) foi adicionado e desgaseificação foi continuada durante 10 min. O tubo foi vedado e aquecido a 100 °C durante 30 min. A solução esfriada foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o filtrado tratado com gel de sílica funcionalizado em 3-mercaptopropila durante 1 h, filtrado
188 e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (143 mg, 100 %).
Exemplo 79H
2,2’-(4,4’-(4,4’-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetoxipirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno)bis(1H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2'S)-terc-butila
A um tubo de pressão foram combinados o Exemplo 79G (140 mg, 0,21 mmol), 2(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (Exemplo 26D) (166 mg, 0,524 mmol), Na2CO3 1 M (0,524 mL, 0,524 mmol), EtOH (1 mL) e tolueno (1 mL) e a mistura foi desgaseificada com gás N2 durante 30 min. O complexo 1,1’bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (15,3 mg, 0,021 mmol) foi adicionado e a desgaseificação foi continuada durante 10 min. O tubo foi vedado e aquecido a 100 °C durante 3 h, depois agitado na temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi diluída com EtOAc, filtrada através de Celite e o filtrado lavado com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado, o solvente removido a vácuo e purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 0 a 100 % de EtOAc/hexano para fornecer o composto do título (119 mg, 0,135 mmol, 64 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,13 (s, 9 H) 1,49 (s, 18 H) 1,88 - 2,02 (m, 2 H) 2,06 - 2,22 (m, 4 H) 2,99 (s, 2 H) 3,33 - 3,48 (m, 4 H) 3,43 (s, 6 H) 4,23 (s, 2 H) 4,96 (d, J = 5,3 Hz, 2 H) 5,29 (d, J = 6,9 Hz, 2 H) 6,29 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,13 - 7,29 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 886 (M + H)+.
Exemplo 79I {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,3S,4S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dimetóxi-5-(4-{2-[(2S)-1{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pinOlidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A uma solução do Exemplo 79H (30 mg, 0,034 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido a vácuo e depois dissolvido em DMSO (0,5 mL). N,N-diisopropiletilamina foi adicionada até que o pH atingisse 9 a 10, depois ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (14,8 mg, 0,085 mmol) foi adicionado, seguido por HATU (32 mg, 0,085 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH3OH (2 mL), K2CO3 sólido adicionado e agitado na temperatura ambiente durante 30 min. O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 0 a 5 % de CH3OH/CH2CI2 para fornecer o composto do título (21,6 mg, 0,022 mmol, 63 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,85 (s, 12 H) 1,13 (s, 9 H) 1,82 - 2,03 (m, 2 H) 2,02 - 2,24 (m, 4 H) 2,32 (br s, 2 H) 3,04 (br s, 2 H) 3,43 (s, 6 H) 3,53 3,65 (m, 2 H) 3,70 (s, 6 H) 3,75 - 3,90 (m, 2 H) 4,22 (s, 2 H) 4,31 (d, J = 15,7 Hz, 2 H) 5,16 5,33 (m, 4 H) 5,37 (d, J = 9,1 Hz, 2 H) 6,29 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,94 (s, 2 H) 7,16 (s, 2 H)
189
7,22 (d, J = 8,0 Hz, 4 H) 7,31 - 7,52 (m, 2 H) 7,60 - 7,87 (m, 2 H) 10,26 (s, 1 H) 10,64 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 1000 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0232
Exemplo 80 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(Dimetilamino)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 26E e N,N-dimetil-p-fenilenodiamina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 76A, 39E, 39F, 55G (25 % de álcool isopropílico/clorofórmio usado para extração) e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (5,6 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,94 - 0,75 (m, 12 H), 2,04 - 1,78 (m, 6 H), 2,21 - 2,03 (m, 4 H), 2,89 (s, 6 H), 3,38 (s, 1 H), 3,53 (s, 6 H), 3,84 3,68 (m, 3 H), 4,10 - 3,96 (m, 2 H), 5,04 (dd, J = 2,9, 6,7, 2 H), 6,53 - 6,37 (m, 2 H), 6,70 6,54 (m, 2 H), 7,12 - 6,85 (m, 6 H), 7,33 - 7,12 (m, 2 H), 7,46 - 7,34 (m, 2 H), 7,60 - 7,46 (m, 4 H), 12,11 -11,64 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 923 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0233
([(2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil[(2S,4S)4-hidroxipirrolidino-2,1-di-il][(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil[(2S,4S)-4hidroxipirrolidino-2,1-di-il][(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 81A
Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico
A uma solução de ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico (3,9 g, 29,7 mmols) em THF (26,7 mL) eágua (13,3 mL)foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (7,14 g, 32,7 mmols) e hidróxido de sódio (2,0 N, 22,9 mL, 45,8 mmols) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura apresentou ácido cítrico 10 % (50 mL) adicionado, seguido por EtOAc e extração com água e salmoura. O extrato orgânico foi seco, filtrado e concentrado para fornecer 5,31 g (77 %) do composto do titulo. MS (ESI) m/z = 232 (M + H)+.
Exemplo 81B
Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidino-2-carboxílico
190
A uma solução do Exemplo 81A (5,31, 22,96 mmols) e imidazol (7,82 g, 115 mmols) em diclorometano (106 mL) e DMF (21,3 mL) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (7,61 g, 50,5 mmols) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura depois apresentou água (425 mL) adicionada e a solução foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico concentrado em um resíduo que foi dissolvido em EtOAc 25 % e hexanos 75 %, depois extraído com salmoura e o extrato orgânico concentrado em um sólido. O sólido resultante foi dissolvido em metanol (65 mL) e água (85 mL), depois hidróxido de lítio mono-hidratado (1,93 g, 46 mmols) foi adicionado e a solução agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Mais tarde, água (106 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N foram adicionadas até que um pH de 2 foi atingido. A mistura depois foi extraída com uma mistura de EtOAc 25 % e hexanos 75 %, o extrato orgânico foi seco, filtrado e concentrado em um sólido incolor. MS (ESI) m/z = 346 (M + H)+.
Exemplo 81C
5i5’-(44’.((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)bis(3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidino-1-carboxilato) de (3S,3’S,5S,5’S)terc-butila e 5,5’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidino-1-carboxilato) de (3S,3’S,5S,5’S)-terc-butila
O produto do Exemplo 81B (149 mg, 0,432 mmol) e o produto a partir do Exemplo 5A (50 mg, 0,144 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 1F para fornecer 74 mg (51 %) do composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros. MS (ESI) m/z = 1002 (M + H)+.
Exemplo 81D (2S,2’S,4S,4’S)-N,N’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(4-hidroxipirrolidino-2-carboxamida) e (2S,2’S,4S,4’S)-N,N’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(4-hidroxipirrolidino-2-carboxamida)
O produto do Exemplo 81C (74 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (4 mL), água (0,2 mL) e diclorometano (0,2 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Mais tarde, a mistura foi concentrada em um óleo que foi dissolvido em CHCI3 75 % e álcool isopropílico 25 %, depois extraído com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 0 extrato orgânico separado, seco, filtrado e concentrado em um sólido incolor. MS (ESI) m/z = 574 (M + H)+.
Exemplo 81E ([(2S,5S)-1 -(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil[(2S,4S)4-hidroxipirrolidino-2,1 -di-il][(2S)-3,3-dimetil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil[(2S,4S)-4hidroxipirrolidino-2,1-di-il][(2S)-3,3-dimetil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
191
Ao produto a partir do Exemplo 81D (40 mg, 0,072 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (34,1 mg, 0,18 mmol) e HATU (60,2 mg, 0,158 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,063 mL, 0,36 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 10 % de MeOH em diclorometano para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de estereoisômeros (21 mg, 32 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,94 (s, 2 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 4 H), 7,07 (m, 6 H) 6,74 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,15 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2 H), 5,26 (dd, J = 6,1, 3,3 Hz, 2 H), 5,11 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,33 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 4,07 (m, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,48 (s, 6 H), 2,34 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H), 0,91 (m, 18 H).
Figure BRPI1004894A2_D0234
([(2S,5S)-1-(3-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)piriOlidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(3-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 1C e 3-fluoroanilina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 1D, 1E, 1F, 1G e 1H para fornecer os compostos do título. Os diastereômeros trans foram separados a partir de diastereômero cis no estágio de 4,4’-(1-(3fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina. Dados para os compostos do título. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J = 2,17 Hz, 18 H), 1,75 - 1,92 (m, 7 H), 1,93 2,05 (m, 2 H), 2,10 - 2,21 (m, 2 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 H), 3,43 - 3,51 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,59 - 3,73 (m, 6 H), 3,73 - 3,82 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 4,46 (dd, J = 7,92, 5,31 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 4,66 Hz, 2 H), 6,07 (d, J = 12,90 Hz, 1 H), 6,19 (dd, J = 8,35, 1,63 Hz, 1 H), 6,37 (dt, J = 8,35, 2,06 Hz, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,26 Hz, 4 H), 7,60 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 10,07 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 885 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0235
192
Exemplo 83 ([(2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S )-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 83A
2,2’-(3,3’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila e 2,2’-(3,3’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila.
A fração de éter a partir do processamento do Exemplo 55F foi purificada usando cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 30 % de EtOAc/diclorometano) para fornecer o composto do título como uma mistura de diastereômeros trans. MS (ESI) m/z = 742 (M + H)+.
Exemplo 83B ([(2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 83A foi processado usando os métodos descritos nos Exemplos 55G e 55H para fornecer o composto do título (0,18 g, 27 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,97 (d, J = 4,5, 18 H), 1,73 -1,60 (m, 2 H), 1,92 -1,75 (m, 5 H), 2,05 - 1,92 (m, 3 H), 2,23 - 2,05 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 1,5, 6 H), 3,71 - 3,59 (m, 2 H), 3,85 - 3,71 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 8,9, 2 H), 4,50 - 4,37 (m, 2 H), 5,14 (d, J = 5,7, 2 H), 6,30 - 6,19 (m, 2 H), 6,85 - 6,75 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 7,7, 2 H), 7,09 (d, J = 8,7, 2 H), 7,23 (t, J = 7,9, 2 H), 7,40 - 7,30 (m, 2 H), 7,58 (d, 8,1, 2 H), 10,07 - 9,96 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 884 (M +
H)+, 882 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0236
([(2S,5S)-1-(4-Metilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4Metilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1oxobutano-1,2-di-il]))biscarbamato de dimetila
O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos para a sín193 tese dos Exemplos 34A, 34B, 34C, 34D e 34E, substituindo 4-metilanilina por 4-tercbutilanilina. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,90 (m, 6 H), 0,90 - 0,95 (m, 6 H), 1,61-1,65 (m, 2 H), 1,82-2,01 (m, 8 H), 2,03 (s, 3 H), 2,09 - 2,16 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,58 - 3,66 (m, 2 H), 3,77 - 3,84 (m, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 4,40 - 4,45 (m, 2 H), 5,14 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,13 - 6,18 (m, 2 H), 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,08 - 7,14 (m, 4 H), 7,29 - 7,34 (m, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 4 H), 9,98 (s, 2 H). MS m/z = 852,3 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0237
Exemplo 85 ([(2S,5S)-1-(4-Clorofenil)pirTOlidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4Clorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirralidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 85A
1-(4-Clorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
O produto do Exemplo 1B (0,50 g, 1,51 mmol) foi colocado em suspensão em CH2CI2 (15 mL). Trietilamina (0,626 mL, 4,51 mmols) foi adicionada a 0 °C, a mistura resultante foi agitada durante 30 min, e cloreto de metanossulfonila (0,293 mL, 3,76 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e depois concentrada a vácuo para fornecer um sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em DMF (6 mL), 4cloroanilina (1,92 g, 15,05 mmols) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi particionada entre EtOAc e HCI aquoso 1 N, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 12 % de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título (0,226 g, 35 %).
Exemplo 85B
4,4’-(trans-1-(4-Clorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
A uma solução do produto do exemplo 85A (0,214 g, 0,505 mmol) em EtOH (2,52 mL) e THF (2,52 mL) foi adicionado óxido de platina(IV) (0,115 g, 0,505 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 12 % de EtOAc em hexano para fornecer uma mistura do composto do título e algum produto desclorado (4,4’-(trans-1-fenilpirrolidino-2,5-di-il)dianilina).
Exemplo 85C ([(2S,5S)-1-(4-Clorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di194 ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1 -(4-Clorofenil)pirrOlidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1 -diil[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Uma mistura do produto a partir do Exemplo 85B foi submetida aos procedimentos descritos nos Exemplos 34C, 34D e 34E para fornecer os compostos do título livres de produto desclorado. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 - 0,89 (m, 6 H), 0,89 - 0,94 (m, 6 H), 1,61 -1,66 (m, 2 H), 1,80-2,03 (m, 8 H), 2,06-2,18 (m, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 3,56 - 3,65 (m, 2 H), 3,74 - 3,84 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,36 - 4,44 (m, 2 H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,21 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,08 - 7,13 (m, 4 H), 7,26 - 7,31 (m, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 4 H), 9,99 (s, 2 H). MS m/z = 872,3 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0238
Exemplo 86 ([(2S,5S)-1-(4-Bromofenil)pirrolidino-2,5-di-ÍI]bis{benzeno-4,1-di-ilcait>amoil(2S)pirrolidino2.1- di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4BiOmofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 86A
1-(4-Bromofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 1C (0,7 g, 1,433 mmol) e 4-bromoanilina (2,54 g, 14,33 mmols) foram colocados em suspensão em DMF (6 mL) e agitados a 50 °C durante a noite. A mistura resultante foi particionada entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI 1 N (2 x 50 mL), seguido por uma lavagem de salmoura, depois seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de solvente de 2 a 50 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como uma mistura de estereoisômeros (74,4 mg, 11 % de rendimento).
Exemplo 86B (2S,2’S)-N,N’-(4,4'-(1-(4-Bromofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))dipirrolidino2-carboxamida
O Exemplo 86A foi processado usando os métodos dos Exemplos 1E, 1F e 1G para fornecer o composto do título como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 86C ([1-(4-Bromofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2.1- di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 86B (78,0 mg, 0,129 mmol) foi combinado com
195
EDAC (67,0 mg, 0,347 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (49,0 mg, 0,323 mmol) e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (61,0 mg, 0,346 mmol) em dimetilformamida (1,4 mL) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionada di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,645 mmol). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, seguido por partição entre acetato de etila (20 mL) e água (5 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3x5 mL), depois seca em MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi submetido à cromatografia HPLC em fase reversa (C18) fornecendo o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros (trans) (0,045 g, 38 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72-1,03 (m, 12 H) 1,65 (s, 2 H) 1,79-2,19 (m, 11 H) 3,52 (s, 6 H) 3,583,67 (m, 2 H) 3,75 - 3,86 (m, 2 H) 3,95 - 4,09 (m, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,92, 4,88 Hz, 2 H) 5,08 5,25 (m, 2 H) 6,19 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,06 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 7,16 Hz, 4 H) 7,31 (dd, J = 8,29, 3,96 Hz, 2 H) 7,51 (dd, J = 8,46, 1,52 Hz, 4 H) 10,00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z = 916,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0239
Exemplo 87 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 29G (0,045 g, 0,084 mmol), ácido (S)-2metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (0,037 g, 0,193 mmol), 4-metilmorfolina (0,037 mL, 0,336 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (0,028 g, 0,185 mmol) e cloridreto de N1((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,035 g, 0,185 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi submetido à cromatografia instantânea em um cartucho de sílica Isco Gold de 4 g, eluindo com 1,5 a 8 % de MeOH em cloreto de metileno. Uma segunda cromatografia preparativa em fase reversa C-18, eluindo com água/acetonitrila 9:1 —»100 % de acetonitrila forneceu os compostos do título (29 mg, 28 %; mistura de diastereômeros trans) como um pó castanho claro. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 - 0,95 (m, 18 H) 1,21 - 1,46 (m, 4 H)
196
1,75 - 2,27 (m, 8 Η) 3,56 (s, 6 Η) 3,86 (t, J = 5,26 Hz, 4 H) 4,22 (dd, J = 8,57, 4,45 Hz, 2 H)
5,15 - 5,24 (m, 2 H) 5,53 (d, J = 4,88 Hz, 2 H) 6,30 (dd, J= 9,11, 4,34 Hz, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 8,57 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,69 (d, J = 7,37 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z = 879 (M + H)+.
θ'
Figure BRPI1004894A2_D0240
Exemplo 88 ([(2S,5S)-1-(4-Metoxifenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Metoxifenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos para a síntese dos Exemplos 34A, 34B, 34C, 34D e 34E, substituindo 4-metoxianilina por 4-tercbutilanilina. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,90 (m, 6 H), 0,90 0,95 (m, 6 H), 1,60 -1,66 (m, 2 H), 1,81 - 2,04 (m, 8 H), 2,08 - 2,19 (m, 2 H), 3,52 (s, 9 H), 3,57 - 3,66 (m, 2 H), 3,77 - 3,85 (m, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 4,39 - 4,46 (m, 2 H), 5,12 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,18 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,09 - 7,15 (m, 4 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,46 - 7,52 (m, 4 H), 9,97 (s, 2 H). MS m/z = 868,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0241
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-fenilpirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)-2-(4-(4-[(2R,5R)5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4il}fenil)-1-fenilpirrolidin-2-il]fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2iljcarbamato de metila
Aos diastereômeros trans obtidos no Exemplo 59B (8,5 mg, 0,0107 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (4,67 mg, 0,027 mmol) e HATU (8,9 mg, 0,023 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada base de Hunig (0,015 mL, 0,085 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer 5,0 mg (53 %) do
197 composto do título como uma mistura de diastereômeros trans. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,45 (bs, 2 H), 7,97 (s, 2 H), 7,66 (m, 4 H), 7,38 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,43 (m, 1 H), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,37 (m, 2 H), 5,09 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,09 (t, J= 7,7 Hz, 2 H), 3,81 (m, 6 H), 3,53 (s, 6 H), 2,40 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 2,02 (m, 6 H), 1,85 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H), 0,80 (m, 12 H). MS (ESI) m/z = 884 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0242
Exemplo 90 ([(2S,5S)-1-(Bifenil-4-il)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(Bifenil-4-il)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 86C (24,9 mg, 0,027 mmol) dissolvido em uma solução de THF (1 mL) e água (0,3 mL) foi combinado em um tubo de micro-ondas com ácido fenilborônico (6,90 mg, 0,054 mmol), fosfato de potássio tribásico (13,37 mg, 0,063 mmol) e dicloreto de 1,1’-bis(di-terc-butilafosfino)ferroceno paládio (1,42 mg, 2,17 pmol). O tubo foi vedado e nitrogênio borbulhado na temperatura ambiente durante cinco min. Todos os tubos de gás foram subsequentemente removidos e o vaso de reação imerso em um banho de óleo a 50 °C e aquecido durante duas horas e meia. Os teores do tubo foram particionados entre acetato de etila (5 mL) e salmoura (1 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 1 mL), depois seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 5 % de EtOAc-hexano e desenvolvimento em (75 % de EtOAc-hexano) + 3 % de metanol para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros (trans) (18,6 mg, 75 % de rendimento) como um sólido da cor de creme. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,99 (m, 12 H) 1,67 (s, 2 H) 1,77 2,19 (m, 11 H) 3,52 (s, 6 H) 3,58 - 3,65 (m, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, 2 H) 3,96 - 4,08 (m, 2 H) 4,44 (d, J = 4,99 Hz, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 6,35 (d, J = 8,02 Hz, 2 H) 7,17 (d, J = 7,26 Hz, 5 H) 7,24 - 7,34 (m, 6 H) 7,45 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 7,81 Hz, 4 H) 10,00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z = 915,1 (M + H)+, m/z = 972,3 (M + CH3CN + NH4)+.
Figure BRPI1004894A2_D0243
198
Exemplo 91 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 91A
Cloreto de (2S,2’S)-2,2’(6,6’-(1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1Hbenzo[d]imidazol-6,2-di-il))dipirrolidínio
O Exemplo 28C e 4-trifluorometilanilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 28D a 28J para fornecer o composto do título como uma mistura de estereoisômeros cis e trans.
Exemplo 91B {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)2-(5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 91A (mistura 1:1 de isômeros cis e trans), 0,018 g, 0,027 mmol), HOBt (0,013 g, 0,082 mmol), EDAC (0,016 g, 0,082 mmol) e ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,014 g, 0,082 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo de 20 ml e dissolvidos em DMF (1 ml) na temperatura ambiente, 4metilmorfolina (0,015 ml, 0,137 mmol) foi adicionada e a solução marrom levemente clara resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi analisada por LC-MS e concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NaHCO3 10 % e NaCI 10 %, seca em Na2SO4(s) anidro, filtrada e o solvente removido a vácuo deixando o composto do título como um sólido marrom claro. O material foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100Â AXIA (30 x 75 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1 % de ácido triftuoroacético em água (B) foram usados, em uma taxa de fluxo de 50 mL/min (10 % de A durante 0 a 0,5 min, gradiente linear de 10 a 95 % de A durante 0,5 a 7,0 min, 95 % de A durante 7,0 a 10,0 min, gradiente linear de 95 a 10 % de A durante 10,0 a 12,0 min). As frações do produto foram coletadas e evaporadas à secura a vácuo deixando o composto do título como um sólido castanho, (11 mg, 44 %) e uma mistura de isômeros trans diastereoméricos. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,67 - 0,94 (m, 12 H) 1,95 (m, 18 H) 3,79 - 3,89 (m, 6 H) 4,10 (s, 2 H)
199
5,19 (s, 1 Η) 5,64 (s, 2 Η) 6,45 (s, 2 Η) 7,28 (s, 4 Η) 7,47 (s, 4 Η) 7,69 (s, 4 Η), 12,1 (b, 2 Η).
ESI+ (m/z): 900,6, ESI- (m/z): 898,8.
Figure BRPI1004894A2_D0244
([(2S,5S)-1-(4-Hidroxifenil)pinOlidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4~ Hidroxifenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 88 (0,050 g, 0,058 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em CH2CI2 (0,29 mL, 0,29 mmol). A solução vermelha escura resultante foi agitada a -78 °C durante 4 h, e depois aquecida até a temperatura ambiente e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 7,5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (5,5 mg, 12 %) como uma mistura de diastereômeros trans. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 - 0,90 (m, 6 H), 0,90 0,95 (m, 6 H), 1,58 - 1,63 (m, 2 H), 1,82 - 2,04 (m, 8 H), 2,08 - 2,19 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,58 - 3,66 (m, 2 H), 3,77 - 3,84 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,40 - 4,46 (m, 2 H), 5,08 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,08 - 7,13 (m, 4 H), 7,29 - 7,34 (m, 2 H), 7,45 - 7,51 (m, 4 H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,96 (s, 2 H). MS m/z = 854,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0245
Exemplo 93 ({(2S,5S)-1-[4-(Propan-2-il)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1 -di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ({(2R,5R)-1-[4-(Propan-2-il)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O composto do título foi preparado como uma mistura de diastereômeros trans usando os procedimentos descritos para a síntese dos Exemplos 34A, 34B, 34C, 34D e 34E, substituindo 4-isopropilanilina por 4-terc-butilanilina. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,90 (m, J = 5,8, 5,8 Hz, 6 H), 0,90 - 0,96 (m, 6 H), 1,02- 1,06 (m, 6 H), 1,60 - 1,65 (m, 2 H), 1,81 - 2,04 (m, 8 H), 2,08 - 2,19 (m, 2 H), 2,56 - 2,65 (m, 1 H), 3,52
200 (s, 6 Η), 3,58 - 3,66 (m, 2 Η), 3,76 - 3,85 (m, 2 Η), 4,02 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,40 - 4,45 (m, 2 H), 5,14 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 6,15 - 6,20 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,09 - 7,16 (m, 4
Figure BRPI1004894A2_D0246
{(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1 -(4-Fluorofenil)-5-(4-{2-[(2S)-14(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-fluorofenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-210 il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 45D (28 mg, 0,048 mmol) foi submetido às condições descritas no Exemplo 45E, substituindo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, para fornecer o composto do título (18 mg, 41 %) como uma mistura de diastereômeros. RMN de 1H (sal de
TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (s, 9 H), 0,87 (s, 9 H), 1,70 - 1,81 (m, 2 H), 1,94 2,25 (m, 6 H), 2,34 - 2,44 (m, 2 H), 3,55 (s, 6 H), 3,72 - 3,95 (m, 4 H), 4,19 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,09 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,35 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,26 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2 H), 6,81 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 4 H), 7,68 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 4 H), 7,97 (s, 2 H), 14,46 (br s, 2 H). MS m/z = 930,8 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0247
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-325 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 95A
201 (S)-4,4’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Ciclopropilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1 -fenileno))bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol) e (S)-4,4’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol)
O produto a partir do Exemplo 68C (1,27 g, 1,568 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 mL). A mistura foi esfriada a 0 °C e ácido trifluroacético (8 mL, 104 mmols) foi lentamente adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 10 %). O composto do título foi eluído como o primeiro de 2 estereoisômeros e foi obtido como uma mistura de diastereômeros trans (510 mg, 53 %).
Exemplo 95B {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 95A (150 mg, 0,246 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (86 mg, 0,492 mmol), 4-metilmorfolina (0,216 mL, 1,968 mmol), cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (104 mg, 0,541 mmol) e 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (83 mg, 0,541 mmol) foram combinados em DMF (10 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura (2 x), seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 4 %) para fornecer o composto do título (78 mg, 34 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35 - 0,41 (m, 2 H) 0,65 - 0,72 (m, 2 H) 0,81 - 0,92 (m, 12 H) 1,58 - 1,64 (m, 1 H) 1,66 - 1,72 (m, 2 H) 1,86 - 2,03 (m, 6 H) 2,07 - 2,17 (m, 4 H) 2,24 2,30 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,74 - 3,82 (m, 4 H) 4,04 (t, J = 7,86 Hz, 2 H) 5,06 (dd, J = 6,72, 2,93 Hz, 2 H) 5,14 - 5,26 (m, 2 H) 6,19 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,64 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,10 - 7,30 (m, 6 H) 7,34 - 7,69 (m, 6 H) 11,64 -12,11 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 924,8 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0248
Exemplo 96
202 ([(2R,5R)-1 -(4-Ciclopropilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -dl· ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 38A e 4-ciclopropilanilina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 34A, 34B, 34C, 66D e 66E para fornecer o composto do título (62 mg).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,36 - 0,46 (m, 2 H) 0,63 - 0,77 (m, 2 H) 0,87 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 0,92 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 1,52 - 2,46 (m, 15 H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 - 3,66 (m, 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J = 8,02, 4,88 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 6,14 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,65 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,10 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,30 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,97 (s, 2 H). MS (APCI) m/z = 878 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0249
Exemplo 97 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-[(2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-hidróxi-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}-4-hidroxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)-5-(2-[(2S,4S)-4-hidróxi-1-((2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}-4-hidroxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 97A
Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidino-2carboxílico
O ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico (5,31 g, 22,96 mmols) e imidazol (7,82 g, 115 mmols) foram combinados em diclorometano (106 mL) e dimetilformamida (22 mL) na temperatura ambiente e tratados, às porções, com adição de terc-butilclorodimetilsilano (7,61 g, 50,5 mmols). A mistura foi agitada durante 18 h, depois diluída com água e extraída em acetato de etila e concentrada para fornecer o composto do título.
Exemplo 97B
O produto a partir do Exemplo 29D (0,906 g, 2,62 mmols) foi processado como nos Exemplos 29E, 29F, 29G e 29H, substituindo o Exemplo 97A por S-Boc-prolina na etapa 29E para fornecer os compostos do título (0,012 g, 13 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
203 δ ppm 0,69 - 0,85 (m, 12 Η) 1,27 - 1,39 (m, 1 Η) 1,53 (dt, J = 21,31, 6,64 Hz, 1 H) 1,71 (s, 4 H) 1,80 - 1,90 (m, 2 H) 2,02 (d, J = 7,70 Hz, 2 H) 2,54 - 2,62 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,68 (t, J = 10,63 Hz, 2 H) 3,93 - 4,00 (m, 2 H) 4,39 (s, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 6,19 - 6,38 (m, 4 H) 6,74 (d, J = 2,60 Hz, 2 H) 7,08 (s, 2 H) 7,21 - 7,36 (m, 4 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 12,21 12,38 (m, 2 H). MS TFA+ m/z = 882,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0250
Exemplo 98 ({(2R,5R)-1-[4-(Morfolin-4-il)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 98A
4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-Nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)morfolina
O produto a partir do Exemplo 38A e 4-morfolinoanilina foram processados usando o método descrito no Exemplo 1D usando NMP para o solvente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z = 475 (M + H)+.
Exemplo 98B
4,4’-((2R,5R)-1-(4-Morfolinofenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
O produto a partir do Exemplo 98A em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado ao NiRa (umedecido em água, A-7000, 0,8 g, 12,63 mmols) em um frasco de pressão (50 mL) e agitado durante 2 h na temperatura ambiente sob 30 psi de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e concentrada para fornecer o composto do título (0,31 g, 44 %). MS (DCI) m/z = 415 (M + H)+.
Exemplo 98C
2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Morfolinofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 98B foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 55F, 55G e 26J (com ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico) para fornecer o composto do título (0,13 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 0,93 (d, J = 20,5, 17 H), 1,92 - 1,79 (m, 4 H), 2,05- 1,93 (m, 3 H), 2,21 -2,08 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 6,1, 3 H), 2,84 - 2,75 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,68 - 3,58 (m, 6 H), 3,83 - 3,70 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 8,9, 2 H), 4,43 (dd, J = 7,9, 5,3, 2 H), 5,12 (d, J = 6,3, 2 H), 6,17 (d, J = 9,1, 2 H), 6,60 (d, J = 9,1, 2 H), 7,07 (d, J = 8,8, 2 H), 7,11 (d, J = 8,5, 4 H), 7,48 (d, J = 8,5, 4 H), 9,98 (s, 2 H). Impureza de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (d, J = 5,6, 2 H), 3,17 (d, J = 5,3, 3 H), 4,09 (q, J = 5,3, 1 H). MS (ESI) m/z = 952 (M + H+).
204
Figure BRPI1004894A2_D0251
Exemplo 99 ([(2S,5S-1-{4-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-{4-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 99A
5-(4-(2,5-bis(4-Nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina
O produto a partir do Exemplo 86A (25,7 mg, 0,055 mmol) foi combinado em um tubo de micro-ondas com ácido 6-(dimetilamino)piridino-3-ilborônico (17,49 mg, 0,105 mmol), fosfato de potássio tribásico (24,70 mg, 0,116 mol) e dicloreto de 1,1 ’-bis(di-tercbutilafosfino)ferroceno paládio (2,504 mg, 3,84 pmols). O tubo foi vedado e uma mistura de solvente de THF (2 mL) e água (0,6 mL) adicionada por intermédio de uma seringa. A mistura de reação foi difundida com nitrogênio na temperatura ambiente durante três min., tempo no qual a solução se tornou preta. A análise cromatográfica indicou que a reação foi concluída. Os teores do tubo de micro-ondas foram particionados entre salmoura (3 mL) e acetato de etila (3 mL). A água foi removida e a fase orgânica seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica de 2 a 20 % de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título (26,8 mg, 96 % de rendimento) como um sólido laranja como uma mistura de estereoisômeros. MS ESI(+) m/z = 510,4 (M + H)+.
Exemplo 99B
4,4’-(1-(4-(6-(Dimetilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
O produto a partir do Exemplo 99A (26,8 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em THF (526 pL) em um frasco de fundo redondo ao qual etanol (526 pL) foi subsequentemente adicionado, resultando em um precipitado amarelo. A esta suspensão, foi adicionado óxido de platina(IV) (3,16 mg, 0,014 mmol). O frasco foi tampado com um septo e os teores desgaseificados a vácuo três vezes. O hidrogênio foi introduzido por intermédio de um balão e a mistura agitada na temperatura ambiente durante duas horas e meia. A mistura de reação foi filtrada a vácuo através de areia e tampão de Celite, que foi enxaguado com THF e metanol até que o filtrado foi u.v.(-). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título em rendimento quantitativo como um sólido branco como uma mistura de estereoisômeros. MS ESI(+) m/z = 450,7 (M + H)+.
205
Exemplo 99C
2,2’-(4,4’-(1-(4-(6-(Dimetilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 99B (23,83 mg, 0,053 mmol) foi reagido com ácido (S)-1(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (27,8 mg, 0,129 mmol) conforme descrito no Exemplo 1F com pequena modificação. O produto bruto foi recuperado por partição da mistura de reação entre acetato de etila (10 mL) e água (3 mL). Afase orgânica foi lavada com água (3x3 mL), seca em MgSO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de solvente de 2 a 100 % de acetato de etila em hexano forneceu o composto do título (32,6 mg, 73 % de rendimento) como um sólido da cor de creme como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 99D (2S,2’S)-N,N’-(4,4’-(1-(4-(6-(Dimetilamino)piridin-3-il)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))dipirrolidino-2-carboxamida
O produto a partir do Exemplo 99C (32,6 mg, 0,039 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético (0,071 mL, 0,927 mmol) conforme descrito no Exemplo 1G para fornecer o composto do título (22,5 mg, 90 % de rendimento) como um sólido da cor de creme como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 99E ([(2S,5S)-1-{4-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobLitano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-{4-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 99D (22,5 mg, 0,035 mmol) foi reagido com ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (19,41 mg, 0,111 mmol) conforme descrito no Exemplo 86C. A cromatografia em gel de sílica (acetato de etila 10 %/hexano 90 % em acetato de etila 100 %/metanol 4 %) forneceu o composto do título (14,5 mg, 43,3 % de rendimento), um sólido amarelo alaranjado que escureceu um pouco em repouso, como uma mistura 1:1 de diastereômeros trans. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 0,77 - 0,99 (m, 12 H) 1,67 (s, 2 H) 1,76 - 2,24 (m, 11 H) 2,98 (s, 6 H) 3,52 (s, 6 H) 3,58 - 3,65 (m, 2 H) 3,76 3,90 (m, J = 9,54 Hz, 2 H) 3,95 - 4,11 (m, 2 H) 4,36 - 4,47 (m, 2 H) 5,19 - 5,27 (m, 2 H) 6,30 (s, 2 H) 6,58 (d, J = 9,00 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 8,08 Hz, 4 H) 7,30 (d, J = 8,02 Hz, 3 H) 7,52 (d, J = 7,37 Hz, 4 H) 7,57 - 7,63 (m, 1 H) 7,63 - 7,68 (m, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,18 - 8,22 (m, 1 H) 10,00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z = 959,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0252
206
Exemplo 100 ({(2R,5R)-1 -[4-{Metilsulfonil)fenil]piiTolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 38A e 4-(metilsulfonil)amlina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 98A, 98B, 55F, 55G e 26J (com ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico, solvente de reação - diclorometano) para fornecer o composto do título (55 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 50,96 (d, J = 5,1, 18 H), 1,24 (s, 1 H), 1,69 (d, J= 5,7, 2 H), 2,04 - 1,74 (m, 7 H), 2,22 - 2,07 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,54 (s, 6 H), 3,70 - 3,58 (m, 2 H), 3,83 - 3,70 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 8,9, 2 H), 4,43 (dd, J = 7,8, 5,4, 2 H), 5,32 (d, J = 6,1, 2 H), 6,39 (d, J = 9,0, 2 H), 7,08 (d, J = 8,8, 2 H), 7,15 (d, J =
8,6, 4 H), 7,43 (d, J = 9,0, 2 H), 7,53 (d, J = 8,6, 4 H), 10,03 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 966 (M + Na)+, 943 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0253
Exemplo 101 ([(2S,5S)-1-{4-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-{4-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 86A e 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2il)morfolina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 99A, 99B, 1F, 1G e 86C para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros trans. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 1,00 (m, 12 H) 1,67 (s, 2 H) 1,75 - 2,20 (m, 11 H) 3,36 - 3,41 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 - 3,65 (m, 2 H) 3,65 3,72 (m, 4 H) 3,79 (s, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,36 - 4,48 (m, 2 H) 5,24 (s, 2 H) 6,32 (d, J = 7,70 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 9,00 Hz, 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 4 H) 7,21 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,31 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 7,48 Hz, 4 H) 7,63 - 7,69 (m, 1 H) 8,22 - 8,27 (m, 1 H) 10,00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z = 1000,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0254
207 ({(2S,5S)-1 -[4-( Piridin-3-il)fen il]pirrolidino-2,5-d i-il}bis{benzeno-4,1 -diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ({(2R,5R)-1 -[4-(Piridin-3-il)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1 di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 86A e ácido piridin-3-ilborônico foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 99A, 99B, 1F, 1G e 86C para fornecer o composto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros trans (35,8 mg). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 - 1,05 (m, 11 H) 1,68 (s, 2 H) 1,87 (s, 8 H) 2,06 - 2,21 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,56 - 3,67 (m, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,02 (d, J = 1,73 Hz, 2 H) 4,43 (dd, J = 7,97, 4,93 Hz, 2 H) 5,26 (d, J = 6,29 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,17 (dd, J = 8,57, 1,95 Hz, 4 H) 7,28 - 7,36 (m, 5 H) 7,52 (d, J = 7,81 Hz, 4 H) 7,82 - 7,87 (m, 1 H) 8,36 (dd, J = 4,72, 1,36 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 10,00 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z = 915,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0255
[(2S,3S)-1 -{(2S)-2-[5-(4-{(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1 -[N(metoxicarbonil)-O-metil-D-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1Himidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metóxi-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila e [(2S,3S)-1-{(2S)2-[5-(4-{(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-Dtreonil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3metóxi-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 201A (0,122 g, 0,639 mmol) e HOBt (0,098 g, 0,639 mmol) foram combinados e dissolvidos em DMF (2 ml), depois esfriados em um banho de gelo entre 0 a 5 °C. A esta solução foi adicionada EDAC (0,123 g, 0,639 mmol), seguido por 4-metilmorfolina (0,211 ml, 1,917 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 min, depois a mistura dos produtos a partir do Exemplo 42F (0,2 g, 0,320 mmol), em DMF (2 ml) com uma lavagem de DMF (1 ml) foi adicionada, às gotas. O pH da solução foi ajustado com 4metilmorfolina adicional (0,1 ml, 0,96 mmol) e a mistura foi agitada durante 90 min no banho de gelo. A mistura de reação foi analisada por LC-MS durante 90 min e a reação concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com um outro EtOAc (100 ml). Os extratos combinados orgânicos foram lavados com NaHCO310 % e NaC110 %, secos em Na2SO4(s) anidro, filtrados e o solvente removido a vácuo deixando um óleo de cor púrpura. O óleo foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e aplicado a uma coluna de gel de sílica de 12 g. A coluna foi
208 eluída com um gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 durante 25 min. Os compostos do título foram isolados como um sólido amarelo claro, 60 mg, 19 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,86 (m, 2 H) 1,00 - 1,18 (m, 15 H) 1,27 (m, 2 H) 1,70 (m, s H) 1,99 (m, 2 H) 2,15 (m, 4 H) 3,18 (d, J = 10,08 Hz, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,81 (m, 4 H) 4,27 (m, 2 H) 5,06 (m, 2 H) 5,21 (d, 2 H) 6,21 (d, 2 H) 6,94 (d, 2 H) 7,17 (d, 2 H) 7,29 (d, 2 H) 7,38 (d, J = 1,73 Hz, 2 H) 7,51 (d, 2 H) 7,62 (d, J = 8,02 Hz, 2 H) 11,68 (s, 2 H), 12,01 (m, 2 H); ESI+: 972,6
Figure BRPI1004894A2_D0256
{(2S)-1 -[(2S)-2-(3-{4-[(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)-2-(3{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 105A
-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirrolidina
A um tubo de micro-ondas seco em estufa (Tamanho M, 5 mL) purgado com nitrogênio, o produto do Exemplo 42C (340 mg, 0,662 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (18,60 mg, 0,026 mmol), THF (2 mL) e trietilamina (2 mL) foram adicionados. Agitado na temperatura ambiente durante 5 min, depois foi adicionado iodeto de cobre(l) (2,52 mg, 0,013 mmol), a mistura amarela foi agitada durante 2 min, depois nitrogênio foi borbulhado durante 15 min. Trimetilsililacetileno (0,374 mL, 2,65 mmols) foi adicionado, o tubo foi vedado com uma tampa fixada de alumínio, e aquecido em um banho de óleo a 70 °C durante 20 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) fresco (18,60 mg, 0,026 mmol) e iodeto de cobre(l) (2,52 mg, 0,013 mmol), trimetilsililacetileno adicional (0,374 mL, 2,65 mmols) foram adicionados, e o aquecimento continuado a 80 °C durante 24 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com Et2O (50 mL), lavada com H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa em uma espuma castanha clara (470 mg) purificada por cromatografia instantânea (gel de sílica, 2,5 x 10 cm, 2 % de Et2O/hexanos) para fornecer o produto do título como uma espuma amarela (324 mg, 89 %) como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI+) m/z = 548 (M + H)+.
209
Exemplo 105B
1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-etinilafenil)pirrolidina
O produto do Exemplo 105A (322 mg, 0,588 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 mL) sob nitrogênio, TBAF 1 M foi adicionado em THF (1,322 mL, 1,322 mmol), e agitado a 25 °C durante 30 min. A reação foi imediatamente escurecida após a adição e permaneceu na cor marrom por toda a reação. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi dissolvido em Et2O (50 mL), lavado com H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa em uma espuma castanha clara (289 mg) purificada por cromatografia instantânea (gel de sílica, 3,8 x 14 cm, 20 % de CH2CI2/hexanos) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela clara (176 mg, 74 %) como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI+) m/z = 404 (M + H)+.
Exemplo 105C (S)-3,3’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(1-(4,1-fenileno))bis(1-(NBoc-(S)-pirrolidin-2-il)prop-2-in-1-ona
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL seco em chama, o produto do Exemplo 105B (94,3 mg, 0,234 mmol) foi dissolvido em THF anidro (2 mL) sob nitrogênio e esfriado a -78 °C, n-BuLi 1,6 M em hexanos (0,365 mL, 0,584 mmol) foi adicionado lentamente, às gotas, por intermédio de seringa à prova de gás, e a solução amarela esverdeada foi agitada durante 1 h a -78 °C. Em um frasco de fundo redondo seco em chama de 10 mL serapado e purgado com nitrogênio, uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-1-prolino-N’-metóxi-N’metilamida (166 mg, 0,631 mmol) em THF anidro (1 mL) foi preparada, e esfriada a -78 °C. A mistura de diânion foi adicionada, às gotas, por intermédio de uma seringa à prova de gás ajustada com uma agulha 16G, à solução de amida de Weinreb e agitada a -78 °C durante 30 min, o banho de gelo seco-acetona foi substituído por um banho de água gelada, e agitado a 0 °C durante 1 h. O banho de esfriamento foi removido e agitado na temperatura ambiente durante 1 h, a mistura amarela turva torna-se uma solução amarela escura. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (10 mL), extraída com Et2O (2 x 25 mL), os extratos etéreos combinados foram lavados com H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa a um óleo amarelo (214 mg) purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, coluna Alltech ExtractClean de 10 g, gradiente de 5 a 7 % de EtOAc/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (77 mg, 41 %) como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI+) m/z = 798 (M + Hf, 1595 (2M + H)+.
Exemplo 105D
2,2’-(3,3’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1H-pirazol5,3-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto do Exemplo 105C (75 mg, 0,094 mmol) foi dissolvido em EtOH anidro
210 absoluto (1 mL) sob nitrogênio, hidrazina hidratada (0,023 mL, 0,235 mmol) foi adicionada, e a solução amarela foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o óleo amarelo foi submetido à azeotropia com tolueno (2x5 mL), redissolvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, concentrado, e o sólido amarelo claro foi seco a vácuo, purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, 2,5 x 15 cm, 4 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco (59 mg, 76 %) como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI+) m/z = 826 (M + H)+, 848 (M + Na)+.
Exemplo 105E (S)-3,3’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(5-((S)pirrolid in-2-il )-1 H-pirazol
O produto do Exemplo 105D (57,5 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 anidro (2 mL) sob nitrogênio, TFA (1 mL, 12,98 mmols) foi adicionado, e agitado a 25 °C durante 30 min. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo absorvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, concentrado em um resíduo amarelo, e seco a vácuo (83 mg). O sal de TFA foi dissolvido em MeOH anidro (7 mL) sob nitrogênio, tratado com resina Amberlite IRA-400(OH) pré-lavada (H2O e MeOH) e seca (750 mg, -15 equivs de OH com base em -1,4 mequiv/g de resina seca) e agitado a 25 °C durante 2 h, filtrado a vácuo em um funil de Büchner e a resina foi completamente lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa, o resíduo foi absorvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (41 mg, 94 %) como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI+) m/z = 626 (M + H)+, 1251 (2M + H)+.
Exemplo 105F {(2S)-1 -[(2S)-2-(3-{4-[(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)-2-(3{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-pirazol-5-il)pirrolidin-1il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL seco em estufa e purgado com nitrogênio, o produto do Exemplo 105E (39,7 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 mL) e esfriado a 0 °C. Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (23,89 mg, 0,136 mmol), HOBt hidratado (21,37 mg, 0,140 mmol), EDAC (27,3 mg, 0,140 mmol) e Nmetilmorfolina (0,021 mL, 0,190 mmol) foram sequencialmente adicionados. O banho de esfriamento foi removido e a solução amarela escura foi agitada a 25 °C durante 1 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com H2O (3 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa a um sólido cor de pêssego claro (63 mg). O material bruto foi dissolvido em CH2CI2 e purificado
211 por cromatografia instantânea (gel de sílica, 2,5 x 10 cm, 5 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer uma mistura do produto trans:cis 1:1,25 (34 mg, 94 % de pureza). O resíduo foi dissolvido em DMSO/MeOH 1:1 v/v (2 mL) e purificado por HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-C18), eluindo durante 30 min com um gradiente de 90:10 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a AcCN 100 % a 20 mL/min. As frações contendo uma mistura de diastereômeros trans foram concentradas por evaporação rotativa, o resíduo foi absorvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v e evaporado (5 vezes), e seco a vácuo para fornecer os compostos do título como um sólido da cor de creme (12 mg, 16 %). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,94 (m, 12 H), 1,10 (s, 9 H), 1,13-1,31 (m, 3 H), 1,71 (d, J = 5,42 Hz, 2 H), 1,82-2,17 (m, 9 H), 3,53 (s, 6 H), 3,70 - 3,85 (m, 4 H), 4,05 (t, J = 8,08 Hz, 2 H), 5,09 - 5,19 (m, 2 H), 5,26 (d, J = 5,96 Hz, 2 H), 6,22 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 6,39 (d, J = 1,30 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,20 7,31 (m, 6 H), 7,62 (d, J = 7,92 Hz, 4 H). MS (ESI+) m/z = 940 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0257
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}1 H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A partir da separação por HPLC preparativa do Exemplo 105F foi obtido o composto do título (cis) como um sólido amarelo (16 mg, 21 %). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77-0,93 (m, 12 H), 1,14 (s, 9 H), 1,17- 1,31 (m, 2 H), 1,80-2,18 (m, 11 H), 3,35 (d, J = 8,02 Hz, 1 H), 3,54 (s, 6 H), 3,72 - 3,85 (m, 4 H), 4,06 (t, J = 8,29 Hz, 2 H), 4,71 - 4,79 (m, 2 H), 5,13 - 5,20 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 6,43 (s, 2 H), 7,03 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,24 Hz, 4 H), 7,71 (d, J = 7,59 Hz, 4 H). MS (ESI+) m/z = 940 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0258
{(2S)-1 -[(2S)-2-(3-{4-[1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-1H-pirrol-2-il]fenil}212
H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Em um frasco de fundo redondo de 5 mL seco em estufa e purgado com nitrogênio, o produto do Exemplo 105E (5,1 mg, 8,15 pmols) foi dissolvido em DMF anidra (400 pL) e esfriado a 0 °C. Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (3,07 mg, 0,018 mmol), HOBt hidratado (2,75 mg, 0,018 mmol), EDAC (3,51 mg, 0,018 mmol) e N-metilmorfolina (2,69 pL, 0,024 mmol) foram sequencialmente adicionados. O banho de esfriamento foi removido e a solução amarela escura foi agitada a 25 °C durante 18 h. A reação foi diluída em EtOAc (50 mL), lavada com H2O (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL), o orgânico foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado por evaporação rotativa a um sólido amarelo (9,6 mg). Dissolvido em MeOH/DMSO 1:1 v/v (1,5 mL) e purificado por HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-Ci8), eluindo durante 30 min com um gradiente de 90:10 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a AcCN 100 % a 20 mL/min. As frações puras foram concentradas por evaporação rotativa, submetidas à azeotropia com tolueno (25 mL), o resíduo foi absorvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v e evaporado (3 vezes), depois seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (2,5 mg, 25 %). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,92 (m, 12 H), 1,27 (s, 9 H), 1,80 - 2,15 (m, 10 H), 3,53 (s, 6 H), 3,69 - 3,84 (m, 4 H), 4,05 (t, J = 8,24 Hz, 2 H), 5,08 - 5,16 (m, 2 H), 6,39 (s, 2 H), 6,53 (s, 2 H), 7,06 (dd, J = 8,29, 2,87 Hz, 6 H), 7,26 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,44 - 7,55 (m, 4 H), 12,92 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 936 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0259
Figure BRPI1004894A2_D0260
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5R)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida e N(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2R,5S)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida
Exemplo 108A
4-(5-(4-(2,5-bis(4-Nitrofenil)pirrolidin-1 -il)fenil)piridin-2-il)morfolina
Em um tubo de micro-ondas (tamanho L, 20 mL) purgado com nitrogênio e vedado com um septo de borracha, o produto do Exemplo 86A (160 mg, 0,342 mmol) e 4-[5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (153 mg, 0,512 mmol) foram dissolvidos em THF (6 mL), uma solução de fosfato de potássio (176 mg, 0,803 mmol) foi
213 adicionada em água (2 mL), e a solução de reação foi difundida com nitrogênio durante 5 min. Dicloreto de 1,1’-bis(di-terc-butilafosfino)ferroceno paládio (12,02 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e agitado a 25 °C durante 15 min. Durante este processo, a reação escureceu rapidamente e se tornou marrom. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (10 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, coluna Alltech Extract-Clean de 10 g, 20 % de EtOAc/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido (176 mg, 93 %) como uma mistura de estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,82 - 1,94 (m, 2 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H), 3,37 3,47 (m, 4 H), 3,64 - 3,74 (m, 4 H), 5,03 (t, J = 5,37 Hz, 2 H), 6,40 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,84, 2,55 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,78 Hz, 4 H), 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 4 H), 8,29 - 8,31 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z = 552 (M + H)+.
Exemplo 108B
4,4’-(1-(4-(6-Morfolinopiridin-3-il)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com o produto do Exemplo
108A (174,7 mg, 0,317 mmol), parcialmente dissolvido em THF (12,50 mL) e EtOH absoluto (2,50 mL), o frasco foi evacuado em house vacuum e enchido com nitrogênio, depois óxido de platina(IV) (14,38 mg, 0,063 mmol) foi adicionado, o frasco foi evacuado em house vacuum e enchido com hidrogênio a partir de um balão, o cliclo evacuação/enchimento foi repetido 3 vezes, e a mistura de reação heterogênea foi vigorosamente agitada sob hidrogênio (1 atm). Depois de 2 h, a reação foi carregada com óxido de platina(IV) adicional (14,38 mg, 0,063 mmol) e continuou a ser vigorosamente agitada sob hidrogênio a 25 °C. Depois de 5 h, óxido de platina(IV) adicional (14,38 mg, 0,063 mmol) foi adicionado. A mistura de reação depois foi filtrada a vácuo através de um leito de Celite 545 em um funil de Büchner, a almofada de filtro foi lavada com CHCI3 (100 mL) e CHCI3 quente (2 x 50 mL), e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (101 mg, 65 %) como uma mistura de estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,71 - 1,87 (m, 2 H), 2,24 - 2,31 (m, 1 H), 3,37 - 3,45 (m, 4 H), 3,64 - 3,74 (m, 4 H), 4,57 (t, J = 4,99 Hz, 2 H), 4,95 (s, 4 H), 6,42 - 6,53 (m, 3 H), 6,57 (d, J = 8,35 Hz, 4 H), 6,76 6,89 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,35 Hz, 4 H), 7,26 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,84, 2,44 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,39 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z = 492 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0261
Exemplo 108C
214 (2S)-1-(4-(5-(4-Aminofenil)-1-(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2il)fenilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila
Em um frasco de fundo redondo de 5 mL seco em estufa e purgado com nitrogênio, o produto do Exemplo 108B (70 mg, 0,142 mmol) e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (26,2 mg, 0,150 mmol) foram dissolvidos em DMSO anidro (1,5 mL), HATU (58,6 mg, 0,150 mmol) e di-isopropiletilamina (0,050 mL, 0,285 mmol) foram adicionados, e a solução amarela escura foi agitada a 25 °C durante 15 min. A reação foi diluída com MeOH (1,5 mL) e purificada por HPLC RP-Cia (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-Ci8), eluindo durante 30 min com um gradiente de 95:5 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a 25:75 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN, depois 10 min a AcCN 100 % a 20 mL/min. As frações puras foram concentradas por evaporação rotativa (banho-maria a 35 °C) em um volume pequeno, particionadas entre 20 % de iPrOH/CHCI3 (50 mL), e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL), as camadas separadas, o extrato orgânico seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado por evaporação rotativa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (48 mg, 52 %). A RMN de 1H apresentou o material como uma mistura de trans:cis -3:1. MS (ESI+) m/z = 649 (M + H)+, 1297(2M + H)+.
Exemplo 108D
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5R)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamido-ACD v12 e N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2R,5S)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamido-ACD v12
Em um frasco de fundo redondo de 5 mL seco em estufa e purgado com nitrogênio, a mistura de trans/cis 3:1 do Exemplo 108C (44 mg, 0,068 mmol) e o produto do Exemplo 37B (20,31 mg, 0,075 mmol) foram dissolvidos em DMSO anidro (1 mL), HATU (29,2 mg, 0,075 mmol) e di-isopropiletilamina (0,024 mL, 0,136 mmol) foram adicionados, e a solução amarela foi agitada a 25 °C durante 30 min. A reação foi diluída com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC RP-Ci8 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-C18), eluindo durante 30 min com um gradiente de 95:5 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a 25:75 TFA 0,1 % em H2O/AcCN, depois 10 min a AcCN 100 % a 20 mL/min. Anteriormente, o composto de eluição (18,8 mg, 31 %) foi determinado por RMN de 1H para ser os diastereômeros trans. Posteriormente, as frações do pico de eluição foram concentradas por evaporação rotativa (banho-maria a 35 °C) em um volume pequeno, particionadas entre 20 % de iPrOH/CHCI3 (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL), as camadas separadas, a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa para fornecer uma mistura de trans:cis 2:3 como um sólido branco amarelado (10 mg). A mistura foi dissolvida em MeOH/DMSO 1:1 v/v (1,5 mL) e purificada por
215
HPLC RP-C18 (coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100Â AXIA (30 x 75 mm)), eluindo com um gradiente de 90:10 10 mM NH4OAc:MeOH a 100 % de MeOH para fornecer os compostos cis do título como um sólido bege claro (2 mg, 3 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,98 (m, 12 H), 1,77 - 2,06 (m, 7 H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 2,36 - 2,45 (m, 1 H),
3.37 - 3,42 (m, 4 H), 3,51 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,59 - 3,70 (m, 6 H), 3,75 - 3,86 (m, 1 H), 3,95 (t, J = 8,13 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 8,57 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J = 8,19, 4,72 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 6,43 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,89 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,29 7.38 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 8,57, 2,71 Hz, 4 H), 7,54 - 7,64 (m, 4 H), 7,67 (dd, J = 8,89, 2,49 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,49 Hz, 1 H), 10,04 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 903 (M + H)+, 920 (M + NH4)+, 961 (M + AcCN + NH4)+.
Figure BRPI1004894A2_D0262
Exemplo 109 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metila
Exemplo 109A
2-Bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona
Método A:
A um frasco equipado com uma barra agitadora magnética e sob uma atmosfera de N2, foram adicionados 4’-cloro-3’-nitroacetofenona (10,0 g, 50,1 mmols) e THF (100 mL). A esta mistura de agitação foi adicionada, às porções, tribrometo de feniltrimetilamônio (19,78 g, 52,6 mmols) durante 15 min. A mistura resultante depois foi agitada com monitoramento a cada hora por intermédio de LCMS. Depois de 3 h, a mistura depois foi filtrada e os sólidos resultantes lavados com EtOAc. A solução orgânica depois foi concentrada, H2O e NaHCO3 aquoso 10 % foram adicionados e lavados com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas depois foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas.
O material residual depois foi submetido à purificação por intermédio de cristalização (o material foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e hexanos lentamente adicionados até que se tornou turvo e deixado em repouso durante algumas horas) para produzir 9,81 g (70 %) de 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona como um produto sólido branco amarelado. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,00 (s, 2 H) 7,98 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,61 (d, J= 1,98 Hz, 1 H).
Método B:
216
Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foi adicionada 1 -(4-cloro-3nitrofenil)etanona (11,98 g, 60 mmols) em benzeno (75 ml) para fornecer uma suspensão branca. Bromo (9,59 g, 60,0 mmols) foi adicionado, às gotas, durante 5 min para fornecer uma solução vermelha escura que foi agitada durante 1 h para fornecer uma solução amarela que foi concentrada a vácuo em um sólido amarelo, recristalizada a partir de hexano/acetato de etila 9:1 para fornecer 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona como agulhas amarelas.
Exemplo 109B
1,4-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona
Cloreto de zinco(ll) (14,68 g, 108 mmols) foi adicionado ao tolueno (81 mL), depois dietilamina (8,35 mL, 81 mmols) e terc-butanol (7,73 mL, 81 mmols) foram adicionados e a solução heterogênea resultante foi agitada na temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. Mais tarde, o Exemplo 109A (15,0 g, 53,9 mmols) e 4’-cloro-3’-nitroacetofenona (16,13 g, 81 mmols) foram adicionados à solução em uma porção, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 42 h). A reação depois foi extinta com 5 % de ácido sulfúrico aquoso (500 mL) e vigorosamente agitada para induzir a formação de sólido. O sólido resultante foi filtrado a vácuo, depois lavado com tolueno, água e metanol sucessivamente. Então, o sólido foi adicionado a uma solução de acetato de etila quente e a solução heterogênea resultante foi agitada durante 30 min e depois o sólido foi coletado e seco durante a noite em uma estufa a vácuo para fornecer 16,6 g (78 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J= 1,9 Hz, 2 H), 8,27 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,48 (s, 4 H).
Exemplo 109C (1 S,4S)-1,4-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol (R)-(+)-alfa,alfa-Difenil-2-pirrolidino-metanol (1,08 g, 4,28 mmols) foi dissolvido em THF (70 mL) na temperatura ambiente em um frasco seco sob nitrogênio e o borato de timetila (650 pL, 5,54 mmols) foi adicionado às gotas. A solução resultante foi agitada durante 1 h. A solução foi esfriada em um banho frio a ~10 °C e o N,N-dietilanilino-borano (9,18 mL, 51,6 mmols) foi adicionado, às gotas, com alguma borbulhagem. Depois de 15 min, esta solução foi transferida a um funil de adição e adicionada, às gotas, à 1,4-bis(4-cloro-3nitrofenil)butano-1,4-diona (Exemplo 109B) (10,0 g, 25,2 mmols), colocada em suspensão em THF (200 mL) e esfriada a ~10 °C. Borbulhagem foi observada. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi esfriada em um banho de gelo e MeOH (30 mL) foi adicionado, às gotas, até que a borbulhagem foi interrompida. Depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi filtrada para fornecer liberação de um traço de SM não reagido insolúvel. O filtrado foi concentrado, vertido em HC11 M e extraído em acetato de etila, seco em sulfato de sódio e concentrado para
217 fornecer o composto do título (9,9 g, 99 %) como um sólido ceroso amarelo. HPLC quiral e.e. >99,9 % (RR diol não foi detectádo). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J - 1,9 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2 H), 4,65 (m, 2 H), 1,62 (m, 4 H).
Exemplo 109D
O produto do Exemplo 109C foi processado como no Exemplo 113A, 113B, 113C e 113D, substituindo 4-t-butilanilina por 4-ciclo-hexilanilina no procedimento da etapa 113A para fornecer 0,212 g (22 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,74-0,92 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,69 (d, J = 4,01 Hz, 2 H) 1,86-2,05 (m, 6 H) 2,13-2,24 (m, 4 H) 2,54 (d, J= 2,60 Hz, 2 H) 3,51 - 3,56 (m, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 4,05 (t, J = 8,13 Hz, 2 H) 5,09 - 5,18 (m, 2 H) 5,35 (d, J = 3,47 Hz, 2 H) 6,25 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 7,81 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,24Hz, 1 H) 11,98-12,08 (m, 2 H). MS TFA+m/z = 889.
Figure BRPI1004894A2_D0263
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 28K foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna IA Chirapak, eluindo com uma mistura de hexano/metanol/tetraidrofurano (3:1:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,91 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,64 - 1,73 (m, 2 H) 1,89 - 2,00 (m, 6 H) 2,12 - 2,23 (m, 4 H) 3,14 - 3,24 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,76 - 3,85 (m, 4 H) 4,05 (td, J = 8,38, 2,33 Hz, 2 H) 5,07 - 5,16 (m, 2 H) 5,30 - 5,39 (m, 2 H) 6,23 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,90 (ddd, J = 8,95, 4,72, 4,55 Hz, 2 H) 7,06 (t, J = 9,22 Hz, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 12,02 (d, J = 23,42 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 888 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0264
Exemplo 111 ([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-ii]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(3S)-2azabiciclo[2,2,1]heptano-3,2-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
218
Figure BRPI1004894A2_D0265
Exemplo 111A
Ácido (3S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2azabiciclo[2,2,1 ]heptano-3-carboxílico
2-Azabiciclo[2,2,1]heptano-3-carboxilato de (3S)-etila (1,25 g, 7,39 mmols), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1,42 g, 8,13 mmols), di-isopropiletilamina (6,45 mL, 36,9 mmols) e HATU (2,95 g, 7,76 mmols) foram combinados em dimetilformamida (40 mL) na temperatura ambiente e agitados durante 2 h. A solução foi diluída com água e o produto filtrado e seco. O éster seco (1,0 g, 3,06 mmols) foi absorvido em água (15 mL) e etanol (15 mL) e tratado com hidróxido de sódio (0,5 g, 12,5 mmols) na temperatura ambiente durante 17 h. A solução foi lavada com éter, depois o aquoso foi neutralizado com HCI concentrado ao pH 7 e o produto extraído em acetato de etila, seco em sulfato de sódio, e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido ceroso.
Exemplo 111B ([(2S,5S)-1-{4-terc-Butilfenil)piiTolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(3S)-2azabiciclo[2,2,1 ]heptano-3,2-di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 37E (0,05 g, 0,13 mmol), o produto a partir do Exemplo 111A (0,097 g, 0,324 mmol), di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,648 mmol)e HATU (0,104 g, 0,272 mmol) foram combinados em dimetiiformamida (2 mL) na temperatura ambiente e agitados durante 3 h. A solução foi vertida em salmoura, extraída em acetato de etila, concentrada e purificada por coluna de sílica combi-flash de 12 g, eluindo com 0 a 6 % de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,91 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 0,98 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 1,11 (s, 9 H) 1,32 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 1,36 -1,46 (m, 2 H) 1,59 -1,74 (m, 6 H) 1,76 -1,84 (m, 2 H) 1,90 (td, J = 13,88, 6,94 Hz, 2 H) 2,01 - 2,09 (m, 2 H) 2,40 - 2,47 (m, 2 H) 2,60 (d, J = 1,19 Hz, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,94 (s, 2 H) 4,04 - 4,15 (m, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 5,15 (d, J = 6,51 Hz, 2 H) 6,17 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,22 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 9,95 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0266
Exemplo 112 {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)(metil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2219 il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}metilcarbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 126H foi processado como no Exemplo 42B a 42G, substituindo ácido (S)-2-(metoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoico por ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico na etapa 42G, para fornecer 0,07 g (40 %) do composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 0,83 (d, J = 6,51 Hz, 6 H) 1,09 (s, 9 H) 1,63 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 2,00 (m, 4 H) 2,03 - 2,21 (m, 6 H) 2,77 (s, 6 H) 3,10 - 3,22 (m, 4 H) 3,63 (s, 6 H) 3,74 - 3,84 (m, 2 H) 4,98 - 5,07 (m, 2 H) 5,16 - 5,23 (m, 2 H) 6,21 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,88 - 6,96 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,24 Hz, 4 H) 7,22 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,13 Hz, 4 H) 11,70 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 968,7 (M + H)+. MS ESI+ m/z = 968,7 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0267
Exemplo 113 {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(4-Ciclo-hexilfenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 113A (2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclo-hexilfenil)pirrolidina
O produto do Exemplo 109C (2,0 g, 4,99 mmols) e trietilamina (1,51 mL, 14,96 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e esfriados em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (0,855 mL, 10,97 mmols) em diclorometano (2 mL) foi adicionado, às gotas, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada à secura e dissolvida em dimetilformamida (8 mL). 4-Ciclo-hexilanilina (5,24 g, 29,9 mmols) foi adicionada e a solução foi aquecida a 65 °C durante 2 h, depois vertida em HCI 1 M e extraída em diclorometano, concentrada e purificada por coluna de sílica combi-flash de 80 g, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila em hexanos para fornecer
1,38 g (51 %) do composto do título.
Figure BRPI1004894A2_D0268
Exemplo 113B
2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Ciclo-hexilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-nitro-4,1220 fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 113A (1,29 g, 2,39 mmols), 2-carbamoilpirrolidino-1carboxilato de (Sfterc-butila (1,53 g, 7,16 mmols), carbonato de césio (2,33 g, 7,16 mmols), 4,5bis(difenitfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,33 g, 0,573 mmol), e tris(díbenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,328 g, 0,358 mmol) foram combinados em dioxano (18 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 15 min, depois o frasco foi tampado com um refluxo condensador e a solução aquecida a 100 °C durante 8 h. Depois da filtragem através de Celite e concentração, o resíduo foi purificado por coluna de sílica combi-flash de 80 g, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila em diclorometano para fornecer 1,71 g (80 %) do composto do título.
Exemplo 113C
2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-Ciclo-hexilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2'S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 113B (1,71 g, 1,91 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e etanol (10 mL) na temperatura ambiente e tratado com óxido de platina(IV) (0,11 g, 0,48 mmol). O frasco foi evacuado e aberto a um balão de hidrogênio e agitado durante 18 h, depois filtrado através de Celite e concentrado para fornecer o composto do título.
Exemplo 113D {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-Ciclo-hexiifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 113C foi processado usando os métodos dos Exemplos 28I, 28J e 28K para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,91 (m, 12 H) 1,03 1,29 (m, 6 H) 1,55 -1,74 (m, 7 H) 1,84 - 2,06 (m, 6 H) 2,11 - 2,25 (m, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 4,02 - 4,13 (m, 2 H) 5,08 - 5,18 (m, 2 H) 5,32 - 5,38 (m, 2 H) 6,24 (d, J = 8,57 Hz, 2 H) 6,68 6,77 (m, 2 H) 7,06 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 11,98 - 12,05 (m, 2 H). MS ESI+ m/z = 914,5.
Figure BRPI1004894A2_D0269
221
Exemplo 114 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]pirrolidin-2il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbanriato de metila
O produto do Exemplo 109C (1,0 g, 2,49 mmols) foi processado como nos Exemplos 113A a 113D, substituindo 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 4-ciclo-hexilanilina no procedimento do Exemplo 113A e substituindo Níquel Raney em tetraidrofurano por óxido de platina(IV) em tetraidrofurano e etanol no procedimento do Exemplo 113C para fornecer 0,028 g (50 %) do composto do título como um sólido, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,90 (m, 12 H) 1,65 - 1,72 (m, 2 H) 1,85 - 2,04 (m, 8 H) 2,13 (s, 3 H) 2,15 - 2,23 (m, 4 H) 2,32 (s, 2 H) 2,77 (s, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (d, J = 4,66 Hz, 4 H) 4,02 - 4,08 (m, 2 H) 5,09 - 5,18 (m, 2 H) 5,28 - 5,37 (m, 2 H) 6,23 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,54 (ddd, J = 9,00, 4,66, 4,55 Hz, 2 H) 7,02 - 7,08 (m, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 3 H) 7,36 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J= 8,35 Hz, 1 H) 12,01 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 556 (M + H)+.
/
Figure BRPI1004894A2_D0270
Exemplo 115 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(1,3-Benzotiazol-2-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 115A (2R,5R)-1-Alil-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 109C (5,0 g , 12,46 mmols) e alilamina foram processados como no Exemplo 113A para fornecer 1,5 g (39 %) do composto do título como um óleo espesso.
Exemplo 115B (2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirroldina
O produto a partir do Exemplo 115A (2,0 g, 4,74 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (40 mL) e água (4 mL) e tratado com cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio(l) (0,219 g, 0,237 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C e nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 3 h. A mistura foi particionada entre 5 % de solução de bicarbonato de sódio e acetato de etila, depois os orgânicos foram concentrados e o produto purificado por coluna de sílica combi-flash de 80 g, eluindo com diclorometano para fornecer 1,33 g (74 %) do composto do título.
Exemplo 115C
222
2-((2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)benzo[d]tiazol
O produto a partir do Exemplo 115B (0,335 g, 0,877 mmol), 2-bromobenzo[d]tiazol (0,281 g, 1,32 mmol), tris(dibenzildenoaoetona)dipaládio(0) 0,08 g (0,088 mmol), BINAP (0,055 g, 0,088 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,126 g, 1,32 mmol) foram combinados em dioxano (8 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 min. O tubo foi vedado e aquecido a 100 °C durante 18 h. A mistura de reação foi particionada entre salmoura e diclorometano e os orgânicos foram concentrados e purificados por coluna de sílica combi-flash de 24 g, eluindo com 1:1 hexanos/diclorometano, seguido por 100 % de diclorometano para fornecer 0,165 g (37 %) do composto do título.
Exemplo 115D {(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(1,3-Benzotiazol-2-il)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 115C foi processado como nos Exemplos 113B, 113C e 113D para fornecer 0,040 g (38 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,74 - 0,88 (m, 12 H) 1,76 - 1,84 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 3 H) 1,95 - 2,07 (m, 4 H) 2,14 - 2,26 (m, 4 H) 2,61 - 2,71 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,76 - 3,85 (m, 4 H) 4,05 (t, J = 8,51 Hz, 2 H) 5,10 - 5,18 (m, 2 H) 6,90 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 3 H) 7,22 - 7,35 (m, 4 H) 7,40 (d, J = 8,13 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 12,07 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 889.
Figure BRPI1004894A2_D0271
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatode metila
Exemplo 116A
Sal de cloridreto de (S)-pirrolidino-2-carboxamida
Ao 2-carbamoilpirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (29,8 g, 139 mmols) foi adicionada uma solução de HCI 4 N em dioxano (209 mL, 836 mmols) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura depois foi concentrada e triturada com éter dietílico, depois filtrada a vácuo e seca sob vácuo para fornecer 21,6 g (104 %) do produto do título como um sólido incolor.
Exemplo 116B
223
Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
Ao ácido (S)-2-amino-3-metilbutanoico (57 g, 487 mmols) dissolvido em dioxano (277 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (803 mL, 1606 mmols), seguido pela adição, às gotas, de cloroformiato de metila (75 mL, 973 mmols) durante 1 h, o que causou aquecimento da solução. Depois da adição, a mistura foi aquecida a 60 °C durante 22 h, depois esfriada e extraída com diclorometano (400 mL). A camada aquosa resultante foi esfriada em um banho de gelo, depois ácido clorídrico 12 N foi adicionado, às gotas, até o pH atingir 2. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois o sólido resultante foi filtrado a vácuo e seco em uma estufa a vácuo para fornecer 80 g (94 %) do composto do título como um sólido incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (bs, 1 H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 6 H).
Figure BRPI1004894A2_D0272
Exemplo 116C (S)-1-((S)-2-Carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila O produto do Exemplo 116A (21,6 g, 144 mmols), o produto do Exemplo 116B (29,1 g, 166 mmols), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (27,6 g, 180 mmols), cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (34,6 g, 180 mmols) e 4metilmorfolina (63,5 mL, 578 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (960 mL) e agitados na temperatura ambiente durante 18 h. A solução resultante depois foi concentrada em um resíduo, água depois foi adicionada e a solução extraída com uma solução de 25 % de isopropanol em clorofórmio (2 x 2000 mL), a camada orgânica lavada com salmoura, depois o extrato orgânico seco em MgSO4, depois concentrado em um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano para fornecer 25 g (64 %) do composto do título como um sólido incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 7,28 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 4,24 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1 H), 4,00 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 8,6 Hz, 3 H).
Figure BRPI1004894A2_D0273
2-((2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol
224
O produto a partir do Exemplo 109C (0,80 g, 1,489 mmol) e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina foram processados usando o método do Exemplo 113A para fornecer 0,375 g (50 %) do composto do título.
Exemplo 116E ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetra-Hidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidino-2,5-di-il]bis{(2nitrobenzeno-4,1-di-il)carbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato (ACD v12)) de dimetila
O produto a partir do Exemplo 116D (0,375 g, 0,722 mmol) foi processado como no Exemplo 113B, substituindo o produto a partir do Exemplo 116C por 2-carbamoilpirrolidino1-carboxilato de (S)-terc-butila para fornecer 0,59 g (83 %) do composto do título.
Figure BRPI1004894A2_D0274
Exemplo 116F ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetra-Hidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidino-2,5-di-il]bis{(2aminobenzeno-4,1-di-il)carbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato (ACD v12)) de dimetila
O produto a partir do Exemplo 116E (0,59 g, 0,596 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL) e tratado com pasta fluida de Níquel Raney em água (0,25 mL). O frasco foi evacuado e aberto a um balão de hidrogênio e agitado na temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi filtrada através de um tampão de sílica e concentrada à secura para fornecer o composto do título.
Exemplo 116G {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3m etilbutanoi IJpirrol idin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1 -(4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 116F (0,55 g, 0,592 mmol) foi dissolvido em tolueno (6 mL) e tratado com ácido acético (0,34 mL, 5,92 mmols) e aquecido a 65 °C durante 4 h. A solução foi concentrada à secura e purificada por coluna de sílica combi-flash de 12 g, eluindo com 0 a 6 % de metanol em diclorometano para fornecer 0,245 g (48 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,92 (m, 12 H) 1,53 -1,61 (m, 4 H) 1,67 - 1,75 (m, 2 H) 1,88 - 2,07 (m, 6 H) 2,15 - 2,27 (m, 6 H) 2,41 - 2,47 (m, 2 H) 2,59 (d, J = 1,63 Hz, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79 - 3,87 (m, 4 H) 4,07 (t, J= 8,57 Hz, 2 H) 5,12 - 5,20 (m, 2 H)
225
5,38 - 5,46 (m, 2 Η) 7,05 (dd, J = 12,79, 9,00 Hz, 2 H) 7,22 - 7,33 (m, 4 H) 7,39 (d, J = 8,46
Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 12,06 (d, J = 6,83 Hz, 2 H). MS ESI+m/z = 893,5.
Figure BRPI1004894A2_D0275
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-3,4-dietóxi-5-(4-{2-[(2S)-1{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-rnetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
3,4-O-isopropilideno-D-manitol foi processado usando os métodos dos Exemplos 79C, 79D, 79E, 79F, 79G, 79H e 79I para fornecer o composto do título, em que iodoetano foi usado na etapa de O-alquilação (método do Exemplo 79D) ao invés de iodometano. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,86 (t, J= 7,4 Hz, 12 H) 1,04 (t, J= 7,0 Hz, 6 H) 1,13 (s, 9 H) 1,85 - 2,03 (m, 4 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 2,13 - 2,24 (m, 2 H) 2,24 - 2,40 (m, 2 H) 3,03 (m, 2 H) 3,54 - 3,89 (m, 9 H) 3,69 (d, J = 1,7 Hz, 6 H) 4,25 (d, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,31 (br s, 2 H) 5,19 - 5,29 (m, 4 H) 5,36 (br s, 2 H) 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 6,90 - 6,98 (m, 4 H) 7,12 - 7,23 (m, 6 H). MS (ESI) m/z = 1029 (M + H)+.
Q
Figure BRPI1004894A2_D0276
Exemplo 118 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 118A
5- Nitro-2-(pirrolidin-1 -il)piridina
A uma pasta fluida de 2-cloro-5-nitropiridina (10 g, 63,1 mmols) em EtOH (100 mL) na temperatura ambiente foi adicionada pirrolidina (15,72 mL, 189 mmols) e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 18 h. A solução esfriada foi concentrada a vácuo e o resíduo particionado entre CH2CI2 e NaOH 1 Μ. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e 0 solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (9,52 g, 78 %). MS (ESI) m/z = 194 (M + H)+.
Exemplo 118B
6- (Pirrolidin-1-il)piridin-3-amina
226
O material a partir do Exemplo 118A (9,52 g, 49,3 mmols) foi dissolvido em THF (50 mL) e DMF (40 mL) e adicionado a um frasco de pressão contendo Níquel Raney 2800, pasta fluida aquosa (45 %) (9,52 g, 162 mmols), agitado durante 2 h a 30 psi sob gás H2. A solução foi filtrada através de uma membrana de náilon, lavada com CH3OH e o filtrado con5 centrado a vácuo para fornecer o composto do título (7,78 g, 97 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,81 -1,91 (m, 4 H) 3,17 - 3,29 (m, 4 H) 4,30 (s, 2 H) 6,25 (d, J=8,7, 1 H), 6,90 (dd, 2,8, 8,7, 1 H), 7,55 (d, J= 2,6, 1 H). MS (ESI) m/z = 164 (M + H)+.
Exemplo 118C
2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1 -(6-(Pi rrolidin-1 -il )piridino-3-il)pirrolidino-2,5-di-i l)bis( 1H10 benzo[d]imidazol-5,2-di-il)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O Exemplo 118B e Exemplo 109C foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 113A, 113B, 116F e 28I para fornecer o composto do título.
Exemplo 118D {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-315 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1 -[6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A uma solução do Exemplo 118C (741 mg, 0,94 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado HCI 4 M em dioxano (4,0 mL) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMF (9,4 mL).
N,N-Di-isopropietilamina (0,99 mL, 5,65 mmols) foi adicionada, seguido por ácido (S)-2(metoxicarbonil-amino)-3-metilbutanoico (379 mg, 2,16 mmols), HOBT (331 mg, 2,16 mmols) e EDO (415 mg, 2,16 mmols), e agitado na temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi vertido em EtOAc, lavado com H2O, salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e removido a vácuo para fornecer produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 0 a 6 % de CH3OH/CH2CI2 para fornecer o composto do título (165 mg, 0,183 mmol, 19 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 - 0,95 (m, 12 H) 1,66 - 2,27 (m, 12 H) 3,09 (br s, 5 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (br s, 4 H) 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2 H) 5,13 (br s, 2 H) 5,33 (br s, 2 H) 6,12 (br s, 1 H) 6,64 (br s, 1 H) 7,00 - 7,47 (m, 10 H) 12,02 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 903 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0277
Exemplo 119
4-{4-[(2R,5R)-2,5-bis(2-{(2S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H30
227 benzimidazol-5-il)pirrolidin-1 -il]-2-fluorofenil}piperazino-1 -carboxilato de metila
Exemplo 119A
1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)piperazino
A uma solução quente de piperazino (7,78 g, 90 mmols) em DMSO (40 mL) foi adicionado, às gotas, 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (2,0 mL, 18,07 mmols). A solução foi agitada a 70 °C durante 2 h, esfriado até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), Filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (4,05 g, 17,98 mmols, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,03 3,09 (m, 4 H) 3,26 - 3,29 (m, 4 H) 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 13,1, 2,6 Hz, 1 H) 7,96 - 8,01 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 226 (M + H)+.
Exemplo 119B
4-(2-Fluoro-4-nitrofenil)piperazino-1-carboxilato de metila
A uma solução do Exemplo 119A (4,0 g, 17,76 mmols) em dioxano (40 mL) a 0 °C foi adicionado NaOH 2 M (29,3 mL, 58,6 mmols), seguido por adição, às gotas, de cloroformiato de metila (2,75 mL, 35,5 mmols). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h, diluída com EtOAc e HCI 1 N foi adicionado até todo o sólido foi dissolvido, as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com HC11 N, H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (4,69 g, 16,56 mmols, 93 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,20 - 3,31 (m, 4 H) 3,62 - 3,71 (m, 4 H)3,75(s, 3 H) 6,92 (t, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 12,9, 2,6 Hz, 1 H) 7,98 - 8,02 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 284 (M + H)+.
Exemplo 119C
4-(4-Amino-2-fluorofenil)piperazino-1-carboxilato de metila
A uma solução do Exemplo 119B (3,0 g, 10,59 mmols) em EtOAc (40 mL) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (300 mg) e a solução foi agitada sob um balão de gás H2 durante 1,5 h. A solução foi filtrada através de Celite, o catalisador lavado com EtOAc, e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (2,68 g, 10,59 mmols, 100 %).
Exemplo 119D
4-{4-[(2R,5R)-2,5-bis(2-{(2S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 Hbenzimidazol-5-il)pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}piperazino-1-carboxilato de metila
O Exemplo 119C e Exemplo 109C foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 113A a 113C, 26I e 118D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,75-0,93 (m, 12 H) 1,69 (brs, 2 H) 1,82-2,07 (m, 7 H) 2,10 - 2,28 (m, 4 H) 2,61 - 2,73 (m, 5 H) 3,54 (s, 6 H) 3,56 (s, 3 H) 3,82 (br s, 4 H) 3,99 - 4,11 (m, 2 H) 5,09 - 5,19 (m, 2 H) 5,29 - 5,41 (m, 2 H) 6,01 - 6,13 (m, 2 H) 6,61 - 6,72 (m, 1 H) 7,06 (s, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 3 H) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 12,04 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 993 (M + H)+.
228
Figure BRPI1004894A2_D0278
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 120A
4-(2-Fluoro-4-nitrofenil)morfolina
Uma suspensão de morfolina (4,72 mL, 4,72 g, 54,2 mmols) e fosfato de potássio dibásico (9,44 g, 54,2 mmols) em DMSO (27 mL) foi tratada com 3,4-difluoronitrobenzeno (3,0 mL, 4,31 g, 27,1 mmols) e aquecida a 60 °C durante 18 h. A solução foi esfriada e diluída com acetato de etila e extraída com água (3 x) e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram o composto do título (6,32 g, ca. 100 %) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (ddd, J = 9,0, 2,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 13,1, 2,6 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,88 (m, 4 H), 3,29 (dd, J = 5,5, 4,0 Hz, 4 H). MS +DCI m/z (abundância rei.) 227 (10, Μ + H), 244 (100, Μ + NH4).
Exemplo 120B
3- Fluoro-4-morfolinoanilina
Uma solução do composto do Exemplo 120A (2,26 g, 10,00 mmols) em acetato de etila (35 mL) foi tratada com 10 % de paládio em carbono (300 mg), seguido por hidrogenação sob uma pressão atmosférica durante 6 h. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Exemplo 120C
4- (4-((2R,5R]-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)morfolina
Uma solução do composto do Exemplo 109C (2,00 g, 4,99 mmols) e trietilamina (4,17 mL, 3,03 g, 29,9 mmols) em diclorometano seco (25 mL) a 0 °C foi tratada com cloreto de metanossulfonila (1,17 mL, 1,71 g, 14,96 mmols), seguido por agitação a 0 °C durante 30 min. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi combinado com o composto do Exemplo 120B e N,N-dimetilanilina (1,26 mL,
1,21 g, 9,98 mmols) e dissolvido em DMF seca (14 mL), seguido por aquecendo a 50 °C durante 2 h. A solução foi esfriada e diluída com acetato de etila, seguido por extração com água (3 x) e solução de ácido clorídrico 1 N (2 x) e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Na2SO4) e concentração a vácuo forneceram um óleo laranja, que foi submetido à
I»
M i
229 cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 340 g, eluindo com 10 a 80 % de acetato de etila em hexanos. Estes procedimentos forneceram o composto do título (1,39 g, 50 %) como uma espuma rígida laranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (m, 2 H), 7,58 (m, 9 H), 7,31 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 5,20 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,79 (m, 4 H), 2,92 (m, 6 H), 2,54 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H).
Exemplo 120D (2R,2’R)-1,r-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(3-Fluoro-4-morfolinofenil)pirrolidin-2,5di-il)bis(2-nitro-4,1 -fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Em um tubo de micro-ondas, uma suspensão do Exemplo 120C (1,39 g, 2,48 mmols), o composto do Exemplo 116C (2,02 g, 7,43 mmols), XantPhos (129 mg, 0,22 mmol) e carbonato de césio (2,42 g, 7,43 mmols) em dioxano (14 mL) foi desgaseificada por difusão de nitrogênio durante 30 min. A mistura foi tratada com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládío(0) (68 mg, 0,074 mmol), seguido por desgaseificação durante 5 min adicionais. O tubo de micro-ondas foi vedado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura foi esfriada e diluída com acetato de etila e extraída com água (3 x) e solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca (Na2SO4) e agitada durante a noite com gel de sílica funcionalizado com 3-(mercaptopropil). Filtração e concentração a vácuo forneceram um sólido, que foi submetido à cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 340 g, eluindo com 0 a 10 % de metanol em diclorometano. Estes procedimentos forneceram o composto do título como um sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,90 (m, 12 H) 1,74 (br s, 2 H) 1,82 - 2,03 (m, 10 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 2,71 2,81 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,62 (m, 4 H) 3,76 (s, 2 H) 4,02 (m, 2 H) 4,50 (d, J = 4,4 Hz, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 6,04 - 6,19 (m, 2 H) 6,72 - 6,81 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,47 - 7,60 (m,
4 H) 7,80 (d, J= 1,5 Hz, 2 H) 10,41 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 1031 (M + H)+.
Exemplo 120E (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(3-Fluoro-4-morfolinofenil)pirrolidino2,5-di-il)bis(2-amino-4,1-fenileno)bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il)bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma solução do Exemplo 120D (640 mg, 0,621 mmol) em EtOH (4 mL) e THF (4 mL) foi adicionado PtO2 (35 mg) e a solução foi agitada sob um balão de gás H2 durante 16 h. A solução foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (322 mg, 0,332 mmol, 53 %).
Exemplo 120F {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
230
A uma solução do Exemplo 120E (320 mg, 0,33 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado ácido acético glacial (0,057 mL, 0,99 mmol) e a solução foi agitada a 50 °C durante 3 h. A solução esfriada foi concentrada a vácuo e submetida à azeotropia 2 vezes com tolueno. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 0 a 4 % de CH3OH/CH2CI2 para fornecer o composto do título (100 mg, 0,107 mmol, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 - 0,92 (m, 12 H) 1,69 (br s, 2 H) 1,81 - 2,10 (m, 8 H) 2,11 2,28 (m, 4 H) 2,64 - 2,78 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 (s, 4 H) 3,73 - 3,92 (m, 4 H) 4,06 (s, 2 H) 5,02 - 5,21 (m, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 6,03 - 6,14 (m, 2 H) 6,60 - 6,73 (m, 1 H) 7,00 - 7,15 (m, 2 H) 7,15 - 7,37 (m, 4 H) 7,36 - 7,61 (m, 2 H) 12,06 (br s, 2 H). MS (ESI) m/z = 935 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0279
Exemplo 121 [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-(4-{(2S,3R,4R,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-3,4-bis[2-(2metoxietóxi)etóxi]pirrolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2il]carbamato de metila
3,4-O-isopropilideno-D-manitol foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 79C, 79D (1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano como o agente alquilante com iodeto de sódio adicionado), 79E a 79G, 79H (tempo de reação de 18 h), 66D e 66E para fornecer o composto do título (46 mg) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 4 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (s, 2 H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (s, 4 H), 6,90 (m, 2 H), 6,27 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,07 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2 H), 4,06 (m, 2 H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,66 (d, J = 4,2 Hz, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,17 (s, 6 H), 2,10 (m, 4 H), 1,93 (m, 4 H), 1,07 (s, 9 H), 0,86 (m, 12 H). MS (+ESI) m/z (abundância rei.) 1177 (100, Μ + H), 1199 (5, M + Na).
Figure BRPI1004894A2_D0280
Exemplo 122 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-3,4-bis(325
231 metoxipropóxi)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)piirolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2iljcarbamato de metila
3,4-O-lsopropilideno-D-manitol foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 79C, 79D (1-bromo-3-metoxipropano como o agente alquilante com iodeto de sódio adicionado), 79E a 79H, 66D e 66E para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 4 H), 7,52 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 4 H), 6,91 (m, 2 H), 6,24 (m, 2 H), 5,40 (m, 2 H), 5,06 (m, 2 H), 4,31 (m, 2 H),4,11 (m, 2 H), 3,78 (s, 4H), 3,66 (m,4H), 3,56 (m, 10 H), 3,14 (m, 14 H), 2,14 (m, 6 H), 1,94 (d, J = 3,5 Hz, 8 H), 1,43 (m,6H), 1,07 (s, 10 H), 0,89 (d, J=6,1 Hz, 6 H), 0,84 (d, J - 5,9 Hz, 6 H).
Figure BRPI1004894A2_D0281
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-3,4-bis(2metoxietóxi)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-215 iljcarbamato de metila
3,4-O-lsopropilideno-D-manitol foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 79C, 79D (1-bromo-2-metoxietano como o agente alquilante com iodeto de sódio adicionado), 79E, 79F, 79G e 79H, em que o Exemplo 126G substituiu (S)-terc-butil-2(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato na aplicação do método do Exemplo 79H, para fornecer o composto do título (43 mg) como um sólido bege claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,47 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,27 (m, 4 H), 7,19 (s, 4 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,26 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,06 (d, J = 3,7 Hz, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,79 (s, 4 H), 3,66 (m, 6 H), 3,53 (s, 6Ή), 3,25 (m, 6 H), 3,12 (s, 6 H), 2,13 (m, 4 H), 1,94 (m, 6 H), 1,07 (s, 9 H), 0,89 (d, J = 6,6 Hi 6 H), 0,84 (d, J =
6,6 Hz, 6 H). MS +ESI m/z (abundância rei.) 1088 (100, Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0282
232
Exemplo 124 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 109C e Exemplo 154B foram processados usando os métodos dos Exemplos 113A, 113B, 116F, 28I (reação conduzida a 50 °C durante 4 h), 66D e 66E para fornecer o composto do título (120 mg) como um sólido bege claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 3 H),
7,21 (s, 1 H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 5,36 (d, J = 6,2 Hz, 2 H),
5,13 (s, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,77 (m, 3 H), 3,55 (m, 9 H), 3,04 (s, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 1,95 (m,
H), 1,73 (s, 3 H), 0,82 (m, 12 H). MS +ESI m/z (abundância rei.) 918 (100, Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0283
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(2,3-di-Hidro-1H-inden-5-il)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 26E e 5-aminoindan foram processados usando os métodos dos Exemplos 76A, 39E, 39F, 55G e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (0,1446 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 - 0,79 (m, 12 H), 2,18 I, 87 (m, 12 H), 2,74 (t, J = 6,7, 2 H), 2,86 (t, J = 6,8, 2 H), 3,53 (s, 6 H), 3,84 - 3,68 (m, 4 H),
4,10 - 3,98 (m, 2 H), 5,03 (dd, J = 6,8, 2,9, 2 H), 6,54 - 6,40 (m, 2 H), 7,10 - 6,86 (m, 5 H),
7,22 - 7,13 (m, 2 H), 7,33 - 7,22 (m, 2 H), 7,45 - 7,35 (m, 2 H), 7,53 (dd, J = 13,7, 8,5, 4 H),
II, 70 (s, 1 H), 12,07 -11,96 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 920 (M + H)+, 918 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0284
Exemplo 126 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(pentafluoro-lambda~6~sulfanil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2233 iljcarbamato de metila
Exemplo 126A
Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
Uma mistura de ácido (S)-2-amino-3-metilbutanoico (10,0 g, 85,0 mmols), NaOH (3,41 g, 85,0 mmols) e NaHCO3 (4,7 g, 44,4 mmols) em H2O (85 mL) foi esfriada a 0 °C.
Uma mistura de cloroformiato de metila (7,3 mL, 94,0 mmols) dissolvida em Et2O (40 mL) foi lentamente adicionada à mistura aquosa e agitada durante 20 h até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada ao pH 2,0 com HCI (conc). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL) e depois seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer 7,5 g (50 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 176 (M + H)+.
Exemplo 126B
2-Formilpirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila
Uma mistura de cloreto de oxalila (14,1 mL, 161 mmols) em CH2CI2 (331 mL) foi esfriada a -75 °C. Dimetilsulfóxido (19,4 mL, 273 mmols) em CH2CI2 (70 mL) foi lentamente adicionado durante 30 min, seguido por agitação a -75 °C durante 15 min adicionais. A -75 °C, 2-(hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (25,0 g, 124 mmols) em CH2CI2 (132 mL) foi lentamente adicionado durante uma hora, seguido por 15 min adicionais de agitação. Depois, a -75 °C, Et3N (87 mL, 621 mmols) foi adicionado durante 30 min, seguido por 15 min adicionais de agitação. A mistura depois foi agitada a 0 °C durante 90 min. A mis20 tura foi extinta com ácido cítrico aquoso 10 % a 0 °C. A mistura foi diluída com ácido cítrico aquoso 10 % e particionada. O orgânico foi lavado com H2O (5 x 150 mL) e salmoura. O orgânico depois foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado para fornecer 24,7 g (100 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 200 (M + H)+.
Exemplo 126C
2-(1 H-lmidazol-2-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-terc-butila
Uma mistura do Exemplo 126B (24,7 g, 124,0 mmols) e NH4OH (62,0 mL, 497 mmols) em metanol (62 mL) foi agitada a 0 °C, seguido por adição lenta de glioxal hidratado (29,9 mL, 262 mmols) durante 10 min. A mistura foi agitada durante 16 h na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, diluída com H2O e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). O orgânico depois foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. Purificação por trituração com tBuOMe forneceu 15,5 g (53 %) do composto do título. MS (ESI) m/z - 238 (M + H)+.
Exemplo 126 D
2-(4,5-Dibromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila
Uma mistura do Exemplo 126C (15,5 g, 65,4 mmols) em CH2CI2 (260 mL) foi agita35 da a 0 °C, seguido por adição, às porções, de 1-bromopirrolidino-2,5-diona (24,5, 137,0 mmols) durante 10 min. A mistura foi agitada a 0 °C durante 90 min. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc (600 mL) e lavada com H2O (3 x 200 mL) e salmoura. O orgânico
234 depois foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. Purificação por trituração com Et2O forneceu 24,9 g (96 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 396 (M + H)+.
Exemplo 126E
2-(5-Bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila
Uma mistura do Exemplo 126D (12,5 g, 31,5 mmols) em dioxano (400 mL) e H2O (400 mL) forneceu uma solução de Na2SO3 (43,7 g, 347 mmols) em H2O (400 mL) que foi adicionada e aquecida em refluxo durante 21 h. A mistura foi concentrada até a metade do volume e extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL). O orgânico depois foi lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado. A purificação por trituração (CH2CI2, tBuOMe e Hexanos) forneceu 5,2 g (52 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 317 (M + H)+.
Exemplo 126F
Cloridreto de (S)-5-bromo-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol
Uma mistura do Exemplo 126E (5,0 g, 15,8 mmols) em HCI 4 M/Dioxano (40 mL) foi agitada durante uma hora. A mistura foi concentrada para fornecer 3,99 g (100 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 217 (M + H)+.
Exemplo 126G (S)-1-((S)-2-(5-Bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metila
Uma mistura do Exemplo 126F (3,99 g, 15,8 mmols), Exemplo 126A (2,77 g, 15,8 mmols), cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (3,63 g, 19,0 mmols), 1hidróxi-benzotriazol hidratado (2,90 g, 19,0 mmols) e N-metilmorfolina (12,2 mL, 111,0 mmols) em DMF (150 mL) foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). O orgânico foi lavado com H2O e salmoura. O orgânico depois foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 75 % de EtOAc em hexanos) forneceu 5,2 g (88 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,79 (dd, J = 6,67, 3,63 Hz, 6 H), 1,84 -1,96 (m, 3 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,66 - 3,80 (m, 2 H), 3,96 - 4,03 (m, 1 H), 4,91 - 4,99 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 12,01 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 373 (M + H)+.
Exemplo 126H (1 S,4S)-1,4-bis(4-Bromofenil)butano-1,4-diol (1S,4S)-1,4-bis(4-Bromofenil)butano-1,4-diol foi preparado usando o método do Exemplo 69A e (R)-alfa,alfa-difenil-2-pirrolidino-metanol.
Figure BRPI1004894A2_D0285
235
Exemplo 1261 (2R,5R)-2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-enxofre-pentafluoreto-fenil)pirrolidina
Uma solução de anidrido metanossulfônico (2,95 mL, 23,02 mmols) em 2-Me THF (15 mL) foi esfriada em banho de gelo/sal a ~0 °C. A esta solução fria, uma solução do E5 xemplo 126H (4,0524 g, 10,13 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (5,5 mL, 31,8 mmols) em 2-Me THF (40 mL) foi adicionada, às gotas, durante 40 min. A reação foi lentamente aquecida a 20 °C. Neste momento, 4-aminofenilenxofre-pentafluoreto (7,1238 g, 32,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 38 °C durante 17 h. A reação foi esfriada e particionada entre EtOAc e água. A fração orgânica foi lavada com água (2 x), salmoura (1 x) e con10 centrada. Purificação por cromatografia instantânea (gel de sílica, EtOAc/hexano) forneceu o composto do título (1,95 g, 33 %). LC/MS Rt 2,38 m/z = 584 (M + H)+.
Exemplo 126J (2R,5R)-1-(4-Enxofre-pentafluoreto-fenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 126J foi processado usando o método descrito no Exemplo 39E para fornecer o composto do titulo (1,67 g, 74 %). MS (ESI) m/z = 678 (M + Hf.
Exemplo 126K [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(pentafluoro-lambda~6~20 sulfanil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 126J e Exemplo 126G foram processados usando o método descrito no Exemplo 39F para fornecer o composto do título (0,75 g, 30 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,85 (dd, J= 6,7, 15,8, 12 H), 2,26 -1,66 (m, 14 H), 3,53 (s, 6 H),
3,87 - 3,63 (m, 4 H), 4,14 - 3,91 (m, 2 H), 5,06 (dd, J = 3,0, 6,7, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,34 (d, J = 9,1, 2 H), 7,17 (d, J = 8,2, 4 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 17,3, 2 H), 7,75 - 7,34 (m, 8 H), 12,22 11,46 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 1010 (M + H)+, 1008 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0286
o /
Exemplo 127 [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-(4-{1 -[4-(Azepan-1 -il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2i!}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
236
O Exemplo 26Ε e 4-(1-azepanil)anilina foram processados usando os métodos dos
Exemplos 76A, 39E, 39F, 55G e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (6,1 mg). MS (ESI) m/z = 977 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0287
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-Ciclo-hexilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il)fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 126H e 4-ciclo-hexilanilina foram processados usando os métodos dos 10 Exemplos 1261, 126J e 126K para fornecer o composto do título (0,14 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,85 (dd, 16,6, 6,9, 12 H), 1,32-1,06 (m, 8 H), 1,65 (dd, J= 19,1, 6,2, 7 H), 2,27 -1,82 (m, 13 H), 3,53 (s, 6 H), 3,78 (d, J= 6,8, 2 H), 4,10 - 3,95 (m, 2 H), 5,06 (dd, J = 6,9, 3,1, 2 H), 5,19 (t, J = 6,7, 2 H), 6,21 (d, J = 8,7, 2 H), 6,76 (dd, J = 8,6, 3,7, 2 H), 7,19-7,08 (m, 4 H), 7,34-7,19 (m, 2 H), 7,37 (d, 1,8, 1 H), 7,50 (t, J= 11,3, 1 H), 7,6515 7,57 (m, 3 H), 11,68(s, 1 H), 12,10 -11,93 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 966 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0288
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-Cloro-5-{4-[(2R,5R)-5-(4-{4-cloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-(4-ciclo20 hexilfenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-im idazol-2-i I )pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metila
N-Clorossuccinimida (0,046 g, 0,342 mmol) foi adicionada a uma solução do produto a partir do Exemplo 128 (0,1435 g, 0,149 mmol) em diclorometano (7 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 17 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com
NaHCO3 aquoso saturado (2 x) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, MeOH/diclorometano), depois por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (20,4 mg, 13 %). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-de) δ 0,94 237
0,73 (m, 12 Η), 1,39-0,99 (m, 8 Η), 1,75-1,41 (m, 6 Η), 2,27 -1,77 (m, 12 Η), 3,53 (s, 6 Η), 3,86 - 3,66 (m, 3 Η), 4,08 - 3,96 (m, 2 Η), 5,11 - 4,89 (m, 2 Η), 5,30 - 5,12 (m, 1 Η), 5,55 5,33 (m, 1 Η), 6,21 (d, J = 8,7, 1 H), 6,88 - 6,67 (m, 2 H), 6,94 (dd, J = 4,3, 8,4, 1 H), 7,42 7,02 (m, 6 H), 7,56 - 7,42 (m, 3 H), 7,61 (t, J = 8,5, 1 H), 11,68 (d, J = 10,7, 1 H), 12,49 12,26 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 1034 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0289
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metílbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 126H e 4-morfolinoanilina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 1261, 39E, 39F, 391 e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (0,16 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (dd, J = 12,2, 6,6, 12 H), 1,77 - 1,55 (m, 2 H), 2,03 - 1,77 (m, 6 H), 2,21 - 2,03 (m, 4 H), 2,45 - 2,39 (m, 1 H), 2,58 - 2,54 (m, 1 H), 2,82 - 2,74 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,67 - 3,57 (m, 4 H), 3,77 (d, J = 6,1, 3 H), 4,04 (t, J = 8,3, 2 H), 5,06 (dd, J = 6,7, 3,0, 2 H), 5,18 (t, J = 5,0, 2 H), 6,22 (d, J=9,0, 2 H), 6,58 (dd, J = 9,0, 1,9, 2 H), 7,14 (d, .7=8,4, 4 H), 7,32-7,17 (m, 3 H), 7,37 (d, J= 1,8, 2H), 7,55-7,41 (m, 1 H), 7,63 (t, J = 10,0, 4 H), 11,68 (s, 1 H), 12,15-11,90 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 969 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0290
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-Cloro-5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{4-cloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(pentafluorolambda~6~-sulfanil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 126K foi processado usando o método descrito no
238
Exemplo 129. A mistura de produtos mono e diclorinatados foi purificada por intermédio de
HPLC em fase reversa para fornecer o composto do título (90,9 mg, 19 %). RMN de 1H (base livre) (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (dd, J = 6,8, 16,1, 12 H), 2,23- 1,70 (m, 13 H), 3,53 (s,
H), 3,85-3,66 (m, 4 H), 4,02 (ddd, J = 4,8, 10,8, 16,1, 3 H), 5,05-4,91 (m, 2 H), 5,43 (d, J = 5,8, 2 H), 6,36 (d, J = 9,1, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3, 4 H), 7,46 (d, J =
9,4, 2 H), 7,72 - 7,58 (m, 4 H), 12,43 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 1078 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0291
Exemplo 132 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-Cloro-5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-210 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -[4-(pentafluorolambda~6~-sulfanil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 126K foi processado usando o método descrito no Exemplo 129. A mistura de produtos mono e diclorinatados foi purificada por intermédio de HPLC em fase reversa para fornecer o composto do título (33,3 mg, 7 %). RMN de 1H (base livre) (500 MHz, DMSO-ds) δ 0,94 - 0,76 (m, 12 H), 2,24 -1,63 (m, 13 H), 3,53 (d, J = 1,2, 6 H), 3,86 - 3,68 (m, 4 H), 4,10 - 3,98 (m, 2 H), 5,02 - 4,93 (m, 1 H), 5,06 (dd, J = 3,2, 7,1,1 H), 5,48 - 5,30 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 9,1, 2 H), 7,21 - 7,10 (m, 2 H), 7,36 - 7,21 (m, 4 H), 7,58 - 7,38 (m, 4 H), 7,73 - 7,59 (m, 4 H), 12,50 -11,65 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 1044 (M + H)+, 1042 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0292
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirrolidin-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 126H e 6-(piperidin-1-il)piridino-3-amina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 1261, 39E, 39F, 391 e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (91,4 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ
239
0,85 (dt, J = 7,1,14,3, 12 Η), 1,24 (s, 2 Η), 1,44 (s, 6 Η), 1,70 (d, J = 5,2,2 H), 2,04 -1,82 (m, 6 H), 2,23 - 2,04 (m, 4 H), 3,21 - 3,03 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,87 - 3,67 (m, 4 H), 4,12 - 3,96 (m, 2 H), 5,06 (dd, J = 3,2, 7,0,2 H), 5,20 (t, J = 6,8, 2 H), 6,49 (dd, J = 3,1, 9,1,1 H), 6,60 (dd, J = 2,9, 9,2,1 H), 7,20 - 7,10 (m, 4 H), 7,33 - 7,20 (m, 3 H), 7,38 (d, J= 1,8, 2 H), 7,51 (t, J= 10,4,1 H), 7,64 (dd, J = 8,1, 15,7, 3 H), 11,69 (s, 1,4 H), 12,06 (t, J = 32,1,0,6 H).
O /
o
Figure BRPI1004894A2_D0293
Q \
Exemplo 134 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 109C e 6-(piperidin-1-il)piridino-3-amina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 113A, 113B, 116F (redução de Ni-Ra conduzida em um frasco de pressão SS durante 120 min a 30 psi na temperatura ambiente), 28I (reação conduzida a 50 °C durante 4 h), 39I e 26J (solvente de reação = diclorometano) para fornecer o composto do título (71 mg). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,89 (ddd, J = 6,5, 20,7, 26,0, 12 H), 1,62-1,43 (m, 6 H), 2,48- 1,80 (m, 13 H), 2,72-2,60 (m, 2 H), 3,10 - 2,97 (m, 4 H), 3,64 (s, 6 H), 3,93 - 3,78 (m, 2 H), 4,09 - 3,94 (m, 2 H), 4,22 (d, J = 7,3, 2 H), 5,21 (dd, J = 5,2, 7,6, 1 H), 5,44 - 5,30 (m, 2 H), 6,50 (d, J = 9,1, 1 H), 6,83 - 6,71 (m, 1 H), 7,59 - 7,15 (m, 7 H). MS (ESI) m/z = 916 (M + Hf, 914 (M - Hf.
F
Figure BRPI1004894A2_D0294
/
Exemplo 135 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 135A
240
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-nitropiridina
A uma pasta fluida de 2-cloro-5-nitropiridina (5 g, 31,5 mmols) e cloridreto de 4,4difluoropiperidina (4,97 g) em etanol (40 mL) na temperatura ambiente foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (12,00 mL, 69,4 mmols) e a mistura aquecida a 70 °C durante 18 h. A reação foi concentrada, particionada entre CH2CI2 e NaOH 1 Μ. A fase orgânica concentrada e purificada por cromatografia (eluição com 2 % de MeOH-CH2CI2, depois 3 % de MeOH-CH2CI2) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. MS (DCI) m/z = 261 (M + NH4)+.
Exemplo 135B
6-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina
O produto a partir do Exemplo 135A (4,56 g, 18,75 mmols) e solvente de THF (20 mL)/DMF foram adicionados ao Ni-Ra 2800, pasta fluida aquosa (4,56 g, 78 mmols) em um frasco de pressão SS de 250 mL e agitados durante 2 h a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (3,40 g, 85 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 2,03 - 1,88 (m, 4 H), 3,49 - 3,38 (m, 4 H), 4,61 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 8,8, 1 H), 6,93 (dd, J = 2,9, 8,8,1 H), 7,61 (d, J = 2,6,1 H). MS (ESI) m/z = 214 (M + H+).
Exemplo 135C
5-(2,5-bis(4-(2-((S)-Pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-1-il)-2-(4,4d if luoropi perid i n-1 -ii )pirid i na
TFA (0,046 mL, 0,596 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto a partir do Exemplo 138B (0,2114 g, 0,298 mmol) e o produto a partir do Exemplo 135B (0,095 g, 0,447 mmol) em tolueno (2,98 mL). A mistura foi aquecida a 110 °C durante 18 h. A reação foi esfriada e TFA adicional (0,023 mL, 0,298 mmol) foi adicionado e agitado durante mais uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e submentido a azeotropia com tolueno para fornecer o composto do título.
Exemplo 135D [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-3-il]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1H-pirrol-2il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 135C foi processado usando o método descrito no Exemplo 26J para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 0,73 (m, 12 H), 2,03 - 1,82 (m, 10 H), 2,20 - 2,04 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,64 (s, 4 H), 3,86 3,69 (m, 4 H), 4,04 (dd, 2 H), 5,04 (dd, J = 3,0, 7,0, 2 H), 6,53 - 6,39 (m, 2 H), 6,93 - 6,79 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4, 3 H), 7,13 (dd, J = 10,9, 19,3, 1 H), 7,30 - 7,21 (m, 2 H), 7,39 - 7,30 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 1,7, 1 H), 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 7,66 - 7,49 (m, 4 H), 7,85 (dd, J = 2,7, 9,7, 1 H), 12,16 -11,64 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 1000 (M + H)+, 998 (M - H)+.
241
Figure BRPI1004894A2_D0295
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-1H-pirrol5 2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila Exemplo 136 A
2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1H-pirrol A uma pasta fluida do produto a partir do Exemplo 26E (0,60 g, 1,52 mmol) e 4(trifluorometilsulfonil)anilina (0,51 g, 2,27 mmols) em tolueno (12 mL) foi adicionado uma 10 solução 1 N de cloreto de titânio (IV) (1,6 mL, 1,6 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura esfriada foi filtrada e o resíduo sólido foi colocado em suspensão em uma mistura de água e éter dietílico. O sólido foi diluído com água e éter e vigorosamente agitado durante 15 min. A mistura foi filtrada e depois lavada completamente com éter dietílico para fornecer o composto do título como uma mistura bruta que foi usada em reações subsequentes sem purificação adicional (0,60 g, 68 % de rendimento bruto).
Exemplo 136B {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-1 H-pirrol20 2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 136A foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos
26G, 26H, 65B e 65C para fornecer o composto do título (90 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ 12,20 -11,68 (m, 2 H), 8,17 - 8,04 (m, 2 H), 7,63 - 7,42 (m, 8 H), 7,31 - 7,15 (m, 2 H), 7,02 6,90 (m, 4 H), 6,64 - 6,53 (m, 2 H), 5,08 - 4,97 (m, 2 H), 4,05 - 3,97 (m, 2 H), 3,83 - 3,69 (m, 4 H),
3,53 (s, 6 H), 2,18-1,79 (m, 10 H), 0,90 - 0,78 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1013.
Figure BRPI1004894A2_D0296
242
Exemplo 137 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2-Cianopropan-2-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 26E e 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrila foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 26F, 26G, 26H, 65B e 65C para fornecer o composto do título (100 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 -11,68 (m, 0 H), 7,58 - 7,44 (m, 0 H), 7,44 - 7,36 (m, 0 H), 7,30 - 7,12 (m, 0 H), 7,07 - 6,91 (m, 0 H), 6,55 - 6,42 (m, 0 H), 5,06 - 4,96 (m, 0 H), 4,02 (t, J= 8,3, 0 H), 3,81 - 3,67 (m, 0 H), 3,52 (s, 0 H), 2,15-1,82 (m, 0 H), 1,65 (s, 0 H), 0,90 - 0,74 (m, 1 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 948.
Figure BRPI1004894A2_D0297
{(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1 -(3-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-215 il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 138A
1,4-bis(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butano-1,4-diona A uma solução do produto a partir do Exemplo 26E (2,00 g, 5,05 mmols), bis(pinacolato)diborano (3,85 g, 15,15 mmols), acetato de potássio (1,982 g, 20,20 mmols) em dimetoxietano (50 mL) na temperatura ambiente foi adicionado aduto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0,412 g, 0,505 mmol) e a mistura desgaseificada (purga com N2). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura esfriada foi filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, salmoura e seco (Na2SO4). Depois da filtração e remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de 80 g; eluição por gra25 diente de 0 a 40 % de acetato de etila-hexanos) para fornecer o composto do título (2,22 g; 90 %) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3; 400 MHz): δ 8,02 (ΑΑ’ΧΧ’, J = 8,24 Hz, 4 H), 7,91 (ΑΑ’ΧΧ’, J = 8,13 Hz, 4 H), 3,47 (s, 4 H), 1,36 (s, 24 H).
Figure BRPI1004894A2_D0298
243
Exemplo 138Β (2S,2’S)-2,2’-[(1,4-Dioxobutano-1,4-di-il)bis(benzeno-4,1-di-il-1H-imidazol-5,2-diil)]dipirrolidino-1 -carboxilato de di-terc-butila
Uma solução do produto a partir do Exemplo 138A (2,22 g, 4,53 mmols), aduto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0,37 g, 0,45 mmol), carbonato de sódio 1 M (18 mL, 18 mmols) e o produto a partir do Exemplo 26D (4,30 g, 13,6 mmols) em etanol (23 mL)/tolueno (23 mL) foi desgaseificada (purga com N2) e aquecida em banho de óleo a 90 °C durante a noite. A mistura esfriada foi concentrada e o resíduo particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (eluição por gradiente de 30 a 100 % de acetato de etila-hexano) para fornecer o composto do título (1,90 g, 59 %) como um sólido castanho claro. RMN de 1H (DMSO-d6; 400 MHz): δ 12,06 (m, 2 H), 8,04 - 7,96 (m, 4 H), 7,89 - 7,78 (m, 4 H), 7,69 (m, 2 H), 4,85 - 4,75 (m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,35 (m, 4 H), 2,24- 1,87 (m, 10 H), 1,39 (br s, 8 H), 1,14 (br s, 10 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 709.
Exemplo 138C (S)-4,4’-(4,4’-(1-(3-terc-Butilfenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1 -fenileno))bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
A uma solução do produto a partir do Exemplo 138B (180 mg, 0,25 mmol) e 3-tercbutilanilina (57 mg, 0,38 mmol) em tolueno (2,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (39 pL 0,50 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. À mistura esfriada foi adicionado ácido trifluoroacético (0,4 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre 25 % de álcool isopropílico em CHCI3 e solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
Exemplo 138D {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1 -(3-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Uma solução que consiste em cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (109 mg, 0,57 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (87 mg, 0,57 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (100 mg, 0,57 mmol) e 4-metilmorfolina (0,14 mL, 1,0 mmol) em DMF (2,6 mL) foi esfriada em um banho de gelo. A esta mistura foi adicionado o produto a partir do Exemplo 138C (161 mg, 0,26 mmol). 4-Metilmorfolina adicional foi adicionada à mistura até que o pH foi ajustado a 8. A reação foi agitada durante 3,5 h e depois o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 16 h adicionais. Água depois foi adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante foi recuperado por filtração. O resíduo foi lavado com quantidades abundantes de
244 água, seguido por éter dietílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluido com um gradiente de solvente de 0 a 5 % de metanol em CH2CI2 para fornecer o composto do título (15 mg, 6 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 11,65 (m, 2 H), 7,57 - 7,45 (m, 4 H), 7,43 - 7,35 (m, 2 H), 7,33 - 7,08 (m, 5 H), 7,05 - 6,91 (m,
4 H), 6,79 (t, J = 7,5, 1 H), 6,53 - 6,40 (m, 2 H), 5,05 - 4,99 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,3, 2 H),
3,82 - 3,68 (m, 4 H), 3,56 - 3,47 (m, 6 H), 2,18-1,79 (m, 10 H), 1,09 (s, 9 H), 0,89 - 0,75 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 937.
Figure BRPI1004894A2_D0299
Exemplo 139 {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 139A tetracis(2,2,2-Trifluoroacetato) de (S)-4,4’-(4,4’-( 1 -(4-ciclopropilfenil)-1 H-pirrol-2,5-di15 il)bis(4,1 -fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
A uma solução do produto a partir do Exemplo 138B (0,30g 0,43 mmol) e 4ciclopropilanilina (85 mg, 0,64 mmol) em tolueno (3,4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (65 pL 0,85 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. À mistura esfriada foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois triturada com éter dietílico para fornecer o composto do título (0,42 g, 28 % de rendimento).
Exemplo 139B {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1 -(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirrol-225 il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 138D substituindo o produto a partir do Exemplo 139A pelo produto a partir do Exemplo 138C para fornecer o composto do título (150 mg, 40 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ 12,09 - 11,63 (m, 2 H), 7,56 - 7,46 (m, 4 H), 7,44 - 7,35 (m, 2 H), 7,30 - 7,11 (m, 2 H),
7,07 - 6,88 (m, 8 H), 6,54 - 6,39 (m, 2 H), 5,07 - 4,97 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,3, 2 H), 3,83 3,66 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 2,18 -1,79 (m, 10 H), 1,26 - 1,19 (m, 1 H), 0,98 - 0,90 (m, 2 H),
0,90 - 0,74 (m, 12 H), 0,69 - 0,60 (m, 2 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 921.
245
Figure BRPI1004894A2_D0300
Ο /
Exemplo 140 [(2S)-1 -{(2S)-2-[5-Bromo-4-(4-{1 -(4-ciclopropilfenil)-5-[4-(2-{(2S)-1 -[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]-1 H-pirrol-2-il}fenil)-1 H-imidazol-2il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
A uma suspensão do produto a partir do Exemplo 139 (47 mg, 0,051 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionada uma mistura de 1-bromopirrolidino-2,5-diona (9,1 mg, 0,051 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter dietílico para fornecer uma mistura de compostos combinados com bromo que foi submetida à purificação por HPLC em fase reversa, eluída com um gradiente de 10 a 100 % de CH3CN em 0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso para fornecer o composto do título (8 mg, 13 % de rendimento). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,32 (s, 1 H), 12,44 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,62 7,48 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 8,4, 1 H), 7,24 (d, J = 8,5, 1 H), 7,18 - 7,08 (m, 4 H), 7,09 - 7,00 (m, 4 H), 6,61 (d, J = 3,7, 1 H), 6,57 (d, J = 3,7, 1 H), 5,07 (t, J = 7,0, 1 H), 4,98 - 4,91 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 7,9, 1 H), 4,02 (t, J = 8,3, 1 H), 3,90 - 3,67 (m, 4 H), 3,52 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 2,18 - 1,83 (m, 10 H), 1,22 (s, 1 H), 1,01 - 0,93 (m, 2 H), 0,89 - 0,72 (m, 12 H), 0,70 0,62 (m, 2 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1000.
Exemplo 141 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-Bromo-4-{4-[5-(4-{5-bromo-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4ciclopropi lfenil)-1 H-pirrol-2-il]fenil}-1 H-im idazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2il}carbamato de metila
O composto do título foi formado como um produto adicional no Exemplo 140. A
246 mistura de produtos foi submetida à purificação por HPLC em fase reversa, eluída com um gradiente de 10 a 100 % de CH3CN em 0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso para fornecer o composto do título (15 mg, 23 % de rendimento). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 2 H), 7,54 (dd, 4 H), 7,25 (d, J = 8,4, 2 H), 7,15 - 7,08 (m, 4 H), 7,08 7,00 (m, 4 H), 6,55 (s, 2 H), 4,99 - 4,89 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,3, 2 H), 3,82 - 3,68 (m, 4 H), 3,51 (s, 6 H), 2,22-2,03 (m, 4 H), 2,00-1,81 (m, 6 H), 1,27-1,19 (m, 1 H), 1,02 - 0,92 (m, 2 H), 0,90-0,77 (m, 12 H), 0,70-0,61 (m, 2 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1078.
Figure BRPI1004894A2_D0301
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbuta noil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -(4-tritilfenil)-1 H-pirrol-2-i l]feni l}-1 Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 142A tetracis(2,2,2-Trifluoroacetato) de (S)-4,4’-(4,4’-(1-(4-tritilfenil)-1 H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol)
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 139A substituindo 4-tritilanilina por 4-ciclopropilanilina para fornecer o composto do título.
Exemplo 142B {(2S)-1-[(2S)-2-(5-Bromo-4-{4-[5-(4-{5-bromo-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4ciclopropilfenil)-1H-plrrol-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metila
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 138D substituindo o produto a partir do Exemplo 142A pelo produto a partir do Exemplo 138C para fornecer o composto do título (71 mg, 43 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 12,15 -11,69 (m, 2 H), 7,61 - 7,48 (m, 4 H), 7,46 - 7,37 (m, 2 H), 7,35 - 7,15 (m, 11 H), 7,10 - 6,91 (m, 14 H), 6,55 - 6,44 (m, 2 H), 5,11 - 5,00 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,5, 2 H), 3,86 3,70 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 2,21 -1,83 (m, 10 H), 0,92 - 0,76 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1123.
247
Figure BRPI1004894A2_D0302
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-Bromo-4-{4-[4-bromo-5-(4-{5-bromo-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4-ciclo5 hexilfenil)-1 H-pirrol-2-il]fen il}-1 H-im idazol-2-il)pirrolidin-1 -íl]-3-metil-1 -oxobutan-2iljcarbamato de metila
A uma suspensão do produto a partir do Exemplo 74 (100 mg, 0,10 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL) a -78 °Cfoi adicionada uma mistura de 1-bromopirrolidino-2,5-diona (59 mg, 0,33 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 3 h, aquecendo até a tempe10 ratura ambiente depois concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter dietílico para fornecer o composto do título (103 mg, 83 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ 12,47 (s, 1 H), 11,02 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 26,1,4 H), 7,29 - 6,98 (m, 10 H), 6,71 (s, 1 H), 5,01 -4,90 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,1, 2 H), 3,86-3,67 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 2,18-1,58 (m, 16 H), 1,35- 1,20 (m, 5 H), 0,90-0,76 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1200.
Figure BRPI1004894A2_D0303
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 -[6-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]-1 H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 144A
5-Nitro-2-(piperidin-1 -il)pi rid ina
A uma pasta fluida de 2-cloro-5-nitropiridina (100 g, 632 mmols) em etanol (2000 mL) na temperatura ambiente foi adicionada piperidina (206 mL, 2,08 rnols) e a mistura aquecida a 60 °C durante 30 min. A mistura esfriada foi concentrada e o resíduo absorvido
248 em CH2CI2, depois lavada com saturado NaHCOs e salmoura. A mistura foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (130,4 g, 99 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,94 (d, J = 2,9, 1 H), 8,17 (dd, J = 9,6, 2,9, 1 H), 6,93 (d, J= 9,6,1 H), 3,79 - 3,73 (m, 4 H), 1,69-1,64 (m, 2 H), 1,61 -1,51 (m, 4 H).
Exemplo 144B
6-(Piperidin-1-il)piridin-3-ilcarbamato de terc-butila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 144A (130,4 g, 629 mmols) e dicarbonato di-terc-butila (165 g, 755 mmols) em etanol (750 mL) foi adicionado PtO2 (5,4 g, 24 mmols). A mistura foi pressurizada a 40 psi com H2 e agitada durante a noite na temperatura ambiente. Para garantir a conclusão da reação, PtO2 adicional (3,2 g, 14 mmols) foi adicionado e a mistura pressurizada foi aquecida a 50 °C durante 1 h. A mistura depois foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e absorvida em gel de sílica e colocada no topo de um tampão de 4 a 5” de sílica em um funil de vidro sinterizado de 3000 mL. O material foi eluído com 15 % de éter dietílico em CH2CI2 e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo triturado com ebulição de hexanos. O produto adicional foi recuperado sob concentração do filtrado, que depois foi submetido à cromatografia em gel de sílica, eluído com 10 % de éter dietílico em CH2CI2. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas, depois trituradas com ebulição de hexanos. Os dois lotes de sólidos da cor de alfazema foram combinados para fornecer o composto do título (100 g, 57 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,02 (bs, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,63-7,54 (m, 1 H), 6,74 (d, J= 9,1, 1 H), 3,42 - 3,37 (m, 4 H), 1,57 -1,49 (m, 6 H), 1,45 (9, 1 H).
Exemplo 144C
Dicloridreto de 6-(piperidin-1 -il)piridin-3-amina
O produto a partir do Exemplo 144B (1,00 g, 3,62 mmols) foi lentamente adicionado ao ácido clorídrico 4 M (10 mL, 40 mmols) e agitado na temperatura ambiente. Depois da agitação durante a noite, éter foi adicionado e o sólido filtrado foi seco em estufa a vácuo formando um sólido branco (0,817 g; 84 %). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 1,77 (s, 6 H), 3,65 (s, 4 H), 7,41 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 2,7, 9,8 Hz, 1 H).
Exemplo 144D
5-(2,5-bis(4-(2-((S)-PiiTol id in-2-il)-1 H-imidazol-4-il)fenil)-1 H-pirrol-1 -i 1)-2-( piperidi n-1 il)piridina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 138B (0,20 g, 0,28 mmol) e o produto a partir do Exemplo 144C (0,11 g, 0,42 mmol) em tolueno (2,8 mL) foi adicionado TFA (22 pL, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C durante 3 h. À mistura esfriada foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente. O solvente depois foi removido sob pressão reduzida e triturado com éter dietílico e seco para fornecer 0,31 g do composto desejado como um sal de TFA. RMN de 1H (DMSO-d6; 400 MHz): δ
249
9,78 (br s, 2 H), 7,84 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,67 (ΑΑ’ΧΧ’, J = 8,34 Hz, 4 H),
7,35 (dd, J= 9,11, 2,71 Hz, 1 H), 7,18 (ΑΑ’ΧΧ’, J= 8,46 Hz, 4 H), 6,79 (d, J = 9,11 Hz, 1 H),
6,53 (s, 2 H), 4,79 (t ap, J = 7,81 Hz, 2 H), 3,4 - 3,2 (m, 4 H), 2,44 - 2,36 (m, 2 H), 2,25 - 1,98 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 6 H).
Exemplo 144E [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1 H-pirrol-2il)fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
A uma solução de cloridreto de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3diamina (0,17 g, 0,89 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -ol hidratado (0,14 g, 0,89 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,16 g, 0,89 mmol) em DMF (1,0 mL)foi adicionada 4-metilmorfolina (0,3 mL, 2,7 mmols). Esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 min e depois adicionada a uma solução do produto a partir do Exemplo 144D (0,31 g, 0,25 mmol) e 4-metilmorfolina (0,2 mL, 1,8 mmol) em DMF (0,7 mL). Depois da agitação durante 4 h, água foi adicionada a esta mistura e o sólido coletado por filtração, depois lavado com água e éter dietílico. O resíduo foi purificado em gel de sílica eluído com 60 % de THF/Hexanos para fornecer 100 mg do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,17-11,70 (m, 2 H), 7,84-7,76 (m, 1 H), 7,64-7,50 (m, 4 H), 7,49-7,40 (m, 2 H), 7,31 - 7,02 (m, 7 H), 6,76 - 6,69 (m, 1 H), 6,52 - 6,41 (m, 2 H), 5,09 - 5,01 (m, 2 H), 4,04 (t, J = 8,3, 2 H), 3,83 - 3,71 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,50 - 3,44 (m, 4 H), 2,18 - 2,04 (m, 4 H), 2,03 -1,86 (m, 6 H), 1,61 -1,46 (m, 6 H), 0,90 - 0,79 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 965.
Figure BRPI1004894A2_D0304
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1H-pirrol2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 138B e 4-(trifluorometiltio)anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (19 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 - 11,65 (m, 2 H), 7,73 - 7,63 (m, 2 H), 7,60 - 7,48 (m, 4 H), 7,45 - 7,39 (m, 2 H), 7,31 - 7,15 (m, 4 H), 7,06 - 6,92 (m, 4 H), 6,58 - 6,46 (m, 2 H), 5,08 5,00 (m, 2 H), 4,03 (t, J= 8,4, 2 H), 3,85 - 3,69 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,23 - 1,79 (m, 10 H), 0,93 - 0,77 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 981.
250
Figure BRPI1004894A2_D0305
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-1H-pirrol-25 il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 138B e dicloridreto de 2-metilbenzo[d]tiazol-5-amina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (19 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 -11,63 (m, 2 H), 8,02-6,85 (m, 15 H), 6,58-6,45 (m, 2 H), 5,07 - 4,96 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,4, 2 H), 3,86 - 3,67 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,75 (s, 3 H), 2,21 - 1,78 (m, 10 H), 0,93 - 0,76 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 952.
Figure BRPI1004894A2_D0306
Exemplo 147 (4-{2,5-bis[4-(2-{(2S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-4il)fenil]-1 H-pirrol-1 -il}benzil)fosfonato de dietila
O Exemplo 138B e 4-aminobenzilfosfonato de dietila foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 - 11,63 (m, 2 H), 7,56 - 7,44 (m, 4 H), 7,42 - 7,34 (m, 2 H), 7,32 7,10 (m, 4 H), 7,10 - 6,91 (m, 6 H), 6,53 - 6,40 (m, 2 H), 5,10 a 4,98 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,4, 2 H), 3,91 - 3,67 (m, 8 H), 3,53 (s, 6 H), 3,23 (d, J = 21,8, 2 H), 2,22 - 1,80 (m, 10 H), 1,15 20 1,04 (m, 6 H), 0,92 - 0,77 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1031.
Figure BRPI1004894A2_D0307
Exemplo 148 {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1 -(1 H-l ndazol-6-il)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2251 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1 H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 138B e 1H-indazol-6-amina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (24 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08- 12,99 (m, 1 H), 12,05- 11,62 (m, 2 H), 8,13 - 8,04 (m, 1 H), 7,74-7,66 (m, 1 H), 7,54 - 7,42 (m, 4 H), 7,41 - 7,34 (m, 2 H), 7,31 - 7,09 (m, 3 H), 7,05 - 6,77 (m, 5 H), 6,58 - 6,47 (m, 2 H), 5,06 - 4,97 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,4, 2 H), 3,83 - 3,66 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,20-1,78 (m, 10 H), 0,89-0,76 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 921.
Figure BRPI1004894A2_D0308
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[3-Fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2ii}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 138B e 3-fluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 - 11,69 (m, 2 H), 7,62 - 7,49 (m, 4 H), 7,48 - 7,39 (m, 2 H), 7,32 7,15 (m, 2 H), 7,12 - 6,77 (m, 7 H), 6,52 - 6,42 (m, 2 H), 5,08 - 4,99 (m, 2 H), 4,04 (t, J = 8,4, 2 H), 3,84 - 3,70 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,01 - 2,89 (m, 4 H), 2,19 - 1,82 (m, 10 H), 1,68 1,43 (m, 6 H), 0,92 - 0,75 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 982.
Figure BRPI1004894A2_D0309
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(Hexílóxi)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 138B e 4-{hexilóxi)anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139Ae 138D para fornecer o composto do título (15 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ
252
12,12 -11,67 (m, 2 Η), 7,59 - 7,48 (m, 4 Η), 7,45 - 7,39 (m, 2 Η), 7,30 - 7,13 (m, 2 Η), 7,08 - 6,96 (m, 6 Η), 6,90 - 6,83 (m, 2 Η), 6,52 - 6,42 (m, 2 Η), 5,07 - 5,01 (m, 2 Η), 4,04 (t, J = 8,5, 2 H), 3,92 (t, J= 6,4, 2 H), 3,83 - 3,70 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,19-1,83 (m, 10 H), 1,73 -1,63 (m, 2 H),
1,45 -1,21 (m, 6 H), 0,92 - 0,77 (m, 15 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 981.
Figure BRPI1004894A2_D0310
(4-{3-terc-Butil-2,5-bis[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1Himidazol-4-il)fenil]-1H-pirrol-1-il}benzil)fosfonato de dietila
O composto do título foi formado como um produto adicional a partir do Exemplo 147. A mistura dos produtos foi purificada por cromatografia em gel de sílica e eluída com um gradiente de solvente de 0 a 5 % de metanol em CH2CI2 para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 11,68 (d, J = 13,5, 2 H), 7,55 - 7,39 (m, 5 H), 7,37 7,23 (m, 3 H), 7,21 - 6,90 (m, 8 H), 6,43 (s, 1 H), 5,07 - 4,99 (m, 2 H), 4,06 - 3,97 (m, 2 H), 3,83 - 3,58 (m, 8 H), 3,53 (s, 6 H), 3,07 (d, J = 21,5, 2 H), 2,20 -1,81 (m, 10 H), 1,15 (s, 9 H), 0,98 (t, J = 7,0, 6 H), 0,90 - 0,78 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1087.
Figure BRPI1004894A2_D0311
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2,2-Dicloro-1-metilciclopropil)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 138B e 4-(2,2-dicloro-1-metilciclopropil)anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (36 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 - 11,68 (m, 2 H), 7,55 - 7,42 (m, 4 H), 7,41 - 7,22 (m, 6 H), 7,17 - 6,90 (m, 6 H), 6,57 - 6,44 (m, 2 H), 5,08 - 5,00 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,3, 2 H), 3,86 - 3,69 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,22 (t, J = 8,5, 1 H), 2,18-1,81 (m, 10 H), 1,79-1,72 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 0,92-0,77 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1003.
253
Figure BRPI1004894A2_D0312
F F r
K 3
Exemplo 153
Co r [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]-5-(4-{2[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)1H-pirrol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 138B e 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (45 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 - 11,71 (m, 2 H), 8,80 (s, 1 H), 8,01 7,37 (m, 8 H), 7,33 - 7,13 (m, 4 H), 7,06 - 6,89 (m, 4 H), 6,57 - 6,47 (m, 2 H), 5,03 (d, J = 6,8, 2 H), 4,03 (t, J = 8,4, 2 H), 3,77 (d, J = 6,2, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,21 - 1,80 (m, 10 H), 0,92 0,76 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1047.
Figure BRPI1004894A2_D0313
Exemplo 154 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 154A
4-(5-Nitropiridin-2-il)morfolina
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 144A substituindo morfolina por piperidina para fornecer o composto do título.
Exemplo 154B
6-Morfolinopirid in-3-am ina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 154A (12,5, 59,5 mmols) em THF (150 mL) foi adicionado a Ni-Ra 2800, pasta fluida aquosa (12,5 g, 212 mmols) em um frasco de pressão SS de 500 mL. A mistura foi pressurizada (H2, 30 psi) e agitada durante 2 h na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
Exemplo 154C
254 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 138B e Exemplo 154B foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 -11,69 (m, 2 H), 7,89 - 7,80 (m, 1 H), 7,63 - 7,50 (m, 4 H), 7,50 - 7,40 (m, 2 H), 7,39 - 7,02 (m, 7 H), 6,80 - 6,71 (m, 1 H), 6,52 - 6,41 (m, 2 H), 5,10 - 5,00 (m, 2 H), 4,04 (t, J = 8,7, 2 H), 3,85 - 3,72 (m, 4 H), 3,69 - 3,59 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,45 - 3,37 (m, 4 H), 2,20 1,82 (m, 10 H), 0,94 - 0,77 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 967.
Figure BRPI1004894A2_D0314
{(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1 -{6-[bis(2-Metoxietil)am i no] pirid i η-3-i l}-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 155A
N,N-bis(2-Metoxietil)-5-nitropiridin-2-amina
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 144A substituindo bis(2-metoxietil)amina por piperidina para fornecer o composto do título.
Exemplo 155B
N2,N2-bis(2-Metoxietil)piridino-2,5-diamina
O Exemplo 155Afoi processado usando os métodos do Exemplo 154B para fornecer o composto do título.
Exemplo 155C {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[bis(2-Metoxietil)amino]piridin-3-il}-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 138B e Exemplo 155B foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17-11,67 (m, 2 H), 7,86-7,77 (m, 1 H), 7,63 - 7,49 (m, 4 H), 7,49-7,38 (m, 2 H), 7,34 - 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,03 (m, 4 H), 6,64 - 6,56 (m, 1 H), 6,52 - 6,40 (m, 2 H), 5,09 - 5,00 (m, 2 H), 4,04 (t, J = 8,2, 2 H), 3,84 - 3,69 (m, 4 H), 3,65 - 3,57 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,47 - 3,40 (m, 4 H), 3,21 (s, 6 H), 2,20 -1,84 (m, 10 H), 0,84 (m, 12 H). MS (ESI, Μ + H) m/z = 1013.
255
Figure BRPI1004894A2_D0315
Exemplo 156 {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[1 -(2-terc-Buti Ifenil )-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-25 il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 138B e 2-terc-butilanilina foram processados usando os métodos dos
Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (10 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 - 11,64 (m, 2 H), 7,61 - 7,11 (m, 12 H), 7,06- 6,93 (m, 4 H), 6,65 - 6,49 (m, 2 H), 5,08 - 4,97 (m, 2 H), 4,04 (t, J = 7,2, 2 H), 3,82 - 3,69 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 2,17 10 1,83 (m, 10 H), 0,92 -0,77 (m, 21 H). MS (ESI, Μ + H) m/z = 937.
Figure BRPI1004894A2_D0316
Exemplo 157 [(2S)-1 -{(2S)-2-[4-(4-{1 -[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol15 2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 138B e 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)anilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 139A e 138D para fornecer o composto do título (156 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 - 11,65 (m, 2 H), 7,59 - 7,46 (m, 4 H), 7,44 - 7,36 (m, 2 H), 7,30 - 7,13 (m, 2 H), 7,09 - 6,96 (m, 4 H), 6,90 (p, 4 H), 6,53 - 6,39 (m, 2 H), 5,08 - 4,98 (m, 2 H),
4,04 (t, J = 8,4, 2 H), 3,90 (s, 4 H), 3,86 - 3,71 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,29 - 3,20 (m, 4 H), 2,19 1,83 (m, 10 H), 1,73 -1,64 (m, 4 H), 0,93 - 0,77 (m, 12 H). MS (ESI; Μ + H) m/z = 1022.
Figure BRPI1004894A2_D0317
Exemplo 158
256 ([1 -(4-terc-Butilfenil)pirrolid ino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -di-ilmetanodiilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 158A
4i4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pírrolidino-2,5-di-il)dibenzonitrila
Uma solução do Exemplo 42C (2,0 g, 3,9 mmols) e cianeto cobre(l) (1,047 g, 11,69 mmols) em DMF (19 mL) foi aquecida em um micro-ondas durante 7 h a 160 °C. Mais tarde, a mistura foi vertida em água (700 mL) e depois hidróxido de amônio concentrado (40 mL) foi adicionado e a solução extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco, filtrado, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, EtOAc/hexanos) para fornecer 1,23 g (78 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 406 (M + H)+.
Exemplo 158B
4,4’-(1 -(4-terc-Butilfenil)pirrolid ino-2,5-di-il)bis(4,1 -fenileno)dimetanamina
A uma solução do Exemplo 158A (0,63 g, 1,554 mmol) em THF (21 mL) foi adicionado hidreto de lítio-alumínio (0,236 g, 6,21 mmols), depois agitada na temperatura ambiente durante 20 min e a 70 °C durante 1 h. A mistura depois foi esfriada em um banho de gelo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguido por extração com EtOAc e a camada orgânica extraída com solução de Rochelle. A solução orgânica depois foi seca, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z = 414 (M + H)+.
Exemplo 158C ([1 -(4-terc-Butilfenil )pi rro lidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -di-ilmetanodiilcarbamoil(2S)piiTolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Ao produto a partir do Exemplo 158B (45 mg, 0,109 mmol), o produto a partir do Exemplo 37B (62,2 mg, 0,228 mmol) e HATU (91 mg, 0,239 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionada base de Hunig (0,095 mL, 0,544 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre água e diclorometano, e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 10 % de metanol/diclorometano) forneceu 55 mg (55 %) do composto do título como uma mistura de estereoisômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) ô ppm 8,11 (m, 2 H), 7,08 (s, 2 H), 6,95 (m, 8 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,97 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,01 (m, 2 H), 4,15 (m, 4 H), 4,05 (m, 4 H), 3,80 (m, 2 H), 3,31 (s, 6 H), 2,40 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 1,80 (m, 4 H), 0,95 (s, 9 H), 0,70 (m, 2 H), 0,65 (m, 12 H). MS (ESI) m/z = 923 (M + Hf.
Figure BRPI1004894A2_D0318
257
Exemplo 159 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5R)-4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiomorfolin-3il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 159A
2,2’-Tiobis(1-(4-bromofenil)etanona)
Uma solução de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (27,8 g, 100 mmols) foi dissolvida em acetona, a solução foi esfriada em um banho de gelo, depois sulfeto de sódio nonahidratado (12,01 g, 50 mmols) dissolvido em água (100 mL) foi adicionado, às gotas, durante 45 min. A solução resultante foi agitada durante 2 h adicionais na temperatura ambiente, o sólido formado na reação foi coletado e depois lavado com água, depois etanol e seco em uma estufa a vácuo para fornecer 18,5 g (43 %) do composto do título.
Exemplo 159B
2,2’-Tiobis(1-(4-bromofenil)etanol)
A uma solução do Exemplo 159A (5,0 g, 11,68 mmols) em etanol (78 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,972 g, 25,7 mmols), às porções, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 min. Mais tarde, a solução foi concentrada, depois uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (100 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco, filtrado e concentrado em 5,05 g (100 %) de um sólido incolor como o composto do título.
Exemplo 159C
N,N’-(2,2’-Tiobis(1-(4-bromofenil)etano-2,1-di-il))bis(4-terc-butilanilina)
A uma solução do Exemplo 159B (5,05 g, 11,68 mmols) em THF (145 mL) e diclorometano (145 mL) foi adicionada trietilamina (4,86 mL, 35,1 mmols) e a mistura esfriada em um banho de gelo. A esta solução foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,276 mL, 29,2 mmols), às gotas, seguido por agitação a 0 °C durante 30 min adicionais, seguido por concentração na temperatura ambiente em um resíduo. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (39 mL), seguido pela adição de 4-terc-butilanilina (18,62 mL, 117 mmols) e a mistura aquecida a 50 °C durante 5 h. Mais tarde, ácido clorídrico aquoso 1 N foi adicionado, seguido por extração com EtOAc. O extrato orgânico foi seco, filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 30 % de EtOAc/hexanos) forneceu 2,67 g (42 %) do composto do título.
Exemplo 159D
3,5-bis(4-Bromofenil)-4-(4-terc-butilfenil)tiomorfolina
A uma solução do Exemplo 159C (350 mg, 0,504 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado gel de sílica (1,0 g) que foi desidratado por aquecimento a 180 °C em uma estufa a vácuo durante 3 h, e ácido trifluorometanossulfônico (0,045 mL, 0,504 mmol), e aquecidos a
258
100 °C durante 3 h. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, diclorometano foi adicionado e o gel de sílica foi removido por filtração e a solução extraída com metade da solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. O extrato orgânico foi seco, filtrado e concentrado para fornecer 220 mg (80 %) do composto do título como uma mistura de isômeros. MS (ESI) m/z = 546 (M + H)+.
Exemplo 159E
4-(4-terc-Butilfenil)-3,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)tiomorfolina
O produto do Exemplo 159D (200 mg, 0,367 mmol) foi processado usando o método descrito no Exemplo 42D para fornecer 105 mg (45 %) do composto do título como uma mistura de isômeros. MS (ESI) m/z = 640 (M + H)+.
Exemplo 159F
2,2’-(4,4’-(4,4’-(4-(4-terc-Butilfenil)tiomorfolino-3,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Himidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto do Exemplo 159E (190 mg, 0,297 mmol) e o produto a partir do Exemplo 26D (282 mg, 0,891 mmol) foram processados usando o método descrito no Exemplo 42E para fornecer 110 mg (43 %) do composto do título como uma mistura de isômeros. MS (ESI) m/z = 859 (M + H)+.
Exemplo 159G
4-(4-terc-Butilfenil)-3,5-bis(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)tiomorfolina
Ao produto do Exemplo 159F (110 mg, 0,128 mmol) foram adicionados dimetoxietano (5 mL) e uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (5 mL) e a solução resultante agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente depois foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e água (TFA 0,1 %) e purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer 12 mg (14 %) do composto do título como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI) m/z = 658 (M + H)+.
Exemplo 159H {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5R)-4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiomorfolin-3il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Ao produto a partir do Exemplo 159G (10 mg, 0,015 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (5,86 mg, 0,033 mmol) e HATU (12,71 mg, 0,033 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionada base de Hunig (0,013 mL, 0,076 mmol), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi particionada entre água e diclorometano, e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi redissolvido em metanol (5 mL), depois carbonato
259 de potássio (50 mg) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente durante 20 min, os sólidos removidos por filtração, o filtrado concentrado e purificado por cromatografia (gel de sílica, 0 a 10 % de metanol/diclorometano) para fornecer 7 mg (47 %) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,32 (m, 4 H), 7,23 (m, 4 H), 6,85 (m, 4 H), 5,02 (m, 2 H), 4,38 (m, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 3,75 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,10 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,08 (m, 4 H), 1,91 (m, 4 H), 0,97 (s, 9 H), 0,82 (m, 12 H). MS (ESI) m/z = 973 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0319
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5S)-4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il)fenil)tiomorfolin-3il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(4-(4-[(3R,5R)-4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-(2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)tiomorfolin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 159E (100 mg, 0,156 mmol), o produto a partir do Exemplo 126G (146 mg, 0,391 mmol), e aduto [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) diclorometano (25,5 mg, 0,031 mmol) em uma mistura de tolueno (3 mL), etanol (3 mL) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 N (0,469 mL, 4,69 mmols) e gás nitrogênio borbulhado através da solução durante 10 min, depois aquecida a 80 °C durante 18 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e água (20 mL) adicionada, depois extraída com diclorometano (50 mL), depois seca, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em fase reversa (C18), eluindo com 10 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %) para fornecer 8,5 mg (6 %) do composto do título como uma mistura de estereoisômeros. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (bs, 2 H), 7,64 (m, 4 H), 7,45 (m, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 7,28 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,38 (m, 2 H), 5,07 (m, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,10 (m, 2 H), 2,12 (m, 4 H), 1,91 (m, 4 H), 1,12 (s, 9 H), 0,86 (m, 12 H). MS (ESI) m/z = 973 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0320
Figure BRPI1004894A2_D0321
N.
o o •NH
Figure BRPI1004894A2_D0322
Figure BRPI1004894A2_D0323
260
Exemplo 161 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1,1 dioxidotiomorfolin-3-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0324
Exemplo 161A
1,1-Dióxido de 3,5-bis(4-bromofenil)-4-(4-terc-butilfenil)tiomorfolina (ACD v12)
A uma solução do Exemplo 159D (850 mg, 1,56 mmol) em mistura de acetona (15 mL), água (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionada uma solução de tetróxido de ósmio (2,5 % em tercbutanol, 0,587 mL, 0,047 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução depois foi diluída com água e extraída com EtOAc, o extrato orgânico foi seco, filtrado e concentrado para fornecer 900 mg (100 %) do composto do título MS (ESI) m/z = 578 (M + H)+
Exemplo 161B {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1,1-dioxidotiomorfolin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-ilJ-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 161A foi processado usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 42D, 42E, 159G e 159H para fornecer o composto do título como uma mistura de estereoisômeros trans. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,73 (bs, 2 H), 7,64 (m, 4 H), 7,55 (m, 2 H), 7,44 (m, 4 H), 7,24 (m, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,60 (m, 2 H), 5,48 (m, 2 H), 5,06 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,78 (m, 6 H), 3,52 (s, 6 H), 2,11 (m, 4 H), 1,92 (m, 6 H), 1,13 (s, 9 H), 0,92 (m, 12 H). MS (ESI) m/z = 1005 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0325
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 95B foi purificado por cromatografia quiral em uma
261 coluna Chiralpak 1B, eluindo com uma mistura de hexano/THF/metanol (85/10/5). O composto do título foi o primeiro entre os 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-de) δ ppm 0,33 - 0,43 (m, 2 H) 0,65 - 0,72 (m, 2 H) 0,79 - 0,91 (m, 12 H) 1,56 -1,64 (m, 1 H) 1,66 - 1,72 (m, 2 H) 1,84 - 2,03 (m, 6 H) 2,06 - 2,19 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,73 5 3,84 (m, 4 H) 4,04 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,06 (dd, J = 6,89, 3,09 Hz, 2 H) 5,14 - 5,23 (m, 2 H)
6,19 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,60 - 6,67 (m, 2 H) 7,09 - 7,31 (m, 6 H) 7,34 - 7,68 (m, 6 H) 11,62 -12,11 (m,2H). MS (ESI+) m/z = 924 6 (Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0326
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 109C e 4-ciclopropilanilina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 113A (reação de ciclização conduzida na temperatura ambiente durante a noite), 113B, 113C, 28I (reação conduzida a 50 °C durante 3 h), 28J e 66E para fornecer o composto do título (122 mg) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,32-0,39 (m, 2 H) 0,63 - 0,69 (m, 2 H) 0,77 - 0,90 (m, 12 H) 1,53 -1,61 (m, 1 H)1,661,74 (m, 2 H) 1,86 - 2,04 (m, 8 H) 2,14 - 2,23 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,78 - 3,87 (m, 4 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H) 5,10 - 5,18 (m, 2 H) 5,31 - 5,39 (m, 2 H) 6,22 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,57 - 6,65 (m, 2 H) 7,00 - 7,07 (m, 2 H) 7,16 - 7,32 (m, 4 H) 7,36 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,24
Hz, 1 H) 11,97 -12,27 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 872,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0327
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-325 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
262
O Exemplo 109C e 4-morfolinoanilina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 113A (reação de ciclização conduzida na temperatura ambiente durante a noite), 113B, 113C, 28I (reação conduzida a 50 °C durante 2 h), 28J e 28K para fornecer o composto do título (100 mg) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,91 (m, 12 H) 1,66 -1,72 (m, 2 H) 1,87 - 2,03 (m, 8 H) 2,15 - 2,22 (m, 4 H) 2,72 2,78 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,57 - 3,62 (m, 4 H) 3,78 - 3,86 (m, 4 H) 4,00 a 4,12 (m, 2 H) 5,09 - 5,18 (m, 2 H) 5,30 - 5,37 (m, 2 H) 6,25 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,52 - 6,59 (m, 2 H) 7,05 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 7,18 - 7,32 (m, 4 H) 7,36 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 11,91 12,28 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 917,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0328
([(2R,5R)-1-{4-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{(2aminobenzeno-4,1-di-il)carbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 165A (2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)-1-(4-iodofenil)pirrolidina
O Exemplo 109C (3,34 g, 6,0 mmols) e 4-iodoanilina (7,88 g, 36,0 mmols) foram processados usando o método do Exemplo 113A com a reação deixada proceder durante 4 dias na temperatura ambiente para fornecer o composto do título (2,01 g, 57 %) como um sólido amarelo.
Exemplo 165B
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolina
O produto a partir de 165A (1,869 g, 3,2 mmols), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0,929 g, 3,20 mmols), fosfato de potássio (1,359 g, 6,40 mmols), tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio(0) (0,029 g, 0,032 mmol) e 1,3,5,7tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamanto (0,028 g, 0,096 mmol) foram combinados em THF (18 mL)/água (6 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/hexano (20 a 40 %) para fornecer o composto do título (1,01 g, 51 %) como um sólido.
263
Exemplo 165C (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-(6-Morfolinopiridin-3-il)fenil)pirolidino-2,5di-il)bis(2-nitro-4,1 -fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 165B (683 mg, 1,10 mmol), o produto a partir do Exemplo 116C (895 mg, 3,30 mmols), carbonato de césio (1004 mg, 3,08 mmols), tris(dibenziiidenoacetona)dipaiádio(0) (60,4 mg, 0,066 mmol) e (9,9-dimetii-9H-xanteno-4,5di-il)bis(difenilfosfina) (115 mg, 0,198 mmol) foram combinados em dioxano (15 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 3 %) para fornecer o composto do título (631 mg, 53 %) como um sólido.
Exemplo 165D ([(2R,5R)-1-{4-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{(2aminobenzeno-4,1-di-il)carbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 165C (628 mg, 0,576 mmol) e Ni-Ra 2800 (628 mg) foram combinados em THF (40 mL). A mistura foi hidrogenada a 30 psi durante 4 h. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (2 a 5 %) para fornecer o composto do título (590 g, 99 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 0,91 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 1,62 -1,69 (m, 2 H) 1,82 - 2,04 (m, 8 H) 2,10 - 2,20 (m, 2 H) 2,52 2,56 (m, 2 H) 3,37 - 3,41 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,56 - 3,62 (m, 2 H) 3,65 - 3,70 (m, 4 H) 3,78 - 3,85 (m, 2 H) 3,98 - 4,07 (m, 2 H) 4,36 - 4,44 (m, 2 H) 4,87 (s, 4 H) 5,06 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,42 (d, J = 8,02 Hz, 2 H) 6,57 (d, J = 1,19 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 8,89 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 8,02 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,36 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,68 (dd, J = 8,78, 2,49 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) 9,24 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 1030,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0329
Exemplo 166
264 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-it]-1H-benzimidazol-5-il}-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3il]fenil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 165D (520 g, 0,505 mmol) e ácido acético (0,087 mL,
1,514 mmol) foram combinados em tolueno (10 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante 4 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (2 a 5 %) para fornecer o composto do título (309 mg, 62 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 - 0,90 (m, 12 H) 1,70 10 1,76 (m, 2 H) 1,84 - 2,05 (m, 8 H) 2,14 - 2,21 (m, 2 H) 2,55 - 2,60 (m, 2 H) 3,34 - 3,39 (m, 4
H) 3,53 (s, 6 H) 3,62 - 3,69 (m, 4 H) 3,75 - 3,87 (m, 4 H) 4,02 - 4,08 (m, 2 H) 5,06 - 5,17 (m, 2 H) 5,40 - 5,47 (m, 2 H) 6,40 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,75 (d, J = 8,89 Hz, 1 H) 7,02 - 7,20 (m, 4 H) 7,25 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,60 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 11,96- 12,11 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 994,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0330
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il)fenil)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1 H-pirrol-2-il}fenil)20 1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 26E e 4-piperidinoanilina (Maybridge) foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 26F, 26G, 74C, 19D e 74E para fornecer o composto do título (106 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 (d, J = 6,73 Hz, 6 H) 0,87 (d, J = 6,73 Hz, 6 H) 1,50 - 1,62 (m, 6 H) 1,90 - 2,15 (m, 10 H) 3,13 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H)
3,77 (m, 4 H) 4,04 (m, 2 H) 5,04 (m, 2 H) 6,47 (m, 2 H) 6,80 - 7,35 (m, 10 H) 7,42 (m, 2 H)
7,53 (m, 4 H) 11,73 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0331
265 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3m eti lbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -[4-(triciclo[3,3,1,1 ~3,7~]dec-1 -il)fenil]-1 Hpirrol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 26E e cloridreto de 4-{1-adamantanil)anilina (Enamina) foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 26F, 26G, 74C, 19D e 74E para fornecer o composto do título (320 mg). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 0,91 (m, 12 H) 1,75 - 2,35 (m, 25 H) 3,64 (s, 6 H) 3,84 (m, 2 H) 4,00 (m, 2 H) 4,20 (m, 2 H) 5,12 (m, 2 H) 6,48 (s, 2 H) 7,02 (m, 6 H) 7,31 (m, 4 H) 7,46 (m, 6 H) 7,72 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,24 Hz, 1 H).
Figure BRPI1004894A2_D0332
Exemplo 169 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirrol-2-il}fenil)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 26E e 4-morfolinoanilina (Aldrich) foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 26F, 26G, 74C, 19D e 74E para fornecer o composto do título (133 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,83 (d, J = 6,83 Hz, 6 H) 0,87 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 1,88 - 2,17 (m, 10 H) 3,11 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,70 - 3,80 (m, 8 H) 3,97 4,08 (m, 2 H) 5,04 (m, 2 H) 6,41 - 6,51 (m, 2 H) 6,84 - 7,35 (m, 10 H) 6,93 - 7,02 (m, 6 H) 11,71 -12,03 (m, 2H).
Figure BRPI1004894A2_D0333
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-Bromo-4-{4-[(2S,5S)-5-(4-{5-bromo-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-(4-tercbutilfenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metila
A uma solução do Exemplo 44 (0,100 g, 0,106 mmol) em CH2CI2 (5 mL) na temperatura ambiente foi adicionada N-bromossuccinimida (0,019 mL, 0,223 mmol). Depois de 15 min, a reação foi lavada com NaHCO3 saturado e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (1 % de eluição por gradiente de 0 a 4 % MeOH-CH2CI2; coluna de 12 g) para
266 fornecer 60 mg (51 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 0,8 (d, J = 6,61 Hz, 6 H) 0,87 (d, J = 6,56 Hz, 6 H) 1,11 (s, 9 H) 1,72
-1,75 (m, 2 H) 1,87 -1,98 (m, 7 H) 2,10 - 2,15 (m, 5 H) 3,53 (s, 6 H) 3,70 - 3,75 (m, 4 H) 4,00
- 4,06 (m, 2 H) 4,96 - 5,00 (m, 2 H) 5,27 - 5,35 (m, 2 H) 6,24 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,97 (d, J =
8,78 Hz, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 6 H) 7,60 - 7,65 (m, 4 H) 12,41 (m, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0334
{(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-(5-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il]-3-metii-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)1-[(2S)-2-(5-(4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 171A
4,4’-('l-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dibenzoato de dimetila
Uma mistura do Exemplo 42C (0,5 g, 0,974 mmol), Et3N (0,407 mL, 2,92 mmols) e [1,1’-bis(Difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (71,3 mg, 0,097 mmol) em metanol (20 mL) foi submetida a uma atmosfera de gás monóxido de carbono (60 psi) durante 24 h a 100 °C. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 25 % de EtOAc em hexanos) forneceu 396 mg (86 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 472 (M + H)+.
Exemplo 171B
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dibenzo-hidrazida
Uma mistura do Exemplo 171A (350 mg, 0,742 mmol) e hidrazina (0,140 pL, 4,45 mmols) em metanol (10 mL) foi submetida ao refluxo durante 72 h. A mistura foi concentrada para fornecer 350 mg do composto do título como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI) m/z = 472 (M + H)+.
Exemplo 171C
2,2'-(5,5’-(4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(4H-1,2,4triazol-5,3-di-il))dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Uma mistura do Exemplo 171B (105 mg, 0,223 mmol), (S)-1-N-boc-2-cianopirrolidina (175 mg, 0,891 mmol) e K2CO3 (9,23 mg, 0,067 mmol) em n-butanol (0,5 mL) foi aquecida a 150 °C durante 90 min em um micro-ondas. A mistura foi diluída com EtOAc e depois lava267 da com H2O e salmoura. O orgânico depois foi seco (MgSO4, filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 90 % de EtOAc em hexanos) forneceu 59 mg (32 %) do composto do título como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI) m/z = 829 (M + H)+.
Exemplo 171D
Pentacloridreto de (S)-5,5’-(4,4’-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno))bis(3-((S)-pirrolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazol)
Uma mistura do Exemplo 171C (59 mg, 0,071 mmol) em HCI 4 M/Dioxano (2 mL) foi agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada para fornecer 58 mg (100 %) do composto do título como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI) m/z = 628 (M + H)+.
Exemplo 171E {(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Uma mistura do Exemplo 171D (58 mg, 0,071 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (25 mg, 0,142 mmol), cloridreto de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (30 mg, 0,157 mmol), 1-hidróxi-benzotriazol hidratado (24 mg, 0,157 mmol) e N-metilmorfolina (78 pL, 0,712 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc. O orgânico depois foi lavado com H2O e salmoura. O orgânico depois foi seco (MgS04), filtrado e concentrado. O composto foi submetido à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em 0,1 % de TFA aquoso para fornecer tanto os compostos do título do Exemplo 171 (24 mg, 70 %) que eluíram primeiro (isômeros trans) quanto o composto do título do Exemplo 172 que eluiu depois (isômero cis). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,27 (d, J = 6,72 Hz, 2 H), 0,71 (dd, J = 6,61, 2,49 Hz, 2 H), 0,78-0,95 (m, 9 H), 1,03 (d, J = 6,07 Hz, 12 H), 1,09 (s, 9 H), 1,22 (s, 2 H), 1,65-1,77 (m, 3 H), 1,82 - 2,30 (m, 10 H), 3,52 (s, 6 H), 3,57 - 3,66 (m, 1 H), 3,71 - 3,92 (m, 3 H), 4,00 4,16 (m, 2 H), 5,07 - 5,15 (m, 1 H), 5,25 - 5,34 (m, 2 H), 5,65 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 6,21 (dd, J = 8,73, 3,20 Hz, 2 H), 6,94 (dd, J= 8,78, 2,82 Hz, 2 H), 7,16 - 7,46 (m, 6 H), 7,83 - 7,92 (m, 4 H), 14,01 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 943 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0335
268
Exemplo 172 {(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila
O composto do título, Exemplo 172, foi o segundo composto de eluição descrito nos procedimentos por exemplo 171E. O procedimento forneceu 21 mg (61 %) do composto do título (isômero cis). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,27 (d, J - 6,29 Hz, 2 H), 0,71 (d, J = 6,61 Hz, 2 H), 0,81 - 0,96 (m, 9 H), 1,03 (d, J = 6,07 Hz, 12 H), 1 12 (s, 9 H), 1,22 (s, 2 H), 1,82 - 2,30 (m, 12 H), 3,52 (s, 6 H), 3,72 - 3,91 (m, 4 H), 4,03 - 4,17 (m, 2 H), 4,33 (d, J = 4,23 Hz, 1 H), 4,73 - 4,83 (m, 2 H), 5,09 - 5,18 (m, 2 H), 6,33 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 8,78, 3,04 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,57 - 7,69 (m, 4 H), 7,92 8,01 (m, 4 H), 13,84 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 943 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0336
{(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-4-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(2-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-4-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 173A
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dibenzonitrila
Uma mistura do Exemplo 42C (1,0 g, 1,948 mmol) e CuCN (523 mg, 5,84 mmols) em dimetilformamida (9,5 mL) foi aquecida a 160 °C durante 4,5 h em um micro-ondas. A mistura foi vertida em uma mistura de dimetilamina/H2O (1/10) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura. O orgânico depois foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 20 % de EtOAc em hexanos) forneceu 395 mg (50 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 406 (M + H)+.
Exemplo 173B
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dibenzimidato de dimetila
Uma mistura do Exemplo 173A (0,5 g, 1,233 mmol) em MeOH anidro (12 mL) a 0 °C foi borbulhada em uma quantidade em excesso de HCI (g) durante 45 min. A mistura de269 pois foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h e depois concentrada para fornecer o composto do título.
Exemplo 173C
4,4’-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)dibenzimidamida
Uma mistura do Exemplo 173B (0,579 g, 1,233 mmol) em MeOH anidro (12 mL) a 0 °C foi borbulhada em uma quantidade em excesso de NH3 (g) durante 45 min. A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h e depois concentrada e submetida à purificação por intermédio de cromatografia em fase reversa de coluna (C18) usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em 0,1 % de TFA aquoso) para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros trans; o isômero cis foi descartado. MS (ESI) m/z = 440 (M + H)+.
Exemplo 173D (S)-1-((S)-2-(2-Diazoacetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila
A uma mistura do Exemplo 37B (100 mg, 0,367 mmol) e Et3N (154 pL, 1,102 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) a 0 °C foi adicionado cloroformiato de isobutila (50 pL, 0,386 mmol). A mistura depois foi agitada a 0 °C durante 30 min, seguido por adição de diazometano em excesso em Et2O. A mistura foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente durante 3 h. A mistura depois foi concentrada e diluída com EtOAc. O orgânico depois foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. O orgânico foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia (gel de sílica, EtOAc 100 %) forneceu 82 mg (75 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 297 (M + H)+.
Exemplo 173E (S)-1 -((S)-2-(2-Bromoacetil)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila
A uma mistura do Exemplo 173D (70 mg, 0,236 mmol) em HOAc (0,6 mL) na temperatura ambiente foi adicionado HBr 48 % (80 pL, 0,709 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi vertida em gelo/H2O e extraída com CH2CI2 (3 x 75 mL). O orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para fornecer 63 mg (76 %) do composto do título. MS (ESI) m/z - 350 (M + H)+.
Exemplo 173F {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-4-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(2-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-4-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Uma mistura do Exemplo 173E (59,6 mg, 0,171 mmol), Exemplo 173C (25 mg, 0,057 mmol) e K2CO3 (65 mg, 0,470 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi submetida ao reflu270 xo durante 4 h. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com H2O e salmoura. O orgânico depois foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O composto foi submetido à purificação por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em 0,1 % de TFA aquoso para fornecer 4,5 mg (6,7 %) o composto do título do Exemplo 173 (isômeros trans). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 0,89 (m, 12 H), 1,09 (s, 9 H), 1,68 - 1,74 (m, 4 H), 1,88 - 2,04 (m, 8 H), 3,52 (s, 6 H), 3,70 3,78 (m, 4 H), 4,04 (t, J = 8,19 Hz, 2 H), 5,07 (t, J = 4,61 Hz, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 6,21 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 6,82 (s, 2 H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,13 Hz, 4 H), 7,78 (d, J = 8,13 Hz, 4 H), 7,82 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 12,11 - 12,20 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 941 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0337
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila
O Exemplo 109C e 6-metoxipiridin-3-amina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 113A (diclorometano usado como solvente e ciclização conduzida na temperatura ambiente durante a noite), 165C, 113C e 166 para fornecer o composto do título que foi purificado por HPLC em uma coluna em fase reversa C18 semi-prep. usando um gradiente de 10 a 100 % de acetonitrila em 0 1 % de TFA aquoso para fornecer 27 mg do composto do título. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,86 (m, 12 H), 1,69 -1,76 (m, 2 H), 1,84 - 2,04 (m, 4 H), 2,13 - 2,22 (m, 4 H), 2,52 - 2,60 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,55 (s, 3 H), 3,76 - 3,85 (m, 4 H), 4,05 (t, J = 8,40 Hz, 2 H), 5,08 - 5,16 (m, 2 H), 5,31 - 5,41 (m, 2 H), 6,36 - 6,45 (m, 2 H), 6,74 (dd, J = 9,00, 3,04 Hz, 2 H), 7,05 (t, J = 8,57 Hz, 2 H), 7,15 - 7,24 (m, J = 17,02 Hz, 3 H), 7,28 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,13 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,13 Hz, 1 H), 12,03 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 864 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0338
271
Exemplo 175 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirfolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 175A
N,N-Dimetil-5-nitropiridin-2-amina
Uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmols) e 40 % de solução de dimetilamina (10,66 g, 95 mmols) em etanol (40 mL) foi aquecida a 75 °C durante 1 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 100 mL) e salmoura. O orgânico foi seco (MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer 5,27 g (100 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 168 (M + H)+.
Exemplo 175B
N2,N2-dimetilpiridino-2,5-diamina
Uma mistura do Exemplo 175A (5,27 g, 31,5 mmols) e Níquel Raney (5,27 g, 90 mmols) em tetraidrofurano (60 mL) foi submetida a uma atmosfera (30 psi) de gás hidrogênio durante 2 h na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 4,3 g (100 %) do composto do título. MS (ESI) m/z = 138 (M + H)+.
Exemplo 175C {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 175B foi processado usando os métodos referidos ou descritos no Exemplo 174 para fornecer o composto do título (8,5 mg). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 - 0,86 (m, 12 H), 1,71 (d, J= 4,99 Hz, 2 H), 1,86 - 2,05 (m, 6 H), 2,12 2,23 (m, 3 H), 2,55 (s, 2 H), 2,70 (s, 6 H), 3,16 (s, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 4,05 (t, J = 8,35 Hz, 2 H), 5,09 - 5,18 (m, 2 H), 5,33 (d, J = 5,53 Hz, 2 H), 6,33 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 9,05, 2,98 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 7,70 Hz, 2 H), 7,19 - 7,31 (m, 4 H), 7,34 - 7,48 (m, 2 H), 12,02 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 877 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0339
Exemplo 176 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-terc-Butilpiridin-3-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H272 benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
6-terc-Butilpiridin-3-amina foi processada usando os métodos referidos ou descritos no Exemplo 174 para fornecer o composto do título (62,5 mg) do composto do título. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,74 - 0,88 (m, 12 H), 1,08 (s, 9 H), 1,68 1,77 (m, 2 H), 1,83 - 2,04 (m, 7 H), 2,12 - 2,23 (m, 4 H), 2,53 - 2,61 (m, 2 H), 3,16 (d, J = 5,20 Hz, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,76 - 3,85 (m, 4 H), 4,00 - 4,11 (m, 3 H), 5,08 - 5,16 (m, 2 H), 5,37 - 5,46 (m, 2 H), 6,54 - 6,61 (m, 1 H), 6,88 - 6,96 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 9,00 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,13 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 3,25 Hz, 1 H), 12,04 (d, J = 27,7Q Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 890 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0340
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il]-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 177A
5-((2S,5S)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2-(piperidin-1 -il)piridina (1R,4R)-1,4-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol (preparado usando (S)-(+)alfa,alfa-difenil-2-pirrolidino-metanol e o método do Exemplo 109C) (0,60 g, 1,5 mmol) foi processado usando o método descrito no Exemplo 182A para fornecer o composto do título (0,41 g, 50 %).
Exemplo 177B (2S,2’S)-1,T-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(6-(Piperidin-1-il)piridin-3-il)pirrolidino2,5-di-il)bis(2-nitro-4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 177A (0,20 g, 0,369 mmol) foi combinado com o produto a partir do Exemplo 116C (0,30 g, 1,11 mmol), carbonato de césio (0,336 g, 1,03 mmol), Xantphos (38 mg, 0,066 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (20,3 mg, 0,022 mmol). 1,4-Dioxano anidro (3,7 mL) foi adicionado, e a mistura foi borbulhada com gás N2 durante 15 min. A mistura resultante foi agitada em um tubo vedado a 100 °C durante 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (NaSO4), filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia instantânea duas vezes (gel de sílica, 0 a 10 % de Me273
OH/CH2CI2) forneceu o composto do título (235 mg, 60 %).
Exemplo 177C (2S,2’S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(6-(Piperidin-1-il)piridin-3-il)pirrolidino2,5-di-il)bis(2-amino-4,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 177B (237 mg, 0,234 mmol) em etanol (1,2 mL) e tetraidrofurano (1,2 mL) foi adicionado óxido de platina(IV) (13,29 mg, 0,059 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante cerca de 1 h. A mistura foi filtrada em Celite, lavada com metanol e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea (gel de sílica, 0 a 10 % de MeOH/CH2CI2) forneceu o composto do título (186 mg, 84 %).
Exemplo 177D {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 177C (113 mg, 0,119 mmol) em tolueno (1,2 mL) foi adicionado ácido acético (34 pL, 0,593 mmol) e peneiras moleculares 3A. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (C18) usando um gradiente de solvente de 10 a 90 % de CH3CN em água (TFA 0,1 %). As frações contendo o produto desejado foram reservadas e concentradas a vácuo, e o resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso saturado e CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (9 mg, 8 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,85 (m, 7 H), 0,87 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 6 H), 1,23 (s, 1 H), 1,43 (s, 6 H), 1,72 (s, 2 H), 1,97 (s, 5 H), 2,18 (s, 3 H), 3,09 (s, 4 H), 3,30 (s, 2 H), 3,53 (d, J — 1,5 Hz, 6 H), 3,81 (s, 4 H), 4,07 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 6,59 - 6,64 (m, 1 H), 7,05 (s, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 4 H), 7,37 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 12,06 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 916 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0341
Exemplo 178 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-(2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3274 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O Exemplo 109C e 5-amino-2-(trifluorometil)piridina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 182A, 177B, 177C e 177D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 - 0,89 (m, 15 H), 1,61 (s, 4 H), 1,97 (s, 6 H), 2,19 (s, 5 H), 3,50 - 3,58 (m, 7 H), 3,82 (s, 4 H), 3,99-4,10 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,89 - 6,98 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 4 H), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 11,94 (d, J = 12,9 Hz, 2 H). MS m/z = 901 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0342
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida e N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida
Exemplo 179A
1-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4-(4-nitrofenil)butano-1,4-diona
A uma mistura de cloreto de zinco (39,1 g, 287 mmols) em benzeno (215 mL) foram adicionados dietilamina (22,24 mL, 215 mmols) e 2-metilpropan-2-ol (20,57 mL, 215 mmols). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, e 2-bromo-1-(4nitrofenil)etanona (35,0 g, 143 mmols) e 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (42,9 g, 215 mmols) foram adicionados em uma porção. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. H2SO4 aquoso 5 % (50 mL) foi adicionado e vigorosamente agitado para induzir a precipitação. O sólido resultante foi coletado por filtração e sucessivamente lavado com benzeno, água, metanol e CH2CI2. O sólido foi seco a vácuo para fornecer o composto do título.
Exemplo 179B
-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4-(4-nitrofenil)butano-1,4-diol
A uma solução do produto a partir do Exemplo 179A (10,0 g, 27,6 mmols) em EtOH (220 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,190 g, 57,9 mmols) em várias porções durante 1 h. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, filtrada através de Celite e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com HCl aquoso 1 N. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (9,29 g, 92 %)
275
Exemplo 179C
1- (4-terc-Butilfenil)-2-(4-cloro-3-nitrofenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidina
A uma solução de produto a partir do Exemplo 179B (9,29 g, 25,3 mmols) em CH2CI2 anidro (200 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (10,53 mL, 76 mmols), seguido por adição, às gotas, de cloreto de metanossulfonila (4,93 mL, 63,3 mmols). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h, e depois concentrada a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em DMF anidra (70 mL), 4-terc-butilanilina (40,4 mL, 253 mmols) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura resultante foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em HCl aquoso 1 N gelado (500 mL) para fornecer um precipitado amarelo. O precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título (13,2 g).
Exemplo 179D
4-(1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidin-2-il)-N-(4-metoxibenzil)-2-nitroanilina
O produto a partir do Exemplo 179C (13,2 g, 27,5 mmols) e 4-metoxibenzilamina (18 mL, 139 mmols) foram combinados e agitados a 145 °C durante 1,5 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e CH2CI2 foi adicionado. O precipitado resultante foi separado por filtração, e o filtrado foi lavado sucessivamente com HCl aquoso 1 N e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 25 % de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título (5,0 g, 31 %).
Exemplo 179E
4-(5-(4-Aminofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)-N1-(4-metoxibenzil)benzeno1,2-diamina
A uma solução do produto a partir do Exemplo 179D (2,74 g, 4,72 mmols) em EtOH (25 mL) e THF (25 mL) foi adicionado óxido de platina(IV) (0,5 g, 2,2 mmols). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite, lavada com metanol, e 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 45 % de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título (1,74 g, 71 %).
Exemplo 179F
2- (4-(5-(3-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxamido)-4-(4metoxibenzilamino)fenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidino-1carboxilato de (2S)-terc-butila
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 179E (1,74 g, 3,33 mmols), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (1,793 g, 8,33 mmols) e HATU (3,17 g,
276
8,33 mmols) em DMSO (33 mL) foi adicionada base de Hunig (1,746 mL, 10,00 mmols). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e foi particionada entre H2O e CH2CI2. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 25 % de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título (2,1 g, 69 %).
Exemplo 179G
2-(4-( 5-(4-Amino-3-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxamido )fenil)-1-(4terc-butüfenil)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidino-1 -carboxilato de (2S)-terc-butila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 179F (1,06 g, 1,16 mmol) em CH2CI2 (40 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (0,316 g, 1,393 mmol) em várias porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 min e foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 25 % de EtOAc em hexano para fornecer o composto do título (0,53 g, 57 %).
Exemplo 179H
2-(4-(5-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(4terc-butiifenil)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de (2S)-terc-butila
Uma solução de produto a partir do Exemplo 179G (0,526 g, 0,662 mmol) em ácido acético (4,73 mL, 83 mmols) foi agitada a 65 °C durante 1 h. A mistura resultante foi particionada entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 2,5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (0,23 g, 45 %).
Exemplo 1791 (S)-N-(4-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5il)pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidino-2-carboxamida e (S)-N-(4-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidino-2-carboxamida
A uma solução do produto a partir do Exemplo 179H (0,302 g, 0,389 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado TFA (2,5 mL), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (C18) usando um gradiente de solvente de 10 a 100 % de acetonitrila em H2O (TFA 0,1 %). O isômero de pirrolidina trans eluído antes do isômero de pirrolidina cis. As frações contendo o isômero trans foram concentradas a vácuo, e o resíduo foi particionado entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (83 mg, 37 %).
Exemplo 179J
277
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida e
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida
A uma mistura do produto a partir do Exemplo 1791 (83 mg, 0,144 mmol), ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (63 mg, 0,361 mmol), e HATU (0,137 g, 0,361 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi adicionada base de Hunig (0,101 mL, 0,578 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi particionada entre CH2CI2 e H2O. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 3,5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer os compostos do titulo (80 mg, 60 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 - 0,99 (m, 12 H), 1,09 (s, 9 H), 1,59 -1,73 (m, 2 H), 1,81 - 2,05 (m, 6 H), 2,07 - 2,24 (m, 2 H), 3,50 - 3,56 (m, 6 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 3,76 - 3,85 (m, 2 H), 3,99 - 4,10 (m, 2 H), 4,43 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1 H), 5,08 - 5,16 (m, 1 H), 5,16 - 5,25 (m, 1 H), 5,26 - 5,37 (m, 1 H), 6,21 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,88 - 6,97 (m, 2,5 H), 7,00 - 7,08 (m, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, J = 5,7 Hz, 2,5 H), 7,21 - 7,34 (m, 2 H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 0,5 H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 0,5 H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 9,98 (s, 1 H), 12,01 (m, 1 H). MS m/z = 891,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0343
{(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{5-cloro-2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-5-cloro-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 43 (114 mg, 0,121 mmol) em CH2CI2 (1,2 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (54 mg, 0,41 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 9 h. A mistura foi diluída por CH2CI2 e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi submetido à HPLC em fase reversa (C18) usando um gradiente de solvente de 40 a 100 % de acetonitrila em água (TFA 0,1 %). As frações contendo o produto desejado foram reservadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma placa de TLC preparativa, eluindo com 3 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (3,5 mg, 3 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,80 - 0,92 (m, 12 H), 1,11 (s, 9 H), 1,72 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,87 - 2,04 (m, 6 H), 2,05 - 2,23 (m, 2 H), 3,53 (s, 6 H),
278
3,72 - 3,82 (m, 2 Η), 4,04 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,98 (dd, J = 6,8, 3,5 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J =
3,5, 2,5 Hz, 2 H), 6,23 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7,32 (d, J = 8,2 Hz, 4 H), 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 4 H), 12,41 (s, 2 H). MS m/z = 1009,1 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0344
{(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R, 5R)-1 -(4-terc-Butil-2-clorofenil)-5-(4-{5-cloro-2-[(2S)-1 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin2-il]fenil)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 43 (114 mg, 0,121 mmol) foi submetido ao procedimento descrito no Exemplo 180 para fornecer o composto do título (4,7 mg, 4 %). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,78 - 0,89 (m, 12 H), 1,05 (s, 9 H), 1,85 -1,97 (m, 10 H), 2,04 - 2,18 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,69 - 3,81 (m, 4 H), 4,03 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,95 (dd, J = 7,0, 4,0 Hz, 2 H), 5,53 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,91 - 6,95 (m, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,30 - 7,41 (m, 4 H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 4 H), 12,34 (s, 2 H). MS m/z = 1045,1 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0345
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirrolidin-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 182 A
5-((2S,5S)-2,5-bis(4-Bromofenil)pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)piridina
A uma suspensão do produto do Exemplo 69A (0 50 g, 1,25 mmol) em CH2CI2 anidro (12 mL) a 0 °C foi adicionado Et3N (0,52 mL, 3,75 mmols), seguido por cloreto de metanossulfonila (0,243 mL, 3,12 mmols). A mistura resultante foi agitada e 0 °C durante 90 min e depois evaporada à secura. O sólido foi dissolvido em DMF anidra (10 mL), e o Exemplo 144C (1108 mg, 6,25 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante a noite, e foi particionada entre HCI aquoso 0,2 N e EtOAc. A camada orgânica foi seca em
279
Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de EtOAc e hexano para fornecer o composto do título (107 mg, 16 %)
Exemplo 182B [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]pirrolidin-2il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 182A foi submetido aos procedimentos descritos nos Exemplos 42D, 42E, 42F e 42G para fornecer o composto do título. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,94 (m, 12 H), 1,24 (s, 4 H), 1,44 (s, 6 H), 1,89 - 2,04 (m, 6 H), 2,07 - 2,20 (m, 4 H), 3,12 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,77 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,06 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2 H), 5,19 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,45 - 6,53 (m, 1 H), 6,56 - 6,63 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 4 H), 7,21 - 7,32 (m, 4 H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 11,69 (s, 2 H). MS m/z = 968,8 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0346
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidin-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 183 A
5-((2S,5S)-2,5-bis(4-Bromofenil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)piridina
O produto a partir do Exemplo 69A (1,0 g, 2,5 mmols) foi submetido ao procedimento descrito no Exemplo 182A, substituindo 6-(trifluorometil)piridin-3-amina pelo Exemplo 144C, para fornecer o composto do título (0,13 g, 10 %).
Exemplo 183B [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidin-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 183A foi submetido aos procedimentos descritos nos Exemplos 42D, 42E, 42F e 42G para fornecer o composto do título. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75-0,91 (m, 12 H), 1,84 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 1,96-2,10 (m, 6 H), 2,11 - 2,20 (m, J = 10,8, 5,5 Hz, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,76 - 3,91 (m, 4 H), 4,10 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,11 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,56 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 6,74 (dd, J = 8,8,2,5 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,5
280
Hz, 2 Η), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 4 H), 7,44 - 7,48 (m, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 4 H), 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 14,50 (s, 2 H). MS m/z = 953,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0347
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1 -[2-(piperidin-1 -il)pirimidin-5-il]pirrolidin-2il}-1 H-benzimdazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 184A
2-(Piperidin-1-il)pirimidin-5-amina
A uma suspensão de 2-cloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 9,40 mmols) em EtOH (15 mL) foi adicionada piperidina (2,79 mL, 28,2 mmols), e a mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 2 h. A mistura esfriada foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi particionado entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um sólido (1,65 g, 84 %). O sólido foi colocado em um frasco de pressão de aço inoxidável de 250 mL e dissolvido em THF (20 mL). Ni-Raney 2800 em pasta fluida aquosa (1,650 g, 28,1 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h sob gás H2 em uma pressão de 30 psi. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (1,4 g, 99 %).
Exemplo 184B
5-((2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2-(piperidin-1-il)pirimidina
O produto a partir do Exemplo 109C (1,09 g, 2,72 mmols) foi submetido às condições descritas no Exemplo 182A, substituindo Exemplo 184A pelo Exemplo 144C, para fornecer o composto do título (0,59 g, 40 %).
Exemplo 184C {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}-1-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirrolidin-2il}-1 H-benzimdazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 184B foi submetido aos procedimentos descritos nos Exemplos 177B, 177C e 177D para fornecer o composto do título. RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 - 0,91 (m, 12 H), 1,24 (s, 2 H), 1,32 -1,41 (m, 4 H), 1,44 -1,52 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,92 - 2,26 (m, 12 H), 3,86 (s, 6 H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,20 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 2 H), 5,54 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,51 (s, 2 H), 7,57 - 7,61 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). MS m/z = 917,5 (M + H)+.
281
Figure BRPI1004894A2_D0348
Exemplo 185 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-5<4-{2-[(2S)-1-((2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pinolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-1 -{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pinOlidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pinOlidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1 -[(2S)-2-(5{4-[(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pinOlidin-2-il}-1H-imidazol5-il}fenil)-1-[4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}piiTolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 185A
2,5-bis(4-Bromofenil)-1-(4-iodofenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 42B (1,39 g, 2,499 mmols) em DMF (6,25 mL) foi tratado com 4-iodoanilina (Aldrich, 4,38 g, 19,99 mmols), aquecido entre 40 a 50 °C durante duas horas, esfriado e diluído em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada 3 x 50 mL com HCI 1 M, com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea em um cartucho de sílica Isco de 40 g, eluindo com 0 a 20 % de EtOAc em hexano forneceu o composto do título como uma espuma castanha como uma mistura de estereoisômeros (0,96 g, 66 %). MS (ESI) m/z = 584 (M + H)+.
Exemplo 185B
4-(5-(4-(2,5-bis(4-Bromofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolina
O produto a partir do Exemplo 185A (0,1 g, 0,171 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0,050 g, 0,171 mmol), fosfato de potássio (0,028 mL, 0,343 mmol), tris(dibenziiidenoacetona)dipaiádio(0) (1,570 mg, 1,715 pmol) e 1,3,5,7tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamanto (1,504 mg, 5,14 pmols) foram combinados em THF (1,2 mL)/água (0,4 mL). A mistura foi difundida com nitrogênio durante 15 min, diluída em EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio 1 M, salmoura, seco (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea em um cartucho de sílica Isco de 12 g, eluindo com 20 a 70 % de EtOAc em hexano forneceu o composto do título como um pó da cor de creme (91 mg, 86 %). %). MS (ESI) m/z = 620 (M + H)+.
Exemplo 185C {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pinOlidin-2il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1-[(2S)-2282 (5-{4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 Himidazol-5-il)fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 185B foi processado conforme descrito no Exemplo
42D, 42E, 42F e 42G para fornecer os compostos do título. RMN de 1H (base livre) (400
MHz, DMSO-d6) δ 0,77 - 0,94 (m, 12 H) 1,71 - 2,47 (m, 16 H) 3,36 - 3,42 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,63 - 3,71 (m, 4 H) 3,74 - 3,84 (m, 3 H) 4,00 - 4,08 (m, 1 H) 4,79 (d, J = 4,23 Hz, 1 H) 5,02 - 5,11 (m, 2 H) 5,24 - 5,32 (m, 1 H) 6,37 (d, J = 8,89 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 6,79 (dd, J = 14,91,8,95 Hz, 1 H) 7,12 - 7,78 (m, 15 H) 8,23 - 8,31 (m, 1 H) 11,64-12,11 (m,
2 H). MS (ESI) m/z = 1046 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0349
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-Ciclopropilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-215 il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 95B foi purificado por cromatografia quiral em uma coluna Chiralpak 1B, eluindo com uma mistura de hexano/THF/metanol (85/10/5). O composto do título foi o segundo de 2 diastereômeros a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35 - 0,42 (m, 2 H) 0,65 - 0,73 (m, 2 H) 0,80-0,92 (m, 12 H) 1,58-1,65 (m, 1 H) 1,6720 1,71 (m, 2 H) 1,87 - 2,02 (m, 6 H) 2,07 - 2,17 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,70 - 3,85 (m, 4 H) 4,05 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,06 (dd, J = 6,72, 2,82 Hz, 2 H) 5,16 - 5,25 (m, 2 H) 6,19 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,64 (d, J = 8,57 Hz, 2 H) 7,09 - 7,32 (m, 6 H) 7,36 - 7,69 (m, 6 H) 11,60 -12,09 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 924,6 (Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0350
Exemplo 187 ([(2R,5R)-1-{3-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{(2aminobenzeno-4,1-di-il)carbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetila
283
Exemplo 187A (2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)-1-(3-iodofenil)pirrolidina
O mesilato do Exemplo 109C (4,17 g, 7,48 mmols) em DMF (15 ml) foi tratado com 3iodoanilina (Aldrich, 7,2 mL, 59,8 mmols), agitado na temperatura ambiente durante 48 h e diluído em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada 3 x 50 mL com HCl 1 M, com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea em um cartucho de sílica Isco de 300 g, eluindo com 10 a 30 % de EtOAc em hexano forneceu o composto do título como uma espuma amarela brilhante (2,6 g, 60 %). MS (ESI) m/z - 584 (M + H)+.
Exemplo 187B
4-(5-(3-((2R,5R)-2,5-bis(4-Cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolina
O produto a partir do Exemplo 187A (1,4 g, 2,396 mmols), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0,695 g, 2,396 mmols), fosfato de potássio (1,017 g, 4,79 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,022 g, 0,024 mmol) e 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamanto (0,021 g, 0,072 mmol) foram combinados em THF (18 mL)/água (6 mL). A mistura foi difundida com nitrogênio durante 15 min, agitada durante 6 h, diluída em EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio 1 M, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea em um cartucho de sílica de 120 g Isco, eluindo com 20 a 60 % de EtOAc em hexano forneceu o composto do título como um vidro amarelo (1,1 g, 74 %). MS (ESI) m/z = 620 (M + H)+.
Exemplo 187C ([(2R,5R)-1-{3-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{(2aminobenzeno-4,1-di-il)carbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 187B (0,5 g, 0,806 mmol), foi processado usando os métodos nos Exemplos 165C e 165D para fornecer o composto do título (400 mg, duas etapas 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,89 (dd, J = 11,82, 6,61 Hz, 12 H) 1,35 - 2,22 (m, 14 H) 3,36 - 3,46 (m, 8 H) 3,52 (s, 6 H) 3,56 - 3,86 (m, 4 H) 3,97 - 4,43 (m, 4 H) 4,85 (s, 4 H) 5,09 (s, 2 H) 6,25 (d, J = 7,26 Hz, 1 H) 6,42 - 6,51 (m, 3 H) 6,58 (s, 2 H) 6,66 (d, J = 7,59 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 6,95 - 7,02 (m, 3 H) 7,36 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,51 (dd, J = 8,73, 2,33 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 2,06 Hz, 1 H) 9,23 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 1031 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0351
284
Exemplo 188 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3il]fenil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 187C (0,4 g, 0,388 mmol) foi tratado com ácido acético (0,089 ml, 1,553 mmol) em tolueno (7,77 ml) a 50 °C durante 4 h, esfriado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com bicarbonato de sódio 10 %, salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia instantânea em um cartucho de sílica de 12 g Isco Gold, eluindo com 1 a 6 % de MeOH em diclorometano forneceu o composto do titulo (183 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,71 - 0,90 (m, 12 H) 1,62 - 2,28 (m, 14 H) 3,37 - 3,43 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,64 - 3,68 (m, 4 H) 3,80 (s, 4 H) 4,05 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,08 - 5,19 (m, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 6,29 (d, J = 8,02 Hz, 1 H) 6,54 - 6,64 (m, 2 H) 6,76 (d, J = 8,89 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 4,66 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 8,13Hz, 2 H) 7,23 - 7,30 (m, 3 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,46 (s, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 12,01 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 995 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0352
Exemplo 189 [(2S,3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-3-metóxi-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 189A
2-(4-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidino-2-carboxamido)fenil)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidino-1carboxilato de (S)-terc-butila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 213 (33 mg, 0,052 mmol) em DMSO anidro (0,5 mL) foram adicionados ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (13,3 mg, 0,062 mmol), HATU (23,5 mg, 0,062 mmol) e base de Hunig (18 pL, 0,10 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min e depois particionada entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 10 % de MeOH em CH2Ct2 para fornecer o composto do título (33 mg, 76 %).
285
Exemplo 189B [(2S,3R)-1 -{(2S)-2-[(4-{(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-[4-({[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-3-metóxi-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
Uma solução do produto a partir do Exemplo 189A (30 mg, 0,036 mmol) em uma mistura 1:1 de CH2CI2:TFA (0,4 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 45 min. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um sólido. O sólido foi submetido ao procedimento descrito no Exemplo 189A (27 mg), substituindo ácido (2S,3R)-3-metóxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico, para fornecer o composto do título (17 mg, 52 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85-0,97 (m, 6 H), 1,08 -1,19 (m, 12 H), 1,60- 1,66 (m, 2 H), 1,80-2,05 (m, 8 H), 2,08 2,20 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,58 - 3,72 (m, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 2 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 4,26 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 4,38 - 4,46 (m, 2 H), 5,15 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 6,17 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,24 Hz, 4 H), 7,32 (t, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,57, 2,06 Hz, 4 H), 9,96 (d, J = 15,51 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 910,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0353
Exemplo 190 ([1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbonil-hidrazino-2,1-diilcarbonil(2S)pirrolidino-2,1 -di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato) de dimetila
A uma solução do produto a partir do Exemplo 171B (50 mg, 0,106 mmol) e o produto a partir do Exemplo 37B (72 mg, 0,27 mmol) em DMSO anidro (1 mL) foram adicionados HATU (100 mg, 0,27 mmol) e base de Hunig (56 pL, 0,32 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 90 min, e depois particionada entre H2O e EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (68 mg, 65 %) como uma mistura de estereoisômeros cis e trans. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -0,98 (m, 12 H), 1,08 -1,17 (m, 9 H), 1,64-1,77 (m, 2 H), 1,78 - 2,06 (m, 8 H), 2,07 - 2,22 (m, 2 H), 3,50 - 3,55 (m, 6 H), 3,58 - 3,69 (m, 2 H), 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 3,96 - 4,08 (m, 2 H), 4,38 - 4,49 (m, J = 8,13 Hz, 2 H), 4,76 - 4,87 (m, 0,7 H), 5,28 5,40 (m, 1,3 H), 6,14 - 6,33 (m, 2 H), 6,92 - 7,08 (m, 2 H), 7,27 - 7,38 (m, J = 8,02 Hz, 5 H),
286
7,62 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 7,79 - 7,96 (m, 4 H), 9,87 - 9,98 (m, 2 H), 10,31 -10,44 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z = 981,1 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0354
Exemplo 191 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 191A
-(4-Bromofenil)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona
Cloreto de zinco (2,73 g, 20 mmols) foi tratado com benzeno anidro (10 mL), seguido por dietilamina (1,55 mL, 15 mmols) e terc-butanol (1,4 mL, 15 mmols), e a pasta fluida resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1,75 h até que todos os sólidos foram dissolvidos. À suspensão turva foi adicionada 4’-cloro-3’-nitroacetofenona, seguido por 2,4’-dibromoacetofenona e a pasta fluida amarela clara resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 68 h. A pasta fluida branca e espessa resultante foi tratada com ácido sulfúrico aquoso 5 % (25 mL) com agitação e a pasta fluida resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com água (50 mL), MeOH (50 mL) e CH2CI2 (50 mL), depois seco a vácuo na temperatura ambiente durante 1 h e a 55 °C durante 5 h fornecendo 0 composto do título como um sólido branco, 3,4 g, 86 %.
Exemplo 191B
-(4-Bromofenil)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol
O produto a partir do Exemplo 191A (4,62 g, 11,65 mmols) foi misturado com EtOH (100 mL) e a pasta fluida resultante foi tratada em porções durante cinco min com NaBH4 sólido (0,97 g, 25,6 mmols). A pasta fluida espumante resultante foi agitada e aquecida em refluxo durante 1 h. A reação foi considerada concluída por LC-MS. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo a um resíduo oleoso. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e aplicado a uma coluna de gel de sílica de 80 g. A coluna foi eluída com um gradiente de hexano/acetona, 90/10 a 20/80 durante 32 min. As frações contendo
287 produto foram reservadas e concentradas a vácuo fornecendo o composto do título como um sólido branco, 3,14 g, 67 %.
Exemplo 191C
Dimetanossulfonato de 1-(4-bromofenil)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-di-ila
O produto a partir do Exemplo 191B (3,14 g, 7,84 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (70 mL) e esfriado em um banho de gelo-acetona a -10 °C. Trietilamina (3,82 mL, 27,4 mmols) foi adicionada, às gotas, à solução fria, seguido por adição, às gotas, de cloreto de metanossulfonila (1,53 mL, 19,59 mmols) em CH2CI2 (20 mL) durante 10 min. A solução clara resultante foi agitada em baixa temperatura durante 90 min. A reação foi considerada concluída através de análise por LC-MS e o solvente foi removido a vácuo deixando um sólido amarelo claro como o composto do título, (4,36 g, 100 %), que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 191D
2-(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina
O sólido amarelo claro, obtido no Exemplo 191C (4,36 g, 7,84 mmols) foi tratado com DMF (15 mL), seguido por adição, às gotas, de 4-terc-butilanilina (12,47 mL, 78 mmols), depois foi colocado em um banho de óleo a 52 °C e agitado durante um total de 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a um resíduo oleoso. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com HCI 0,5 M (50 mL). A camada aquosa foi retro extraída com EtOAc (100 mL). Os extratos combinados orgânicos foram lavados com NaHCO3 10 %, NaCI 10 %, secos em Na2SO4(s) anidro, filtrados e solvente removido a vácuo deixando um óleo avermelhado. O óleo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e aplicado a uma coluna de gel de sílica de 80 g. A coluna foi eluída com um gradiente de hexano/Acetona, 90/10 a 30/70 durante 32 min. O composto do título foi isolado como uma mistura 1:1 de isômeros de pirrolidina cis e trans, 3,13 g, 75 %.
Exemplo 191E
4-(5-(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2nitroanilina
O produto a partir do Exemplo 191D (1,1 g, 2,14 mmols) foi tratado com 2,4dimetoxibenzilamina (3,22 mL, 21,41 mmols) e a pasta fluida resultante foi aquecida a 140 °C (banho de óleo) durante 1 h. A mistura de reação vermelha homogênea resultante foi concentrada a vácuo deixando um óleo vermelho. O óleo foi diluído com CH2CI2 (30 mL), o sólido foi filtrado e o filtrado aplicado a uma coluna de gel de sílica de 120 g. A coluna foi eluída com CH2CI2 durante 25 min. As frações foram reservadas e concentradas a vácuo fornecendo o composto do título como um sólido espumoso laranja como uma mistura de estereoisômeros (1,18 g).
Exemplo 191F
4-(5-(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)-N1-(2,4288 dimetoxibenzil)benzeno-1,2-diamina
O produto a partir do Exemplo 191E (1,18 g, 1,831 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (10 mL);EtOH (10 mL):EtOAc (10 mL), tratado com PtO2 (42 mg) e evacuado 10 min, seguido pela introdução de H2 (g) por intermédio de balão. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. No dia seguinte, a mistura de reação foi filtrada e o solvente removido a vácuo deixando um sólido espumoso verde escuro. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), aplicado a uma coluna de gel de sílica de 40 g e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc; 90/10 a 30/70 durante 20 min. O composto do título foi isolado como um sólido espumoso branco como uma mistura de isômeros 0,54 g, 48 %.
Exemplo 191G (2S)-1-((2S)-2-(5-(5-(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)-2-(2,4dimetoxibenzilamino)fenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila
Ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidino-2-carboxílico (0,339g, 1,245 mmol) e HOBt (0,191 g, 1,245 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL), esfriados em um banho de gelo e tratados com EDAC (0,245 g, 1,245 mmol) e Nmetilmorfolina (NMM) (0,55 mL, 4,98 mmols). A solução resultante foi agitada durante 5 min no banho de gelo, tratada, às gotas, com o produto a partir do Exemplo 191F em DMF (4 mL) e a mistura escura resultante foi agitada no banho de gelo durante 1 h, depois na temperatura ambiente durante 18 h. No dia seguinte, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 10 % e NaCI 10 %, seca em Na2SO4(s) anidro, filtrada e o solvente foi removido a vácuo deixando um resíduo oleoso como o composto do título como uma mistura de isômeros (0,65 g). ESI+ (m/z): 868,2.
Exemplo 191H (2S)-1-((2S)-2-(2-Amino-5-(5-(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2il)fenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 191G (0,65 g, 0,748 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), depois ácido trifluoroacético concentrado (2 mL, 26 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi novamente evaporado duas vezes a partir de CH2CI2 e uma vez a partir de tolueno. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com NaHCO3 10 %, seco em Na2SO4(s) anidro, filtrado e o solvente removido a vácuo deixando um material espumoso marrom como o composto do título como uma mistura de isômeros (0,5 g).
Exemplo 1911 (2S)-1-((2S)-2-(6-(5-(4-Bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 191H (0,5 g, 0,696 mmol) foi tratado com ácido acético (5 mL, 87 mmols) e aquecido em um banho de óleo a 75 °C durante 70 min. A mistura
289 de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo deixando um resíduo oleoso. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com NaHCO310 % (20 mL) e NaC110 % (20 mL), seco em Na2SO4(s) anidro, filtrado e o solvente removido a vácuo deixando um sólido espumoso marrom. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e aplicado a uma coluna de gel de sílica de 12 g. A coluna foi eluída com um gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 durante 15 min e o produto foi isolado como um sólido castanho como uma mistura de isômeros (0,31 g). ESI (m/z)+: 702,3.
Exemplo 191J (2S)-1 -((2S)-2-(6-(1 -(4-terc-Butitfenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametiH ,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piiTOlidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 1911 (0,31 g, 0,442 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,34 g, 1,327 mmol) e acetato de potássio (0,17 g, 1,77 mmol) foram combinados e dissolvidos em tolueno (5 mL), complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (32 mg, 0,044 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi borbulhada com N2 durante 5 min, vedada e colocada em um banho de óleo a 95 °C durante 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (20 mL) e NaC110 % (20 mL), seca em Na2SO4(s) anidro, filtrada e o solvente removido a vácuo deixando um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), aplicado a uma coluna de gel de sílica de 12 g e a coluna foi eluída com um gradiente de hexano:EtOAc, 50:50 a 0:100 durante 18 min. O composto do título foi isolado como um sólido branco como uma mistura de isômeros (0,23 g).
Exemplo 191K
2-(5-(4-(1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(2-((S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidino-1 -carboxilato de (2S)-terc-butila.
O produto a partir do Exemplo 191J (0,23 g, 0,308 mmol) e o produto a partir do Exemplo 26D (0,195g, 0,615 mmol) foram combinados em um tubo de micro-ondas de 20 mL e dissolvidos em tolueno (1,5 mL)/etanol (1,5 mL). A esta solução foi adicionado carbonato de sódio aquoso 1 M (0,92 mL, 0,92 mmol), seguido por complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (23 mg, 0,036 mmol) e a mistura resultante foi borbulhada com N2 durante 10 min, vedada e aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (50 mL). A camada de carbonato aquoso foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e NaC110 % (20 mL), seca em Na2SO4(s) anidro, filtrada e o solvente removido a vácuo deixando um sólido espumoso. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e aplicado a uma coluna de gel de sílica de 12 g. A coluna foi eluída com um gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 durante 20 min. O composto do título foi obtido como um sólido castanho como uma mistura de isômeros (0,11 g).
290
Exemplo 191L
Cloreto de (2S)-2-(5-(4-(1-(4-ten>butilfenil>5-(2-{(S)-1-((S)-2-{metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidínio
O produto a partir do Exemplo 191K (0,11 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL), depois HCI 4 N/dioxano (1 mL) foi adicionado. A massa sólida resultante é agitada durante 30 min na temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo deixando um sólido castanho como o composto do título como uma mistura de isômeros (0,092 g) que foi armazenada sob vácuo durante a noite.
Exemplo 191M {(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 191L (0,092 g, 0,116 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,020 g, 0,116 mmol) e HOBt (000,018 g, 0,116 mmol) foram combinados em um frasco RB de 25 mL e dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo e tratada com EDAC (0,022 g, 0,116 mmol) e N-metilmorfolina (0,12 mL, 1,091 mmol). A mistura de reação amarela clara foi agitada no banho de gelo durante 1 h, depois agitada na temperatura ambiente durante 9 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (20 mL) e NaCI 10 % (20 mL), seca em Na2SO4(s) anidro, filtrada e o solvente removido a vácuo deixando um resíduo oleoso. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e aplicado a uma coluna de gel de sílica de 12 g. A coluna foi eluída com um gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 durante 22 min. O composto do título foi isolado a partir da primeira fração e eluído a partir da coluna como um sólido branco que consiste em uma mistura de isômeros de pirrolidina trans, 21 mg, 19 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 - 0,95 (m, 12 H) 1,11 (s, 9 H) 1,99 (m, 6 H) 2,13 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (m, 4 H) 4,04 (m, 4 H) 5,06 (m, 2 H) 5,11 - 5,15 (m, 1 H) 5,18 - 5,26 (m, 1 H) 5,32 (m, 1 H) 6,25 (m, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 1 H) 7,05 (m, 2 H) 7,33 (m, 6 H) 7,61 (m, 2 H) 11,53 (s, 1 H) 11,68 (s, 1 H) 12,00 (m, 2 H); ESI+: 914,5.
Figure BRPI1004894A2_D0355
291
Exemplo 192 {(2S)-1 -[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)aminol-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O composto do título foi isolado a partir da última fração e eluído a partir da coluna descrita no Exemplo 191M como um sólido branco como uma mistura de isômeros de pirrolidina cis, 18 mg, 17 %. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 - 0,95 (m, 12 H) 1,11 (s, 9 H) 1,99 (m, 6 H) 2,13 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (m, 4 H) 4,04 (m, 4 H) 4,72 (m, 1 H), 4,83 (m, 1 H) 5,11 - 5,15 (m, 1 H) 5,18 - 5,26 (m, 1 H) 5,32 (m, 1 H) 6,25 (m, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 1 H) 7,05 (m, 2 H) 7,33 (m, 6 H) 7,61 (m, 2 H) 11,53 (s, 1 H) 11,68 (s, 1 H) 12,00 (m,2H); ESI+: 914,5.
Figure BRPI1004894A2_D0356
([(2S,5S)-1-{4-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilimino[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-{4-[6(Morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilimino[(2S)-3-metil-1 oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O Exemplo 86A e 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2il)morfolina foram processados usando sequencialmente os métodos dos Exemplos 99A, 99B e 1F (substituindo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (38,2 mg, 0,218 mmol) por ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico). HPLC em fase reversa (C18) forneceu o composto do título, um sólido branco, como uma mistura 1:1 de diastereômeros trans (40,4 mg, 50,6 % de rendimento). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J = 6,72 Hz, 12 H) 1,67 (d, J = 5,64 Hz, 2 H) 1,92 - 2,04 (m, 2 H) 3,37 - 3,41 (m, 4 H) 3,53 (d, J = 2,06 Hz, 6 H) 3,67 (d, J = 5,10 Hz, 4 H) 3,94 (t, J = 8,08 Hz, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 6,33 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 8,89 Hz, 1 H) 7,14 - 7,23 (m, 6 H) 7,32 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 7,92 Hz, 4 H) 7,66 (dd, J = 8,84, 2,55 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) 10,01 (s, 2 H). MS ESI(+) m/z = 806,5 (M + H)+.
292
Figure BRPI1004894A2_D0357
({(2S,5S)-1-[4-(1-Hidróxi-2-metilpropan-2-ilXenil]piiTolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1 -di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato) de dimetila
Exemplo 194A
2-Metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de etila
Em um frasco Morton de 500 mL equipado para agitação mecânica foram adicionados, na temperatura ambiente sob nitrogênio, 2-(4-nitrofenil)acetato de etila (10,0 g, 55,2 mmols), dimetilformamida anidra (200 mL), 18-crown-6 (2,189 g, 8,28 mmols) e iodeto de metila (23,13 mL, 370 mmols). O frasco foi esfriado em um banho de gelo e hidreto de sódio como uma dispersão em óleo mineral 60 % (7,73 g, 193 mmols) foi adicionado em porções, de modo a manter a temperatura interna a, ou abaixo de 10 °C. A adição exigiu cinquenta e três min. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O esfriamento subsequente em um banho de gelo foi seguido peia adição, às gotas, de água (200 mL), com agitação vigorosa. A mistura foi particionada entre água (1200 mL) e éter etílico (200 mL). A fase aquosa foi extraída com éter etílico (3 x 200 mL cada) e os orgânicos combinados lavados com água (3 x 150 mL), secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título em rendimento quantitativo suficientemente puro para o uso como isolado.
Exemplo 194B
2-Metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-ol
A uma solução do produto a partir do Exemplo 194A (12,32 g, 55,2 mmols) em THF anidro (300 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionada, às gotas, por intermédio de cânula BH3 1 M em THF (200 mL) durante 10 h e 30 min. Após a conclusão da adição, o frasco foi equipado com um condensador e a mistura aquecida sob nitrogênio em refluxo em um banho de óleo durante 10 h antes de esfriar até a temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição cautelosa, às gotas, de metanol (60 mL). A mistura resultante foi concentrada em um óleo que depois foi dissolvido em acetato de etila (150 mL) e tratado com HCI 1 N e agitado na temperatura ambiente durante 1 h. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura (4 x 50 mL), seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi absorvido em tolueno (25 mL) e concentrado novamente. O sólido oleoso foi colocado em suspensão em hexano (50 mL) e coletado por filtração a vácuo. A torta foi lavada com hexano (50 mL), depois seca sob vácuo para fornecer o composto do título (9,55 g, 89 % de rendimento) como um sólido laranja claro. MS (DCI+) m/z = 213,1 (M + NH4)+.
Exemplo 194C
293
2-(4- Aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
O produto a partir do Exemplo 194B (0,321 g, 1,644 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (10 mL) e etanol (2 mL). A esta foi adicionado óxido de platina(IV) (0,030 g, 0,131 mmol). O frasco foi tampado com um septo e os teores desgaseificados a vácuo três vezes. Hidrogênio foi introduzido por intermédio de um balão e a mistura agitada na temperatura ambiente. Um adicional de 38,2 mg (0,167 mmol) de catalisador foi adicionado em duas alíquotas antes da análise cromatográfica indicar que o material de partida foi consumido. Depois da agitação durante a noite sob hidrogênio, a mistura foi filtrada através de areia/tampão de Celite, seguido por um enxágue com acetato de etila. O filtrado foi concentrado à secura e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica modificado com amina, eluindo com acetato de etila-hexano, iniciando com 8 % e prosseguindo com 66 % de acetato de etila para fornecer o composto do título (0,3645 g, 68 % de rendimento) como um óleo claro. MS (DCI+) m/z = 183,1 (M + NH4f.
Exemplo 194D
2-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-Nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol
O produto a partir do Exemplo 194C (0,595 g, 3,60 mmols) foi combinado em DMF (3 mL) com dimetanossulfonato de (1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-di-ila (0,259 g, 0,530 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 37C, depois aquecido durante a noite sob nitrogênio em um banho de óleo a 50 °C. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi água lavada (3 x 25 mL), seca em MgSO4, filtrada e concentrada em um óleo. Cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila-hexano forneceu o composto do título (0,0835 g, 34,1 % de rendimento) como um semissólido laranja.
Exemplo 194E
2-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-Aminofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol
O produto a partir do Exemplo 194D (83,5 mg, 0,181 mmol) foi reagido conforme descrito no Exemplo 99B para fornecer o composto do título em rendimento quantitativo como um sólido amarelo claro. MS (DCI+) m/z = 402,3 (M + Hf.
Exemplo 194F ({(2S,5S)-1-[4-(1-Hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1 -di-il[(2Sf 3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato) de dimetila
O produto a partir do Exemplo 194E (73,0 mg, 0,181 mmol) foi reagido com o produto a partir do Exemplo 37B (104,0 mg, 0,380 mmol) conforme descrito no Exemplo 37F. O composto do título foi isolado depois de purificação por HPLC em fase reversa (C18) como um sólido branco amarelado (97,4 mg, 59 % de rendimento). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,79 - 0,96 (m, 12 H) 1,03 (s, 6 H) 1,61 (s, 2 H) 1,76 - 2,04 (m, 8 H) 2,04 - 2,17 (m, 2 H) 3,20 (dd, J = 5,42, 1,84 Hz, 2 H) 3,51 (s, 6 H) 3,60 (dd, 2 H) 3,78 (s, 2 H)
294
4,01 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 4,35 - 4,49 (m, 3 H) 5,14 (s, 2 H) 6,16 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,89 (d,
J = 8,78 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,57 Hz, 4 H) 7,29 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 4
H) 9,97 (s, 2 H). MS ESI(+), m/z = 910,7 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0358
Exemplo 195 [(1S,2R)-2-Metóxi-1-({(2S)-2-[4-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-0-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)fenil]-1-(6-piperidin-1-ilpiridin-3-il)-1 H-pirrol-2-il}fenil)1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}carbonil)propil]carbamato de metila
O composto do título foi preparado usando os métodos a partir do Exemplo 144E substituin10 do ácido (2S,3S)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico para fornecer o composto do título (280 mg, 37 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 12,12 -11,70 (m, 2 H), 7,85 - 7,76 (m, 1 H), 7,63 - 7,49 (m, 4 H), 7,49 - 7,39 (m, 2 H), 7,34 - 7,03 (m, 7 H), 6,77 - 6,69 (m, 1 H), 6,54 - 6,41 (m, 2 H), 5,08 - 4,99 (m, 2 H), 4,27 (t, J = 7,6,2 H), 3,86 - 3,75 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,50 - 3,43 (m, 4 H), 3,17 (s, 6 H), 2,19 -1,88 (m, 10 H), 1,61 15 1,44 (m, 6 H), 1,12 - 0,99 (m, 6 H). MS (ESI, Μ + H) m/z = 997.
Figure BRPI1004894A2_D0359
Exemplo 196
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]amino}fenil)-1 -{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida e N20 (ΜβΙοχίθ8ή3οηίΙ)-Ι_-ν3ΐίΙ-Ν-{4-[(2Ρ,5Ρ)-5-(4-{[Ν-(ιτιβίοχίθ3ή3θηΐΙ)-Ι--ν3ΐίΙ]3Πΐϊηο}ίβηίΙ)-1-{4-[6(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida ô
N
Figure BRPI1004894A2_D0360
295
Exemplo 196A (2S)-1-(4-(5-(4-Aminofenil)-1-(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2il)fenilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila
Em um frasco de fundo redondo de 5 mL, seco em estufa e purgado com nitrogênio, 4,4’-(1-(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina (30 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido, preparado a partir do Exemplo 86A e 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina usando os métodos dos Exemplos 99A e 99B), e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (11,22 mg, 0,064 mmol) em DMSO anidro (1 mL), HATU (26,3 mg, 0,067 mmol) e di-isopropiletilamina (0,021 mL, 0,122 mmol) foram adicionados e a solução amarela foi agitada a 25 °C durante 30 min. A reação foi diluída com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC RP-Ci8 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-C18), eluindo durante 30 min com um gradiente de 95:5 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a 25:75 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN, depois a AcCN 100 % a 20 mL/min durante 10 min. As frações puras foram concentradas por evaporação rotativa (banho-maria a 35 °C) a um volume pequeno, particionadas entre 20 % de iPrOH/CHCb (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL), as camadas foram separadas, o extrato orgânico foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado por evaporação rotativa para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (14,6 mg, 37 %) como uma mistura de estereoisômeros. MS (ESI+) m/z = 649 (M + H)+, 707 (M + AcCN + NH4f, 1297 (2M + H)+.
Exemplo 196B
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]amino}fenil)-1-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida e N(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2R,5R)-5-(4-{[N-(metoxicarbonil)-L-valil]amino}fenil)-1-{4-[6(morfolin-4-il)piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-il]fenil}-L-prolinamida
Em um frasco de fundo redondo de 5 mL purgado com nitrogênio, o produto do Exemplo 196A (14 mg, 0,022 mmol) em DMSO anidro (1 mL) foi dissolvido, o produto do Exemplo 37B (6,46 mg, 0,024 mmol), HATU (9,30 mg, 0,024 mmol) e di-isopropiletilamina (7,54 pL, 0,043 mmol) foram adicionados, agitados a 25 °C durante 1 h, a reação com MeOH (1 mL) foi diluída e purificada por HPLC RP-Ci8 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-C18), eluindo durante 30 min com um gradiente de 95:5 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a 25:75 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN, depois a AcCN 100 % a 20 mL/min durante 10 min. As frações puras foram concentradas por evaporação rotativa (banho-maria a 35 °C) próximo à secura, o resíduo foi absorvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v e evaporado (3 vezes), e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer um sólido amarelo (11 mg). O sal de TFA foi dissolvido em 20 % de iPrOH/CHCI3 (30 mL), lavado completamente com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL), a fase aquosa foi extraída
296 com 20 % de iPrOH/CHCI3 (20 mL), os extratos combinados orgânicos foram secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados por evaporação rotativa para fornecer os compostos do título como um sólido branco (7 mg, 35 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 0,96 (m, 12 H), 1,60-1,71 (m, 2 H), 1,81 -2,21 (m, 7 H), 3,36 - 3,43 (m, 4 H), 3,49-3,56 (m, 6 H), 3,58 - 3,65 (m, 1 H), 3,65 - 3,70 (m, 4 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 8,08 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 8,19 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J = 7,86, 4,93 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 6,32 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,13 - 7,19 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,26 - 7,35 (m, 2 H), 7,48 - 7,56 (m, 4 H), 7,66 (dd, J = 7,86, 1,14 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,17Hz, 1 H), 10,00 (d, J= 3,47 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z = 903 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0361
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila e {(2S)-1 -[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
O produto a partir do Exemplo 42F (0,228 g, 0,364 mmol) foi processado como no Exemplo 1H para fornecer 0,035 g (10 %) do composto do título como um sólido como uma mistura de isômeros trans. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J = 7,59 Hz, 18 H) 1,08 (s, 9 H) 1,63 - 1,73 (m, 2 H) 1,83 - 2,24 (m, 12 H) 3,54 (s, 6 H) 3,70 3,80 (m, 2 H) 4,21 (d, J = 7,92 Hz, 2 H) 5,06 (dd, J = 6,99, 3,52 Hz, 2 H) 5,15 - 5,25 (m, 2 H) 6,21 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,92 (dd, J = 8,73, 2,44 Hz, 2 H) 7,05 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,14 (dd, J = 8,24, 3,47 Hz, 4 H) 7,37 (s, 2 H) 7,61 (d, J = 8,02 Hz, 4 H) 11,69 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 968,8 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0362
Exemplo 198 [(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-4(metilsulfanil)butanoil}pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2297 il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 198A
Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-4-(metiltio)butanoico
A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-(metiltio)butanoico (1,0 g, 6,7 mmols) em dioxano a 0 °C foi adicionado NaOH (11,06 g, 22,12 mmols), seguido por adição, às gotas, de cloroformiato de metila (1,04 mL, 13,4 mmols) e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante 2 h. A solução foi diluída com EtOAc, lavada com HCI 1 N, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (1,3 g, 6,27 mmols, 94 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,95 - 2,07 (m, 1 H) 2,07-2,13 (m, 3 H) 2,14 - 2,28 (m, 1 H) 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 4,52 (br s, 1 H) 5,33 (br s, 1 H).
Exemplo 198B (2S,2'S)-N,N’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(4,1fenileno)dipirrolidino-2-carboxamida
O Exemplo 38A e 4-trifluorometilanilina foram processados usando os métodos dos Exemplos 34A, 34B, 34C e 34D para fornecer o composto do título.
Exemplo 198C [(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-4(metilsulfanil)butanoil}pirrolidin-2-il}carbonil)amino]fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 198B e Exemplo 198A foram processados usando o método do Exemplo 1H para fornecer o composto do título que foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 10 a 80 % de EtOAc/CH2CI2 (29 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCIs) δ ppm 1,78 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 1,83 - 2,00 (m, 6 H) 2,02 (s, 6 H) 2,04 - 2,26 (m, 4 H) 2,43 - 2,61 (m, 8 H) 3,47 - 3,83 (m, 4 H) 3,69 (s, 6 H) 4,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 4 H) 5,15 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 5,43 (d, 2 H) 6,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 4 H) 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 4 H) 9,05 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 971 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0363
[(2S,3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilpentanoil}pirroüdin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxopentan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 199A
298
Ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico
A uma solução de ácido (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoico (1,0 g, 7,62 mmols) em dioxano (10 mL) a 0 °C foi adicionado NaOH (12,58 g, 25,2 mmols), seguido por adição, às gotas, de cloroformiato de metila (1,18 mL, 15,25 mmols). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante 2 h, diluída com EtOAc, lavada com HCI 1 N, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (1,4 g, 7,4 mmols, 97 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,27 - 1,39 (m, 1 H) 1,38 -1,53 (m, 2 H) 1,58 -1,72 (m, 3 H) 1,82 -1,94 (m, 2 H) 2,04 (d, J = 3,8 Hz, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 4,94 (br s, 1 H).
Exemplo 199B [(2S,3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilpentanoil}pirrolídin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxopentan-2-il]carbamato de metila
A uma solução do Exemplo 198B (60 mg, 0,101 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionado Exemplo 199A (48 mg, 0,254 mmol), seguido por HATU (96 mg, 0,254 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,089 mL, 0,507 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com 10 a 80 % de EtOAc/CH2CI2 para fornecer o composto do título (11 mg, 0,012 mmol, 12 %). RMN de 1H (400 Hz, CDCI3) δ ppm 0,78 1,00 (m, 12 H) 1,69-1,81 (m, 4 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 1,99-2,10 (m, 2 H) 2,09- 2,24 (m, 2 H) 2,50 (br s, 2 H) 2,53 - 2,61 (m, 2 H) 3,63 (br s, 2 H) 3,68 (s, 6 H) 3,75 - 3,87 (m, 2 H) 4,34 (t, J = 8,5 Hz, 2 H) 4,79 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,6 Hz, 2 H) 5,28 (d, J = 9,3 Hz, 2 H) 6,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 4 H) 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 4 H) 9,23 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 935 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0364
Exemplo 200 [(2S,3R)-3-Metóxi-1-((2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3R)-3-metóxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 200A
Ácido (2S,3R)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico
299
Uma solução de O-metil-L-treonina (1,01 g, 7,59 mmols) em solução saturada de bicarbonato (93 mL) foi tratada, às gotas, com cloroformiato de metila (900 pL, 1,10 g, 11,61 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi extraída com éter metil t-butílico e esfriada a 0 °C. A mistura foi ajustada ao pH 1-2 por adição de solução de ácido clorídrico concentrada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x) e os extratos combinados foram extraídos com solução saturada de cloreto de sódio e secos (Na2SO4). A solução foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (1,31 g, 90 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 5,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 6,2, 2,4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS (+ESI) m/z (abundância rei.) 192 (60, Μ + H), 209 (100, Μ + NH4).
Exemplo 200B [(2S, 3R)-3-Metóxi-1 -{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[( 1 -{(2S,3R)-3-metóxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 198B (60 mg, 0,101 mmol) e Exemplo 200A (48,5 mg, 0,254 mmol) foram processados na mesma maneira como Exemplo 199B para fornecer o composto do título (10,5 mg, 0,011 mmol, 11 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,19 (s, 3 H) 1,21 (s, 3 H) 1,78 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 1,94 - 2,16 (m, 6 H) 2,40 - 2,57 (m, 4 H) 3,36 (s, 6 H) 3,66 3,84 (m, 6 H) 3,69 (s, 6 H) 4,64 - 4,72 (m, 2 H) 4,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 5,64 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 6,31 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 4 H) 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 4 H) 8,85 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 939 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0365
Exemplo 201 [(2S,3S)-3-Metóxi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-3-metóxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Exemplo 201A
Ácido (2S,3S)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico
Uma solução de allo-O-metil-L-treonina (519 mg, 3,90 mmols) em solução saturada de bicarbonato de sódio (47,6 mL) foi tratada, às gotas, com cloroformiato de metila (453 pL, 553 mg, 5,85 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 h. A mistu300 ra foi extraída com éter e a fase aquosa foi esfriada a 0 °C e acidificada ao pH 2-3 por adição de solução de ácido clorídrico concentrada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com solução saturada de cloreto de sódio e secas (Na2SO4). Concentração a vácuo forneceu o composto do título (640 mg, 86 %) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 5,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Exemplo 201B [(2S,3S)-3-Metóxi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-3-metóxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
O Exemplo 198B (40 mg, 0,068 mmol) e Exemplo 201A (32,3 mg, 0,169 mmol) foram processados na mesma maneira como Exemplo 199B para fornecer o composto do título (22 mg, 0,023 mmol, 35 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,24 (s, 3 H) 1,25 (s, 3 H) 1,78 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) 1,87 - 1,99 (m, 2 H) 1,99-2,16 (m, 4 H) 2,45 - 2,58 (m, 4 H) 3,20 (s, 6 H) 3,46 - 3,56 (m, 2 H) 3,65 - 3,83 (m, 6 H) 3,69 (s, 6 H) 4,51 - 4,59 (m, 2 H) 4,78 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 5,39 (d, J = 9,3 Hz, 2 H) 6,30 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 4 H) 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 4 H) 8,94 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 939 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0366
Exemplo 202 [(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2fenilacetil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-feniletil]carbamato de metila
Exemplo 202A
Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético
A uma solução de ácido (S)-2-amino-2-fenilacético (0,5 g, 3,31 mmols) em dioxano a 0 °C foi adicionado NaOH (5,46 g, 10,92 mmols), seguido por adição, às gotas, de cloroformiato de metila (0,51 mL, 6,62 mmols) e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante 1 h, diluída com EtOAc, lavada com HCl 1 N, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (0,35 g, 1,673 mmol, 51 %).
Exemplo 202B [(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2301 fenilacetil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletil]carbamato de metila
O Exemplo 198B (40 mg, 0,068 mmol) e Exemplo 202A (35 mg, 0,169 mmol) foram processados na mesma maneira como Exemplo 199B para fornecer o composto do título (7,5 mg, 7,7 pmols, 11 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,76 - 2,05 (m, 8 H) 2,43 2,58 (m, 4 H) 3,18 - 3,29 (m, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 2 H) 3,67 (s, 6 H) 4,82 - 4,86 (m, 2 H) 5,18 (d, J = 6,9 Hz, 2 H) 5,48 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) 5,99 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 4 H) 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,27 - 7,32 (m, 4 H) 7,32 - 7,43 (m, 10 H) 8,92 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 975 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0367
Exemplo 203 [(2S)-3-Metóxi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-metóxi-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino}fenil)-1-[4(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2iljcarbamato de metila
Exemplo 203A
Ácido (S)-(trec-butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-3-metilbutanoico
Uma solução do ácido (S)-2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoico (252 mg, 1,89 mmol) em solução saturada de bicarbonato de sódio (6,3 mL) e tetraidrofurano (6,3 mL) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butila (764 mg, 3,50 mmols), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover tetraidrofurano e a mistura foi extraída com hexanos. A fase aquosa foi esfriada a 0 °C e foi acidificada ao pH 3 por adição de solução de ácido cítrico 1 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4). Concentração a vácuo forneceu um sólido gomoso, contendo outras impurezas, além do produto desejado. Este material foi dissolvido em acetato de etila e a mistura filtrada através de um filtro Millipore para remover o material não dissolvido. O filtrado foi concentrado a vácuo e, depois de ajustar na temperatura ambiente durante uma semana, foi eventualmente solidificado para fornecer o composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,08 (s, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,29 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H). MS (-ESI) m/z (abundância rei.) 232 (100, Μ - H).
Exemplo 203B
Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metóxi-3-metilbutanoico
A uma solução do Exemplo 203A (363 mg, 1,56 mmol) em THF (7 mL) a 0 °C foi a302 dicionado NaH (373 mg, 9,34 mmols) e agitação foi continuada durante 15 min. lodometano (0,78 mL, 12,45 mmols) foi adicionado e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A solução foi extinta com H2O, diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido para fornecer o composto do título (165 mg, 0,67 mmol, 43 %). MS (ESI) m/z - 248 (M + H)+.
Exemplo 203C
Ácido (S)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
A uma solução do Exemplo 203B (163 mg, 0,66 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em NaHCO3 saturado, extraído com EtOAc, os extratos orgânicos combinados, lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em dioxano (1 mL) e NaOH 1 M (1,1 mL, 2,175 mmols) foi adicionado, seguido pela adição, às gotas, de cloroformiato de metila (0,102 mL, 1,3 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h, diluída com EtOAc, lavada com HCI 1 N, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer o composto do título (96 mg, 0,468 mmol, 71 %).
Exemplo 203D [(2S)-3-Metóxi-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-metóxi-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)carbonil]amino)fenil)-1-[4(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2il]carbamato de metila
O Exemplo 198B (80,7 mg, 0,136 mmol) e Exemplo 203C (70 mg, 0,341 mmol) foram processados na mesma maneira como Exemplo 199B para fornecer o composto do título (62 mg, 0,064 mmol, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 (s, 3 H) 1,33 (s,
H) 1,39 (s, 2 H) 1,74 - 1,82 (m, 2 H) 1,89 (s, 2 H) 1,93 - 2,16 (m, 5 H) 2,38 - 2,59 (m, 4 H)
3,16 - 3,27 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,43 - 3,56 (m, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 3,71 - 3,78 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,84 - 3,94 (m, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 4,70 - 4,81 (m, 2 H) 5,15 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) 5,58 (s, 1 H) 6,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,05 - 7,13 (m, 4 H) 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,33 - 7,50 (m,
H) 8,71 (s, 1 H) 8,92 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 967 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0368
Exemplo 204
303 ([(2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 204A
2,2’-(3,3’-((2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1-fenileno))bis(azanediil)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila e 2,2’-(3,3’-((2R,5R)-1-(4Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1-fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
A fração de éter a partir do processamento do Exemplo 55F foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea (gel de sílica, diclorometano/EtOAc) para fornecer o composto do título como uma mistura de diastereômeros trans (0,20 g, 10 %). MS (ESI) m/z = 742 (M + H)+.
Exemplo 204B ([(2S,5S)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 204A foi processado usando o método descrito nos Exemplos 19D e 19E (o ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico foi usado) para fornecer os compostos do título (60,5 mg, 22 %). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSOde) δ 0,99 - 0,81 (m, 12 H), 1,67 (dd, J = 3,4, 5,0, 3 H), 2,06 -1,79 (m, 8 H), 2,20 - 2,06 (m, 5 H), 3,52 (d, J = 2,3, 6 H), 3,63 (q, J = 7,1, 1 H), 3,88 - 3,75 (m, 1 H), 4,08 - 3,96 (m, 2 H), 4,41 (dt, J= 12,8, 25,2, 2 H), 5,11 (d, J = 28,1, 2 H), 6,24 (dd, J = 6,0, 10,9, 2 H), 6,80 (td, J = 4,2, 8,9, 2 H), 6,88 (dd, J = 5,5, 6,4, 2 H), 7,22 (ddd, J = 5,3, 10,4, 20,8, 2 H), 7,32 (d, J = 8,3, 2 H), 7,43 - 7,34 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 7,8, 2 H), 10,00 (d, J = 7,8, 2 H). MS (ESI) m/z = 856 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0369
304 ({(2R,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-3,1 -diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 205A (1S,4S)-1,4-bis(3-Nitrofenil)butano-1,4-diol
O produto a partir do Exemplo 55A foi processado usando o método descrito no Exemplo 33 para fornecer o composto do título (1,74 g, 84 %). MS (DCI) m/z - 350 (M + NH4)+.
Exemplo 205B (2R,5R)-2,5-bis(3-Nitrofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina
O produto a partir do Exemplo 205A e 4-aminobenzotrifluoreto foram processados usando o método descrito nos Exemplos 55C e 55D para fornecer o composto do título (0,27 g, 19 %). MS (ESI) m/z = 858 (M + H)+.
Exemplo 205C
3,3’-((2R,5R)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)dianilina
O produto a partir do Exemplo 205B foi processado usando o método descrito no Exemplo 55E. O composto do título foi isolado por cromatografia instantânea (gel de sílica, metanol/diclorometano). MS (ESI) m/z - 398 (M + H)+, 396 (M - H)+.
Exemplo 205D
2,2’-(3,3’-((2R,5R)-1-(4-(Trifluorometil)fenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(3,1fenileno))bis(azanedi-il)bis(oxometileno)dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
O produto a partir do Exemplo 205C foi processado usando o método descrito no Exemplo 19C, substituindo DMF por diclorometano para fornecer o composto do título (0,36 g, 77 %). MS (ESI) m/z = 792 (M + H+).
Exemplo 205E ({(2R,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 205D foi processado usando o método descrito nos Exemplos 19D e 19E (o ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico foi usado e substituindo HATU por HOBt e EDO) para fornecer o composto do título (13,5 mg, 3 %). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,08 - 0,89 (m, 12 H), 1,88 -1,73 (m, 2 H), 2,32 - 1,93 (m, 10 H), 2,62 (t, J = 6,9, 2 H), 3,64 (s, 6 H), 3,77 - 3,67 (m, 2 H), 4,00 - 3,90 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 8,0, 2 H), 4,56 - 4,45 (m, 2 H), 5,26 (d, J = 6,5, 2 H), 6,42 (d, J = 8,8, 2 H), 6,98 (d, J = 7,6, 2 H), 7,17 (d, J = 7,4, 2 H), 7,27 (t, J = 7,8, 2 H), 7,52 - 7,37 (m, 4 H). MS (ESI) m/z = 906 (M + H)+, 904 (M - H)+.
305
Figure BRPI1004894A2_D0370
Exemplo 206 ({(2R,5S)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-3,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto por exemplo 206 foi isolado a partir da purificação do Exemplo 205E (12,5 mg, 3 %). RMN de 1H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d0) δ 0,90 (dt, J = 6,2, 10,3, 12 H), 2,23 - 1,73 (m, 12 H), 2,47 - 2,39 (m, 6 H), 3,52 (d, J = 3,3, 4 H), 3,89 - 3,73 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,4, 2 H), 4,44 (dd, J = 4,9, 7,8, 2 H), 4,83 (t, J = 5,5, 2 H), 6,50 (d, J = 8,7, 2 H), 7,36 - 7,15 (m, 6 H), 7,39 (d, J = 8,7, 2 H), 7,73 - 7,57 (m, 4 H), 10,04 (d, J = 10,0, 2 H). MS (ESI) m/z = 906 (M + H)+, 904 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0371
([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{piridino-5,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{piridino-5,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Exemplo 207A
1,4-bis(6-Cloropiridin-3-il)butano-1,4-diona
Cloreto de zinco (3,04 g, 22,82 mmols), álcool terc-butílico (1,576 mL, 16,71 mmols) e dietilamina (1,731 mL, 16,71 mmols) foram combinados em benzeno (12 mL). A pasta fluida resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h até que todos os sólidos foram dissolvidos. A esta pasta fluida foi adicionado 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (2,60 g, 16,71 mmols; referência; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3087-3092),
306 seguido por 2-bromo-1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (2,61 g, 11,14 mmols; referência: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3087-3092). A solução amarela clara resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 88 h. A mistura de reação espessa foi tratada com H2SO4 5 % (10 mL), agitada durante 30 min, filtrada e seca para fornecer o composto do título (2,91 g, 85 %) como um sólido.
Exemplo 207B
1.4- bis(6-Cloropiridin-3-il)butano-1,4-diol
O produto a partir do Exemplo 207A (2,90 g, 9,38 mmols) e boro-hidreto de sódio (0,745 g, 19,70 mmols) foram combinados em etanol (94 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 6 h. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi particionado entre acetato de etila e HCI 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título (2,62 g, 89 %).
Exemplo 207C
Dimetanossulfonato de 1,4-bis(6-cloropiridin-3-il)butano-1,4-di-ila
O produto a partir do Exemplo 207B (2,23 g, 7,12 mmols) e trietilamina (2,98 mL, 21,36 mmols) foram combinados em diclorometano (50 mL). A mistura foi esfriada a -20 °C e cloreto de metanossulfonila (1,383 mL, 17,80 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado para fornecer o produto do título (aproximadamente 3,34 g) que foi diretamente usado na reação seguinte.
Exemplo 207D
5.5- (1 -(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-cloropiridina)
O produto a partir do Exemplo 207C (3,34 g, 7,12 mmols) e 4-terc-butilanilina (6,38 g, 42,7 mmols) foram combinados em DMF (20 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e HCI 1 M. A camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/hexano (5 a 30 %) para fornecer o composto do título (2,95 g, 97 %) como um sólido amarelo como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 207E ([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{piridino-5,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{piridino-5,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 207D (0,171 g, 0,40 mmol), 0 produto a partir do Exemplo 116C (0,326 g, 1,200 mmol), carbonato de césio (0,365 g, 1,120 mmol),
307 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,022 g, 0,024 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5di-il)bis(difenilfosfina) (0,042 g, 0,072 mmol) foram combinados em dioxano (4 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol/diclorometano (1 a 4 %) para fornecer o composto do título (5 mg, 1 %) como uma mistura de diastereômeros trans. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J = 6,41 Hz, 6 H) 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 6 H) 1,12 (s, 9 H) 1,68 - 1,75 (m, 2 H) 1,81 - 1,99 (m, 8 H) 2,07 - 2,18 (m, 2 H) 2,50 - 2,53 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 - 3,64 (m, 2 H) 3,78 - 3,86 (m, 2 H) 3,98 - 4,03 (m, 2 H) 4,55 4,63 (m, 2 H) 5,27 (d, J = 6,26 Hz, 2 H) 6,18 - 6,27 (m, 2 H) 6,99 (dd, J = 8,77, 1,60 Hz, 2 H) 7,28 - 7,37 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 8,62, 2,06 Hz, 2 H) 7,96 (d, J = 8,39 Hz, 2 H) 8,12 - 8,20 (m, 2 H) 10,53 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 896,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0372
([(2S,5S)-1-Fenilpirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila e ([(2R,5R)-1fenilpirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1 -di-il[(2S)-3-metil-1 oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O composto do título foi isolado a partir do Exemplo 85C como um produto adicional. RMN de ’H (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,83 - 0,88 (m, 6 H), 0,88 - 0,94 (m, 6 H), 1,60 - 1,65 (m, 2 H), 1,79 - 2,02 (m, 8 H), 2,06 - 2,18 (m, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 3,55 3,64 (m, 2 H), 3,75 - 3,83 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,38 - 4,43 (m, 2 H), 5,16 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,39 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,09 - 7,14 (m, 4 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,45 - 7,50 (m, 4 H), 9,97 (s, 2 H). MS m/z = 838,4 (M + H)*.
Figure BRPI1004894A2_D0373
Exemplo 209 ({(2S,5S)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il}bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
308
O produto a partir do Exemplo 23C foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com 40 % de 2-PrOH:EtOH (1:1)/60 % de hexanos. O composto do título foi o primeiro de 2 componentes a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (s, 18 H), 1,61 - 1,73 (m, 2 H), 1,75 - 1,93 (m, 4 H), 1,94 - 2,06 (m, 2 H), 2,08 - 2,21 (m, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,57 - 3,70 (m, 2 H), 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 4,38 - 4,48 (m, 2 H), 5,27 (d, J = 6,51 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,25 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 10,02 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 951,6 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0374
({(2R,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]pirrolidino-2,5-di-il)bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]))biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 23C foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com 40 % de 2-PrOH:EtOH (1:1)/60 % de hexanos. O composto do título foi o segundo de 2 componentes a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,96 (s, 18 H), 1,64-1,75 (m, 2 H), 1,76 - 1,93 (m, 4 H), 1,94-2,06 (m, 2 H), 2,07 - 2,21 (m, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H), 3,70 - 3,86 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 4,38 - 4,47 (m, 2 H), 5,28 (d, J = 6,18 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,25 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 10,03 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 951,4 (M + Hf.
Figure BRPI1004894A2_D0375
([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S,3R)-3-metil-1-oxopentano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 25 foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com 50 % de 2-PrOH:EtOH (1:1)/50 % de hexanos. O composto do título foi o segundo de 2 componentes a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ ppm 0,76-0,92 (m, 12 H), 1,05-1,19 (m, 2 H), 1,37- 1,54 (m, 2 H), 1,57 - 1,70 (m, 2
309
Η), 1,69 - 1,96 (m, 6 Η), 1,94 - 2,07 (m, 2 Η), 2,07 - 2,22 (m, 2 Η), 3,53 (s, 6 Η), 3,55 - 3,64 (m, 2 Η), 3,69 - 3,83 (m, 2 Η), 4,17 - 4,28 (m, 2 Η), 4,42 (dd, J = 7,81,5,20 Hz, 2 H), 5,16 (d,
J = 6,29 Hz, 2 H), 6,20 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H), 6,77 (t, J = 8,95 Hz, 2 H), 7,13 (d, J =
8,46 Hz, 4 H), 7,49 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 9,97 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 884,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0376
([(2R,5R)-1-(4-Fluorofenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S,3S)-3-metil-1-oxopentano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O produto a partir do Exemplo 24 foi separado por cromatografia quiral em uma coluna semi-prep. AD-H Chiralpak, eluindo com 50 % de 2-PrOH:EtOH (1:1)/50 % de hexanos. O composto do título foi o segundo de 2 componentes a eluir. RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ ppm 0,80 (t, J = 7,37 Hz, 6 H), 0,88 (d, J = 6,72 Hz, 6 H), 1,02-1,18 (m, 2 H), 1,41 1,59 (m, 2 H), 1,59 - 1,75 (m, 4 H), 1,80 - 1,95 (m, 4 H), 1,95 - 2,06 (m, 2 H), 2,08 - 2,23 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,56 - 3,67 (m, 2 H), 3,74 - 3,89 (m, 2 H), 4,07 (t, J = 8,95 Hz, 2 H), 4,39 4,47 (m, 2 H), 5,16 (d, J = 6,18 Hz, 2 H), 6,20 (dd, J = 9,22, 4,45 Hz, 2 H), 6,78 (t, J = 8,95 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 4 H), 7,35 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 9,99 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 884,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0377
Exemplo 213
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-aminofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin2-il]fenil}-L-prolinamida
A uma solução do produto a partir do Exemplo 37B (17,7 mg, 0,065 mmol) e o produto a partir do Exemplo 37E (50 mg, 0,130 mmol) em DMSO anidro (1,3 mL) foram adicionados HATU (27,1 mg, 0,071 mmol) e base de Hunig (0,015 mL, 0,084 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min, e depois foi particionada entre H2O (5 mL) e EtOAc (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O agente de secagem foi separado por filtração, e solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradien310 te de solvente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título (20 mg,
%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,72 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,72
Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,52- 1,66 (m, 2 H), 1,79 - 2,06 (m, 4 H), 2,06-2,20 (m, 1 H), 2,342.47 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,56 - 3,67 (m, 1 H), 3,74 - 3,87 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 8,51 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J = 8,08, 4,83 Hz, 1 H), 4,83 - 4,94 (m, 2 H), 5,02 (d, J = 7,16 Hz, 0,5 H), 5,08 (d, J = 7,59 Hz, 0,5 H), 6,18 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 6,48 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,57 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,35 Hz, 1 H),
7.48 (d, J = 8,57 Hz, 2 H), 9,97 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 640,3 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0378
Exemplo 214 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azanedi-il)bis(oxometileno))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2'-(4,4’-((2S,5S)-1-(4terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azanediil)bis(oxometileno))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Exemplo 214A
1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-dicarboxilato de dietila
Uma solução de meso-2,5-dibromoadipato de dietila (2,0 g, 5,55 mmols) e 4-tercbutilanilina (3,32 g, 22,22 mmols) em dimetoxietano (12 mL) foi agitada em refluxo durante 10 h. A mistura esfriada foi particionada entre EtOAc (100 mL) e HCI aquoso 1 N (2 x 100 mL), e a camada orgânica foi seca em Na2SO4. O agente de secagem foi separado por filtração, e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 20 % de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título como um óleo (1,95 g, quant.). RMN de 1H indicou uma mistura 3:2 de isômeros de pirrolidina cis:trans.
Exemplo 214B
Ácido 1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-dicarboxílico
A uma solução do produto a partir do Exemplo 214A (1,95 g, 5,61 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (0,95 g, 23,8 mmols) em H2O (10 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo em ca. 10 mL e foi vertida em HCI 1 N (50 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O agente de secagem foi separado por filtração, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o
311 composto do título como um sólido laranja claro (1,42 g, 87 %) como uma mistura de estereoisômeros.
Exemplo 214C
Ácido trans-1 -(4-terc-butilfenil)pirrolidino-2,5-dicarboxílico
O produto a partir do Exemplo 214B foi submetido à cromatografia em coluna C18 em gel de sílica usando um gradiente de solvente de 10 a 60 % de acetonitrila em H2O (TFA 0,1 %). O composto do título foi o primeiro de 2 componentes principais a eluir.
Exemplo 214D
1,1’-(trans-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(2-diazoetanona)
A uma solução do produto a partir do Exemplo 214C (0,963 g, 3,31 mmols) em CH2CI2 (20 mL) seco a 0 °C foi adicionado cloreto de oxalila (1,157 mL, 13,22 mmols), seguido por 2 a 3 gotas de DMF, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min até que nenhuma borbulhagem adicional foi observada. A mistura esfriada foi concentrada por evaporação com N2 seco, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) seco. À solução a 0 °C foi adicionada uma solução de diazometano em Et2O (-0,6 M, 20 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (0,54 g, 48 %).
Exemplo 214E
4,4’-(trans-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)ditiazol-2-amina
Uma solução do produto a partir do Exemplo 214D (0,50 g, 1,47 mmol) em Et2O (10 mL) foi tratada, às gotas, com brometo de hidrogênio aquoso 48 % (0,500 mL, 4,42 mmols). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. Água (1 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com Et2O (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (15 mL). À solução resultante foi adicionada tioureia (0,45 g, 5,89 mmols), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e depois concentrada em ca. 1 mL. Água (10 mL) foi adicionada, e o pH foi neutralizado usando NaHCO3 aquoso saturado. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer o composto do título (0,455 g, 77 %).
Exemplo 214F
2,2’-(4,4’-(trans-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azanediil)bis(oxometileno))dipirrolidino-1 -carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Uma mistura do produto a partir do Exemplo 214E (0,2 g, 0,501 mmol), ácido (S)-1 (terc-butoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (0,431 g, 2,002 mmols), e cloridreto de N1((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,151 g, 6,01 mmols) em DMF (4
312 mL) e piridina (4 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre HCI aquoso 1 N e EtOAc (3 x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O agente de secagem foi separado por filtração, e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de solvente de 0 a 100 % de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (0,28 g, 71 %) como uma mistura de diastereômeros trans.
Exemplo 214G (2S,2'S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azanedi-il)bis(oxometileno))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila e (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azanediil)bis(oxometileno))bis(pirrolidino-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetila
Uma solução do produto a partir do Exemplo 214F foi agitada em HCI 2 N em dioxano (0,4 mL) durante 1 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido ao procedimento descrito no Exemplo 10 para fornecer o composto do título como mistura de diastereômeros trans. RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,97 (m, 14 H), 1,12 - 1,16 (m, 9 H), 1,69-2,06 (m, 8 H), 2,08-2,22 (m, 2 H), 3,51 - 3,57 (m, 6 H), 3,57 3,68 (m, 2 H), 3,77 - 3,91 (m, 2 H), 3,95 - 4,06 (m, 2 H), 4,47 - 4,59 (m, J = 7,16 Hz, 1 H), 5,08 - 5,17 (m, 2 H), 6,31 (t, J = 8,24 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 21,04 Hz, 2 H), 7,02 (dd, J = 8,67, 6,40 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 12,24 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0379
Exemplo 215 ([3-Bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
A uma suspensão do produto a partir do Exemplo 51 (455 mg, 0,534 mmol) em CH2CI2 (2,7 mL) foi adicionada uma mistura de 1-bromopirrolidino-2,5-diona (95 mg, 0,534 mmol) em CH2CI2 (2,7 mL). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente depois concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter dietílico para fornecer uma mistura de compostos que foi submetida à purificação por HPLC em fase reversa e eluída com um gradiente de 60 a 100 % de MeOH em acetato de amônio (10 mM) para fornecer o composto do título (84 mg, 17 % de rendimento). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSOde) δ 10,06 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,7, 2 H), 7,41 (d, J = 8,7, 2 H), 7,30 (d, J =
313
7,7, 2 Η), 7,15 - 7,03 (m, 6 Η), 6,98 (d, J = 8,7, 2 Η), 6,53 (s, 1 Η), 4,45 - 4,33 (m, 2 Η), 4,01 (t, J = 7,7, 2 H), 3,85 - 3,73 (m, 2 H), 3,66 - 3,54 (m, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 2,20 - 2,05 (m, 2 H),
2,03 - 1,77 (m, 8 H), 0,97 - 0,79 (m, 12 H). MS (ESI, Μ + H) m/z = 933.
Figure BRPI1004894A2_D0380
([3,4-Dibromo-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il]bis{benzeno-4,1 -d iilcarbamoil(2S)piiTolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
O composto do título foi formado como um produto adicional no Exemplo 215. A mistura de produtos foi submetida à purificação por HPLC em fase reversa e eluída com um gradiente de 60 a 100 % de MeOH em acetato de amônio (10 mM) para fornecer o composto do título (125 mg, 23 % de rendimento). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (bs, 2 H), 7,47 (d, J = 8,7, 4 H), 7,33 - 7,27 (m, 2 H), 7,13 - 7,01 (m, 8 H), 4,43 - 4,35 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 8,4, 2 H), 3,84 - 3,74 (m, 2 H), 3,65 - 3,55 (m, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 2,21 2,05 (m, 2 H), 2,05 - 1,78 (m, 8 H), 0,91 (d, J = 6,7, 6 H), 0,86 (d, J = 6,6, 6 H). MS (ESI, M + H) m/z = 1011.
Figure BRPI1004894A2_D0381
O composto do título foi formado como um subproduto no Exemplo 215. A mistura de produtos foi submetida à purificação por HPLC em fase reversa e eluída com um gradiente de 60 a 100 % de MeOH em acetato de amônio (10 mM) para fornecer o composto do título (61 mg, 12 % de rendimento). RMN de 1H (base livre) (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 2 H), 7,41 (d, J = 8,7, 2 H), 7,38 (d, J = 8,9, 2 H), 7,29 (d, J = 6,6, 2 H), 7,14 (d, J = 7,3, 1 H), 7,11 - 7,05 (m, 3 H), 7,01 - 6,93 (m, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7, 2 H), 4,37 (dd, J = 4,9, 7,4, 2 H), 4,00 (t, J = 8,4, 2 H), 3,84 - 3,74 (m, 2 H), 3,64 - 3,55 (m, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 2,19 - 2,05 (m, 2 H), 2,03 -1,78 (m, 8 H), 1,23 (s, 9 H), 0,91 (dd, J = 2,1,6,6, 6 H), 0,86 (d, J = 6,4, 6 H). MS (ESI, Μ + H) m/z = 989.
Figure BRPI1004894A2_D0382
314
Exemplo 218 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazoi3-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 218A
4-Bromo-N’-(4-bromobenzoil)benzoil-hidrazida
Quantidades equimolares foram dissolvidas de 4-bromobenzo-hidrazida (1,097 g, 5 mmols) e cloreto de 4-bromobenzoila (1,120 g, 5 mmols) em piridina anidra (25 mL) sob nitrogênio e aquecidas em refluxo (banho de óleo a 135 °C) durante 6 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em EtOH absoluto (100 mL), e esfriada em um refrigerador durante a noite para fornecer cristais brancos. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com EtOH absoluto (2x5 mL) e secos a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (953 mg, 48 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSOde) δ ppm 7,75 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 4 H), 10,63 (s, 2 H). MS (ESI-) m/z = 395/397/399 (M - H)‘ com dois bromos.
Exemplo 218B
3,5-bis(4-Bromofenil)-4-(4-terc-butilfenil)-4H-1,2,4-triazol
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL seco em estufa, equipado com um septo e purgado com nitrogênio, 4-terc-butilanilina (450 mg, 3,01 mmols) foi dissolvida em 1,2diclorobenzeno anidro (1,5 mL) e a solução esfriada a 0 °C. Uma solução de oxicloreto de fósforo (0,047 mL, 0,502 mmol) em 1,2-diclorobenzeno anidro (0,5 mL) foi lentamente adicionada, às gotas, a partir de uma seringa à prova de gás. Após a conclusão de adição, o banho de esfriamento foi removido e agitado na temperatura ambiente durante 1 h para formar a fosforiltriamida in situ (a reação tornou-se progressivamente turva). Depois, o produto do Exemplo 218A (200 mg, 0,502 mmol) foi adicionado, o septo substituído por um condensador de refluxo e a reação foi aquecida em um banho de óleo a 200 °C durante 4 h. Uma solução marrom clara foi esfriada até a temperatura ambiente, depois colocada em um refrigerador durante 3 dias e um sólido branco amarelado foi coletado (20 mg, subproduto 4bromo-N-(4-terc-butilfenil)benzamida) por filtração a vácuo. O filtrado foi tratado com hexanos (~50 mL) e a solução turva esfriada em um refrigerador durante 30 min. Um sólido branco amarelado (73 mg) foi coletado por filtração a vácuo e o filtrado concentrado por evaporação rotativa em uma solução do produto em 1,2-diclorobenzeno. O último foi purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, leito de 3,8 x 15 cm, gradiente de CH2CI2, 20 % de EtOAc/CH2CI2 e 30 % de EtOAc/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco macio (154 mg, 60 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 7,06 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,43 (d, J = 8,57 Hz, 4 H), 7,46 (d, J = 8,57 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z = 510/512/514 (M + H)+ com dois bromos.
315
Exemplo 218C
4-(4-terc-Butilfenil)-3,5-bis((4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4H1,2,4-triazol
Um frasco de fundo redondo de 25 mL seco em estufa foi carregado e purgado com nitrogênio, com o produto do Exemplo 218B (144,2 mg, 0,282 mmol), bis(pinacalato)diboro (215 mg, 0,846 mmol), acetato de potássio (90 mg, 0,917 mmol) e dioxano anidro (1,5 mL). A mistura foi difundida com nitrogênio durante 30 min, complexo 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)dicloreto diclorometano adicionado (23,03 mg, 0,028 mmol), novamente difundida com nitrogênio durante 5 min, o septo de borracha substituído por uma rolha de vidro, e aquecida em um banho de óleo (85 °C) durante 2 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada a vácuo através de um pequeno leito de Celite 545, o catalisador foi completamente lavado com CH2CI2, e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa em um óleo marrom escuro, purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, coluna de 10 g Alltech Extract-Clean, EtOAc/CH2CI2 1:1) para fornecer um sólido bege escuro (230 mg), novamente purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, coluna de 10 g Alltech Extract-Clean, 3 % de MeOH/CH2CÍ2), eluindo para fornecer o composto do título como um sólido bege (171 mg, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 1,33 (s, 24 H), 7,06 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,38 - 7,47 (m, 6 H), 7,71 (d, J = 7,92 Hz, 4 H). MS (ESI+) m/z = 606 (M + H)+, 1211 (2M + H)+.
Exemplo 218D
2,2’-(4,4’-(4,4’-(4-(4-terc-Butilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3,5-di-il)bis(4,1-fenileno))bis(1Himidazol-4,2-di-il))dipirrolidino-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butila
Um tubo de micro-ondas purgado com nitrogênio (tamanho M, 5 mL) foi carregado com o produto do Exemplo 218C (171 mg, 0,282 mmol), o produto do Exemplo 26D (223 mg, 0,706 mmol), e uma mistura de EtOH absoluto (1,5 mL) e tolueno (1,5 mL), depois carbonato de sódio aquoso 1 M (0,706 mL, 0,706 mmol) foi adicionado e a mistura foi difundida com nitrogênio durante 20 min. O complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(ll)dicloreto diclorometano (23,07 mg, 0,028 mmol) foi adicionado, novamente difundido com nitrogênio durante 5 min, o tubo foi vedado com uma tampa fixada de alumínio, e aquecido em um reator de micro-ondas (Personal Chemistry Emrys Creator) com agitação a 100 °C durante 1 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída em EtOAc (75 mL), lavada com H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa em um sólido amarelo (330 mg) purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, 3,8 x 15 cm, gradiente de 4 %, 6 %, 8 %, e 10 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (135 mg, 58 %). MS (ESI+) m/z = 824 (M + H)+.
Exemplo 218E
316
4-(4-terc-Butilfenil)-3,5-bis(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)fenil)-4H-1,2,4triazol
O produto do Exemplo 218D (131,5 mg, 0,160 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 anidro (2 mL) sob nitrogênio, ácido trifluoroacético (1 mL, 12,85 mmols) foi adicionado e agitado a 25 °C durante 30 min. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi absorvido em 20 % de iPrOH/CHCI3 (50 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL), a fase aquosa foi extraída com 20 % de iPrOH/CHCI3 (2 x 25 mL), os extratos combinados orgânicos foram secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi absorvido em CH2CI2/hexanos 1:5 v/v e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro (114 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,30 (s, 9 H), 1,66 -1,94 (m, 6 H), 1,98 - 2,12 (m, 2 H), 2,80 - 3,07 (m, 4 H), 3,70 - 3,86 (m, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 2 H), 4,34 (d, J = 4,01 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8,08 Hz, 6 H), 7,47 - 7,57 (m, 4 H), 7,68 (d, J = 8,35 Hz, 4 H), 11,90 (s, 2 H). MS (ESI+) 624 (M + Hf; (ESI-) m/z = 622 (Μ - H).
Exemplo 218F {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Em um fiasco de fundo redondo de 5 mL seco em estufa e purgado com nitrogênio, o produto do Exemplo 218E (50 mg, 0,080 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 mL), e esfriado a 0 °C. Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (29,5 mg, 0,168 mmol), HOBt hidratado (27,6 mg, 0,180 mmol), EDAC (35,3 mg, 0,180 mmol) e N-metilmorfolina (0,035 mL, 0,321 mmol) foram sequencialmente adicionados. A solução foi agitada a 25 °C durante 15 h. A reação foi diluída em EtOAc (50 mL), lavada com NaHCQj aquoso saturado (25 mL), H2O (3 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa em um sólido branco amarelado (72 mg) purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, coluna de 10 g Alltech Extract-Clean, gradiente de 6 a 8 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (49 mg, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (d, J = 6,72 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,72 Hz, 6 H), 1,29 (s, 9 H), 1,79 - 2,01 (m, 5 H), 2,03 - 2,22 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,70 - 3,86 (m, 4 H), 4,04 (t, J = 8,35 Hz, 2 H), 5,04 (dd, J = 6,67, 3,20 Hz, 2 H), 7,23 - 7,43 (m, 8 H), 7,48 - 7,60 (m, 4 H), 7,61 - 7,73 (m, 4 H), 11,77 -12,21 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z = 939 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0383
317
Exemplo 219 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-Ciclo-hexilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Exemplo 219A
3,5-bis(4-Bromofenil)-4-(4-ciclo-hexilfenil)-4H-1,2,4-triazol
Em um frasco de fundo redondo de 10 mL seco em estufa, equipado com um septo e purgado com nitrogênio, 4-ciclo-hexilanilina (545 mg, 3,01 mmols) foi dissolvida em 1,2diclorobenzeno anidro (1,5 mL) e a solução esfriada a 0 °C. Uma solução de oxicloreto de fósforo (78 mg, 0,502 mmol) em 1,2-diclorobenzeno anidro (0,5 mL) foi lentamente adicionada, às gotas, a partir de uma seringa à prova de gás. A reação tomou-se um gel sólido não agitável; o banho de esfriamento foi removido, 1,2-diclorobenzeno adicional (0,5 mL) foi adicionada, a mistura sonicada e a suspensão espessa agitada na temperatura ambiente durante 1 h para formar a fosforiltriamida in situ. O produto do Exemplo 218A (200 mg, 0,502 mmol) foi adicionado, o septo substituído por um condensador de refluxo, e a reação foi aquecida em um banho de óleo a 200 °C durante 4 h sob nitrogênio. A reação tornou-se rapidamente uma solução dourada homogênea após o refluxo. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e purificada por cromatografia instantânea (gel de sílica, 3,8 x 15 cm, gradiente de CH2CI2 a 20 % de EtOAc/CH2CI2 a 40 % de EtOAc/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco macio (201 mg, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,19-1,33 (m, 1 H) 1,35 - 1,50 (m, 4 H) 1,78 (d, J = 14,42 Hz, 1 H) 1,84-1,98 (m, 4 H) 2,51 - 2,65 (m, 1 H) 7,04 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,28 (d, J = 8,57 Hz, 6 H) 7,43 (d, J = 8,57 Hz, 4 H). MS (ESI+) m/z = 536/538540 (M + H)+, 1072/1074/1076 (2M + H)+ com dois bromos.
Exemplo 219B
4-(4-Ciclo-hexilfenil)-3,5-bis(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)-4H1,2,4-triazol
Um frasco de fundo redondo de 10 mL seco em estufa purgado com nitrogênio foi carregado com o produto do Exemplo 219A (100 mg, 0,186 mmol), bis(pinacalato)diboro (142 mg, 0,558 mmol), acetato de potássio (59,4 mg, 0,605 mmol) e dioxano anidro (3 mL). A mistura branca espessa foi difundida com nitrogênio durante 30 min, complexo 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)dicloreto diclorometano (15,20 mg, 0,019 mmol) foi adicionado, novamente difundida com nitrogênio durante 5 min, 0 septo de borracha foi substituído por uma rolha de vidro, e aquecido em um banho de óleo (85 °C). A reação tornou-se homogênea após o aquecimento e escureceu com o passar do tempo até se tornar marrom avermelhada. TLC (SiO2, 50 % de EtOAc/CH2CI2). Depois de 2 h, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente, bis(pinacalato)diboro adicional (71 mg, —1,5 equiv) e aceta318 to de potássio (30 mg, ~1,75 equiv) foram adicionados e aquecidos durante 1 h a 85 °C. A reação marrom foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada a vácuo através de um pequeno leito de Celite 545, os sólidos foram completamente lavados e coletados com CH2CI2 e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa em uma espuma marrom. Purificada por cromatografia instantânea em gel de sílica (coluna Alltech Extract-Clean, leito de 10 g), eluindo com 30 % de EtOAc/CH2CI2 para fornecer o produto como um óleo marrom claro (190 mg). Novamente purificada por cromatografia instantânea em gel de sílica (coluna Alltech Extract-Clean, leito de 10 g), eluindo com 3 % de MeOH/CH2CI2 para fornecer o composto do título como uma espuma bege clara (122 mg, 100 %). MS (ESI+) m/z = 632 (M + H)+, 1263 (2M + H)+.
Exemplo 219C {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-Ciclo-hexilfenil)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-4H-1,2,4-triazol3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Um tubo de micro-ondas purgado com nitrogênio (tamanho M, 5 mL) foi carregado com o produto do Exemplo 219B (118 mg, 0,187 mmol), o produto do Exemplo 126G (174 mg, 0,467 mmol), e uma mistura de EtOH absoluto (1 mL) e tolueno (1 mL), depois carbonato de sódio aquoso 1 M (0,467 mL, 0,467 mmol) foi adicionado e a mistura foi difundida com nitrogênio durante 20 min. O complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)dicloreto diclorometano (15,26 mg, 0,019 mmol) foi adicionado, a mistura novamente difundida com nitrogênio durante 5 min, o tubo foi vedado com uma tampa fixada de alumínio, e aquecido em um reator de micro-ondas (Personal Chemistry Emrys Creator) com agitação a 100 °C durante 1 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída em EtOAc (50 mL), lavada com H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), a fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa em um sólido purificado por cromatografia instantânea (gel de sílica, gradiente da etapa 5 % a 8 % a 10 % de MeOH/CH2CI2) para fornecer o produto como um sólido castanho (72 mg) que foi ~85 % puro (2 impurezas principais). O produto impuro foi dissolvido em MeOH/DMSO 1:1 v/v (1,5 mL) e purificado por HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm com cartucho Prep Pak, 40 x 100 mm, 6 pm, Nova Pak HR-Ci8), eluindo durante 30 min com um gradiente de 95:5 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN a 25:75 de TFA 0,1 % em H2O/AcCN, depois a AcCN 100 % a 20 mL/min durante 10 min. As frações puras foram concentradas por evaporação rotativa (banho-maria a 35 °C) em um volume pequeno, particionadas entre 20 % de iPrOH/CHCI3 (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL), as camadas separadas, o extrato orgânico foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado por evaporação rotativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (34 5 mg, 19 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,83 (d, J = Q,72 Hz, 6 H) 0,86 (d, J = 6,72 Hz, 6 H) 1,29 -1,47 (m, 5 H) 1,65 - 2,01 (m, 12 H) 2,04 - 2,21 (m, 4
319
Η) 3,53 (s, 6 Η) 3,72 - 3,84 (m, 4 Η) 4,04 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 5,04 (dd, J = 6,89, 3,20 Hz, 2
H) 7,23 - 7,40 (m, 10 H) 7,51 - 7,72 (m, 6 H) 11,84 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 965 (M + H)+.
Os Exemplos 220 a 308 foram preparados na forma análoga, de acordo com os métodos e condições ilustrados nos esquemas precedentes e exemplos.
Figure BRPI1004894A2_D0384
Exemplo 220 {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 13,55 Hz, 18 H), 1,07 (s, 9 H),
1,62 -1,78 (m, 2 H), 1,91 - 2,09 (m, 4 H), 2,10 - 2,26 (m, 4 H), 2,54 - 2,62 (m, 2 H), 3,55 (s, 6 H), 3,74 - 3,90 (m, 4 H), 4,23 (dd, J = 8,78, 4,55 Hz, 2 H), 5,09 - 5,23 (m, 2 H), 5,31 - 5,43 (m, 2 H), 6,26 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,84 - 6,97 (m, 2 H), 7,06 (dd, J = 8,29, 2,55 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 9,43 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,45 (d, J =
8,24 Hz, 1 H), 12,02 (s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 916 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0385
([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1 H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2R)-1-oxo-2-fenilpropano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,03 - 1,10 (m, 9 H), 1,49 - 1,58 (m, 2 H), 1,67 (d, J= 16,70 Hz, 6 H), 1,70 - 1,95 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 2,35-2,43 (m, 1 H), 2,97 3,11 (m, 2 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 3,50 (s, 6 H), 3,61 - 3,91 (m, 1 H), 5,08 - 5,22 (m, 2 H), 5,29 - 5,49 (m, 2 H), 6,21 - 6,39 (m, 2 H), 6,84 - 6,99 (m, 2 H), 7,07 - 7,50 (m, 17 H), 7,53 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,61 (s, 2 H), 12,10 (dois s, 2 H). MS (ESI+) m/z = 984 (M + H)+.
320
Figure BRPI1004894A2_D0386
(2R,2’R)-1,r-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol5,2-di-il(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis(2-amino-2-fenilpropan-1-ona)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,10 (s, 9 H), 1,55 - 1,66 (m, 3 H), 1,68 1,82 (m, 4 H), 1,83 - 2,02 (m, 5 H), 1,93 (s, 6 H), 2,12 - 2,31 (m, 3 H), 2,57 (d, J = 3,90 Hz, 2 H), 5,26 - 5,36 (m, 2 H), 5,41 - 5,57 (m, 2 H), 6,30 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,17 - 7,31 (m, 2 H), 7,38 (s, 2 H), 7,47 - 7,66 (m, 13 H), 8,43 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z = 868 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0387
{(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(2-{(2S,4S)-4-hidróxi-1-[N(metoxicarbonil)-0-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1 Hbenzimidazol-2-il}-4-hidroxipirrolidin-1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J = 5,96 Hz, 6 H), 1,09 (s, 9 H), 1,74 (d, J =
5,64 Hz, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 3 H), 2,96 - 3,03 (m, 1 H), 3,10 (s, 6 H), 3,55 (s, 6 H), 3,72 (dd, J= 9,65, 2,39 Hz, 3 H), 3,94 (dd, J = 10,25,4,72 Hz, 2 H), 4,23 - 4,33 (m, 2 H), 4,38 (t, J = 7,10 Hz, 1 H), 4,44 4,53 (m, 2 H), 5,26 (dd, J = 8,46,4,23 Hz, 2 H), 5,49 (d, J = 5,53 Hz, 2 H), 6,25 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,22 (d, J= 8,46 Hz, 2 H), 7,37 (d, J= 7,59 Hz, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 7,92 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z = 952 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0388
321
Exemplo 224 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolid in-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1 -[4-(1 -metóxi-2-metilpropan-2il)fenil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-ll}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,74 - 0,93 (m, 12 H) 1,04 (s, 6 H) 1,69 (d, J = 4,34 Hz, 2 H) 1,85 -1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,03 (m, 6 H) 2,13 - 2,25 (m, 2 H) 2,53 - 2,63 (m, 4 H) 3,11 (s, 3 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 4,05 - 4,15 (m, 2 H) 5,09 - 5,19 (m, 2 H) 5,32 5,41 (m, 2 H) 6,25 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,87 (ddd, J = 8,89, 4,77, 4,55 Hz, 2 H) 7,07 (t, J = 7,37 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 12,00 -12,09 (m, 2 H). MS ESI+ 918.
Figure BRPI1004894A2_D0389
{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -[4-(1 -Hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,76 - 0,91 (m, 12 H) 1,01 (d, J = 2,60 Hz, 6 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 1,91 (dd, J = 14,42, 6,83 Hz, 2 H) 1,95 - 2,05 (m, 4 H) 2,14 - 2,23 (m, 4 H) 2,54 - 2,60 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,76 - 3,87 (m, 4 H) 4,11 (q, J = 4,77 Hz, 4 H) 4,42 (s, 1 H) 5,09 - 5,17 (m, 2 H) 5,31 - 5,40 (m, 2 H) 6,25 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,83 - 6,92 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 7,21 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 11,99 - 12,06 (m, 2 H). MS ESI+ m/z = 904,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0390
Exemplo 226 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5322 il}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,73 - 0,91 (m, 12 H) 1,79 - 1,95 (m, 4 H) 1,96 - 2,06 (m, 4 H) 2,15 - 2,27 (m, 2 H) 2,69 - 2,76 (m, 2 H) 3,43 - 3,50 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,78 - 3,88 (m, 4 H) 4,01 - 4,10 (m, 2 H) 5,11 - 5,18 (m, 2 H) 5,32 - 5,41 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 7,27 (dd, J = 8,24, 2,39 Hz, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 2 H) 7,64 - 7,70 (m, 2 H) 12,12 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 983,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0391
Exemplo 227 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butil-2,6-dimetilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,77 - 0,89 (m, 12 H) 1,02 (s, 9 H) 1,84 2,05 (m, 10 H) 2,13 - 2,19 (m, 4 H) 2,24 - 2,30 (m, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,80 (s, 4 H) 4,04 (t, J = 8,08 Hz, 2 H) 5,07 - 5,14 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 6,61 (dd, J = 5,10, 2,71 Hz, 2 H) 7,06 (dd, J = 11,87, 8,51 Hz, 2 H) 7,20-7,37 (m, 6 H) 11,89 (s, 1 H) 11,99 (s, 1 H). MS ESI+ m/z = 916,6
Figure BRPI1004894A2_D0392
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4-fenilciclo-hexil)pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,78 - 0,93 (m, 12 H) 1,15 - 1,44 (m, 4 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H) 1,67- 1,78 (m, 2 H) 1,84 -1,96 (m, 4 H) 1,98 - 2,10 (m, 4 H) 2,14 - 2,27 (m, 4 H) 2,67 - 2,75 (m, 2 H) 3,07 - 3,21 (m, 1 H) 3,45 - 3,52 (m, 1 H) 3,54 (s, 6 H) 3,78 323
3,91 (m, 4 Η) 4,03 - 4,13 (m, 2 Η) 4,64 - 4,73 (m, 2 Η) 5,17 (d, J = 4,88 Hz, 2 H) 7,00 - 7,06 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 7,32 Hz, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 7,30 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,38 (d, J =
8,02 Hz, 1 H) 7,43 - 7,50 (m, 3 H) 12,00 (s, 2 H). MS ESLD+ m/z = 914.
Figure BRPI1004894A2_D0393
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil]pirrolidin2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d8) d ppm 0,73 - 0,94 (m, 12 H) 1,41 - 1,60 (m, 6 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,05 (m, 4 H) 2,14 - 2,24 (m, 4 H) 2,37 - 2,46 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,86 (m, 7 H) 4,02 - 4,10 (m, 2 H) 5,09 - 5,17 (m, 2 H) 5,32 5,39 (m, 2 H) 6,26 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 6,72 - 6,81 (m, 2 H) 7,06 (t, J = 7,64 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 12,00 - 12,05 (m, 2 H). MS ESLD+ m/z = 917 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0394
{(2S)-1 -[(2S,4S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-hidróxi-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}-4-hidroxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d8) d ppm 0,67 - 0,91 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,69 (d, J = 3,97 Hz, 2 H) 1,78 -1,89 (m, 2 H) 2,01 (d, J = 13,12 Hz, 2 H) 2,37 - 2,44 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,67 (d, J = 10,07 Hz, 2 H) 3,95 - 4,07 (m, 4 H) 4,38 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 6,25 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 6,34 (s, 2 H) 6,86 - 6,94 (m, 2 H) 7,09 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,22 7,33 (m, 4 H) 7,39 - 7,51 (m, 2 H) 12,27 (d, J = 21,05 Hz, 2 H). MS ESLD+ m/z = 920.
324
Figure BRPI1004894A2_D0395
Exemplo 231 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-[(2R,5R)-1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H5 benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,78 - 0,91 (m, 12 H) 1,64 -1,72 (m, 2 H) 1,86 - 2,04 (m, 6 H) 2,14 - 2,24 (m, 4 H) 3,29 (s, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,05 - 4,11 (m, 2 H) 5,10 - 5,18 (m, 2 H) 5,29 - 5,36 (m, 2 H) 5,66 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 5,70 - 5,75 (m, 2 H) 5,99 (d, J = 2,28 Hz, 1 H) 6,45 6,51 (m, 1 H) 7,02 - 7,09 (m, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 7,37 (d, J = 8,13
Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 12,03 (s, 2 H). MS TFA+ m/z = 876,8 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0396
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1 -(4-{[(4S)-2-oxo-1,3-oxazolidin-415 il]metil}fenil)pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metii-1 -oxobutan-2il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,77 - 0,92 (m, 12 H) 1,63 -1,74 (m, 2 H) 1,86 - 2,04 (m, 6 H) 2,13 - 2,26 (m, 4 H) 2,55 - 2,65 (m, 2 H) 3,25 - 3,33 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,75 - 3,87 (m, 6 H) 4,05 - 4,17 (m, 3 H) 5,09 - 5,19 (m, 2 H) 5,36 (d, J = 5,10 Hz, 2 H) 6,27 (d, J = 8,57 Hz, 2 H) 6,71 - 6,79 (m, 2 H) 7,05 (t, J = 9,60 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 12,03 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 931,5 (M + H)+.
Λ
Figure BRPI1004894A2_D0397
325
Exemplo 233 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(propan-2-ilóxi)fenil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,76 - 0,89 (m, 12 H) 1,07 (t, J = 5,42 Hz, 6 H) 1,68 (d, J = 3,47 Hz, 2 H) 1,85 - 2,05 (m, 6 H) 2,14 - 2,25 (m, 4 H) 2,58 (d, J = 4,77 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 4,05 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 4,13 - 4,25 (m, 1 H) 5,08 - 5,20 (m, 2 H) 5,32 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 6,23 (d, J = 9,00 Hz, 2 H) 6,45 - 6,55 (m, 2 H) 7,05 (t, J = 8,19 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 12,02 (d, J = 4,55 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 890,4 (M + H)+.
«N
Figure BRPI1004894A2_D0398
Exemplo 234 {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[2-(4-Fluorofenil)-1,3-tiazol-5-i l]-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,75 - 0,85 (m, 12 H) 1,77 - 1,83 (m, 2 H) 1,87 - 1,93 (m, 2 H) 1,95 - 2,06 (m, 4 H) 2,14 - 2,25 (m, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,86 (m, 4 H) 4,03 - 4,10 (m, 2 H) 5,12 - 5,18 (m, 2 H) 5,28 - 5,35 (m, 2 H) 7,06 - 7,16 (m, 5 H) 7,28 (dd, J = 8,29, 2,01 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,40 - 7,45 (m, 2 H) 7,47 - 7,55 (m, 3 H) 12,10 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 933,4 (M + H)+,
Figure BRPI1004894A2_D0399
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-((2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,74 - 0,87 (m, 12 H) 1,67 - 1,76 (m, 2 H)
326
1,86- 1,92 (m, 2 Η) 1,96 - 2,06 (m, 4 Η) 2,15 - 2,23 (m, 6 Η) 3,53 (s, 6 Η) 3,77 - 3,88 (m, 4 Η) 4,05 (t, J = 8,84 Hz, 2 H) 5,12 (t, J = 7,05 Hz, 2 H) 5,37 - 5,46 (m, 2 H) 6,34 (d, J = 9,11 Hz, 2 H) 6,89 (q, J = 7,30 Hz, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 3 H) 7,39 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 12,06 (d, J = 17,02 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 916,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0400
Exemplo 236 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-metóxi-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1 Hbenzimidazol-2-il}-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,75 - 0,88 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,67 1,76 (m, 2 H) 1,88 - 2,00 (m, 4 H) 2,06 - 2,16 (m, 2 H) 3,12 - 3,21 (m, 2 H) 3,25 (d, J = 4,23 Hz, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 - 3,69 (m, 2 H) 4,02 - 4,13 (m, 4 H) 4,16 - 4,28 (m, 2 H) 5,11 (td, J = 9,38, 6,51 Hz, 2 H) 5,35 (t, J = 5,37 Hz, 2 H) 6,23 - 6,28 (m, 2 H) 6,90 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 7,06 (d, J = 10,19 Hz, 2 H) 7,22 (d, J = 3,25 Hz, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 11,79 (d, J = 18,32 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 948,5 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0401
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-Difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de Ή (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,74 - 0,90 (m, 12 H) 1,74 - 1,83 (m, 2 H) 1,86 - 1,93 (m, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 4 H) 2,13 - 2,25 (m, 4 H) 3,44 - 3,48 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,88 (m, 4 H) 4,06 (t, J = 4,23 Hz, 2 H) 5,10 - 5,16 (m, 2 H) 5,63 - 5,74 (m, 2 H) 6,60 - 6,73 (m, 1 H) 7,04 - 7,20 (m, 4 H) 7,24 - 7,31 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 12,08 (d, J = 27,11 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 936,4 (M + H)+.
327
Figure BRPI1004894A2_D0402
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1 H5 benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,75 - 0,90 (m, 12 H) 1,71 -1,79 (m, 2 H) 1,87 1,95 (m, 2 H) 1,97 - 2,04 (m, 4 H) 2,13 - 2,25 (m, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,86 (m, 4 H) 4,04 - 4,11 (m, 2 H) 5,11 - 5,18 (m, 2 H) 5,46 - 5,56 (m, 2 H) 6,24 (dd, J = 8,24,2,39 Hz, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7,28 (dd, J = 8,46,3,69 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J= 8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 12,09 (dd, J = 15,72,2,17 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 918,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0403
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-Cianofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H15 benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,76 - 0,90 (m, 12 H) 1,70 - 1,79 (m, 2 H)
1,90 (dd, J = 12,25, 6,40 Hz, 2 H) 1,95 - 2,02 (m, 4 H) 2,15 - 2,24 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,78 - 3,85 (m, 4 H) 4,06 (t, J= 8,29 Hz, 2 H) 5,10 - 5,16 (m, 2 H) 5,46 - 5,55 (m, 2 H) 6,42 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,05 (dd, J = 12,90, 8,57 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 5 H) 7,40 (d, J =
8,24 Hz, 1 H) 7,47 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 12,09 (s, 2 H). MS ESI+ m/z = 857,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0404
328
Exemplo 240 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2-Cianopropan-2-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,75 - 0,91 (m, 12 H) 1,47 (s, 6 H) 1,67 1,76 (m, 2 H) 1,85 -1,95 (m, 2 H) 1,96 - 2,03 (m, 4 H) 2,15 - 2,24 (m, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,85 (m, 4 H) 4,05 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 5,10 - 5,17 (m, 2 H) 5,37 - 5,45 (m, 2 H) 6,34 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 6,97 - 7,04 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 10,52 Hz, 3 H) 7,39 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 12,05 (d, J = 13,01 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 899 4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0405
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pinOlidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,74 - 0,92 (m, 12 H) 1,74 (t, J = 9,00 Hz, 2 H) 1,87 - 1,94 (m, 2 H) 1,96 - 2,06 (m, 4 H) 2,15 - 2,25 (m, 4 H) 2,55 - 2,63 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 5,14 (d, J = 2,28 Hz, 2 H) 5,55 (dd, J = 16,26, 6,07 Hz, 2 H) 6,18 - 6,33 (m, 2 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 4 H) 7,42 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 12,10 (s, 2 H), MS ESI+ m/z = 875,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0406
Exemplo 242 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatode metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,75 - 0,91 (m, 12 H) 1,69 - 1,77 (m, 2 H)
329
1,91 (dd, J = 14,26, 6,67 Hz, 2 H) 1,96 - 2,07 (m, 4 H) 2,14 - 2,24 (m, 4 H) 2,54 - 2,60 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,78 - 3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J = 8,40 Hz, 2 H) 5,10 - 5,17 (m, 2 H) 5,36 - 5,44 (m, 2 H) 6,05 (dd, J = 9,11, 2,17 Hz, 1 H) 6,29 (d, J - 2,60 Hz, 1 H) 6,89 - 6,95 (m, 1 H) 7,06 (t, J = 8,51 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 3 H) 7,39 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 7,59 Hz, 1 H) 12,03 -12,09 (m, 2 H). MS ESI+ m/z = 912,8 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0407
Exemplo 243 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,74 - 0,92 (m, 12 H) 1,01 (d, J = 5,20 Hz, 6 H) 1,65 - 1,76 (m, 2 H) 1,86 - 1,93 (m, 2 H) 1,98 (d, J = 4,01 Hz, 4 H) 2,13 - 2,25 (m, 4 H) 2,41 (s, 2 H) 2,53 - 2,61 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 4,05 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,08 5,17 (m, 2 H) 5,32 - 5,41 (m, 2 H) 6,27 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) 6,81 - 6,92 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 7,97 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 12,02 (d, J = 19,63 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 903,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0408
Exemplo 244 (2-{4-[(2R,5R)-2-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-6-il}pirrolidin-1-il]fenil}-2-metilpropil)cait)amato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,75 - 0,91 (m, 12 H) 1,00 (d, J = 6,07 Hz, 6 H) 1,64 -1,75 (m, 2 H) 1,83 -1,94 (m, 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 4 H) 2,14 - 2,23 (m, 4 H) 2,89 - 3,00 (m, 2 H) 3,17 (d, J = 5,20 Hz, 2 H) 3,42 (s, 3 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,87 (m, 4 H) 3,99 - 4,07 (m, 2 H) 5,08 - 5,20 (m, 2 H) 5,32 - 5,42 (m, 2 H) 6,27 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,72 - 6,80 (m, 1 H) 6,83 - 6,93 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 8,62 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,57 Hz, 1 H) 12,03 (d,
330
J = 12,36 Hz, 2 H). MS ESI+ m/z = 961,4 (M + Hf.
Figure BRPI1004894A2_D0409
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-25 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0410
{(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[4-( 1,1 -Dioxidotiomorfolin-4-il)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S}-1 -{(2S)
2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbLrtanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0411
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-115
331 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-meti 1-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0412
{(2S)-1 -[(2S)-2-(6-{(5R)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-1 -[4-(triciclo[3,3,1,1 ~3,7~]dec-1 -il)fenil]pirrolidin-2 ilJ-1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila +ESI m/z (abundância rei.) 967 (100, Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0413
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(Azepan-1-il)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila +ESI m/z (abundância rei.) 948 (100, Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0414
332
Exemplo 250 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)· 0-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
MS (ESI) m/z = 920 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0415
{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(4-Ciclopropil-2-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0416
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(3-{5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-315 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]-1 H-pirrol-2il}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0417
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3333 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-{4-[(2metoxietil)(metil)amino]fenil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0418
{(2S,3R)-1 -[(2S)-2-{6-[(2S,5S)-1 -(4-terc-Butiifeni l)-5-(2-{(2S)-1 -[N-(metoxicarbonil)O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0419
[(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-5-[2-(1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-benzimidazol-5-il]-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etóxi]fenil}pirrolidin-2 il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0420
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-Cloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-220 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
334
Figure BRPI1004894A2_D0421
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(piperidin-1-il)-3(trifluorometil)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2iljcarbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0422
{(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[3-Ciano-4-(piperidin-1 -il )fen i l]-5-{2-[(2S)-1 -{(2SJ-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0423
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-Etoxipiridin-3-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila (ESI+) m/z = 878 (M + H)+.
335
Figure BRPI1004894A2_D0424
Exemplo 260 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirralidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-{6-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}pirrolidin-2 il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (ESI+) m/z = 940 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0425
Exemplo 261 {5-[(2R,5R)-2,5-bis(2-{(2S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H10 benzimidazol-6-il)pirrolidin-1 -il]piridin-2-il}metilcarbamato de 2-metilpropila (ESI+) m/z = 963 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0426
Exemplo 262 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin
336
2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0427
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(Dietilamino)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0428
Exemplo 264 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-Ciclo-hexilpiridin-3-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (LC/MS) m/z = 916,4 método de TFA
Figure BRPI1004894A2_D0429
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-215
337 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1 H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (ESI+) m/z = 919,4 (M + H).
Figure BRPI1004894A2_D0430
Exemplo 266 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-indol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-indol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (LC/MS) m/z = 886,5.
cV
Figure BRPI1004894A2_D0431
{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Butóxi-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (ESI; M + H) m/z = 922,4.
<A
Figure BRPI1004894A2_D0432
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (ESI; M + H) m/z = 908,5.
OH •F
9^' nA°
Figure BRPI1004894A2_D0433
338
Exemplo 269 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(3-FIuoro-4-hidroxifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0434
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H10 benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0435
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-Difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-215 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1 Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 - 0,90 (m, 12 H) 1,32 - 2,28 (m, 20 H)
2,76 (s, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 3,99 - 4,12 (m, 2 H) 5,10 a 5,20 (m, 2 H) 5,36 (d, J = 7,59 Hz, 2 H) 5,83 - 5,95 (m, 2 H) 7,01 - 7,14 (m, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 3 H) 7,41 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 12,01 -12,31 (m, 2 H). MS (ESI; Μ + H) m/z =
951,5.
Figure BRPI1004894A2_D0436
([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-di339 ilcarbamoii(2S)pirrolidino-2,1 -di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0437
([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolídino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0438
([(2S,5S)-1-(4-terc-Butiifenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0439
Exemplo 275 ([(2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S,3R)-3-metóxi-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
ESI m/z = 940,5 (Μ + H).
Figure BRPI1004894A2_D0440
Figure BRPI1004894A2_D0441
Exemplo 276 ([(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S,3R)-3-metóxi-1-oxobutano-1,2-di-il]})biscarbamato de
340 dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0442
Exemplo 277 ([(2S,5S)-1 -(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S,3S)-3-metil-1-oxopentano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0443
Exemplo 278 ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis{1,3-tiazol-4,2-diilcarbamoil(2S)pirrolidino-2,1-di-il[(2S,3S)-3-metil-1-oxopentano-1,2-di-il]})biscarbamato de dimetila
Figure BRPI1004894A2_D0444
{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[1 -(4-terc-Butilfeni l)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolidin-2-il]-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0445
{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(4-terc-Buti Ifeni I )-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,3-benzoxazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1,3341 benzoxazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0446
N-(Metoxicarbonil)-L-valil-N-{5-[1 -(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1 -[N-(metoxicarbonil)
L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-2-metoxifenil}-L-prolinamida
Figure BRPI1004894A2_D0447
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-Butil-2-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolldin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0448
{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1 H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis[(1-hidroxiciclo-heptil)metanona]
MS (ESI) íon positivo 854 (M + H)+.
342
Figure BRPI1004894A2_D0449
(1S,4R,1’S,4’R)-1,1’-{[(2R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1Hbenzim idazol-6,2-di-il(2S)pirrol id ino-2,1 -d i-i lcarbonil]}bis(7,7-dim etil biciclo[2,2,1 ]hepta n-25 ona)
Figure BRPI1004894A2_D0450
1,1’-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-di10 il(2S)pirrolidino-2,1 -di-il]}bis(2,2-difenilpropan-1 -ona)
MS (ESI) íon positivo (M + H)+. Não é observado MS (APCI) íon positivo 990 (Μ + H)+ observado
Figure BRPI1004894A2_D0451
(2S,2’S)-1,r-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol
6,2-di-il(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis(3,33-trifluoro-2-metóxi-2-fenilpropan-1-ona)
Figure BRPI1004894A2_D0452
{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1 -di-il]}bis[(1 -fenilciclopentil)metanona]
MS (ESI) íon positivo 918,6 (M + H)+.
343
Figure BRPI1004894A2_D0453
Exemplo 288
1,1’-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis(2-ciclopentil-2-feniletanona)
Figure BRPI1004894A2_D0454
1,1’-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis(2-ciclo-hexil-2-feniletanona)
MS (ESI) íon positivo 974 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0455
Exemplo 290 (2R,2’R)-1,1’-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1 H-benzimidazol
6,2-di-il(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis(3,3,3-trifluoro-2-metóxi-2-fenilpropan-1-ona)
MS (ESI) íon positivo 1006 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0456
{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-di344 il(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona] MS (ESI) íon positivo 822 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0457
1,r-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis(3-metil-2-fenilbutan-1-ona)
MS (ESI) íon positivo 893 (M + NH4 - H2O)+.
Figure BRPI1004894A2_D0458
Exemplo 293 {[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis{[(1 R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-metilprop-1 -en-1il)ciclopropil]metanona}
MS (ESI) íon positivo 874 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0459
Exemplo 294 {[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis[(2,2-dicloro-1-metilciclopropil)metanona]
Figure BRPI1004894A2_D0460
(2R,2’R)-1,1 ’-{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1 H-benzimidazol6,2-di-il(2S)pirrolidino-2,1 -di-il]}bis(2-hidróxi-2-fenilbutan-1 -ona)
MS (ESI) íon positivo (M + H)+.
345
Figure BRPI1004894A2_D0461
{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1 H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanona}
MS (ESI) íon positivo 846 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0462
{[(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidino-2,5-di-il]bis[1 H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidino-2,1-di-il]}bis[(1-fenilciclopropil)metanona]
Figure BRPI1004894A2_D0463
Exemplo 298 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(Difluorometóxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirro!idin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila (ESI+) m/z = 898,4 (M + H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0464
Exemplo 299
346 {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(3,5-Difluoro-4-metoxifenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0465
Exemplo 300 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin2-il]-1 H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
MS +ESI m/z (abundância rei.) 962 (100, M + H); RMN de1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (d, J=8,2,1 H), 7,44 (d, J= 8,1,1 H), 7,35 (d, J = 8,1,3 H), 7,26 (s, 1 H),7,14(m,2H), 6,75 (s, 1 H), 6,12 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 4,12 (t, J= 8,4, 2 H), 3,88 (s, 4 H), 3,60 (s, 6 H), 2,70 (m, 5 H), 2,24 (s, 4 H), 1,99 (m, 7 H), 1,75 (s, 2 H), 1,46 (s, 3 H), 1,39 (s, 8 H), 0,89 (m, 20 H).
Figure BRPI1004894A2_D0466
{(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[1 -(4-terc-Butilfenil)-5-{4-fluoro-2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-4fluoro-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0467
347
Exemplo 302 {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -(4-Ciclopropil-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1 Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
Figure BRPI1004894A2_D0468
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6-il}-1-{4-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}pirrolidin10 2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metiI-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
MS (ESI) m/z = 950 (M + H)+, 948 (M - H)+.
Figure BRPI1004894A2_D0469
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-Fluoro-4-(3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-115 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin2-il]-1 H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,89 (m, 12 H) 0,95 (d, J = 6,72 Hz,
H) 1,62 -1,72 (m, 2 H) 1,83 - 2,06 (m, 9 H) 2,09 - 2,24 (m, 6 H) 2,52 - 2,61 (m, 2 H) 2,91 3,15 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,74 - 3,86 (m, 4 H) 4,05 (t, J = 8,35 Hz, 2 H) 5,08 - 5,17 (m, 2 H)
5,26 - 5,38 (m, 2 H) 5,97 - 6,10 (m, 2 H) 6,35 - 6,45 (m, 1 H) 7,01 - 7,08 (m, 2 H) 7,19 (s, 1
H) 7,25 - 7,32 (m, 3 H) 7,36 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 7,44 (d, J= 7,92 Hz, 1 H) 12,01 (s, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0470
348
Exemplo 305 {(2S)-1 -[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1 -[2,3-Difluoro-4-(piperidin-1 -il)fenil]-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
ESI+ (m/z)·. 951,5; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 - 0,90 (m, 12 H) 1,35 1,41 (m, 2 H) 1,44 -1,51 (m, 4 H) 1,73 -1,83 (m, 2 H) 1,86 - 2,02 (m, 6 H) 2,14 - 2,23 (m, 4 H) 2,59 2,72 (m, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 - 3,84 (m, 4 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 5,06 - 5,18 (m, 2 H) 5,46 - 5,56 (m, 2 H) 6,36 - 6,47 (m, 2 H) 7,03 - 7,11 (m, 2 H) 7,23 - 7,45 (m, 6 H) 11,95 -12,10 (m, 2 H).
Figure BRPI1004894A2_D0471
Exemplo 306 {(2S)-1 -[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1 -(4-Etóxi-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1 -{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -i!]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metila
ESI+ (m/z): 894,4.
Figure BRPI1004894A2_D0472
Exemplo 307 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(terc-Butilamino)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metila
ESI+ (m/z): 922; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 - 0,90 (m, 12 H) 0,97 (s, 9 H) 1,61 -1,71 (m, 2 H) 1,83 - 2,04 (m, 6 H) 2,12 - 2,23 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,76 - 3,86 (m, 4 H) 4,01 - 4,08 (m, 2 H) 5,09 - 5,17 (m, 2 H) 5,27 - 5,37 (m, 2 H) 5,98 - 6,07 (m, 2 H) 6,56 - 6,66 (m, 1 H) 7,06 (t, J = 7,92 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,27 (d, J = 9,00 Hz, 3 H) 7,38 (d, J=8,24Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 12,00 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H).
349
Figure BRPI1004894A2_D0473
Figure BRPI1004894A2_D0474
5-{(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5-[1-(etoxicarbonil)-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-5-il]pirrolidin-2-il}-2-{1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-1 -carboxilato de etila e 5-{(2R,5R)-1-(4-terc-Butilfenil)-5[1-(etoxicarbonil)-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-6il]pirrolidin-2-il}-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-benzimidazol-1carboxilato de etila
ESI+ (m/z): 1032,5; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 - 1,04 (m, 12 H) 1,08 (s, 9 H) 1,33 - 1,46 (m, 6 H) 1,65- 1,77 (m, 2 H) 1,81 -2,13 (m, 8 H) 2,20 - 2,28 (m, 2 H) 2,55 - 2,62 (m, 2 H) 3,53 (d, J = 4,23 Hz, 6 H) 3,80 - 3,92 (m, 4 H) 4,04 - 4,13 (m, 2 H) 4,41 - 4,59 (m, 4 H) 5,38 - 5,49 (m, 2 H) 5,66 - 5,76 (m, 2 H) 6,17 - 6,33 (m, 2 H) 6,82 - 7,00 (m, 3 H) 7,18 - 7,56 (m, 5 H) 7,75 - 7,91 (m, 2 H).
Os compostos do título dos Exemplos 52, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 101, 102, 103, 109, 110, 111, 112, 113, 117, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152,
153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 173, 176,
178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 188, 189, 191, 192, 194, 195, 197, 198, 199, 200,
201, 202, 203, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221,
224, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 245, 247,
248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 271, 272, 273,
274, 275, 276, 277, 278, 282, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305 e 306 apresentaram um valor de ECSO menor do que cerca de 0,1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %. Os compostos do título dos Exemplos 51, 55, 56, 57, 70, 71, 72, 73, 78, 98, 100, 108, 114, 115, 116, 119, 120, 133, 134, 142, 143, 147, 164, 172, 174, 182, 196, 204, 206, 222, 223, 225, 239, 244, 249, 253, 259, 261, 265, 281, 287, 288, 292, 303, 304, 307 e 308 apresentaram um valor de EC50 de cerca de 0,1 a cerca de 1 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %. Os compostos do título dos Exemplos 92, 105, 106, 107, 118, 124, 158, 165, 175, 177, 187, 190, 193, 213, 232, 243, 246, 255, 260, 269, 279, 280, 283, 284, 285, 286, 289, 290, 291 e 293 apresentaram um valor de EC50 de cerca de 1 a cerca de 100 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
350
A presente invenção também considera sais farmaceuticamente aceitáveis de cada composto nos Exemplos 1 a 308, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis de cada composto descrito neste relatório abaixo.
Os compostos seguintes foram similarmente preparados de acordo com os proce5 dimentos descritos acima:
F
Figure BRPI1004894A2_D0475
351
F
Figure BRPI1004894A2_D0476
ζχ
Figure BRPI1004894A2_D0477
Figure BRPI1004894A2_D0478
(
Figure BRPI1004894A2_D0479
Figure BRPI1004894A2_D0480
Figure BRPI1004894A2_D0481
/
353
Figure BRPI1004894A2_D0482
Figure BRPI1004894A2_D0483
354
Figure BRPI1004894A2_D0484
Figure BRPI1004894A2_D0485
Figure BRPI1004894A2_D0486
Quando testados usando ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %, os compostos acima mostraram um valor de EC50 menor do que 1 nM.
Além disso, as misturas seguintes de estereoisômeros foram preparadas de acordo 5 com os procedimentos similares àqueles descritos acima, onde cada composto em cada mistura de estereoisômero pode ser facilmente isolado usando cromatografia quiral ou outros métodos adequados, conforme avaliado por aqueles habilitados na técnica e, portanto, a presente invenção também refere-se a cada composto nestas misturas de estereoisômero:
Figure BRPI1004894A2_D0487
Οχ mistura 1
Figure BRPI1004894A2_D0488
mistura 2
356
F
Figure BRPI1004894A2_D0489
mistura 3
Figure BRPI1004894A2_D0490
Η o
Figure BRPI1004894A2_D0491
Figure BRPI1004894A2_D0492
Figure BRPI1004894A2_D0493
357 mistura 6
Figure BRPI1004894A2_D0494
mistura 8
Figure BRPI1004894A2_D0495
Figure BRPI1004894A2_D0496
358 mistura 10
Figure BRPI1004894A2_D0497
Figure BRPI1004894A2_D0498
Figure BRPI1004894A2_D0499
ο y^N η _ mistura 13
359
Figure BRPI1004894A2_D0500
mistura 15
Figure BRPI1004894A2_D0501
mistura 16
360
Figure BRPI1004894A2_D0502
Figure BRPI1004894A2_D0503
Figure BRPI1004894A2_D0504
mistura 18
Figure BRPI1004894A2_D0505
Figure BRPI1004894A2_D0506
mistura 19
361
Figure BRPI1004894A2_D0507
Figure BRPI1004894A2_D0508
mistura 20
Figure BRPI1004894A2_D0509
Figure BRPI1004894A2_D0510
mistura 22
362
Figure BRPI1004894A2_D0511
mistura 24
Quando testadas usando ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS %, as misturas acima (exceto a mistura 12) apresentaram um valor de EC50 menor do que 1 nM. A mistura 12 apresentou um valor de ECS0 de cerca de 1 a 10 nM em ensaios de réplicon de HCV 1b-Con1 na presença de FBS 5 %.
Do mesmo modo, os compostos seguintes da Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser similarmente preparados de acordo com os esquemas e procedimentos descritos acima,
D
I *-3
I ^a-l-x-l2-b.
Y z
I em que A é selecionado a partir da Tabela 1a, B é selecionado a partir da Tabela 1b, D é selecionado a partir da Tabela 2, Y e Z são independentemente selecionados a par363
1-3 _ι_ tir da Tabela 3, e Li x L2 é selecionado a partir da Tabela 4, e A, B, D e X são indepen dente e opcionalmente substituídos com um ou mais RA, e em que L,, L2, L3 e RA são descri tos acima. De preferência, M, L2 e L3 são uma ligação.
Tabela 1a. A
Figure BRPI1004894A2_D0512
364
Tabela 1b. Β
Figure BRPI1004894A2_D0513
365
Tabela 2. D lO c 1-0 ISr 1—0 N7
i-G i-o O IX?
. N=N O O Φ > N.m O
O o° o i~O HIsH H r-N xo
O K> ΙΌ ONH ixNH
ΙΌ 'O l“OlH o O O ι\Η
ι-Q O O O O
i<> 'ίΟ yD yO 'o
1^ K K l/OF
llÕ cp3 iO l· -0· F i^Q-f F
366
Tabela 3. Y e Z
Figure BRPI1004894A2_D0514
367
Tabela 3. Y e Z (continuação)
Figure BRPI1004894A2_D0515
ο
368
Tabela 3. Y e Z (continuação)
Figure BRPI1004894A2_D0516
369
Tabela 4. Li x L2
1-3
Figure BRPI1004894A2_D0517
Outros exemplos dos compostos da Fórmula I são fornecidos na tabela 5.
370
Tabela 5.
F
Figure BRPI1004894A2_D0518
371
Figure BRPI1004894A2_D0519
Figure BRPI1004894A2_D0520
Figure BRPI1004894A2_D0521
Figure BRPI1004894A2_D0522
372
Figure BRPI1004894A2_D0523
373
Figure BRPI1004894A2_D0524
Figure BRPI1004894A2_D0525
Figure BRPI1004894A2_D0526
N—<
HN' ?\r
NH
Figure BRPI1004894A2_D0527
374
Figure BRPI1004894A2_D0528
Cada atividade anti-HCV do composto pode ser determinada medindo-se a atividade do gene repórter da luciferase no réplicon na presença de FBS 5 %. O gene repórter da luciferase é colocado sob o controle translacional do IRES de poliovírus ao invés do IRES de
HCV, e as células HuH-7 são usadas para suportar a replicação do réplicon.
As atividades inibitórias dos compostos da presente invenção podem ser avaliadas usando uma variedade de ensaios conhecidos na técnica. Por exemplo, duas linhagens celulares do réplicon subgenômicas estáveis podem ser usadas para a caracterização do composto na cultura celular: uma derivada do genótipo 1a-H77 e a outra derivada do genóti10 po 1b-Con1, obtidos da University of Texas Medicai Branch, Galveston, TX ou Apath, LLC, St. Louis, MO, respectivamente. Os constructos de réplicon podem ser réplicons subgenômicos bicistrônicos. O constructo de réplicon do genótipo 1a contém a região codificante NS3-NS5B derivada da cepa H77 de HCV (1a-H77). O réplicon também tem um repórter da luciferase de vaga-lume e um marcador selecionável de neomicina fosfotransferase (Neo).
Estas duas regiões codificantes, separadas pela protease de FMDV 2a, compreendem o primeiro cístron do constructo de réplicon bicistrônico, com o segundo cístron contendo a região codificante NS3-NS5B com adição das mutações adaptivas E1202G, K1691R, K2040R e S2204I. O constructo de réplicon 1b-Con1 é idêntico ao réplicon 1a-H77, exceto que a 5’ UTR de HCV, 3’ UTR e região codificante NS3-NS5B são derivadas da cepa 1 b20 Con1, e as mutações adaptivas são K1609E, K1846T e Y3005C. Além disso, o constructo de réplicon 1b-Con1 contém um IRES de poliovírus entre o IRES de HCV e o gene da luciferase. As linhagens celulares do réplicon podem ser mantidas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 10 % (v/v) de soro bovino fetal (FBS), 100 lU/ml de penicilina,
375
100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen) e 200 mg/ml de G418 (Invitrogen).
Os efeitos inibitórios dos compostos da invenção sobre a replicação do HCV podem ser determinados medindo-se a atividade do gene repórter da luciferase. Por exemplo, as células contendo réplicon podem ser semeadas em placas de 96 poços em uma densidade de 5000 células por poço em DMEM 100 pl contendo FBS 5 %. Os compostos podem ser diluídos em sulfóxido de dimetila (DMSO) para gerar um estoque 200 x em uma série de oito diluições semilogarltmicas. A diluição em série depois pode ser ainda diluída 100 vezes no meio contendo FBS 5 %. O meio com o inibidor é adicionado às placas de cultura celular, durante a noite, já contendo 100 pl de DMEM com FBS 5 %. Em ensaios que mensuram a atividade inibitória na presença de plasma humano, o meio a partir das placas de cultura celular, durante a noite, pode ser substituído com DMEM contendo plasma humano 40 % e FBS 5 %. As células podem ser incubadas durante três dias nas incubadoras de cultura de tecido depois de um tempo no qual 30 pl de tampão Passive Lysis (Promega) pode ser adicionado a cada poço, e depois as placas são incubadas durante 15 min com agitação para lisar as células. Uma solução de luciferina (100 pl, Promega) pode ser adicionada a cada poço, e a atividade da luciferase pode ser medida com um luminômetro Victor II (PerkinElmer). A porcentagem de inibição da replicação do RNA de HCV pode ser calculada para cada concentração do composto e o valor de EC50 pode ser calculado usando uma curva de regressão não linear ajustada à equação logística de 4 parâmetros e software GraphPad Prism 4. Atrevés do uso dos ensaios descritos acima ou ensaios de réplicon com base celular similares, os compostos representativos da presente invenção mostraram atividades significantemente inibitórias contra replicação do HCV.
A presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção. Uma composição farmacêutica da presente invenção pode compreender um ou mais compostos da invenção, cada um dos quais tem a Fórmula I (ou lA, Ib, Ic OU lD)·
Além disso, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Sem limitação, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser zwitterions ou derivados de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. De preferência, um sal farmaceuticamente aceitável retém a eficácia biológica do ácido ou base livre do composto sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas, tem uma razão benefício/risco razoável, é eficaz para o uso intencionado e não é biologicamente ou, de outro modo, indesejável.
A presente invenção refere-se ainda às composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção (ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo) e um outro agente terapêutico. Por via de ilustração e não de limitação, estes outros agentes terapêuti376 cos podem ser selecionados a partir de agentes antivirais (por exemplo, agentes anti-HIV, agentes anti-HBV ou outros agentes anti-HCV, tais como inibidores da protease do HCV, inibidores da polimerase do HCV, inibidores da helicase do HCV, inibidores de IRES ou inibidores de NS5A), agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, imunomoduladores, agentes anticâncer ou quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, RNA antissentido, siRNA, anticorpos, ou agentes para tratar cirrose ou inflamação do fígado. Os exemplos específicos destes outros agentes terapêuticos incluem, mas não são limitados à ribavirina, interferon-a, interferon-β, interferon-a pegilado, interferon-lambda pegilado, ribavirina, viramidina, R-5158, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851 (Pharmasset) (inibidor de nucleosídeo polimerase), PSI-938 (Pharmasset) (inibidor de nucleosídeo polimerase), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inibidor de nucleosídeo polimerase), IDX102, IDX375 (inibidor de não-nucleosídeo polimerase), GS-9190 (inibidor de nãonucleosídeo polimerase), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inibidor de NS5A), BMS-791325 (inibidor da protease), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inibidor da protease), APH005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inibidor da polimerase), AZD2836, telaprevir (inibidor da protease), boceprevir (inibidor da protease), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inibidor da protease), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inibidor da protease), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inibidor da protease), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inibidor da protease), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inibidor da protease), MK-7009 (Merck) (inibidor da protease), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer IngeIheim), R7128 (Roche) (inibidor de nucleosídeo polimerase), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inibidor de nucleosídeo polimerase), PF-868554 (Pfizer) (inibidor de nãonucleosídeo polimerase), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-450 (Abbott/Enanta) (inibidor da protease), ABT-333 (Abbott) (inibidor de não-nucleosídeo polimerase), ABT-072 (Abbott) (inibidor de não-nucleosídeo polimerase), ritonavir, um outro inibidor de citocromo P450 monooxigenase ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um ou mais compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos) e um ou mais outros agentes antivirais.
Em uma outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um ou mais compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou prófármacos dos mesmos) e um ou mais outros agentes anti-HCV. Por exemplo, uma composição farmacêutica da presente invenção pode compreender compostos da presente invenção
377 tendo a Fórmula I, lA, lB. lc ou lD (ou um sal, solvato ou pró-fármaco dos mesmos) e um agente selecionado a partir de inibidores da polimerase do HCV (incluindo os tipos nucleosídeo ou não-nucleosídeo de inibidores da polimerase), inibidores da protease do HCV, inibidores da helicase do HCV, inibidores de CD81, inibidores da ciclofiiina, inibidores de IRES ou inibidores de NS5A.
Ainda em uma outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um ou mais compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou prófármacos dos mesmos) e um ou mais outros agentes antivirais, tais como agentes anti-HBV, anti-HIV ou agentes anti-hepatite A, anti-hepatite D, anti-hepatite E ou anti-hepatite G. Exemplos não limitantes de agentes anti-HBV incluem adefovir, lamivudina e tenofovir. Exemplos não limitantes de fármacos anti-HIV incluem ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249 ou outros inibidores da protease do HIV, transcriptase reversa, integrase ou fusão. Quaisquer outros agentes antivirais desejáveis também podem ser incluídos em uma composição farmacêutica da presente invenção, conforme avaliado por aqueles habilitados na técnica.
Em uma modalidade preferida, uma composição farmacêutica da invenção compreende um composto da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I, lA, lB, Ic ou lD, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo) e um inibidor da protease do HCV. Em uma outra modalidade preferida, uma composição farmacêutica da invenção compreende um composto da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I, lA, lB, lc ou lD, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo) e um inibidor da polimerase do HCV (por exemplo, um inibidor de não-nucleosídeo polimerase, ou, de preferência, um inibidor de nucleosídeo polimerase). Ainda em uma outra modalidade preferida, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (1) um composto da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I, lA, lB, lc ou lD, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou prófármaco do mesmo), (2) um inibidor da protease do HCV e (3) um inibidor da polimerase do HCV (por exemplo, um inibidor de não-nucleosídeo polimerase, ou, de preferência, um inibidor de nucleosídeo polimerase). Os exemplos não limitantes de inibidores da protease e polimerase são descritos acima.
Uma composição farmacêutica da presente invenção tipicamente inclui um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos não limitantes de portadores/excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem açúcares (por exemplo, lactose, glicose ou sacarose), amidos (por exemplo, amido de milho ou amido de batata),
378 celulose ou seus derivados (por exemplo, carboximetilcelulose sódica, etilcelulose ou acetato de celulose), óleos (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho ou óleo de soja), glicóis (por exemplo, propilenoglicol), agentes tamponantes (por exemplo, hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio), ágar, ácido algínico, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, manteiga de cacau, água livre pirogênio, solução salina isotônica, solução de Ringer, etanol ou soluções tampão de fosfato. Lubrificantes, agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes ou perfumantes, preservantes ou antioxidantes também podem ser incluídos em uma composição farmacêutica da presente invenção.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas com base em suas vias de administração usando métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, uma preparação injetável estéril pode ser preparada como uma suspensão aquosa injetável estéril ou oleaginosa usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. Os supositórios para administração retal podem ser preparados misturando-se fármacos com um excipiente não irritante adequado, tal como manteiga de cacau ou polietilenoglicóis que são sólidos nas temperaturas habituais, mas líquidos na temperatura retal e, portanto, se fundirão no reto e liberarão os fármacos. As formas de dosagem sólida para a administração oral podem ser cápsulas, tabletes, pílulas, pós ou grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, os compostos ativos podem ser misturados com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. As formas de dosagem sólida também podem compreender outras substâncias, além dos diluentes inertes, tais como agentes lubrificantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Os tabletes e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. As formas líquidas de dosagem para a administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes ou elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica. As formas líquidas de dosagem também podem compreender agentes umectantes, emulsificantes, de suspensão, adoçantes, flavorizantes ou perfumantes. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser administradas na forma de lipossomas, conforme descrito na Patente U.S. Na 6.703.403. A formulação de fármacos que são aplicáveis à presente invenção é geralmente debatida, por exemplo, em Hoover, John E., REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), e Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcei Decker, Nova Iorque, N.Y., 1980).
Qualquer composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado em composições farmacêuticas preparadas da presente invenção.
Em uma modalidade preferida, um composto da invenção (por exemplo, um com379 posto da Fórmula I, lA, lB, Ic ou Id, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo) é formulado em uma dispersão de sólidos, onde o composto da invenção pode ser molecularmente disperso em uma matriz amorfa que compreende um polímero hidrofílico farmaceuticamente aceitável. A matriz também pode conter um tensoativo farmaceuticamente aceitável. A tecnologia de dispersão de sólidos adequada para formular um composto da invenção inclui, mas não é limitada à extrusão por fusão, secagem por pulverização, coprecipitação, liofilização ou outras técnicas de evaporação de solvente, com extrusão por fusão e secagem por pulverização sendo preferidas. Em um exemplo, um composto da invenção é formulado em uma dispersão de sólidos compreendendo copovidona e vitamina E TPGS. Em um outro exemplo, um composto da invenção é formulado em uma dispersão de sólidos compreendendo copovidona e Span 20.
Uma dispersão de sólidos descrita neste relatório pode conter pelo menos 30 % em peso de um polímero hidrofílico farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de tais polímeros hidrofílicos. De preferência, a dispersão de sólidos contém pelo menos 40 % em peso de um polímero hidrofílico farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de tais polímeros hidrofílicos. Mais preferível, a dispersão de sólidos contém pelo menos 50 % (incluindo, por exemplo, pelo menos 60, 70, 80 ou 90 %) em peso de um polímero hidrofílico farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de tais polímeros. Uma dispersão de sólidos descrita neste relatório também pode conter pelo menos 1 % em peso de um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de tais tensoativos. De preferência, a dispersão de sólidos contém pelo menos 2 % em peso de um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de tais tensoativos. Mais preferível, a dispersão de sólidos contém de 4 a 20 % em peso do(s) tensoativo(s), tais como de 5 a 10 % em peso do(s) tensoativo(s). Além disso, uma dispersão de sólidos descrita neste relatório pode conter pelo menos 1 % em peso de um composto da invenção, de preferência pelo menos 5 %, incluindo, por exemplo, pelo menos 10 %. Em um exemplo, a dispersão de sólidos compreende 5 % de um composto da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I, lA, lB, lc ou lD, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo), que é molecularmente disperso em uma matriz amorfa compreendendo 7 % de Vitamina E-TPGS e 88 % de copovidona; a dispersão de sólidos também pode ser misturada com outros excipientes, tais como manitol/aerosil (99:1), e a razão em peso da dispersão de sólidos sobre os outros excipientes pode variar de 5:1 a 1:5, com 1:1 sendo preferida. Em um outro exemplo, a dispersão de sólidos compreende 5 % de um composto da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I, lA, lB, lc ou lD, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou prófármaco do mesmo), que é molecularmente disperso em uma matriz amorfa compreendendo
380 % de Span 20 e 90 % de copovidona; a dispersão de sólidos também pode ser misturada com outros excipientes, tais como manitol/aerosil (99:1), a dispersão de sólidos também pode ser misturada com outros excipientes, tais como manitol/aerosil (99:1), e a razão em peso da dispersão de sólidos sobre os outros excipientes pode variar de 5:1 a 1:5, com 1:1 sendo preferida.
Vários aditivos também podem ser incluídos ou misturados com a dispersão de sólidos. Por exemplo, pelo menos um aditivo selecionado a partir dos reguladores de fluxo, aglutinantes, lubrificantes, enchedores, desintegrantes, plasticizadores, corantes ou estabilizadores pode ser usado na compressão de dispersão de sólidos em tabletes. Estes aditivos podem ser misturados com dispersão de sólidos moída ou triturada antes da compactação. Os desintegrantes promovem uma rápida desintegração do compacto no estômago e mantêm os grânulos liberados separados um do outro. Os exemplos não limitantes de desintegrantes adequados são polímeros reticulados, tais como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica. Os exemplos não limitantes de enchedores adequados (também referidos como agentes encorpantes) são lactose monohidratada, hidrogenofosfato de cálcio, celulose microcristalina (por exemplo, Avicell), silicatos, em particular, dióxido de silício, óxido de magnésio, talco, amido de batata ou milho, isomalte ou álcool polivinílico. Os exemplos não limitantes de reguladores de fluxo adequados incluem sílica altamente dispersa (por exemplo, sílica coloidal, tal como Aerosil) e gorduras ou ceras de animais ou vegetais. Os exemplos não limitantes de lubrificantes adequados incluem polietilenoglicol (por exemplo, tendo um peso molecular entre 1000 a 6000), estearatos de magnésio e cálcio, estearil fumarato de sódio e semelhantes. Os exemplos não limitantes de estabilizadores incluem antioxidantes, estabilizadores de luz, varredores de radical, ou estabilizadores contra ataque microbiano.
A presente invenção refere-se ainda aos métodos de usar os compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos) para inibir replicação do HCV. Os métodos compreendem contatar células infectadas com vírus HCV com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo), desse modo, inibindo a replicação do vírus HCV nas células. Conforme usado neste relatório, “inibição” significa reduzir ou eliminar significantemente a atividade sendo inibida (por exemplo, replicação viral). Em muitos casos, os compostos representativos da presente invenção podem reduzir a replicação do vírus HCV (por exemplo, em um ensaio de réplicon de HCV, conforme descrito acima) em pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 % ou mais.
Os compostos da presente invenção podem inibir um ou mais subtipos de HCV. Os exemplos de subtipos de HCV que são responsivos à presente invenção incluem, mas não são são limitados a, genótipos de HCV 1, 2, 3, 4, 5 e 6, incluindo genótipos de HCV 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a ou 4a. Em uma modalidade, um composto ou compostos da presente inven381 ção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos) são usados para inibir a replicação do genótipo de HCV 1a. Em uma outra modalidade, um composto ou compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos) são usados para inibir a replicação do genótipo de HCV 1b. Ainda em uma outra modalidade, um composto ou compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos) são usados para inibir a replicação de dos genótipos de HCV 1 a e 1 b.
A presente invenção também refere-se a métodos de usar os compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos) para tratar infecção por HCV. Os métodos tipicamente compreendem administrar uma quantidade terapêutica eficaz de um composto da presente invenção (ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo), ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, a um paciente portador de HCV, desse modo, reduzindo o nível viral de HCV no sangue ou fígado do paciente. Conforme usado neste relatório, o termo tratamento” refere-se a reverter, aliviar ou inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição a qual tal termo se aplica. O termo “tratamento” refere-se à ação de tratar. Em uma modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapêutica eficaz de dois ou mais compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos), ou uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos, a um paciente portador de HCV, desse modo, reduzindo o nível viral de HCV no sangue ou fígado do paciente.
Um composto da presente invenção (ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo) pode ser administrado como o agente farmacêutico ativo sozinho ou em combinação com um outro fármaco desejado, tal como outros agentes anti-HCV, agentes anti-HIV, agentes anti-HBV, agentes anti-hepatite A, agentes anti-hepatite D, agentes anti-hepatite E, agentes anti-hepatite G ou outros fármacos antivirais. Qualquer composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser utilizado nos métodos da presente invenção. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos de tratar infecção por HCV, em que os ditos métodos compreendem administrar um composto da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula I, lA, Ib, Ic ou Id, ou, de preferência, um composto selecionado a partir dos Exemplos 1 a 308, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo), interferon e ribavirina a um paciente portador de HCV. O interferon, de preferência, é interferon a, e mais preferível, interferon-α pegilado, tal como PEGASYS (peginterferon alfa-2a).
Um composto da presente invenção (ou um sal, solvente ou pró-fármaco do mesmo) pode ser administrado a um paciente em uma dose única ou doses dividas. Uma dosagem diária típica pode variar, sem limitação, de 0,1 a 200 mg/kg de peso corpóreo, tal como de 0,25 a 100 mg/kg de peso corpóreo. As composições de dose única podem conter estas quantidades ou submúltiplos das mesmas para compensar a dose diária. De preferência, cada dosagem contém uma quantidade suficiente de um composto da presente invenção
382 que é eficaz em reduzir a carga viral de HCV no sangue ou fígado do paciente. A quantidade do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativos que são combinados para produzir uma forma de dosagem única pode variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Será entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a severidade da doença particular submetida à terapia.
A presente invenção refere-se ainda aos métodos de usar as composições farmacêuticas da presente invenção para tratar infecção por HCV. Os métodos tipicamente compreendem administrar uma composição farmacêutica da presente invenção a um paciente portador de HCV, desse modo, reduzindo o nível viral de HCV no sangue ou fígado do paciente. Qualquer composição farmacêutica descrita neste relatório pode ser usada nos métodos da presente invenção.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos ou sais da presente invenção para a fabricação de medicamentos para o tratamento de infecção por HCV. Qualquer composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado para fabricar medicamentos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção também podem ser isotopicamente substituídos. As substituições isotópicas preferidas incluem as substituições com isótopos estáveis ou não radioativos, tais como deutério, 13C, 15N ou 18O. A incorporação de um átomo pesado, tal como a substituição de deutério por hidrogênio, pode dar origem a um efeito de isótopo que pode alterar a farmacocinética do fármaco. Em um exemplo, pelo menos 5 % em mol (por exemplo, pelo menos 10 % em mol) de hidrogênio em um composto da presente invenção são substituídos com deutério. Em um outro exemplo, pelo menos 25 % em mol de hidrogênio em um composto da presente invenção são substituídos com deutério. Em um outro exemplo, pelo menos 50, 60, 70, 80 ou 90 % em mol de hidrogênio em um composto da presente invenção são substituídos com deutério. A abundância natural de deutério é de cerca de 0,015 %. A substituição ou enriquecimento com deutério pode ser obtida, sem limitação, por troca de prótons com deutério ou por sintetização da molécula com materiais de partida enriquecidos ou substituídos. Outros métodos conhecidos na técnica também podem ser usados para substituições isotópicas.
A descrição precedente da presente invenção fornece ilustração e descrição, mas não é intencionada a ser exaustiva ou limitar a invenção. As modificações e variações são possíveis na luz dos ensinamentos acima ou podem ser adquiridas a partir da prática da invenção. Desse modo, é observado que o escopo da invenção é definido pelas reivindicações e seus equivalentes.
Figure BRPI1004894A2_D0529
1/13

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    D
    I
    L3
    I
    Y—A—L—X—l2—B—Z
    I em que:
    X é carbociclo C3-C12 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    L1 e l_2 são independentemente selecionados a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Rl;
    l_3 é uma ligação ou -Ls-K-Ls’-, em que K é selecionado a partir de uma ligação, -O-, -S-, -N(Rb)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O), -OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, N(Rb)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, -S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)N(Rb’)-, N(Rb)SO2N(Rb’)- ou -N(Rb)S(O)N(Rb’)-;
    A e B são independentemente carbociclo C3-C12OU heterociclo de 3 a 12 membros, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra;
    D é carbociclo C3-C12OU heterociclo de 3 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; ou D é hidrogênio ou Ra;
    Y é selecionado a partir de -T’-C(RiR2)N(R5)-T-Rd, -T’-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -Lk-TRd ou -Lk-E;
    R1 e R2 são independentemente Rc, e R5 é Rb; ou Ri é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    R3j R4, Rs e Ry são independentemente Rc; ou R3 e Rs são independentemente Rc, e R4e Ry, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    Z é selecionado a partir de -T’-C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd, -T’-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd, Lk-T-Rd ou -Lk-E;
    R8 e R9 são independentemente Rc, e R12 é Rb; ou R8 é Rc, e R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    R10, R11, R13 e Ri4 são independentemente Rc; ou Rw e R13 são independentemente
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 5/23
  2. 2/13
    Rc, e Rn e R14, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    T e T são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação, -Ls-, -Ls-M-Ls’- ou -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, em que M e M’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, OS(O)-, - OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, -N(Rb)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)N(Rb’)-, N(RB)SO2N(RBj-, -N(Rb)S(O)N(Rb’)-, carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e em que o dito carbociclo C3-Ci2 e heterociclo de 3 a 12 membros são independente e opcionalmente substituídos em cada ocorrência com um ou mais Ra;
    Lk é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de uma ligação, Ls-N(Rb)C(O)-Ls’- ou -Ls-C(O)N(Rb)-Ls’-; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Rl; ou carbociclo C3-Ci2ou heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Ra;
    E é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de carbociclo C3Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Ra;
    Rd é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou
    Ra;
    Ra é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -Ls-Re, em que dois Ra adjacentes, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados e quaisquer átomos entre os átomos aos quais eles são ligados, podem formar opcionalmente carbociclo ou heterociclo;
    Rb e Rb’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rb ou Rb’ é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Rc é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio,
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 6/23
  3. 3/13 halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rc é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Re é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -Ο-Rs, -S-Rs, C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(Rs)C(O)N(Rs’Rs”), -N(Rs)SO2Rs’, -SO2N(RsRsj, -N(Rs)SO2N(Rs’Rs”), N(Rs)S(O)N(Rs’Rs”), -OS(O)-Rs, -OS(O)2-Rs, -S(O)2ORs, -S(O)ORs, -OC(O)ORS, N(Rs)C(O)ORs’, -OC(O)N(RsRsj, -N(Rs)S(O)-Rs’, -S(O)N(RsRsj ou -C(O)N(RS)C(O)-RS’; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Rl é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano, -Ο-Rs, -S-Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -C(O)ORs, N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj ou -N(Rs)C(O)Rs’; ou carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Ls, Ls’ e Ls” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Rl; e
    Rs, Rs’ e Rs” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfoPetição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 7/23
  4. 4/13 no, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rs, Rs’ ou Rs” é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
    2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    A é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros, w,
    w.
    w.
    w.
    ,w4 ou w6 e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    B é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros,
    w.
    „W, .w4
    4-3 wá ^3 ou 3 'wé , e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    D é selecionado a partir de carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; ou D é hidrogênio ou Ra;
    Zi é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou
    CH2;
    Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH;
    Z3 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH;
    Z4 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou
    CH2; e
    Wi, W2, W3, W4, W5 e W6 são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de CH ou N.
    3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    A é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros,
    W, .w.
    W5 ,w,
    4X ws 5 ou h ws , e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    B é selecionado a partir de carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros, wfWV-Zlx c VV5 /w4 7
    W,
    OU
    WK η , e é opcionalmente substituído com um ou mais u,
    D é selecionado a partir de carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e é
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 8/23
  5. 5/13 opcionalmente substituído com um ou mais Ra; ou D é hidrogênio ou Ra;
    Zi é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de O, S, NH ou
    CH2;
    Z2 é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de N ou CH; e Wi, W2, W3, W4, W5 e W6 são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de CH ou N.
    4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    A e B são independentemente carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra;
    D é selecionado a partir de carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; e ,Χ.Α
    X é \—/ ou v—u , em que X3 é N e é diretamente ligado a -L3-D, e X é opcionalmente substituído com um ou mais Ra, e dois Ra adjacentes em X, em conjunto com os átomos no anel aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros.
    5. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    D
    I
    L3
    I
    Y—A—L-,—X—L2—β—Z
    I em que:
    σνν,
    ΥγΑ
    X e \-/ , em que 0 atomo no anel de nitrogênio e diretamente ligado a -L3D, e em que X é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    L1, l_2 e l_3 são uma ligação;
    A e B são independentemente ^\==)~e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra;
    D é carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    Y é -G-C(RiR2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -N(Rb)C(O)C(RiR2)N(R5)-T-Rd ou -N(Rb)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd;
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 9/23
  6. 6/13
    Z é -G-C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd, -G-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd, -N(Rb)C(O)C(R8R9)N(Ri2)T-RD ou -N(Rb)C(0)C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd;
    Ri é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    R3 e R6 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    R8 é Rc, e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    Rio e R13 são independentemente Rc, e Rn e Ri4, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    G é independentemente carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e é independente e opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de uma ligação, Ls-, -Ls-M-Ls’- ou -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, em que M e M’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, -N(Rb)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)N(Rb’)-, -N(RB)SO2N(RBj-, -N(Rb)S(O)N(Rb’)-, carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e em que os ditos carbociclo C3-Ci2 e heterociclo de 3 a 12 membros são independente e opcionalmente substituídos em cada ocorrência com um ou mais Ra;
    Rd é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou
    Ra;
    Ra é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -Ls-Re;
    Rb e Rb’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rb ou Rb’ é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 10/23
  7. 7/13 haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Rc é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rc é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Re é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -Ο-Rs, -S-Rs, C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(Rs)C(O)N(Rs’Rs”), -N(Rs)SO2Rs’, -SO2N(RsRsj, -N(Rs)SO2N(Rs’Rs’j, N(Rs)S(O)N(Rs’Rs”), -OS(O)-Rs, -OS(O)2-Rs, -S(O)2ORs, -S(O)ORs, -OC(O)ORS, N(Rs)C(O)ORs’, -OC(O)N(RsRsj, -N(Rs)S(O)-Rs’, -S(O)N(RsRsj ou -C(O)N(RS)C(O)-RS’; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Rl é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano, -Ο-Rs, -S-Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -C(O)ORs, N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj ou -N(Rs)C(O)Rs’; ou carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Ls, Ls’ e Ls” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Rl; e
    Rs, Rs’ e Rs” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é indepenPetição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 11/23
  8. 8/13 dente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rs, Rs’ ou Rs” é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
    6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-M’Ls”- ou -N(Rb)C(O)-Ls’-M’-Ls”-; e
    Ls’ é independentemente alquileno Ci-C6, e é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais RL.
    7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    Y é -N(Rb)C(O)C(RiR2)N(R5)-T-Rd;
    Z é -N(Rb)C(O)C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd;
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-M’Ls”-; e
    D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros, ou biciclos de 6 a 10 membros, e é substituído com um ou mais Ra.
    8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’N(Rb)C(O)-Ls”- ou -C(O)-I_s’-N(Rb)C(O)O-I_s”-; e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam , que é opcionalmente substituído com um ou mais
    Ra; e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam \ que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
  9. 9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    Y é -G-C(RiR2)N(R5)-T-Rd; Z é -G-C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd;
    G é independentemente //
    -N e é independente e opcionalmente substituído
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 12/23
    9/13 com um ou mais FU;
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-M’Ls”-; e
    D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 10 membros, e é substituído com um ou mais FU.
  10. 10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’N(Rb)C(O)-Ls”- ou -C(O)-Ls’-N(Rb)C(O)O-Ls”-; e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam , que é opcionalmente substituído com um ou mais
    Ra; e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam \ que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
  11. 11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    D
    I
    L3
    I
    Y—A—Li—X—Lo—B—Z em que:
    X é v—'J , em que 0 átomo no anel de nitrogênio é diretamente ligado a -L3D, e em que X é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; L1, L2 e L3 são uma ligação;
    A e B são independentemente ς \=/ *, e são independente e opcionalmente substituídos com um ou mais Ra;
    D é carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    Y é -G-C(RiR2)N(R5)-T-Rd, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -N(Rb)C(O)C(RiR2)N(R5)-T-Rd ou -N(Rb)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd;
    Z é -G-C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd, -G-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd, -N(Rb)C(O)C(R8R9)N(Ri2)T-Rd ou -N(Rb)C(0)C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-Rd;
    R1 é Rc, e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    R3 e R6 são independentemente Rc, e R4 e R7, em conjunto com os átomos aos
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 13/23
    10/13 quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    R8 é Rc, e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais
    Ra;
    Rio e R13 são independentemente Rc, e Rn e Ri4, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    G é independentemente carbociclo C5-C6 ou heterociclo de 5 a 6 membros, e é independente e opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de uma ligação, Ls-, -Ls-M-Ls’- ou -Ls-M-Ls’-M’-Ls”-, em que M e M’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, -N(Rb)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)N(Rb’)-, -N(RB)SO2N(RBj-, -N(Rb)S(O)N(Rb’)-, carbociclo C3-Ci2 ou heterociclo de 3 a 12 membros, e em que os ditos carbociclo C3-Ci2 e heterociclo de 3 a 12 membros são independente e opcionalmente substituídos em cada ocorrência com um ou mais Ra;
    Rd é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou
    Ra;
    Ra é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano ou -Ls-Re;
    Rb e Rb’ são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rb ou Rb’ é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Rc é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionaPetição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 14/23
    11/13 dos a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rc é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Re é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -O-Rs, -S-Rs, C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj, -N(RS)C(O)RS’, N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’j, -N(Rs)SO2Rs’, -SO2N(RsRsj, -N(Rs)SO2N(Rs’Rs’j, N(Rs)S(O)N(Rs’Rs’j, -OS(O)-Rs, -OS(O)2-Rs, -S(O)2ORs, -S(O)ORs, -OC(O)ORS, N(Rs)C(O)ORs’, -OC(O)N(RsRsj, -N(Rs)S(O)-Rs’, -S(O)N(RsRsj ou -C(O)N(RS)C(O)-RS’; ou alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila ou ciano; ou carbociclo C3-C6 ou heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia CiC6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Rl é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -C(O)ORs, N(RsRsj, -S(O)Rs, -SO2Rs, -C(O)N(RsRsj ou -N(Rs)C(O)Rs’; ou carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6;
    Ls, Ls’ e Ls” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de uma ligação; ou alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais Rl; e
    Rs, Rs’ e Rs” são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio; alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada um dos quais é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; ou carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros; em que cada carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros em Rs, Rs’ ou Rs” é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 15/23
  12. 12/13 mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, amino, carbóxi, nitro, oxo, fosfonóxi, fosfono, tioxo, formila, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2C6, haloalquia Ci-C6, haloalquenila C2-C6 ou haloalquinila C2-C6.
    12. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-M’Ls”- ou -N(Rb)C(O)-Ls’-M’-Ls”-; e
    Ls’ é independentemente alquileno Ci-C6, e é independente e opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais RL.
  13. 13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    Y é -N(Rb)C(O)C(RiR2)N(R5)-T-Rd;
    Z é -N(Rb)C(O)C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd;
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-M’Ls”-; e
    D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 10 membros, e é substituído com um ou mais Ra.
  14. 14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’N(Rb)C(O)-Ls”- ou -C(O)-Ls’-N(Rb)C(O)O-Ls”-; e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam , que é opcionalmente substituído com um ou mais
    Ra; e R9 e Ri2, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam V que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
  15. 15. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    Y é -G-C(RiR2)N(R5)-T-Rd;
    Z é -G-C(R8R9)N(Ri2)-T-Rd;
    H
    G é independentemente selecionado em cada ocorrência n , e é independente e opcionalmente substituído com um ou mais Ra;
    T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’-M’Ls”-; e
    D é carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 membros ou biciclos de 6 a 10 membros, e é substituído com um ou mais Ra.
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 16/23
    13/13
  16. 16. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de -C(O)-LS’N(Rb)C(O)-Ls”- ou -C(O)-I_s’-N(Rb)C(O)O-I_s”-; e R2 e R5, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam , que é opcionalmente substituído com um ou mais
    Ra; e R9 e R12, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, formam que é opcionalmente substituído com um ou mais Ra.
  17. 17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1.
  18. 18. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, e um outro agente anti-HCV.
  19. 19. Método de tratar infecção por HCV, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um paciente com HCV um composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1.
  20. 20. Processo de preparar um composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma etapa descrita em um dos esquemas ou exemplos descritos neste relatório.
    Petição 870180030686, de 16/04/2018, pág. 17/23
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