TWI458482B - Ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

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TWI458482B
TWI458482B TW098104731A TW98104731A TWI458482B TW I458482 B TWI458482 B TW I458482B TW 098104731 A TW098104731 A TW 098104731A TW 98104731 A TW98104731 A TW 98104731A TW I458482 B TWI458482 B TW I458482B
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Description

C型肝炎病毒抑制劑
本揭示案大體上係針對抗病毒化合物，且更特定言之係針對可抑制由C型肝炎病毒(HCV)編碼之NS5A蛋白之功能的化合物、包含該等化合物之組合物及抑制NS5A蛋白之功能的方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2008年2月13日申請之美國臨時申請案第61/028,277號之權益。
HCV為一種主要的人類病原體，其在世界範圍內感染著估計1.7億人-大致為受1型人類免疫缺乏病毒感染之數目之五倍。相當大部分之該等HCV感染個體顯現嚴重的進行性肝病，包括硬化及肝細胞癌。
目前，最有效之HCV療法使用α-干擾素與病毒唑(ribavirin)之組合，其在40%患者中產生持續功效。新近之臨床結果證明：作為單一療法，聚乙二醇化α-干擾素優於未經修飾之α-干擾素。然而，即使使用包括聚乙二醇化α-干擾素與病毒唑之組合的實驗性治療方案，相當大部分之患者亦未在病毒負荷方面有持續之減少。因此，顯而易見且盼望已久，需要開發可有效用於治療HCV感染之治療劑。
HCV為一種正鏈RNA病毒。基於所推定之胺基酸序列之比較及5'非轉譯區之廣泛類似性，已將HCV分類為黃病毒(Flaviviridae )科中之一獨立屬。所有黃病毒科成員均具有包膜病毒粒子，該等病毒粒子含有經由轉譯單一、不間斷之開放閱讀框架編碼所有已知病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組。
在整個HCV基因組中於核苷酸及所編碼之胺基酸序列內發現顯著的異質性。已表徵至少六種主要基因型，且已描述50種以上之亞型。HCV之主要基因型在世界範圍內之分布存在差異，且儘管已對基因型對發病機制及療法之可能影響進行眾多研究，但HCV遺傳異質性之臨床意義仍然難以捉摸。
單鏈HCV RNA基因組之長度為約9500個核苷酸且具有編碼具有約3000個胺基酸之單一大聚合蛋白的單一開放閱讀框架(ORF)。在受感染細胞中，該聚合蛋白在多個位點處被細胞及病毒蛋白酶裂解以產生結構蛋白及非結構(NS)蛋白。在HCV之情況下，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係由兩種病毒蛋白酶來實現。咸信第一者為金屬蛋白酶，且其在NS2-NS3接面處裂解；第二者為含於NS3之N末端區域內的絲胺酸蛋白酶(在本文中亦稱為NS3蛋白酶)且其介導NS3下游之所有後續順式(在NS3-NS4A裂解位點處)與反式(對於剩餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點而言)裂解。NS4A蛋白似乎發揮多種功能，其充當NS3蛋白酶之輔因子且可能輔助NS3及其他病毒複製酶組分之膜定位。NS3蛋白與NS4A之複合物形成似乎為加工事件所必需，其提高了所有位點處之蛋白水解效率。NS3蛋白亦展現核苷三磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B(在本文中亦稱為HCV聚合酶)為RNA依賴性RNA聚合酶，其與HCV之複製有關。
需要可選擇性抑制HCV病毒複製且適用於治療HCV感染患者之化合物。詳言之，需要可有效抑制NS5A蛋白之功能的化合物。HCV NS5A蛋白被(例如)描述於Tan,S.-L.,Katzel,M.G.Virology 2001,284 ,1-12；及Park,K.-J；Choi,S.-H,J. Biological Chemistry 2003中。
在第一態樣中，本揭示案提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：u及u'獨立地為0、1、2或3；D及D'係各自獨立地選自NR5 、O及S；其中各R5 係獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、鹵基烷基、羥基、(NRa Rb )羰基及三烷基矽烷基烷氧基烷基；各R1 及R1' 係獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；R2 係選自氫、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、鹵基烷基及(NRa Rb )羰基；且R3 係選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；或R2 及R3 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的五至八員芳族或非芳族環；其中該五至八員環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷基、芳基磺醯基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基、(NRa Rb )羰基、側氧基及螺環；R2' 及R3' 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的五至八員芳族或非芳族環；其中該五至八員環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷基、芳基磺醯基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基、(NRa Rb )羰基、側氧基及螺環；R4 及R4' 係各自獨立地選自
各m獨立地為0、1或2；各s獨立地為0、1、2、3或4；各X係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；其限制條件為當n為0時，X係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；各R6 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基及-NRa Rb ，其中該烷基可視情況與相鄰碳原子形成稠合之三至六員環，其中該三至六員環視情況經一或兩個烷基取代；各R7 係獨立地選自氫及R11 -C(O)-及R11 -C(S)-；R8 係選自氫及烷基；R9 及R10 係各自獨立地選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基及(NRa Rb )烷基；或R9 及R10 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個選自NRz 、O及S之雜原子的五或六員飽和環；其中Rz 係選自氫及烷基；且各R11 係獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基。
在該第一態樣之第一實施例中，本揭示案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D及D'各自為NR5 。在該第一態樣之第二實施例中，各R5 係獨立地選自氫及羥基。
在該第一態樣之第三實施例中，本揭示案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中u及u'各自為0。
在該第一態樣之第四實施例中，本揭示案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自氫及鹵基烷基。
在該第一態樣之第五實施例中，本揭示案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係選自氫及鹵基。
在該第一態樣之第六實施例中，本揭示案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 與其所連接之碳原子一起形成六或七員碳環。
在該第一態樣之第七實施例中，本揭示案提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2' 及R3' 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個選自氧、氮及硫之雜原子的六至八員環；其中該環視情況經一或兩個烷基取代。
在第二態樣中，本揭示案提供一種式(II)化合物；
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 係選自氫及鹵基烷基；且R3 係選自氫及鹵基；或R2 及R3 與其所連接之碳原子一起形成五或六員芳族或非芳族碳環；R2' 及R3' 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個選自氧、氮及硫之雜原子的六至八員芳族或非芳族環；其中該環視情況經一或兩個烷基取代；R4 及R4' 係各自獨立地選自
各s為0或2；各R6 係獨立地選自烷基及鹵基，其中該烷基與相鄰碳原子形成稠合之三員環；各R7 係獨立地選自氫及R11 -C(O)-；R8 係選自氫及烷基；R9 及R10 係各自獨立地選自氫及烷基；且各R11 係獨立地選自烷基、芳基烷氧基、芳基烷基及(NRc Rd )烷基。
在第三態樣中，本揭示案提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在該第三態樣之第一實施例中，該組合物包含一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物。在第二實施例中，該等其他化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第三實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A及淋巴母細胞干擾素。
在第四實施例中，本揭示案提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑及一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物，其中該等其他化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、增加1型輔助T細胞反應之產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、三環癸胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)。
在第五實施例中，本揭示案提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑及一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物，其中該等其他化合物中之至少一者可有效抑制選自以下各者之標靶的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋放(egress)、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
在第四態樣中，本揭示案提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在該第四態樣之第一實施例中，該方法另外包含在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物。在第二實施例中，該等其他化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第三實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A及淋巴母細胞干擾素τ。
在該第四態樣之第四實施例中，本揭示案提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物，其中該等其他化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、增加1型輔助T細胞反應之產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特、病毒唑、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、三環癸胺及金剛乙胺。
在該第四態樣之第五實施例中，本揭示案提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物，其中該等其他化合物中之至少一者可有效抑制選自以下各者之標靶的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
本揭示案之其他實施例可包含本文中所揭示之實施例及/或態樣中之兩者或兩者以上的合適組合。
根據以下所提供之描述，本揭示案之其他實施例及態樣將為顯而易見的。
本揭示案之化合物亦以互變異構物形式存在；因此本揭示案亦涵蓋所有互變異構形式。
本文中對本揭示案之描述應理解為符合化學鍵結之規則及原理。
應瞭解，本揭示案所涵蓋之化合物為彼等對於用作藥劑而言具有適當穩定性之化合物。
預期分子中特定位置處之任何取代基或變數(例如R1 、R2 、R5 、R6 等)之定義與其在該分子之他處的定義無關。舉例而言，當u為2時，兩個R1 基團各自可相同或不同。
本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻書目係以引用的方式全部併入本文中。在不一致之情況下，以本揭示案(包括定義)為準。
如本說明書中所用，以下術語具有如下指定之含義。
除非上下文明確另作規定，否則如本文中所用之單數形式"一"及"該"包括複數含義。
除非另作說明，否則本揭示案之所有芳基、環烷基及雜環基均可如其各自定義中之每一者中所述經取代。舉例而言，芳基烷基之芳基部分可如術語"芳基"之定義中所述經取代。
如本文中所用之術語"烯基"係指具有二至六個碳原子、含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈基團。
如本文中所用之術語"烯基氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之烯基。
如本文中所用之術語"烯基氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之烯基氧基。
如本文中所用之術語"烷氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之烷基。
如本文中所用之術語"烷氧基烷基"係指經一個、兩個或三個烷氧基取代之烷基。
如本文中所用之術語"烷氧基烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之烷氧基烷基。
如本文中所用之術語"烷氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之烷氧基。
如本文中所用之術語"烷氧基羰基烷基"係指經一個、兩個或三個烷氧基羰基取代之烷基。
如本文中所用之術語"烷基"係指源自含有一至六個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴的基團。在本揭示案之化合物中，當m為1或2；X為CHR6 ，且R6 為烷基時，各烷基可視情況與相鄰碳原子形成稠合之三至六員環以提供如下所示之結構中的一種：
其中z為1、2、3或4，w為0、1或2，且R50 為烷基。當w為2時，兩個R50 烷基可相同或不同。
如本文中所用之術語"烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之烷基。
如本文中所用之術語"烷基羰基烷基"係指經一個、兩個或三個烷基羰基取代之烷基。
如本文中所用之術語"烷基羰基氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之烷基羰基。
如本文中所用之術語"烷基硫基"係指經由硫原子與母分子部分連接之烷基。
如本文中所用之術語"烷基磺醯基"係指經由磺醯基與母分子部分連接之烷基。
如本文中所用之術語"芳基"係指苯基或雙環稠環系統(其中該等環中之一者或兩者為苯基)。雙環稠環系統由與四至六員芳族或非芳族碳環稠合之苯基組成。本揭示案之芳基可經由基團中之任何可取代碳原子與母分子部分連接。芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。本揭示案之芳基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRx Ry 、(NRx Ry )烷基、側氧基及-P(O)OR2 ，其中各R係獨立地選自氫及烷基；且其中該芳基烷基及該雜環基烷基之烷基部分未經取代，且其中該第二芳基、該芳基烷基之芳基部分、該芳基羰基之芳基部分、該雜環基以及該雜環基烷基與該雜環基羰基之雜環基部分視情況另外經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基及硝基。
如本文中所用之術語"芳基烯基"係指經一個、兩個或三個芳基取代之烯基。
如本文中所用之術語"芳基烷氧基"係指經由烷氧基與母分子部分連接之芳基。
如本文中所用之術語"芳基烷氧基烷基"係指經一個、兩個或三個芳基烷氧基取代之烷基。
如本文中所用之術語"芳基烷氧基烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之芳基烷氧基烷基。
如本文中所用之術語"芳基烷氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之芳基烷氧基。
如本文中所用之術語"芳基烷基"係指經一個、兩個或三個芳基取代之烷基。該芳基烷基之烷基部分視情況另外經一或兩個獨立地選自以下基團之其他基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、羥基及-NRc Rd ，其中該雜環基視情況另外經一或兩個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基及-NRx Ry 。
如本文中所用之術語"芳基烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之芳基烷基。
如本文中所用之術語"芳基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之芳基。
如本文中所用之術語"芳基氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之芳基。
如本文中所用之術語"芳基氧基烷基"係指經一個、兩個或三個芳基氧基取代之烷基。
如本文中所用之術語"芳基氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之芳基氧基。
如本文中所用之術語"芳基磺醯基"係指經由磺醯基與母分子部分連接之芳基。
如本文中所用之術語"Cap"及"cap"係指置於末端含氮環(亦即式(I)化合物之吡咯啶環)之氮原子上的基團。應瞭解，"Cap"或"cap"可指用於使該基團附接於末端含氮環之試劑或最終產物中之片段，亦即"Cap-51"或"見於實例5中之Cap-51片段"。
如本文中所使用之術語"羰基"係指-C(O)-。
如本文中所使用之術語"羧基"係指-CO2 H。
如本文中所使用之術語"氰基"係指-CN。
如本文中所用之術語"環烷基"係指具有三至七個碳原子及零個雜原子之飽和單環烴環系統。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。本揭示案之環烷基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、芳基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、羥基、羥基烷基、硝基及-NRx Ry ，其中該芳基及該雜環基視情況另外經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基及硝基。
如本文中所用之術語"(環烷基)烯基"係指經一個、兩個或三個環烷基取代之烯基。
如本文中所用之術語"(環烷基)烷基"係指經一個、兩個或三個環烷基取代之烷基。該(環烷基)烷基之烷基部分視情況另外經一或兩個獨立地選自羥基及-NRc Rd 之基團取代。
如本文中所用之術語"環烷基氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之環烷基。
如本文中所用之術語"環烷基氧基烷基"係指經一個、兩個或三個環烷基氧基取代之烷基。
如本文中所用之術語"環烷基磺醯基"係指經由磺醯基與母分子部分連接之環烷基。
如本文中所用之術語"甲醯基"係指-CHO。
如本文中所使用之術語"鹵基"及"鹵素"係指F、Cl、Br或I。
如本文中所用之術語"鹵基烷氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之鹵基烷基。
如本文中所用之術語"鹵基烷氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之鹵基烷氧基。
如本文中所用之術語"鹵基烷基"係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烷基。
如本文中所用之術語"雜環基"係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的四員、五員、六員或七員環。四員環具有零個雙鍵，五員環具有零至兩個雙鍵，且六員及七員環具有零個至三個雙鍵。術語"雜環基"亦包括如下雙環基團，其中雜環基環與另一單環雜環基或四至六員芳族或非芳族碳環稠合；以及橋接雙環基團，諸如7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基及2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基。本揭示案之雜環基可經由基團中之任何碳原子或氮原子與母分子部分連接。雜環基之實例包括(但不限於)苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯幷吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫基嗎啉基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基及2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基。本揭示案之雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRx Ry 、(NRx Ry )烷基及側氧基，其中該芳基烷基及該雜環基烷基之烷基部分未經取代，且其中該芳基、該芳基烷基之芳基部分、該芳基羰基之芳基部分、該第二雜環基及該雜環基烷基與該雜環基羰基之雜環基部分視情況另外經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基及硝基。
如本文中所用之術語"雜環基烯基"係指經一個、兩個或三個雜環基取代之烯基。
如本文中所用之術語"雜環基烷氧基"係指經由烷氧基與母分子部分連接之雜環基。
如本文中所用之術語"雜環基烷氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之雜環基烷氧基。
如本文中所用之術語"雜環基烷基"係指經一個、兩個或三個雜環基取代之烷基。該雜環基烷基之烷基部分視情況另外經一或兩個獨立地選自以下基團之其他基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基及-NRc Rd ，其中該芳基視情況另外經一或兩個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基及-NRx Ry 。
如本文中所用之術語"雜環基烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之雜環基烷基。
如本文中所用之術語"雜環基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之雜環基。
如本文中所用之術語"雜環基氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之雜環基。
如本文中所用之術語"雜環基氧基烷基"係指經一個、兩個或三個雜環基氧基取代之烷基。
如本文中所用之術語"雜環基氧基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之雜環基氧基。
如本文中所用之術語"羥基"係指-OH。
如本文中所用之術語"羥基烷基"係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。
如本文中所用之術語"羥基烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之羥基烷基。
如本文中所用之術語"硝基"係指-NO2 。
如本文中所用之術語"-NRa Rb "係指經由氮原子與母分子部分連接之兩個基團Ra 及Rb 。Ra 及Rb 係獨立地選自氫、烯基及烷基。
如本文中所用之術語"(NRa Rb )烷基"係指經一個、兩個或三個-NRa Rb 基團取代之烷基。
如本文中所用之術語"(NRa Rb )羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之-NRa Rb 基團。
如本文中所用之術語"-NRc Rd "係指經由氮原子與母分子部分連接之兩個基團Rc 及Rd 。Rc 及Rd 係獨立地選自氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NRe Rf )烷基、(NRe Rf )烷基羰基、(NRe Rf )羰基、(NRe Rf )磺醯基、-C(NCN)OR'及-C(NCN)NRx Ry ，其中R'係選自烷基及未經取代之苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基及該雜環基烷基羰基之烷基部分視情況另外經一個-NRe Rf 基團取代；且其中該芳基、該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基及該芳基磺醯基之芳基部分、該雜環基以及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基及該雜環基氧基羰基之雜環基部分視情況另外經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基及硝基。
如本文中所用之術語"(NRc Rd )烯基"係指經一個、兩個或三個-NRc Rd 基團取代之烯基。
如本文中所用之術語"(NRc Rd )烷基"係指經一個、兩個或三個-NRc Rd 基團取代之烷基。該(NRc Rd )烷基之烷基部分視情況另外經一或兩個選自以下基團之其他基團取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、雜環基、雜環基羰基、羥基及(NRe Rf )羰基；其中該雜環基視情況另外經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基及硝基。
如本文中所用之術語"(NRc Rd )羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之-NRc Rd 基團。
如本文中所用之術語"-NRe Rf "係指經由氮原子與母分子部分連接之兩個基團Re 及Rf 。Re 及Rf 係獨立地選自氫、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、未經取代之(環烷基)烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基烷基、(NRx Ry )烷基及(NRx Ry )羰基。
如本文中所用之術語"(NRe Rf )烷基"係指經一個、兩個或三個-NRe Rf 基團取代之烷基。
如本文中所用之術語"(NRe Rf )烷基羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之(NRe Rf )烷基。
如本文中所用之術語"(NRe Rf )羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之-NRe Rf 基團。
如本文中所用之術語"(NRe Rf )磺醯基"係指經由磺醯基與母分子部分連接之-NRe Rf 基團。
如本文中所用之術語"-NRx Ry "係指經由氮原子與母分子部分連接之兩個基團Rx 及Ry 。Rx 及Ry 係獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基羰基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基及(NRx' Ry' )羰基，其中Rx' 及Ry' 係獨立地選自氫及烷基。
如本文中所用之術語"(NRx Ry )烷基"係指經一個、兩個或三個-NRx Ry 基團取代之烷基。
如本文中所用之術語"(NRx Ry )羰基"係指經由羰基與母分子部分連接之-NRx Ry 基團。
如本文中所用之術語"側氧基"係指=O。
如本文中所用之術語"磺醯基"係指-SO2 -。
如本文中所用之術語"三烷基矽烷基"係指-SiR3 ，其中R為烷基。R基團可相同或不同。
如本文中所用之術語"三烷基矽烷基烷基"係指經一個、兩個或三個三烷基矽烷基取代之烷基。
如本文中所用之術語"三烷基矽烷基烷氧基"係指經由氧原子與母分子部分連接之三烷基矽烷基烷基。
如本文中所用之術語"三烷基矽烷基烷氧基烷基"係指經一個、兩個或三個三烷基矽烷基烷氧基取代之烷基。
在本揭示案之化合物中存在不對稱中心。視對掌性碳原子周圍之取代基的構型而定，該等中心係以符號"R"或"S"表示。應瞭解，本揭示案涵蓋具有抑制NS5A之能力的所有立體化學異構形式或其混合物。化合物之個別立體異構物可由含有對掌性中心之市售原料以合成方式製備，或藉由製備對映異構產物之混合物繼而分離(諸如轉化為非對映異構物之混合物繼而分離或再結晶、層析技術或直接在對掌性層析管柱上分離對映異構物)來製備。特定立體化學之起始化合物可為市售的或可藉由此項技術中已知之技術來製備且解析。
本揭示案之某些化合物亦可以可分離之不同穩定構形形式存在。由於圍繞不對稱單鍵之限制性旋轉(例如由於位阻或環應力)所產生之扭轉不對稱性可允許分離不同構象異構物。本揭示案包括該等化合物之各構形異構物及其混合物。
術語"本揭示案之化合物"及等效表述意欲涵蓋式(I)化合物及其醫藥學上可接受之對映異構物、非對映異構物及鹽。類似地，若上下文許可，則對中間物之提及意欲涵蓋其鹽。
本揭示案之化合物可以醫藥學上可接受之鹽存在。如本文中所用之術語"醫藥學上可接受之鹽"表示本揭示案之化合物的水溶性或油溶性或可分散之鹽或兩性離子形式，其在正確之醫學判斷的範疇內適於與患者組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理之效益/風險比相符，且對於其所欲用途而言為有效的。該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間加以製備或獨立地藉由使合適氮原子與合適酸反應來製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽：二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、伸萘基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可用於形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸之實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸及諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間，藉由使羧基與合適鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機第一、第二或第三胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁以及無毒之第四胺陽離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙基胺及N,N'-二苯甲基伸乙基二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括伸乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
若可能用於療法時，可將治療有效量之式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽以化學原料之形式投與，亦可能呈醫藥組合物形式提供活性成份。因此，本揭示案另外提供醫藥組合物，其包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。如本文中所用之術語"治療有效量"係指足以展示有意義之患者益處(例如病毒負荷減少)之各活性組份的總量。當應用於單獨投與之個別活性成份時，該術語係指單獨該成份。當應用於組合時，該術語係指無論組合、連續抑或同時投與均產生治療效應之活性成份的組合量。式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽係如上所述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須在與調配物之其他成份相容之意義上為可接受的且對其接受者無害。根據本揭示案之另一態樣，亦提供一種用於製備醫藥調配物之方法，其包括將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。如本文中所用之術語"醫藥學上可接受"係指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型在正確之醫學判斷的範疇內適於與患者組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，並具有合理之效益/風險比，且可有效用於其計畫用途。
醫藥調配物可呈每單位劑量含有預定量之活性成份的單位劑型來提供。本揭示案之化合物用於預防及治療HCV介導性疾病之單一療法中的典型劑量為每日每公斤體重約0.01毫克至約250毫克("mg/kg")之間、較佳為每日每公斤體重約0.05mg至約100mg之間。通常，本揭示案之醫藥組合物將每日投與約1次至約5次或者以連續輸注形式投與。該投藥可用作慢性或急性治療。可與載劑物質組合以產生單一劑型的活性成份之量將視以下因素而變化：所治療之病狀、病狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、所用化合物之排泄速率、治療持續時間及患者之年齡、性別、重量及身體狀況。較佳單位劑量調配物為彼等含有如此處以上所述之日劑量或亞劑量或其適當一部分之活性成份的調配物。可先以大體上小於化合物之最佳劑量的小劑量開始治療。在此之後，以小幅增量增加劑量直至在該情況下達至最佳效應。一般而言，化合物最適宜以通常不會造成任何有害或不利副作用之情況下提供抗病毒有效結果的濃度來投與。
當本揭示案之組合物包含本揭示案之化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，該化合物與該其他藥劑通常均以單一治療方案中通常所投與之劑量的約10%至150%之間且更佳為約10%與80%之間的劑量來提供。
醫藥調配物可適合於藉由任何合適途徑來投與，例如藉由經口(包括口腔或舌下)、經直腸、經鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或輸注)途徑來投與。該等調配物可藉由藥學技術中已知之任何方法(例如藉由使活性成份與載劑或賦形劑結合)來製備。經口投藥或藉由注射來投藥為較佳的。
適合於經口投與之醫藥調配物可以離散單位形式來提供，該等離散單位諸如膠囊或錠劑；粉末或顆粒；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡劑或起泡劑；或水包油型液體乳液或油包水型乳液。
舉例而言，為以錠劑或膠囊之形式經口投與，可將活性藥物組份與口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。粉末係藉由將化合物粉碎至合適之精細尺寸且與類似經粉碎之醫藥載劑(諸如可食性碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇)混合來製備。調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑亦可存在。
膠囊係藉由如上所述製備粉末混合物且填充成型明膠外殼來製備。在填充操作之前可將諸如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇之助流劑及潤滑劑添加至粉末混合物中。當吞咽膠囊時亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉之崩解劑或增溶劑以改良藥物之可用性。
此外，在需要或必需時亦可將合適黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。合適之黏合劑包括澱粉、明膠、諸如葡萄糖或β-乳糖之天然糖、玉米甜味劑、諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉之天然膠及合成膠、羧甲基纖維素、聚乙二醇及其類似物。該等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。錠劑係(例如)藉由製備粉末混合物、進行粒化或乾壓、添加潤滑劑及崩解劑且壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由將經適當粉碎之化合物與上述稀釋劑或鹼且視情況與黏合劑(諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶解遲延劑(諸如石蠟)、再吸收促進劑(諸如第四鹽)及/或吸收劑(諸如膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣)混合來製備。粉末混合物可藉由以黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞黏漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液)濕潤且迫使其通過篩網來粒化。作為粒化之替代，可使粉末混合物穿過壓錠機且結果為分裂成顆粒之不完全成型的小塊。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑顆粒以防止黏著於錠劑成型模具。隨後將經潤滑之混合物壓製成錠劑。本揭示案之化合物亦可與自由流動性惰性載劑組合且直接被壓製成錠劑而無需經受粒化或乾壓步驟。可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合材料之塗層及蠟之拋光塗層組成之透明或不透明塗層。可將染料添加至該等塗層中以區別不同單位劑量。
可以劑量單位形式製備諸如溶液、糖漿及酏劑之口服流體以便使給定數量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶解於經適當調味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒媒劑來製備。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧化乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、調味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑，或糖精或其他人工甜味劑)及其類似物。
若適當時，可將用於經口投與之劑量單位調配物微膠囊化。亦可(例如)藉由以聚合物、蠟或其類似物塗佈或包埋微粒物質來製備調配物以延長或維持釋放。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可以脂質體傳遞系統(諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒)之形式投與。脂質體可由各種磷脂(諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使用單株抗體作為個別載體來傳遞，其中該等化合物分子與該等單株抗體偶合。化合物亦可與作為可靶向藥物載體之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥基乙基天冬醯胺苯酚或經軟脂醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，可使化合物與一類適用於達成藥物之受控釋放的可生物降解聚合物(例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物)偶合。
適合於經皮投與之醫藥調配物可以意欲與接受者表皮保持長時段之緊密接觸的離散貼片形式來提供。舉例而言，可大體上如Pharmaceutical Research 1986,3 (6),318所述，藉由離子導入療法由貼片傳遞活性成份。
適合於局部投與之醫藥調配物可調配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油劑。
適合於經直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑之形式來提供。
適合於經鼻投與之醫藥調配物(其中載劑為固體)包括粒子尺寸(例如)在20微米至500微米範圍內之粗粉，其係以吸氣之方式，亦即經由鼻孔自緊挨鼻固持之粉末的容器快速吸入來投與。適合以鼻噴霧劑或滴鼻劑形式投與之調配物(其中載劑為液體)包括活性成份之水溶液或油溶液。
適合於藉由吸入來投與之醫藥調配物包括細粒粉狀物或霧狀物，其可藉助於各種類型之定劑量加壓噴霧器、霧化器或吹入器來產生。
適合於經陰道投與之醫藥調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡劑或噴霧調配物之形式來提供。
適合於非經腸投與之醫藥調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可於單位劑量或多次劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中提供，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其僅需在臨用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備臨時注射溶液及懸浮液。
應瞭解，除尤其上述之成份以外，考慮到所討論之調配物類型，調配物可包括此項技術中習知之其他藥劑，例如適合於經口投與之彼等調配物可包括調味劑。
術語"患者"包括人類及其他哺乳動物。
術語"治療"係指：(i)在可能易患某種疾病、病症及/或病狀但尚未被診斷為患有該疾病、病症及/或病狀之患者中防止該疾病、病症或病狀出現；(ii)抑制該疾病、病症或病狀，亦即使其進展停滯；及(iii)緩解該疾病、病症或病狀，亦即使該疾病、病症及/或病狀消退。
本揭示案之化合物亦可與環孢素(cyclosporin)(例如環孢素A)一起投與。已在臨床試驗中顯示環孢素A具有抗HCV活性(Hepatology 2003,38 ,1282;Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,313 ,42;J. Gastroenterol. 2003,38 ,567)。
以下表1列出可與本揭示案之化合物一起投與之化合物的一些說明性實例。本揭示案之化合物可在組合療法中與其他抗HCV活性化合物一起投與，聯合或分別投與或藉由將化合物組合為組合物來投與。
本揭示案之化合物亦可用作實驗室試劑。化合物可能有助於為設計病毒複製檢定、驗證動物檢定系統及結構生物學研究提供研究工具以進一步增強對HCV疾病機制之認識。此外，本揭示案之化合物適用於(例如)藉由競爭性抑制來確定或測定其他抗病毒化合物之結合位點。
本揭示案之化合物亦可用於處理或預防物質之病毒污染，且因此降低與該等物質(例如血液、組織、外科儀器與衣服、實驗室儀器與衣服及血液收集或灌輸裝置與物質)接觸之實驗室或醫務人員或患者的病毒感染風險。
本揭示案意欲涵蓋具有式(I)之化合物，其係藉由合成過程或藉由代謝過程來製備，該等代謝過程包括彼等出現於人類或動物體內(活體內)之代謝過程或出現於活體外之過程。
本申請案中所用之縮寫(尤其於以下說明性流程及實例中所包括之縮寫)為熟習此項技術者所熟知。所用之一些縮寫如下：TFA為三氟乙酸；Ph為苯基；tBu或t-Bu為第三丁基；DMSO為二甲亞碸；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；EtOH為乙醇；Boc或BOC為第三丁氧基羰基；THF為四氫呋喃；Et2 O為二乙醚；Et為乙基；MeOH為甲醇；EtOAc及EtOAC為乙酸乙酯；RT為室溫或滯留時間(上下文中將會指定)；Rt 或tR 為滯留時間；h為小時；sat'd為飽和；PCC為氯鉻酸吡啶鎓；TBDPS為第三丁基二苯基矽烷基；DMAP為4-二甲基胺基吡啶；TBAF為氟化四丁基銨；Et3 N或TEA為三乙胺；min為分鐘；OAc為乙酸酯；Cbz為苯甲氧羰基；SEM為2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基；AIBN為偶氮二異丁腈；HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；DDQ為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；dppf為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；且iPr2 NEt或DIPEA或DIEA為二異丙基乙胺。
結合以下說明可用於製備本揭示案之化合物之方法的合成流程可更好地理解本揭示案之化合物及方法。原料可自商業來源獲得或係藉由一般熟習此項技術者已知之已充分確定的文獻方法來製備。將易於為一般熟習此項技術者所顯而易見的是，可藉由替換如下所示之合成中之適當反應物及藥劑來合成以上所定義之化合物。亦將易於為熟習此項技術者所顯而易見的是，視變數之性質而定，選擇性保護及去保護步驟以及該等步驟本身之次序可以不同次序進行以成功地完成以下合成。除非下文另作說明，否則該等變數係如上所定義。
流程1：經取代之苯基甘胺酸衍生物
經取代之苯基甘胺酸衍生物可藉由如下所示之若干種方法來製備。可在酸性介質中以適當醛及還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)將苯基甘胺酸第三丁酯還原烷基化(路徑A)。可以強酸(諸如HCl或三氟乙酸)達成該第三丁酯之水解。或者，可以烷基鹵化物(諸如碘乙烷)及鹼(諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀)將苯基甘胺酸烷基化(路徑B)。路徑C說明如路徑A中將苯基甘胺酸還原烷基化繼而以替代性醛(諸如甲醛)在還原劑及酸存在下進行第二還原烷基化。路徑D說明經由相應扁桃酸類似物合成經取代之苯基甘胺酸。可以對甲苯磺醯基氯達成二級醇至適當離去基之轉化。以適當胺置換甲苯磺酸酯基繼而還原性移除苯甲酯可提供經取代之苯基甘胺酸衍生物。在路徑E中，藉由以對映異構純的對掌性助劑(諸如(但不限於)(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、埃文氏噁唑啶酮(Evan's oxazolidinone)或對映異構純的泛解酸內酯)酯化來解析外消旋經取代之苯基甘胺酸衍生物。經由層析(矽膠、HPLC、結晶等)繼而移除對掌性助劑從而提供對映異構純的苯基甘胺酸衍生物來達成非對映異構物之分離。路徑H說明與路徑E交叉之合成序列，其中在添加胺之前安置上述對掌性助劑。或者，可以溴鎓離子源(諸如溴、N-溴代丁二醯亞胺或CBr4 )溴化芳基乙酸之酯。可以各種單取代或二取代胺在第三胺鹼(諸如三乙胺或許尼希氏鹼(Hunig's base))存在下置換所得苯甲基溴。經由在低溫下以氫氧化鋰處理或在高溫下以6N HCl處理來使甲酯水解，從而提供經取代之苯基甘胺酸衍生物。路徑G中展示另一方法。可以各種芳基鹵化物在鈀(0)源(諸如雙(三丁基膦)鈀)及鹼(諸如磷酸鉀)存在下使甘胺酸類似物衍生。隨後可藉由以鹼或酸處理來將所得酯水解。應瞭解，在此項技術中存在用於製備苯基甘胺酸衍生物之其他熟知方法且在本說明書中該等方法可被修改以提供所需化合物。亦應瞭解可經由製備型HPLC來純化最終苯基甘胺酸衍生物至大於98% ee之對映異構純度。
在本揭示案之另一實施例中，可如下所示製備經醯基化之苯基甘胺酸衍生物。羧酸被保護為易於移除之酯的苯基甘胺酸衍生物可以酸氯化物在鹼(諸如三乙胺)存在下醯基化以提供相應醯胺(路徑A)。路徑B說明以適當氯甲酸酯醯化起始苯基甘胺酸衍生物，而路徑C展示與適當異氰酸酯或胺甲醯基氯之反應。路徑A-C中所示之三種中間物中之每一者可藉由熟習此項技術者已知之方法(亦即以強酸(諸如HCl或三氟乙酸)處理第三丁酯)來去保護。
經胺基取代之苯基乙酸可藉由以過量胺處理氯甲基苯基乙酸來製備。
用與Waters Micromass ZQ MS系統耦接之Shimadzu LC系統進行純度評估及低解析度質量分析。應注意，滯留時間在機器之間可能略微變化。用於測定滯留時間(RT)之LC條件為：
常見Cap之合成
除非另作說明，否則其他LC條件可適用於本部分。
條件-MS-W1
管柱=XTERRA3.O×50mmS7
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=2min
中止時間=3min
流速=5mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90%H2O中之0.1%TFA
溶劑B=於90%甲醇/10%H2 O中之0.1%TFA
條件-MS-W2
管柱=xTERRA3.O×50mmS7
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=3min
中止時間=4min
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90%H2 0中之0.1%TFA
溶劑B=於90%甲醇/10%H2 0中之0.1%TFA
條件-MS-W5
管柱=xTERRA3.O×50mmS7
起始%B=0
最終%B=30
梯度時間=2min
中止時間=3min
流速=5mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA
條件-D1
管柱=XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=3min
中止時間=4min
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10% H2O中之0.1% TFA
條件-D2
管柱=Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=3min
中止時間=4min
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA
條件-M3
管柱=XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始%B=0
最終%B=40
梯度時間=2min
中止時間=3min
流速=5mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA
條件I
管柱=Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=2min
中止時間=3min
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA
條件II
管柱=Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=2min
中止時間=3min
流速=5mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90%H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10%H2 O中之0.1% TFA
條件III
管柱=XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=3min
中止時間=4min
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=於10%甲醇/90%H2 O中之0.1% TFA
溶劑B=於90%甲醇/10%H2 O中之0.1% TFA
將10% Pd/C(2.0g)於甲醇(10mL)中之懸浮液添加至(R)-2-苯基甘胺酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33mL於水中之37重量%)、1N HCl(30mL)及甲醇(30mL)之混合物中，且暴露於H2 (60psi)中3小時。將反應混合物經由矽藻土()過濾，且將濾液在真空中濃縮。將所得粗物質自異丙醇再結晶以提供白色針狀之Cap-1 之HCl鹽(4.0g)。旋光度：-117.1°[c=9.95mg/mL(於H2 O中)；λ=589nm]。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):δ7.43-7.34(m,5H),4.14(s,1H),2.43(s,6H)；LC(條件I):RT=0.25；LC/MS:[M+H]+ C10 H14 NO2 之分析計算值為180.10；實驗值為180.17；HRMS:[M+H]+ C10 H14 NO2 之分析計算值為180.1025；實驗值為180.1017。
將NaBH3 CN(6.22g，94mmol)經數分鐘逐份添加至(R)-2-苯基甘胺酸(6.02g，39.8mmol)及甲醇(100mL)之經冷卻(冰/水)混合物中且攪拌5分鐘。經10分鐘逐滴添加乙醛(10mL)，且在相同冷卻溫度下繼續攪拌45分鐘且在環境溫度下攪拌約6.5小時。將反應混合物以冰水浴冷卻回原溫度，以水(3mL)處理且隨後藉由經約45分鐘逐滴添加濃HCl直至混合物之pH值為約1.5-2.0來中止反應。移除冷卻浴且繼續攪拌，同時添加濃HCl以維持混合物之pH值為約1.5-2.0。將反應混合物攪拌隔夜,過濾以移除白色懸浮物，且將濾液在真空中濃縮。將粗物質自乙醇再結晶以提供兩批亮白色固體狀之Cap-2 之HCl鹽(第1批：4.16g；第2批：2.19g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):10.44(1.00，寬單峰，1H),7.66(m,2H),7.51(m,3H),5.30(s,1H),3.15(寬多重峰，2H)，2.98(寬多重峰，2H),1.20(近似寬單峰，6H)。第1批：[α]25 -102.21°(c=0.357,H2 O)；第2批：[α]25 -99.7°(c=0.357,H2 O)。LC(條件I)：RT=0.43min；LC/MS:[M+H]+ C12 H18 NO2 之分析計算值為208.13；實驗值為208.26。
將乙醛(5.0mL，89.1mmol)及10% Pd/C(720mg)於甲醇/H2 O(4mL/1mL)中之懸浮液依次添加至(R)-2-苯基甘胺酸(3.096g，20.48mmol)、1N HCl(30mL)及甲醇(40mL)之經冷卻(約15℃)混合物中。移除冷卻浴且將反應混合物在H2 氣球下攪拌17小時。再添加乙醛(10mL，178.2mmol)，且在H2 氣氛下繼續攪拌24小時[注意：在整個反應中視需要補充H2 之供應]。將反應混合物經由矽藻土()過濾，且將濾液在真空中濃縮。將所得粗物質自異丙醇再結晶以提供亮白色固體狀之(R)-2-(乙基胺基)-2-苯基乙酸之HCl鹽(2.846g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):δ14.15(寬單峰，1H),9.55(寬單峰，2H),7.55-7.48(m,5H),2.88(寬多重峰,1H),2.73(寬多重峰，1H),1.20(近似三重峰，J =7.2,3H)。LC(條件I):RT=0.39min;>95%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C10 H14 NO2 之分析計算值為180.10；實驗值為180.18。
將10% Pd/C(536mg)於甲醇/H2 O(3mL/1mL)中之懸浮液添加至(R)-2-(乙基胺基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL於水中之37重量%)、1N HCl(20mL)及甲醇(23mL)之混合物中。將反應混合物在H2 氣球下攪拌約72小時，其中視需要補充H2 之供應。將反應混合物經由矽藻土()過濾，且將濾液在真空中濃縮。將所得粗物質自異丙醇(50mL)再結晶以提供白色固體狀之Cap-3 之HCl鹽(985mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):δ10.48(寬單峰，1H),7.59-7.51(m,5H),5.26(s,1H),3.08(近似寬單峰，2H),2.65(寬單峰，3H),1.24(寬多重峰，3H)。LC(條件I):RT=0.39min;>95%之均質性指數;LC/MS:[M+H]+ C11 H16 NO2 之分析計算值為194.12;實驗值為194.18;HRMS:[M+H]+ C11 H16 NO2 之分析計算值為194.1180；實驗值為194.1181。
將ClCO2 Me(3.2mL，41.4mmol)經6min逐滴添加至(R)-2-胺基-2-苯基乙酸第三丁酯/HCl(9.877g，40.52mmol)及二異丙基乙胺(14.2mL，81.52mmol)之經冷卻(冰/水)THF(410mL)半溶液中，且在類似溫度下攪拌5.5小時。將揮發性組分在真空中移除，且使殘餘物在水(100mL)與乙酸乙酯(200mL)之間分溶。將有機層以1N HCl(25mL)及飽和NaHCO3 溶液(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮。將所得無色油狀物自己烷濕磨，過濾且以己烷(100mL)洗滌以提供白色固體狀之(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸第三丁酯(7.7g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):7.98(d,J =8.0,1H),7.37-7.29(m,5H),5.09(d,J =8,1H),3.56(s,3H),1.33(s,9H)。LC(條件I):RT=1.53min；約90%之均質性指數；LC/MS:[M+Na]+ C14 H19 NNaO4 之分析計算值為288.12；實驗值為288.15。
將TFA(16mL)經7分鐘逐滴添加至上述產物之經冷卻(冰/水)CH2 Cl2 (160mL)溶液中，且移除冷卻浴且將反應混合物攪拌20小時。由於去保護仍不完全，故再添加TFA(1.0mL)且再繼續攪拌2小時。將揮發性組分在真空中移除且將所得油狀殘餘物以二乙醚(15mL)及己烷(12mL)處理以提供沈澱物。將沈澱物過濾且以二乙醚/己烷(約1:3比率；30mL)洗滌且在真空中乾燥以提供鬆散白色固體狀之Cap-4 (5.57g)。旋光度：-176.9°[c=3.7mg/mL(於H2 O中)；λ=589nm]。1 H NMR(DMSO-d6 ,5=2.5ppm,400MHz):δ12.84(寬單峰，1H),7.96(d,J =8.3,1H),7.41-7.29(m,5H),5.14(d,J =8.3,1H),3.55(s,3H)。LC(條件I):RT=1.01min;>95%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C10 H12 NO4 之分析計算值為210.08；實驗值為210.17；HRMS:[M+H]+ C10 H12 NO4 之分析計算值為210.0766；實驗值為210.0756。
將(R)-2-苯基甘胺酸(1.0g,6.62mmol)、1,4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)及Na2 CO3 (2.10g，19.8mmol)於乙醇(40mL)中之混合物在100℃下加熱21小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且過濾，且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇中且以1N HCl酸化至pH值為3-4，且在真空中移除揮發性組分。將所得粗物質藉由逆相HPLC(水/甲醇/TFA)純化以提供半黏性白色泡沫狀之Cap -5之TFA鹽(1.0g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)510.68(寬單峰，1H),7.51(m,5H),5.23(s,1H),3.34(近似寬單峰，2H),3.05(近似寬單峰，2H),1.95(近似寬單峰，4H)；RT=0.30分鐘(條件I);>98%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C12 H16 NO2 之分析計算值為206.12；實驗值為206.25。
藉由使用Cap-5 之製備方法自(R)-2-苯基甘胺酸及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷合成Cap-6 之TFA鹽。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)δ12.20(寬單峰，1H),7.50(m,5H),4.92(s,1H),3.78(近似寬單峰，4H),3.08(近似寬單峰，2H),2.81(近似寬單峰，2H)；RT=0.32分鐘(條件I)；>98%；LC/MS:[M+H]+ C12 H16 NO3 之分析計算值為222.11；實驗值為222.20；HRMS:[M+H]+ C12 H16 NO3 之分析計算值為：222.1130；實驗值為222.1121。
將對甲苯磺醯基氯(8.65g，45.4mmol)之CH2 Cl2 (200mL)溶液逐滴添加至(S)-2-羥基-2-苯基乙酸苯甲酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75mL，41.3mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.504g，4.13mmol)之經冷卻(-5℃)CH2 Cl2 (200mL)溶液中，同時將溫度保持在-5℃與0℃之間。將反應液在0℃下攪拌9小時，且隨後儲存於冷凍器(-25℃)中14小時。將其解凍至環境溫度且以水(200mL)、1N HCl(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮以提供黏性油狀之2-苯基-2-(甲苯磺醯基氧基)乙酸苯甲酯(16.5g)，其在靜置之後固化。未檢驗產物之對掌性完整性且該產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 HNMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)δ7.78(d,J =8.6,2H),7.43-7.29(m,10H),7.20(m,2H),6.12(s,1H),5.16(d,J =12.5,1H),5.10(d,J =12.5,1H),2.39(s,3H)。RT=3.00(條件III);>90%之均質性指數；LC/MS:[M+H]]+ C22 H20 NaO5 S之分析計算值為419.09；實驗值為419.04。
將2-苯基-2-(甲苯磺醯基氧基)乙酸苯甲酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)之THF(75mL)溶液在65℃下加熱7小時。將反應液冷卻至環境溫度且在真空中移除揮發性組分。使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分溶，且將有機層以水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。將所得粗物質藉由急驟層析法(矽膠，乙酸乙酯)純化以提供橘褐色黏性油狀之2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯(4.56g)。對掌性HPLC分析(Chiralcel OD-H)表明樣品為比率為38.2:58.7之對映異構物之混合物。如下實現對映異構物之分離：將產物溶解於120mL乙醇/庚烷(1:1)中且注於(每次注射5mL)對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ,5cmID×50cm L,20μm)上，以85:15庚烷/乙醇在75mL/min下溶離且在220nm下監控。獲得黏性油狀之對映異構物-1(1.474g)及對映異構物-2(2.2149g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26,500MHz)7.44-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,6H),7.21-7.16(m,2H),5.13(d,J =12.5,1H),5.08(d,J =12.5,1H),4.02(s,1H),2.65-2.38(近似寬單峰，8H),2.25(s,3H)。RT=2.10(條件III);>98%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C20 H25 N2 O2 之分析計算值為325.19；實驗值為325.20。
將2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯之任一對映異構物(1.0g，3.1mmol)之甲醇(10mL)溶液添加至10%Pd/C(120mg)於甲醇(5.0mL)中之懸浮液中。將反應混合物在小心監控下暴露於氫氣氣球<50分鐘。完成反應之後，立即將催化劑經由矽藻土()過濾且將濾液在真空中濃縮以提供被苯基乙酸污染之棕褐色泡沫狀之Cap -7 (867.6mg；質量高於理論產量)。該產物無需進一步純化即可用於下一步驟。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)δ7.44-7.37(m,2H),7.37-7.24(m,3H),3.92(s,1H),2.63-2.48(近似寬單峰,2H),2.48-2.32(m,6H),2.19(s,3H)；RT=0.31(條件II)；>90%之均質性指數；LC/MS：[M+H]]+ C13 H19 N2 O2 之分析計算值為235.14；實驗值為235.15；HRMS:[M+H]+ C13 H19 N2 O2 之分析計算值為235.1447；實驗值為235.1440。
如下所述,根據Cap -7 之合成,藉由使用適當胺進行SN2 置換步驟(亦即對於Cap -8 而言為4-羥基哌啶且對於Cap -9 而言為(S)-3-氟吡咯啶)且使用改變之條件進行各自立體異構中間物之分離來進行Cap-8 及Cap-9 之合成。
藉由使用以下條件來實現中間物2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯之對映異構分離：將化合物(500mg)溶解於乙醇/庚烷(5mL/45mL)中。將所得溶液注於(每次注射5mL)對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ,2cm ID×25cm L,10μm)上，以80:20庚烷/乙醇在10mL/min下溶離，在220nm下監控，以提供淡黃色黏性油狀之186.3mg對映異構物-1及209.1mg對映異構物-2。根據Cap-7 之製備將該等苯甲酯氫解以提供Cap-8 ：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)7.40(d,J =7,2H),7.28-7.20(m,3H),3.78(s 1H),3.46(m,1H),2.93(m,1H),2.62(m,1H),2.20(m,2H),1.70(m,2H),1.42(m,2H)。RT=0.28(條件II);>98%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C13 H18 NO3 之分析計算值為236.13；實驗值為236.07；HRMS:[M+H]+ C13 H18 NO3 之計算值為236.1287；實驗值為236.1283。
藉由使用以下條件來實現中間物2-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯之非對映異構分離：將該酯(220mg)在對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ-H,0.46cm ID×25cm L,5μm)上以具有0.1% TFA之95% CO2 /5%甲醇在10巴壓力、70mL/min流速及35℃之溫度下溶離來分離。將各自立體異構物之HPLC溶離物濃縮，且將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20mL)中且以水性介質(10mL水+1mL飽和NaHCO3 溶液)洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮以提供92.5mg部分-1及59.6mg部分-2。根據Cap-7 之製備將該等苯甲酯氫解以製備Cap 9a 及9b 。Cap-9a (非對映異構物-1；樣品由於用逆相HPLC使用H2 O/甲醇/TFA溶劑純化而為TFA鹽)：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,400MHz)7.55-7.48(m,5H),5.38(雙重多重峰(d of m)，J =53.7,1H),5.09(寬單峰，1H),3.84-2.82(寬多重峰，4H),2.31-2.09(m,2H)。RT=0.42(條件I);>95%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C12 H15 FNO2 之分析計算值為224.11；實驗值為224.14;Cap-9b (非對映異構物-2):1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,400MHz)7.43-7.21(m,5H),5.19(雙重多重峰，J =55.9,1H),3.97(s,1H),2.95-2.43(m,4H),2.19-1.78(m,2H)。RT=0.44(條件I)；LC/MS:[M+H]]+ C12 H15 FNO2 之分析計算值為224.11；實驗值為224.14。
向D-脯胺酸(2.0g，17mmol)及甲醛(2.0mL於H2 O中之37重量%)於甲醇(15mL)中之溶液中添加10% Pd/C(500mg)於甲醇(5mL)中之懸浮液。將混合物在氫氣氣球下攪拌23小時。將反應混合物經由矽藻土()過濾且在真空中濃縮以提供灰白色固體狀之Cap-10 (2.15g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)3.42(m,1H),3.37(dd,J =9.4,6.1,1H),2.85-2.78(m,1H),2.66(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.75-1.66(m,1H)。RT=0.28(條件II);>98%之均質性指數；LC/MS:[M+H]+ C6 H12 NO2 之分析計算值為130.09；實驗值為129.96。
將(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5mL於H2 O中之37重量%)、12N HCl(0.25mL)及10%Pd/C(50mg)於甲醇(20mL)中之混合物在氫氣氣球下攪拌19小時。將反應混合物經由矽藻土()過濾，且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物自異丙醇再結晶以提供白色固體狀之Cap-11 之HCl鹽(337.7mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)5.39(dm,J =53.7,1H),4.30(m,1H),3.90(ddd,J =31.5,13.5,4.5,1H),3.33(dd,J =25.6,13.4,1H),2.85(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.39-2.26(m,1H)。RT=0.28(條件II)；>98%之均質性指數；LC/MS:[M+H]]+ C6 H11 FNO2 之分析計算值為148.08；實驗值為148.06。
將L-丙胺酸(2.0g，22.5mmol)溶解於10%碳酸鈉水溶液(50mL)中,且將氯甲酸甲酯(4.0mL)之THF(50mL)溶液添加至其中。將反應混合物在環境條件下攪拌4.5小時且在真空中濃縮。將所得白色固體溶解於水中且以1N HCl酸化至pH值為約2-3。將所得溶液以乙酸乙酯(3×100mL)萃取，且將經組合之有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在真空中濃縮以提供無色油狀物(2.58g)。將500mg該物質藉由逆相HPLC(H2 O/甲醇/TFA)純化以提供150mg無色油狀之Cap-12 。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)7.44(d,J =7.3,0.8H),7.10(寬單峰,0.2H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J =7.3,3H)。
將L-丙胺酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37重量%)、1N HC1(30mL)及10%Pd/C(500mg)於甲醇(30mL)中之混合物在氫氣氣氛(50psi)下攪拌5小時。將反應混合物經由矽藻土(Celite)過濾且將濾液在真空中濃縮以提供油狀之Cap-13 之HCl鹽，其在真空下靜置之後固化(4.4g；該質量高於理論產量)。該產物無需進一步純化即可使用。1 HNMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500MHz)δ12.1(寬單峰，1H),4.06(q,J =7.4,1H),2.76(s,6H),1.46(d,J =7.3,3H)。
步驟1：在0℃下於甲醇中攪拌(R)-(-)-D-苯基甘胺酸第三丁酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3 CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)及乙酸(0.352mL，6.15mmol)之混合物。向該混合物中經5分鐘逐滴添加戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。將反應混合物在溫至環境溫度的同時進行攪拌且在相同溫度下繼續攪拌16小時。隨後移除溶劑且將殘餘物以10%NaOH水溶液及乙酸乙酯分溶。將有機相分離，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮至乾以提供透明油狀物。將該物質藉由逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)純化以產生透明油狀之中間物酯(2.70g，56%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.53-7.44(m,3H),7.40-7.37(m,2H),3.87(d,J =10.9Hz,1H),3.59(d,J =10.9Hz,1H),2.99(t,J =11.2Hz,1H),2.59(t,J =11.4Hz,1H),2.07-2.02(m,2H),1.82(d,J =1.82Hz,3H),1.40(s,9H)。LC/MS:C17 H25 NO2 之分析計算值為275；實驗值為276(M+H)+ 。
步驟2：向中間物酯(1.12g，2.88mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(3mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時且隨後將其濃縮至乾以產生淡黃色油狀物。將該油狀物使用逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)純化。將適當溶離份組合且在真空中濃縮至乾。隨後將殘餘物溶解於最小量之甲醇中且施加於MCX LP萃取管(2×6g)。將萃取管以甲醇(40mL)沖洗且隨後使用於甲醇(50mL)中之2M氨將所需化合物溶離。將含產物之溶離份組合且濃縮且將殘餘物溶解於水中。將該溶液凍乾，提供淡黃色固體狀之標題化合物(0.492g，78%)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ7.50(s,5H),5.13(s,1H),3.09(寬單峰，2H),2.92-2.89(m,2H),1.74(m,4H),1.48(寬單峰，2H)。LC/MS:C13 H17 NO2 之分析計算值為219；實驗值為220(M+H)+ 。
步驟1： 2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)及DMAP(0.61g，5.0mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之混合物中一次性添加固體EDCI(12.46g，0.065mol)。將所得溶液在室溫下在Ar下攪拌18小時，且隨後將其以乙酸乙酯稀釋，洗滌(H2 O×2、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以產生淺黃色油狀物。將該油狀物急驟層析(SiO2 /己烷-乙酸乙酯，4:1)，提供白色固體狀之標題化合物(11.64g，73%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.53-7.17(m,10H),5.95(q,J =6.6Hz,0.5H),5.94(q,J =6.6Hz,0.5H),5.41(s,0.5H),5.39(s,0.5H),1.58(d,J =6.6Hz,1.5H),1.51(d,J =6.6Hz,1.5H)。
步 驟2： (R)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.464g，1.45mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加三乙胺(0.61mL，4.35mmol)，繼而添加碘化四丁基銨(0.215g，0.58mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘且隨後添加4-甲基-4-羥基哌啶(0.251g，2.18mmol)於THF(2mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後將其在55-60℃(油浴溫度)下加熱4小時。隨後將經冷卻反應混合物以乙酸乙酯(30mL)稀釋，洗滌(H2 O×2，鹽水)，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-60%乙酸乙酯-己烷)純化以首先提供白色固體狀之標題化合物之(S,R)-異構物(0.306g，60%)且隨後提供亦為白色固體狀之相應(S,S)-異構物(0.120g，23%)。(S,R)-異構物：1 H NMR(CD3 OD)δ7.51-7.45(m,2H),7.41-7.25(m,8H),5.85(q,J =6.6Hz,1H),4.05(s,1H),2.56-2.45(m,2H),2.41-2.29(m,2H),1.71-1.49(m,4H),1.38(d,J =6.6Hz,3H),1.18(s,3H)。LCMS:C22 H27 NO3 之分析計算值為353；實驗值為354(M+H)+ 。(S,S)-異構物：1 H NMR(CD3 OD)δ7.41-7.30(m,5H),7.20-7.14(m,3H),7.06-7.00(m,2H),5.85(q,J =6.6Hz,1H),4.06(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.51(dt,J =6.6,3.3Hz,1H),2.44-2.31(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.65-1.54(m,3H),1.50(d,J =6.8Hz,3H),1.20(s,3H)。LCMS:C22 H27 NO3 之分析計算值為353；實驗值為354(M+H)+ 。
步驟3： (R)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.185g，0.52mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時。隨後在真空中移除揮發物且將殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)純化以產生淺藍色固體狀之標題化合物(TFA鹽形式)(0.128g，98%)。LCMS:C14 H19 NO3 之分析計算值為249；實驗值為250(M+H)+ 。
步 驟1： 2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯：將2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)及DMAP(0.561g，4.60mmol)於CH2 Cl2 (100mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。隨後將溶劑濃縮且將殘餘物以H2 O-乙酸乙酯分溶。使各相分離且將水層以乙酸乙酯(2×)反萃取。將經組合之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(Biotage/0-20%乙酸乙酯-己烷)純化以提供無色油狀之標題化合物(8.38g，92%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.32-7.23(m,7H),7.10-7.04(m,2),5.85(q,J =6.5Hz,1H),3.71(s,2H),1.48(d,J =6.5Hz,3H)。
步驟2： (R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：在0℃下向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯(5.00g，19.4mmol)於THF(1200mL)中之溶液中添加DBU(6.19g，40.7mmol)且將溶液溫至室溫，同時攪拌30分鐘。隨後將溶液冷卻至-78℃且添加CBr4 (13.5g，40.7mmol)於THF(100mL)中之溶液，且將混合物溫至-10℃且在該溫度下攪拌2小時。將反應混合物以飽和NH4 Cl水溶液中止反應，且使各層分離。將水層以乙酸乙酯(2×)反萃取且將經組合之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。向殘餘物中添加哌啶(5.73mL，58.1mmol)且將溶液在室溫下攪拌24小時。隨後在真空中針對揮發物進行濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法(Biotage/0-30%二乙醚-己烷)純化以提供黃色油狀之純的非對映異構物混合物(藉由1 H NMR測得比率為2:1)(2.07g，31%)以及未反應之原料(2.53g，51%)。進一步對非對映異構混合物進行層析(Biotage/0-10%二乙醚-甲苯)，提供無色油狀之標題化合物(0.737g，11%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.52(ddd,J =9.4,7.6,1.8Hz,1H),7.33-7.40(m,1),7.23-7.23(m,4H),7.02-7.23(m,4H),5.86(q,J =6.6Hz,1H),4.45(s,1H),2.39-2.45(m,4H),1.52-1.58(m,4H),1.40-1.42(m,1H),1.38(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS:C21 H24 FNO2 之分析計算值為341；實驗值為342(M+H)+ 。
步驟3 ：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：使(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737g，2.16mmol)及20% Pd(OH)2 /C(0.070g)於乙醇(30mL)中之混合物在室溫及大氣壓力(H2 氣球)下氫化2小時。隨後將溶液以Ar淨化，經由矽藻土()過濾且在真空中濃縮。此提供無色固體狀之標題化合物(0.503g，98%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.65(ddd,J =9.1,7.6,1.5Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.21-7.30(m,2H),3.07-3.13(m,4H),1.84(寬單峰，4H),1.62(寬單峰，2H)。LCMS:C13 H16 FNO2 之分析計算值為237；實驗值為238(M+H)+ 。
步 驟1： (R)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(1.50g，4.70mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加三乙胺(1.31mL，9.42mmol)，繼而添加碘化四丁基銨(0.347g，0.94mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘且隨後添加4-苯基-4-羥基哌啶(1.00g，5.64mmol)於THF(5mL)中之溶液。將混合物攪拌16小時且隨後將其以乙酸乙酯(100mL)稀釋，洗滌(H2 O×2，鹽水)，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠管柱(0-60%乙酸乙酯-己烷)上純化以提供非對映異構物之約2:1混合物(藉由1 H NMR判斷)。使用超臨界流體層析法(Chiralcel OJ-H，30×250mm；於CO2 中在35℃下之20%乙醇)執行該等異構物之分離以首先產生黃色油狀之標題化合物之(R)-異構物(0.534g，27%)且隨後產生亦為黃色油狀之相應(S)-異構物(0.271g，14%)。(S,R)-異構物：1 H NMR(400MHz,CD3 0D)δ7.55-7.47(m,4H),7.44-7.25(m,10H),7.25-7.17(m,1H),5.88(q,J =6.6Hz,1H),4.12(s,1H),2.82-2.72(m,1H),2.64(dt,J =11.1,2.5Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.40(dt,J =11.1,2.5Hz,1H),2.20(dt,J =12.1,4.6Hz,1H),2.10(dt,J =12.1,4.6Hz,1H),1.72-1.57(m,2H),1.53(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS:C27 H29 NO3 之分析計算值為415；實驗值為416(M+H)+ ；(S,S)-異構物：H1 NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.55-7.48(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.30(m,5H),7.25-7.13(m,4H),7.08-7.00(m,2H),5.88(q,J =6.6Hz,1H),4.12(s,1H),2.95-2.85(m,1H),2.68(dt,J =11.1,2.5Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.42(dt,J =11.1,2.5Hz,1H),2.25(dt,J =12.1,4.6Hz,1H),2.12(dt,J =12.1,4.6Hz,1H),1.73(dd,J =13.6,3.0Hz,1H),1.64(dd,J =13.6,3.0Hz,1H),1.40(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS:C27 H29 NO3 之分析計算值為415；實驗值為416(M+H)+ 。
以類似方式製備以下酯：
用於測定滯留時間之對掌性SFC條件如下：
條件I
管柱：Chiralpak AD-H管柱，4.62×50mm，5μm
溶劑：90% CO2 -10%甲醇以及0.1% DEA
溫度：35℃
壓力：150巴
流速：2.0mL/min
在220nm下進行UV監控
注射液：1.0毫克/3毫升甲醇
條件II
管柱：Chiralcel OD-H管柱，4.62×50mm，5μm
溶劑：90% CO2 -10%甲醇以及0.1% DEA
溫度：35℃
壓力：150巴
流速：2.0mL/min。
在220nm下進行UV監控
注射液：1.0毫克/毫升甲醇
Cap17 ，步驟2：(R)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.350g，0.84mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時。隨後在真空中移除揮發物且將殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)純化以產生白色固體狀之標題化合物(TFA鹽形式)(0.230g，88%)。LCMS: C19 H21 NO3 之分析計算值為311.15；實驗值為312(M+H)+ 。
以類似方式製備光學純形式之以下羧酸：
用於測定滯留時間之LCMS條件如下：
條件I
管柱：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始% B=0
最終% B=100
梯度時間=4min
流速=4mL/min
波長=220
溶劑A=10%甲醇-90%H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90%甲醇-10%H2 O-0.1% TFA
條件II
管柱：Waters-Sunfire 4.6×50mm S5
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=2min
流速=4mL/min
波長=220
溶劑A=10%甲醇-90%H2 O-0.1%TFA
溶劑B=90%甲醇-10%H2 O-0.1%TFA
條件III
管柱：Phenomenex 10μ3.0×50mm
起始%B=0
最終%B=100
梯度時間=2min
流速=4mL/min
波長=220
溶劑A=10%甲醇-90%H2 O-0.1%TFA
溶劑B=90%甲醇-10%H2 O-0.1%TFA
步驟1；(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯：在0℃下在氬氣下向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)於無水THF(150mL)中之溶液中添加DBU(0.99mL，6.66mmol)。將反應混合物經30分鐘溫至室溫且隨後將其冷卻至-78℃。向該混合物中添加CBr4 (2.21g，6.66mmol)且在-78℃下繼續攪拌2小時。隨後將反應混合物以飽和NH4 Cl水溶液中止反應且使各相分離。將有機相洗滌(鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。將所得黃色油狀物立即藉由急驟層析法(SiO2 /己烷-乙酸乙酯，1:1)純化以提供略不穩定之黃色油狀標題化合物(1.40g，95%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.62(dd,J =4.6,1.8Hz,2H),7.45(dd,J =4.6,1.8Hz,2H),5.24(s,1H),4.21-4.29(m,2H),1.28(t,J =7.1Hz,3H)。LCMS:C9 H10 BrNO2 之分析計算值為242,244；實驗值為243,245(M+H)+ 。
步驟2：(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲基胺基)乙酸乙酯：在室溫下向(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g，8.48mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加二甲胺(於THF中2M，8.5mL，17.0mmol)。在完成反應(藉由薄層層析法判斷)之後，在真空中移除揮發物且將殘餘物藉由急驟層析法(Biotage，40+M SiO2 管柱；50%-100%乙酸乙酯-己烷)純化以提供淡黃色油狀之標題化合物(0.539g，31%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.58(d,J =6.0Hz,2H),7.36(d,J =6.0Hz,2H),4.17(m,2H),3.92(s,1H),2.27(s,6H),1.22(t,J =7.0Hz)。LCMS:C11 H16 N2 O2 之分析計算值為：208；實驗值為209(M+H)+ 。
步驟3：(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲基胺基)乙酸：在室溫下向(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲基胺基)乙酸乙酯(0.200g，0.960mmol)於THF-甲醇-H2 O(1:1:1，6mL)之混合物中之溶液中添加粉狀LiOH(0.120g，4.99mmol)。將溶液攪拌3小時且隨後使用1N HCl將其酸化至pH值為6。將水相以乙酸乙酯洗滌且隨後將其凍乾以產生黃色固體狀之標題化合物之二鹽酸鹽(含有LiCl)。將產物按原樣用於後續步驟中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ8.49(d,J =5.7Hz,2H),7.34(d,J =5.7Hz,2H),3.56(s,1H),2.21(s,6H)。
以類似方式使用上述方法製備以下實例：
步驟1 ：(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基胺基)-乙酸乙酯：將N,N-二甲基胺基乙酸乙酯(0.462g，3.54mmol)、K3 PO4 (1.90g，8.95mmol)、Pd(t-Bu3 P)2 (0.090g，0.176mmol)及甲苯(10mL)之混合物以Ar氣泡流脫氣15分鐘。隨後將反應混合物在100℃下加熱12小時，之後將其冷卻至室溫且倒入H2 O中。將混合物以乙酸乙酯(2×)萃取且將經組合之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物首先藉由逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3 CN-H2 O-5mM NH4 OAc)純化且隨後藉由急驟層析法(SiO2 /己烷-乙酸乙酯，1:1)純化以提供橙色油狀之標題化合物(0.128g，17%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.90(d,J =2.0Hz,1H),8.32(d,J =2.0Hz,1H),8.03-8.01(m,2H),7.77(ddd,J =8.3,6.8,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J =8.3,6.8,1.5Hz,1H),4.35(s,1H),4.13(m,2H),2.22(s,6H),1.15(t,J =7.0Hz,3H)。LCMS:C15 H18 N2 O2 之分析計算值為258；實驗值為259(M+H)+ 。
步驟2 ：(R,S)2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基胺基)乙酸：將(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基胺基)乙酸乙酯(0.122g，0.472mmol)及6M HCl(3mL)之混合物在100℃下加熱12小時。將溶劑在真空中移除以提供淡黃色泡沫狀之標題化合物之二鹽酸鹽(0.169g，>100%)。該未經純化之物質不經進一步純化即可用於後續步驟中。LCMS:C13 H14 N2 O2 之分析計算值為230；實驗值為231(M+H)+ 。
步驟1 ：(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯及(S)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向(R,S)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)、DMAP(0.209g，1.71mmol)及(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)於CH2 Cl2 (40mL)中之混合物中添加EDCI(3.29g，17.15mmol)，且將混合物在室溫下攪拌12小時。隨後將溶劑在真空中移除且將殘餘物以乙酸乙酯-H2 O分溶。使各層分離，將水層以乙酸乙酯(2×)反萃取且將經組合之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(Biotage/0-50%二乙醚-己烷)純化。然後將所得純非對映異構混合物藉由逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)分離以首先產生(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.501g，13%)且隨後產生(S)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.727g，18%)，兩者均為其TFA鹽形式。(S,R)-異構物：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.65-7.70(m,1H),7.55-7.60(ddd,J =9.4,8.1,1.5Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.28-7.34(m,5H),6.04(q,J =6.5Hz,1H),5.60(s,1H),2.84(s,6H),1.43(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS:C18 H20 FNO2 之分析計算值為301；實驗值為302(M+H)+ ；(S,S)-異構物：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.58-7.63(m,1H),7.18-7.31(m,6H),7.00(dd,J =8.5,1.5Hz,2H),6.02(q,J =6.5Hz,1H),5.60(s,1H),2.88(s,6H),1.54(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS:C18 H20 FNO2 之分析計算值為301；實驗值為302(M+H)+ 。
步驟2 ：(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸：使(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯之TFA鹽(1.25g，3.01mmol)及20% Pd(OH)2 /C(0.125g)於乙醇(30mL)中之混合物在室溫及大氣壓力(H2 氣球)下氫化4小時。隨後將溶液以Ar淨化，經由矽藻土()過濾且在真空中濃縮。此產生無色固體狀之標題化合物(0.503g，98%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.53-7.63(m,2H),7.33-7.38(m,2H),5.36(s,1H),2.86(s,6H)。LCMS:C10 H12 FNO2 之分析計算值為197；實驗值為198(M+H)+ 。可以類似方式由(S)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯之TFA鹽獲得S-異構物。
使(R)-(2-氯苯基)甘胺酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35%水溶液，0.80mL，3.23mmol)及20% Pd(OH)2 /C(0.050g)之混合物在室溫及大氣壓力(H2 氣球)下氫化4小時。隨後將溶液以Ar淨化，經由矽藻土()過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)純化以產生無色油狀之標題化合物(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸之TFA鹽(0.290g，55%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.59-7.65(m,2H),7.45-7.53(m,2H),5.40(s,1H),2.87(s,6H)。LCMS:C10 H12 ClN02 之分析計算值為213；實驗值為214(M+H)+ 。
向(R)-(2-氯苯基)甘胺酸(1.00g，5.38mmol)及NaOH(0.862g，21.6mmol)於H2 O(5.5mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時且隨後藉由添加濃HCl(2.5mL)將其酸化。將混合物以乙酸乙酯(2×)萃取且將經組合之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮以產生黃橙色泡沫狀之標題化合物(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸(1.31g，96%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.39-7.43(m,2H),7.29-7.31(m,2H),5.69(s,1H),3.65(s,3H)。LCMS:C10 H10 ClNO4 之分析計算值為243；實驗值為244(M+H)+ 。
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)於THF(20mL)中之懸浮液中添加嗎啉(1.89g，21.7mmol)，且將溶液在室溫下攪拌3小時。隨後將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以H2 O(2×)萃取。將水相凍乾且將殘餘物藉由矽膠層析法(Biotage/0-10%甲醇-CH2 Cl2 )純化以產生無色固體狀之標題化合物2-(2-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(2.22g，87%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.37-7.44(m,3H),7.29-7.33(m,1H),4.24(s,2H),3.83(寬單峰，4H),3.68(s,2H),3.14(寬單峰，4H)。LCMS:C13 H17 NO3 之分析計算值為235；實驗值為236(M+H)+ 。
使用對於Cap-41 所述之方法類似地製備以下實例：
將HMDS(1.85mL，8.77mmol)添加至(R)-2-胺基-2-苯基乙酸對甲苯磺酸酯(2.83g，8.77mmol)於CH2 Cl2 (10mL)中之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。整份添加異氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)，繼續攪拌30分鐘。藉由添加H2 O(5mL)將反應中止且將所得沈澱物過濾，以H2 O及正己烷洗滌，且在真空下乾燥。回收到白色固體狀之(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82%)且其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 2.54(d,J =4.88Hz,3H)5.17(d,J =7.93Hz,1H)5.95(q,J =4.48Hz,1H)6.66(d,J =7.93Hz,1H)7.26-7.38(m,5H)12.67(s,1H)。LCMS:C10 H12 N2 O3 之分析計算值為208.08；實驗值為209.121(M+H)+ ；HPLC Phenomenex C-183.0×46mm，0至100% B經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT=1.38min，90%之均質性指數。
根據對於Cap-45a 所述之方法製備所需產物。1 HNMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppmO.96(t，J=7.17HZ，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J=7.93HZ，1H)6.05(t，J=5.19HZ，1H)6.60(d，J=7.63HZ，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LC MS：C11 H14 N2 03 之分析計算值為222.10；實驗值為223.15(M+H)+ 。HPLCxTERRAC-183.O×506mm，0至100%B經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.2%H3P04，B=10%水，90%甲醇，0.2%H3P04 ，RT=0.87min，90%之均質性指數。
步驟1：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸第三丁酯：向(R)-第三丁基-2-胺基-2-苯基乙酸酯(1.Og，4.10mmol)及許尼希氏鹼(1.79mL，10.25mmol)於DMF(40mL)中之經攪拌溶液中經10分鐘逐滴添加二甲基胺甲醯基氯(0.38mL，4.18mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應液在減壓下濃縮且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機層以H2 O、1N HCl水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。獲得白色固體狀之(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸第三丁酯(0.86g；75%)且其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm1.33(s,9H)2.82(s,6H)5.17(d,J =7.63Hz,1H)6.55(d,J =7.32Hz,1H)7.24-7.41(m,5H)。LCMS:C15 H22 N2 O3 之分析計算值為278.16；實驗值為279.23(M+H)+ ；HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm,0至100% B經4分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT=2.26min，97%之均質性指數。
步驟2 ：(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸第三丁酯(0.86g，3，10mmol)於CH2 Cl2 (250mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA(15mL)且將所得溶液在室溫下攪拌3小時。隨後以EtOAC:己烷(5:20)之混合物使所需化合物自溶液沈澱出來，濾出且在減壓下乾燥。分離出白色固體狀之(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(0.59g；86%)且其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm2.82(s,6H)5.22(d,J =7.32Hz,1H)6.58(d,J =7.32Hz,1H)7.28(t,J =7.17Hz,1H)7.33(t,J =7.32Hz,2H)7.38-7.43(m,2H)12.65(s,1H)。LCMS:C11 H14 N2 O3 之分析計算值為222.24；實驗值為223.21(M+H)+ 。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0至100%B經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B=1O%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT=0.75min，93%之均質性指數。
步驟1 ：(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基乙酸第三丁酯：向(R)-2-胺基-2-苯基乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.10mmol)及許尼希氏鹼(1.0mL，6.15mmol)於DMF(15mL)中之經攪拌溶液中經10分鐘逐滴添加異氰酸環戊酯(0.46mL，4.1Ommol)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應液在減壓下濃縮且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機層以H2 O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。獲得不透明油狀之(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基乙酸第三丁酯(1.32g；100%)且其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(500MHz,CD3 Cl-D)δppm 1.50-1.57(m,2H)1.58-1.66(m,2H)1.87-1.97(m,2H)3.89-3.98(m,1H)5.37(s,1H)7.26-7.38(m,5H)。LCMS:C18 H26 N2 O3 之分析計算值為318.19；實驗值為319.21(M+H)+ ；HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0至100% B經4分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT=2.82min，96%之均質性指數。
步驟2 ：(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基乙酸第三丁酯(1.31g，4.10mmol)於CH2 Cl2 (25mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA(4mL)及三乙基矽烷(1.64mL；10.3mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌6小時。在減壓下移除揮發性組分且使粗產物在乙酸乙酯/戊烷中再結晶以產生白色固體狀之(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基乙酸(0.69g，64%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 1.17-1.35(m,2H)1.42-1.52(m,2H)1.53-1.64(m,2H)1.67-1.80(m,2H)3.75-3.89(m,1H)5.17(d,J =7.93Hz,1H)6.12(d,J =7.32Hz,1H)6.48(d,J =7.93Hz,1H)7.24-7.40(m,5H)12.73(s,1H)。LCMS:C14 H18 N2 O3 之分析計算值為262.31；實驗值為263.15(M+H)+ 。HPLCXTERRA C-18 3.0×50mm，0至100% B經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.2%H3 PO4 ，B=10%水，90%甲醇，0.2%H3 PO4 ,RT=1.24min，100%之均質性指數。
向2-(苯甲基胺基)乙酸(2.0g，12.1mmol)在甲酸(91mL)中之經攪拌溶液中添加甲醛(6.94mL，93.2mmol)。在70℃下5小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮至20mL且沈澱出白色固體。過濾之後，將母液收集且在減壓下進一步濃縮，提供粗產物。藉由逆相製備型HPLC純化(Xterra 30×100mm，在220nm下偵測，流速35mL/min，0至35%B經8min；A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，提供無色蠟狀之TFA鹽形式的標題化合物2-(苯甲基(甲基)-胺基)乙酸(723mg，33%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 2.75(s,3H)4.04(s,2H)4.34(s,2H)7.29-7.68(m,5H)。LCMS：C10 H13 NO2 之分析計算值為179.09；實驗值為180.20(M+H)+ 。
向3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸(0.50g，3.81mmol)於水(30mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (2.63g，19.1mmol)及苯甲基氯(1.32g，11.4mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物以乙酸乙酯(30mL×2)萃取且將水層在減壓下濃縮，提供粗產物，將其藉由逆相製備型HPLC(Xterra 30×100mm，在220nm下偵測，流速40mL/min，20至80% B經6min；A=90%水，10%甲醇，0.1%TFA，B=1O%水，90%甲醇，0.1%TFA)純化以提供無色蠟狀之2-(苯甲基(甲基)胺基)-3-甲基丁酸之TFA鹽(126mg，19%)。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δppm0.98(d,3H)1.07(d,3H)2.33-2.48(m,1H)2.54-2.78(m,3H)3.69(s,1H)4.24(s,2H)7.29-7.65(m,5H)。LCMS:C13 H19 NO2 之分析計算值為221.14；實驗值為222.28(M+H)+ 。
將Na2 CO3 (1.83g，17.2mmol)添加至L-纈胺酸(3.9g，33.29mmol)之NaOH(33mL 1M/H2 O，33mmol)溶液中且將所得溶液以冰水浴冷卻。經15分鐘逐滴添加氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移除冷卻浴且將反應混合物在環境溫度下攪拌3.25hr。將反應混合物以乙醚(50mL，3×)洗滌，且將水相以冰水浴冷卻且以濃HC1酸化至1-2之pH值範圍，且以CH2 C12 (50mL，3×)萃取。將有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發以提供白色固體狀之Cap-51 (6g)。主要旋轉異構物之1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):12.54(s,1H),7.33(d,J =8.6,1H),3.84(dd,J =8.4,6.0,1H),3.54(s,3H),2.03(m,1H),0.87(m,6H)。HRMS:[M+H]+ C7 H14 NO4 之分析計算值為176.0923；實驗值為176.0922。
根據對於合成Cap-51 所述之程序自L-丙胺酸合成Cap-52 。出於表徵之目的，將一部分粗物質藉由逆相HPLC(H2 O/甲醇/TFA)純化以提供無色黏性油狀之Cap-52。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):12.49(寬單峰，1H),7.43(d,J =7.3,0.88H),7.09(近似寬單峰，0.12H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J =7.3,3H)。
根據對於合成Cap-51 所述之程序，同時作出所提及之改變(若存在時)自適當原料製備Cap-53 至Cap-64 。
將氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)經5min逐滴添加至Na2 CO3 (0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2mL 1M/H2 O，8.2mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸(1.04g，7.8mmol)之經冷卻(冰水)混合物中。將反應混合物攪拌45min，且隨後移除冷卻浴且再繼續攪拌3.75hr。將反應混合物以CH2 Cl2 洗滌，且將水相以冰水浴冷卻且以濃HCl酸化至1-2之pH值範圍。將揮發性組分在真空中移除且將殘餘物溶解於MeOH/CH2 Cl2 之2:1混合物(15mL)中且過濾，且將濾液旋轉蒸發(rotervape)以提供白色半黏性泡沫狀之Cap-65 (1.236g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):δ6.94(d,J =8.5,0.9H),6.53(寬單峰，0.1H),3.89(d,J =8.8,1H),2.94(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
藉由使用對於合成Cap-65 所述之程序自適當市售原料製備Cap-66 及Cap-67 。
1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):δ12.58(寬單峰，1H),7.07(d,J =8.3,0.13H),6.81(d,J =8.8,0.67H),4.10-4.02(m,1.15H),3.91(dd,J =9.1,3.5,0.85H),3.56(s,3H),1.09(d,J =6.2,3H)。[注意：僅註明主要NH信號]。
1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):12.51(寬單峰，1H),7.25(d,J =8.4,0.75H),7.12(寬二重峰，J =0.4，0.05H),6.86(寬單峰，0.08H),3.95-3.85(m,2H),3.54(s,3H),1.08(d,J =6.3,3H)。[注意：僅註明主要NH信號]。
將氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)逐滴添加至1N NaOH(水溶液)(9.0m1，9.0mmol)、1M NaHCO3 (水溶液)(9.0ml，9.0mol)、L-天冬胺酸β-苯甲酯(1.0g，4.5mmol)及二噁烷(9ml)之混合物中。將反應混合物在環境條件下攪拌3hr，且隨後以乙酸乙酯(50ml，3×)洗滌。將水層以12N HCl酸化至pH值為約1-2，且以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮以提供淡黃色油狀之Cap-68 (1.37g；質量高於理論產量，且該產物無需進一步純化即可使用)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):δ12.88(寬單峰，1H),7.55(d,J =8.5,1H),7.40-7.32(m,5H),5.13(d,J =12.8,1H),5.10(d,J =12.9,1H),4.42-4.38(m,1H),3.55(s,3H),2.87(dd,J =16.2,5.5,1H),2.71(dd,J =16.2,8.3,1H)。LC(條件2):RT=1.90min；LC/MS:[M+H]+ C13 H16 NO6 之分析計算值為282.10；實驗值為282.12。
將NaCNBH3 (2.416g，36.5mmol)分批添加至丙胺酸(1.338g，15.0mmol)之冰凍(約15℃)水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。數分鐘之後，經4min逐滴添加乙醛(4.0mL，71.3mmol)，移除冷卻浴，且將反應混合物在環境條件下攪拌6hr。再添加乙醛(4.0mL)且將反應液攪拌2hr。將濃HCl緩慢添加至反應混合物中直至pH值達至約1.5，且將所得混合物在40℃下加熱1hr。在真空中移除大多數揮發性組分，且將殘餘物以Dowex50WX8-100離子交換樹脂(將管柱以水洗滌，且將化合物以藉由將18mlNH4 OH與282ml水混合來製備之稀NH4 OH溶離)純化以提供灰白色軟吸濕性固體狀之Cap -69 (2.0g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):δ3.44(q,J =7.1,1H),2.99-2.90(m,2H),2.89-2.80(m,2H),1.23(d,J =7.1,3H),1.13(t,J =7.3,6H)。
根據對於合成Cap -69 所述之程序藉由使用適當原料來製備Cap -70 至Cap -74x 。
將NaBH3 CN(1.6g，25.5mmol)添加至H-D-絲胺酸-OBz1 HCl(2.0g，8.6mmol)之經冷卻(冰/水浴)的水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。經5min逐滴添加乙醛(1.5mL，12.5mmol)，移除冷卻浴，且將反應混合物在環境條件下攪拌2hr。將反應液以12N HCl小心地中止反應且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水中且以逆相HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化以提供無色黏性油狀之(R)-2-(二乙胺基)-3-羥基丙酸苯甲酯之TFA鹽(1.9g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz)：δ9.73(寬單峰，1H),7.52-7.36(m,5H),5.32(d,J =12.2,1H),5.27(d,J =12.5,1H),4.54-4.32(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.43-3.21(m,4H),1.23(t,J =7.2,6H)。LC/MS(條件2):RT=1.38min；LC/MS:[M+H]+ C14 H22 NO3 之分析計算值為252.16；實驗值為252.19。
Cap-75
將NaH(0.0727g，1.82mmoL，60%)添加至以上所製備之(R)-2-(二乙胺基)-3-羥基丙酸苯甲酯之TFA鹽(0.3019g，0.8264mmol)的經冷卻(冰-水)THF(3.0mL)溶液中，且將混合物攪拌15min。添加甲基碘(56μL，0.90mmol)且繼續攪拌18hr，同時將浴解凍至環境條件。將反應液以水中止反應且裝載於經MeOH預調節(pre-conditioned)之MCX(6g)管匣上，且以甲醇洗滌，繼而以2N NH3 /甲醇進行化合物溶離。在真空中移除揮發性組分，提供被(R)-2-(二乙胺基)-3-羥基丙酸污染之黃色半固體狀之Cap-75 (100mg)。該產物無需進一步純化即可按原樣加以使用。
將NaCNBH3 (1.60g，24.2mmol)分批添加至(S)-4-胺基-2-(第三丁氧基羰基胺基)丁酸(2.17g，9.94mmol)之冰凍(約15℃)水/MeOH(各12mL)溶液中。數分鐘之後，經2min逐滴添加乙醛(2.7mL，48.1mmol)，移除冷卻浴，且將反應混合物在環境條件下攪拌3.5hr。再添加乙醛(2.7mL，48.1mmol)且將反應液攪拌20.5hr。在真空中移除大多數MeOH組分，且將剩餘混合物以濃HCl處理直至其pH值達至約1.0，且隨後在40℃下加熱2hr。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物以4M HCl/二噁烷(20mL)處理且在環境條件下攪拌7.5hr。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物以Dowex50WX8-100離子交換樹脂(將管柱以水洗滌，且將化合物以由18ml NH4 OH及282ml水製備之稀NH4 OH溶離)純化以提供灰白色固體狀之中間物(S)-2-胺基-4-(二乙胺基)丁酸(1.73g)。
將氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)經11min逐滴添加至Na2 CO3 (0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6mL 1M/H2 O，4.6mmol)及上述產物(802.4mg)之經冷卻(冰水)混合物中。將反應混合物攪拌55min，且隨後移除冷卻浴且再繼續攪拌5.25hr。將反應混合物以等體積水稀釋且以CH2 Cl2 (30mL，2×)洗滌，且將水相以冰水浴冷卻且以濃HCl酸化至2之pH值範圍。隨後在真空中移除揮發性組分且用MCX樹脂(6.0g；將管柱以水洗滌，且將樣品以2.0M NH3 /MeOH溶離)將粗物質游離鹼化(free-based)以提供灰白色固體狀之不純的Cap-76 (704mg)。1 H NMR(MeOH-d4 ,δ=3.29ppm,400MHz):δ3.99(dd,J =7.5,4.7,1H),3.62(s,3H),3.25-3.06(m,6H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.28(t,J =7.3,6H)。LC/MS:[M+H]+ C10 H21 N2 O4 之分析計算值為233.15；實驗值為233.24。
根據對於Cap-7 所述之程序，藉由使用7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷進行SN2 置換步驟，且藉由使用以下條件來實現中間物2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-2-苯基乙酸苯甲酯之對映異構分離來進行Cap-77 之合成：將該中間物(303.7mg)溶解於乙醇中，且將所得溶液注於對掌性HPLC管柱(Chiracel AD-H管柱，30×250mm，5μm)上，以90% CO2 -10% EtOH在70mL/min下及35℃之溫度下溶離，以提供124.5mg對映異構物-1及133.8mg對映異構物-2。根據Cap-7 之製備將該等苯甲酯氫解以提供Cap-77 ：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):δ 7.55(m,2H),7.38-7.30(m,3H),4.16(s,1H),3.54(近似寬單峰，2H),2.08-1.88(m,4H),1.57-1.46(m,4H)。LC(條件1):RT=0.67min；LC/MS:[M+H]+ C14 H18 NO2 之分析計算值為232.13；實驗值為232.18。HRMS:[M+H]+ C14 H18 NO2 之分析計算值為232.1338；實驗值為232.1340。
將NaCNBH3 (0.5828g，9.27mmol)添加至(R)-2-(乙基胺基)-2-苯基乙酸之HCl鹽(Cap-3 之合成中之中間物；0.9923mg，4.60mmol)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.640g，9.40mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中，且用油浴將該半非均質混合物在50℃下加熱20hr。再添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(150mg，0.86mmol)及NaCNBH3 (52mg，0.827mmol)且將反應混合物再加熱3.5hr。隨後將其冷卻至環境溫度且以濃HCl酸化至約2之pH值範圍，且將混合物過濾且將濾液旋轉蒸發。將所得粗物質溶解於i-PrOH(6mL)中且加熱以實現溶解，且將未溶解部分濾除且將濾液在真空中濃縮。將約1/3之所得粗物質以逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)純化以提供無色黏性油狀之Cap-78 之TFA鹽(353mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz；D2 O交換之後)：δ7.56-7.49(m,5H),5.35(S,1H),3.35(m,1H),3.06(近似寬單峰,1H),2.66(m,1H),1.26(t,J =7.3,3H),0.92(m,1H),0.83-0.44(m,3H)。LC(條件1)：RT=0.64min；LC/MS：[M+H]+ C13 H18 NO2 之分析計算值為220.13；實驗值為220.21。HRMS：[M+H]+ C13 H18 NO2 之分析計算值為220.1338；實驗值為220.1343。
使臭氧鼓泡通過Cap-55 (369mg，2.13mmol)之經冷卻(-78℃)CH2 Cl2 (5.0mL)溶液約50min直至反應混合物達到藍色色澤。添加Me2 S(10滴(吸管))，且將反應混合物攪拌35min。將-78℃浴替換為-10℃浴且再繼續攪拌30min，且隨後在真空中移除揮發性組分以提供無色黏性油。
將NaBH3 CN(149mg，2.25mmol)添加至上述粗物質及嗎啉(500μL，5.72mmol)之MeOH(5.0mL)溶液中，且將混合物在環境條件下攪拌4hr。將其冷卻至冰水溫度，且以濃HCl處理以使其pH值為約2.0，且隨後攪拌2.5hr。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物以MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0N NH3 /MeOH溶離)與逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)之組合純化以提供含有未知量之嗎啉的Cap-79 。
為耗盡嗎啉污染物，將上述物質溶解於CH2 Cl2 (1.5mL)中且以Et3 N(0.27mL，1.94mmol)繼而乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)處理，且在環境條件下攪拌18hr。添加THF(1.0mL)及H2 O(0.5mL)且繼續攪拌1.5hr。在真空中移除揮發性組分，且使所得殘餘物通過MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0N NH3 /MeOH溶離)以提供棕色黏性油狀之不純的Cap -79 ，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
將SOCl2 (6.60mL，90.5mmol)經15min逐滴添加至(S)-3-胺基-4-(苯甲基氧基)-4-側氧基丁酸(10.04g，44.98mmol)及MeOH(300mL)之經冷卻(冰-水)混合物中，移除冷卻浴且將反應混合物在環境條件下攪拌29hr。在真空中移除大多數揮發性組分，且使殘餘物小心地在EtOAc(150mL)與飽和NaHCO3 溶液之間分溶。將水相以EtOAc(150mL，2×)萃取，且將經組合之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮，提供無色油狀之(S)-2-胺基丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(9.706g)。1 H NMR(DMSO-d6 ，δ=2.5ppm,400MHz)：δ7.40-7.32(m,5H),5.11(s,2H),3.72(近似三重峰，J =6.6,1H),3.55(s,3H),2.68(dd,J =15.9,6.3,1H),2.58(dd,J =15.9,6.8,1H),1.96(s,2H)。LC(條件1):RT=0.90min；LC/MS:[M+H]+ C12 H16 NO4 之分析計算值為238.11：實驗值為238.22。
將Pb(NO3 )2 (6.06g,18.3mmol)經1min添加至(S)-2-胺基丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-茀(6.44g，20.0mmol)及Et3 N(3.0mL，21.5mmol)之CH2 Cl2 (80mL)溶液中，且將非均質混合物在環境條件下攪拌48hr。將混合物過濾且將濾液以MgSO4 處理且再次過濾，且將最終濾液濃縮。對所得粗物質進行Biotage純化(350g矽膠，CH2 Cl2 溶離)以提供高黏性無色油狀之(S)-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(7.93g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz)：δ7.82(m,2H),7.39-7.13(m,16H),4.71(d,J =12.4,1H),4.51(d,J =12.6,1H),3.78(d,J =9.1,NH),3.50(s,3H),2.99(m,1H),2.50-2.41(m,2H，與溶劑部分重疊)。LC(條件1):RT=2.16min；LC/MS:[M+H]+ C31 H28 NO4 之分析計算值為478.20；實驗值為478.19。
將LiHMDS(9.2mL 1.0M/THF，9.2mmol)經10min逐滴添加至(S)-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(3.907g，8.18mmol)之經冷卻(-78℃)THF(50mL)溶液中且攪拌約1hr。將MeI(0.57mL，9.2mmol)經8min逐滴添加至混合物中，且繼續攪拌16.5hr，同時將冷卻浴解凍至室溫。以飽和NH4 Cl溶液(5mL)中止反應之後，在真空中移除大多數有機組分且使殘餘物在CH2 Cl2 (100mL)與水(40mL)之間分溶。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，且將所得粗物質以Biotage(350g矽膠；25% EtOAc/己烷)純化以提供3.65g 3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁二酸1-苯甲酯4-甲酯之2S/3S及2S/3R非對映異構混合物(比率為約1.0:0.65(1 H NMR))。此時並未測定主要異構物之立體化學，且該混合物無需分離即可進行下一步驟。部分1 H NMR資料(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz)：主要非對映異構物，δ4.39(d,J =12.3,CH2 之1H),3.33(s,3H，與H2 O信號重疊),3.50(d,J =10.9,NH),1.13(d,J =7.1,3H)；次要非對映異構物，δ4.27(d,J =12.3,CH2 之1H),3.76(d,J =10.9,NH),3.64(s,3H),0.77(d,J =7.0,3H)。LC(條件1):RT=2.19min；LC/MS:[M+H]+ C32 H30 NO4 之分析計算值為492.22；實驗值為492.15。
將氫化二異丁基銨(20.57ml於己烷中1.0M，20.57mmol)經10min逐滴添加至以上所製備之(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(3.37g，6.86mmol)之經冷卻(-78℃)THF(120mL)溶液中，且在-78℃下攪拌20hr。將反應混合物自冷卻浴移出且迅速在攪拌下倒入約1M H3 PO4 /H2 O(250mL)中，且將混合物以乙醚(100mL，2×)萃取。將經組合之有機相以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。製備粗物質之矽膠網且進行層析(25% EtOAc/己烷；重力溶離)以提供1.1g被苯甲醇污染之無色黏性油狀之(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯及含有(2S,3R)立體異構物作為雜質的(2S,3R)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯。使後一樣品再經受相同管柱層析純化條件以提供750mg白色泡沫狀之經純化物質。[注意：在上述條件下(2S,3S)異構物在(2S,3R)異構物之前溶離]。(2S,3S)異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):7.81(m,2H),7.39-7.08(m,16H),4.67(d,J =12.3,1H),4.43(d,J =12.4,1H),4.21(近似三重峰，J =5.2,OH),3.22(d,J =10.1,NH),3.17(m,1H),3.08(m,1H),~2.5(m,1H，與溶劑信號重疊),1.58(m,1H),0.88(d,J =6.8,3H)。LC(條件1):RT=2.00min；LC/MS：[M+H]+ C31 H30 NO3 之分析計算值為464.45；實驗值為464.22。(2S,3R)異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):7.81(d,J =7.5,2H),7.39-7.10(m,16H),4.63(d,J =12.1,1H),4.50(近似三重峰，J =4.9,1H),4.32(d,J =12.1,1H),3.59-3.53(m,2H),3.23(m,1H),2.44(dd,J =9.0,8.3,1H),1.70(m,1H),0.57(d,J =6.8,3H)。LC(條件1):RT=1.92min；LC/MS:[M+H]+ C31 H30 NO3 之分析計算值為464.45；實驗值為464.52。
基於針對藉由使用以下方案自各異構物製備之內酯衍生物進行的NOE研究來構成DIBAL還原產物之相對立體化學分配：將LiHMDS(50μL 1.0M/THF，0.05mmol)添加至(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯(62.7mg，0.135mmol)之經冷卻(冰-水)THF(2.0mL)溶液中，且將反應混合物在類似溫度下攪拌約2hr。在真空中移除揮發性組分，且使殘餘物在CH2 Cl2 (30mL)、水(20mL)及飽和NH4 Cl水溶液(1mL)之間分溶。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，且對所得粗物質進行Biotage純化(40g矽膠；10-15%EtOAc/己烷)以提供無色固體薄膜狀之(3S,4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮(28.1mg)。類似於(3S,4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮精製(2S,3R)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯。(3S,4S)-內酯異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz),7.83(d,J =7.5,2H),7.46-7.17(m,11H),4.14(近似三重峰，J =8.3,1H),3.60(d,J =5.8,NH),3.45(近似三重峰，J =9.2,1H),~2.47(m,1H，與溶劑信號部分重疊),2.16(m,1H),0.27(d,J =6.6,3H)。LC(條件1):RT=1.98min；LC/MS:[M+Na]+ C24 H21 NNaO2 之分析計算值為378.15；實驗值為378.42。(3S,4R)-內酯異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz),7.89(d,J =7.6,1H),7.85(d,J =7.3,1H),7.46-7.20(m,11H),3.95(dd,J =9.1,4.8,1H),3.76(d,J =8.8,1H),2.96(d,J =3.0,NH),2.92(dd,J =6.8,3,NCH),1.55(m,1H),0.97(d,J =7.0,3H)。LC(條件1):RT=2.03min；LC/MS:[M+Na]+ C24 H21 NNaO2 之分析計算值為378.15；實驗值為378.49。
將TBDMS-Cl(48mg，0.312mmol)繼而咪唑(28.8mg，0.423mmol)添加至(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯(119.5mg，0.258mmol)之CH2 Cl2 (3ml)溶液中，且將混合物在環境條件下攪拌14.25hr。隨後將反應混合物以CH2 Cl2 (30mL)稀釋且以水(15mL)洗滌，且將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。將所得粗物質以Biotage(40g矽膠；5%EtOAc/己烷)純化以提供被TBDMS基雜質污染之無色黏性油狀之(2S,3S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯(124.4mg)。類似於(2S,3R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯精製(2S,3R)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯。(2S,3S)-矽烷基醚異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz),7.82(d,J =4.1,1H),7.80(d,J =4.0,1H),7.38-7.07(m,16H),4.70(d,J =12.4,1H),4.42(d,J =12.3,1H),3.28-3.19(m,3H),2.56(dd,J =10.1,5.5,1H),1.61(m,1H),0.90(d,J =6.8,3H),0.70(s,9H),-0.13(s,3H),-0.16(s,3H)。LC(條件1,其中運行時間延長至4min):RT=3.26min；LC/MS:[M+H]]+ C37 H44 NO3 Si之分析計算值為578.31；實驗值為578.40。(2S,3R)-矽烷基醚異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz),7.82(d,J =3.0,1H),7.80(d,J =3.1,1H),7.39-7.10(m,16H),4.66(d,J =12.4,1H),4.39(d,J =12.4,1H),3.61(dd,J =9.9,5.6,1H),3.45(d,J =9.5,1H),3.41(dd,J =10,6.2,1H),2.55(dd,J =9.5,7.3,1H),1.74(m,1H),0.77(s,9H),0.61(d,J =7.1,3H),-0.06(s,3H),-0.08(s,3H)。
將氫氣氣球與(2S,3S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯(836mg，1.447mmol)及10% Pd/C(213mg)於EtOAc(16mL)中之混合物連接，且將混合物在室溫下攪拌約21hr，其中視需要向氣球再充填H2 。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋且經由矽藻土墊(Celite-)過濾，且將該矽藻土墊以EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1:1混合物，200mL)及MeOH(750mL)洗滌。將經組合之有機相濃縮，且自所得粗物質製備矽膠網且進行急驟層析(EtOAc/i-PrOH/H2 O之8:2:1混合物)以提供白色鬆散固體狀之(2S,3S)-2-胺基-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸(325mg)。類似於(2S,3R)-2-胺基-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸精製(2S,3R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苯甲酯。(2S,3S)-胺基酸異構物：1 H NMR(甲醇-d4 ,δ=3.29ppm,400MHz),3.76(dd,J =10.5,5.2,1H),3.73(d,J =3.0,1H),3.67(dd,J =10.5,7.0,1H),2.37(m,1H),0.97(d,J =7.0,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。LC/MS:[M+H]+ C11 H26 NO3 Si之分析計算值為248.17；實驗值為248.44。(2S,3R)-胺基酸異構物：1 H NMR(甲醇-d4 ,δ=3.29ppm,400MHz),3.76-3.75(m,2H),3.60(d,J =4.1,1H),2.16(m,1H),1.06(d,J =7.3,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。[M+H]+ C11 H26 NO3 Si之分析計算值為248.17；實驗值為248.44。
將水(1mL)及NaOH(0.18mL 1.0M/H2 O，0.18mmol)添加至(2S,3S)-2-胺基-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)及Na2 CO3 (11.9mg，0.112mmol)之混合物中，且超音波處理約1min以實現反應物之溶解。隨後將混合物以冰水浴冷卻，經30s添加氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，且在類似溫度下持續劇烈攪拌40min且隨後在環境溫度下劇烈攪拌2.7hr。將反應混合物以水(5mL)稀釋，以冰水浴冷卻且以1.0N HCl水溶液(約0.23mL)逐滴處理。將混合物進一步以水(10mL)稀釋且以CH2 Cl2 (15mL，2×)萃取。將經組合之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮以提供灰白色固體狀之Cap -80a 。類似於Cap -80b 精製(2S,3R)-2-胺基-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸。Cap -80a ：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz),12.57(寬單峰，1H),7.64(d,J =8.3,0.3H),7.19(d,J =8.8,0.7H),4.44(dd,J =8.1,4.6,0.3H),4.23(dd,J =8.7,4.4,0.7H),3.56/3.53(兩個單峰，3H),3.48-3.40(m,2H),2.22-2.10(m,1H),0.85(s,9H),~0.84(d,0.9H,與t-Bu信號重疊),0.79(d,J =7,2.1H),0.02/0.01/0.00(三個重疊單峰，6H)。LC/MS:[M+Na]+ C13 H27 NNaO5 Si之分析計算值為328.16；實驗值為328.46。Cap -80b ：1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.24ppm,400MHz),6.00(寬二重峰，J =6.8,1H),4.36(dd,J =7.1,3.1,1H),3.87(dd,J =10.5,3.0,1H),3.67(s,3H),3.58(dd,J =10.6,4.8,1H),2.35(m,1H),1.03(d,J =7.1,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。LC/MS:[M+Na]+ C13 H27 NNaO5 Si之分析計算值為328.16；實驗值為328.53。粗產物無需進一步純化即可使用。
根據Falb等人，Synthetic Communications 1993,23 ,2839所述之方案製備。
Cap-82至Cap-85
根據對於Cap-51 或Cap-13 所述之程序自適當原料合成Cap-82 至Cap-85 。該等樣品展現類似於其對映異構物(亦即分別為Cap-4 、Cap-13 、Cap-51 及Cap-52 )之光譜。
在0℃下向O-甲基-L-蘇胺酸(3.0g，22.55mmol)、NaOH(0.902g，22.55mmol)於H2 O(15mL)中之混合物中逐滴添加ClCO2 Me(1.74mL，22.55mmol)。將混合物攪拌12h且使用1N HCl酸化至pH值為1。將水相以EtOAc(2×250mL)及於CH2 Cl2 (250mL)中之10% MeOH萃取且將經組合之有機相在真空中濃縮以提供無色油狀物(4.18g，97%)，其具有足夠純度而適用於後續步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.19(s,1H),3.92-3.97(m,1H),3.66(s,3H),1.17(d,J =7.7Hz,3H)。LCMS:C7 H13 NO5 之分析計算值為191；實驗值為190(M-H)- 。
在0℃下向L-高絲胺酸(2.0g，9.79mmol)、Na2 CO3 (2.08g，19.59mmol)於H2 O(15mL)中之混合物中逐滴添加ClCO2 Me(0.76mL，9.79mmol)。將混合物攪拌48h且使用1N HCl酸化至pH值為1。將水相以EtOAc(2×250mL)萃取且將經組合之有機相在真空中濃縮以提供無色固體(0.719g，28%),其具有足夠純度而適用於後續步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.23(dd,J =4.5,9.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.43-3.49(m,2H),2.08-2.14(m,1H),1.82-1.89(m,1H)。LCMS:C7 H13 NO5 之分析計算值為191；實驗值為192(M+H)+ 。
將L-纈胺酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2 CO3 (2.45g，17.7mmol)及CuI(169mg，0.887mmol)於DMSO(10mL)中之混合物在100℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O(約150mL)中且以EtOAc(×2)洗滌。將有機層以少量H2 O萃取且以6N HCl將經組合之水相酸化至pH值為約2。將體積減少至約三分之一且添加20g陽離子交換樹脂(Strata)。將漿液靜置20min且裝載於陽離子交換樹脂(Strata)(約25g)墊上。將樹脂墊以H2 O(200mL)、MeOH(200mL)洗滌，且隨後以NH3 (於MeOH中3M，2×200mL)洗滌。將適當溶離份在真空中濃縮且將殘餘物(約1.1g)溶解於H2 O中，冷凍且凍乾。獲得泡沫狀之標題化合物(1.02g，62%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ8.00(s,br,1H),7.68-7.71(m,1H),7.01(s,br,1H),6.88(d,J =7.5Hz,1H),5.75(s,br,1H),3.54(s,1H),2.04-2.06(m,1H),0.95(d,J =6.0Hz,3H),0.91(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS:C10 H14 N2 O2 之分析計算值為194；實驗值為195(M+H)+ 。
將L-纈胺酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2 CO3 (2.40g，17.4mmol)及CuI(179mg，0.94mmol)於DMSO(10mL)中之混合物在100℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O(約150mL)中且以EtOAc(×2)洗滌。將有機層以少量H2 O萃取且以6N HCl將經組合之水相酸化至pH值為約2。將體積減少至約三分之一且添加20g陽離子交換樹脂(Strata)。將漿液靜置20 min且裝載於陽離子交換樹脂(Strata)(約25g)墊上。將樹脂墊以H2 O(200mL)、MeOH(200mL)洗滌，且隨後以NH3 (於MeOH中3M，2×200mL)洗滌。將適當溶離份在真空中濃縮且將殘餘物(約1.1g)溶解於H2 O中，冷凍且凍乾。獲得泡沫狀之標題化合物(1.02g，62%)。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)展示該混合物含有纈胺酸且純度不能估算。將該物質按原樣用於後續反應中。LCMS:C9 H13 N3 O2 之分析計算值為195；實驗值為196(M+H)+ 。
根據對於製備Cap-1所述之方法製備Cap-90。 粗物質係按原樣用於後續步驟。LCMS:C11 H15 NO2 之分析計算值為193；實驗值為192(M-H)- 。
除非另作說明，否則根據用於製備Cap51 之方法製備以下Cap：
C ap-117 至Cap-123
為製備Cap-117 至Cap-123 ，由商業來源獲得Boc胺基酸且藉由以於CH2 Cl2 中之25% TFA處理來去保護。在藉由LCMS判斷完全反應之後，在真空中移除溶劑，且根據對於Cap-51 所述之程序將胺基酸之相應TFA鹽以氯甲酸甲酯胺甲醯基化。
根據對於Cap -51所述之程序將L-蘇胺酸第三丁酯之鹽酸鹽胺甲醯基化。以1N HCl將粗反應混合物酸化至pH值為約1且將混合物以EtOAc(2×50mL)萃取。將經組合之有機相在真空中濃縮以產生無色油狀物，其在靜置時固化。將水層在真空中濃縮且將所得的產物與無機鹽之混合物以EtOAc-CH2 Cl2 -MeOH(1:1:0.1)濕磨，且隨後將有機相在真空中濃縮以產生無色油狀物，其經LCMS證明為所需產物。將兩批產物組合以得到0.52g固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ4.60(m,1H),4.04(d,J =5.0Hz,1H),1.49(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS:C5 H7 NO4 之分析計算值為145；實驗值為146(M+H)+ 。
向Pd(OH)2 (20%,1OOmg)、甲醛水溶液(37重量%,4ml)、乙酸(0.5mL)於甲醇(15mL)中之懸浮液中添加(S)-4-胺基-2-(第三丁氧基羰基胺基)丁酸(1g，4.48mmol)。將反應液以氫氣沖洗數次且在氫氣氣球下在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土()墊過濾，且將揮發性組分在真空中移除。將所得粗物質按原樣用於下一步驟。LC/MS:C11 H22 N2 O4 之分析計算值為246；實驗值為247(M+H)+ 。
該程序為用於製備Cap-51 之程序的變體。在0℃下向3-甲基-L-組胺酸(0.80g，4.70mmol)於THF(10mL)及H2 O(10mL)中之懸浮液中添加NaHCO3 (0.88g，10.5mmol)。將所得混合物以ClCO2 Me(0.40mL，5.20mmol)處理且將混合物在0℃下攪拌。攪拌約2h之後，LCMS展示無原料剩餘。將反應液以6N HCl酸化至pH值為2。
在真空中移除溶劑且將殘餘物懸浮於20mL於CH2 Cl2 中之20% MeOH中。將混合物過濾且濃縮以產生淡黃色泡沫(1.21g)。LCMS及1 H NMR展示該物質為甲酯與所需產物之9:1混合物。將該物質溶解於THF(10mL)及H2 O(10mL)中，冷卻至0℃且添加LiOH(249.1mg，10.4mmol)。攪拌約1h之後，LCMS展示無酯剩餘。因此，將混合物以6NHCl酸化且在真空中移除溶劑。LCMS及1 H NMR證實不存在酯。獲得被無機鹽污染之HCl鹽形式之標題化合物(1.91g,>100%)。該化合物無需進一步純化即可按原樣用於後續步驟中。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.84,(s,1H),7.35(s,1H),4.52(dd,J =5.0,9.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(dd,J =4.5,15.6Hz,1H,由於溶劑而部分模糊),3.12(dd,J =9.0,15.6Hz,1H)。LCMS:C9 H13 N3 O4 之分析計算值為227.09；實驗值為228.09(M+H)+ 。
根據以上關於Cap-126 之方法，由(S)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g,6.56mmol)、NaHCO3 (1.21g,14.4mmol)及ClCO2 Me(0.56mL,7.28mmol)開始製備Cap-127 。獲得被無機鹽污染之HCl鹽形式之標題化合物(1.79g,>100%)。LCMS及1 H NMR展示存在約5%甲酯。粗混合物無需進一步純化即可按原樣加以使用。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.90(s,1H),7.35(s,1H),4.48(dd,J =5.0,8.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(m,1H),3.08(m,1H)；LCMS:C9 H13 N3 O4 之分析計算值為227.09；實驗值為228(M+H)+ 。
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-炔酸苯甲酯(cj-27b)之製備。
在0℃下向cj-27a (1.01g,4.74mmol)、DMAP(58mg,0.475mmol)及iPr2 NEt(1.7mL,9.8mmol)於CH2 Cl2 (100mL)中之溶液中添加Cbz-Cl(0.68mL,4.83mmol)。將溶液在0℃下攪拌4h，洗滌(1N KHSO4 、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(TLC 6:1己烷：EtOAc)純化以產生無色油狀之標題化合物(1.30g,91%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.35(s,5H),5.35(d,br,J =8.1Hz,1H),5.23(d,J =12.2Hz,1H),5.17(d,J =12.2Hz,1H),4.48-4.53(m,1H),2.68-2.81(m,2H),2.00(t,J =2.5Hz,1H),1.44(s,9H)。LCMS:C17 H21 NO4 之分析計算值為303；實驗值為304(M+H)+ 。
步驟2：(S)-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸苯甲酯(cj-28)之製備。
在室溫下向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-炔酸苯甲酯(0.50,1.65mmol)、抗壞血酸鈉(0.036g,0.18mmol)、CuSO4 -5H2 O(0.022g,0.09mmol)及NaN3 (0.13g,2.1mmol)於DMF-H2 O(5mL,4:1)中之混合物中添加BnBr(0.24mL,2.02mmol)，且將混合物溫至65℃。在5h之後，LCMS表明低轉化率。添加其他部分之NaN3 (100mg)且繼續加熱12h。將反應液倒入EtOAc及H2 O中且震盪。使各層分離且將水層以EtOAc萃取3次且將經組合之有機相洗滌(H2 O×3、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法(Biotage,40+M，於CH2 Cl2 中之0-5%MeOH；TLC：於CH2 Cl2 中之3% MeOH)純化以提供淡黃色油狀物(748.3mg，104%)，其在靜置後固化。NMR與所需產物一致但表明存在DMF。該物質無需進一步純化即可按原樣加以使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.84(s,1H),7.27-7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.07(s,2H),4.25(m,1H),3.16(dd,J =1.0,5.3Hz,1H),3.06(dd,J =5.3,14.7 Hz),2.96(dd,J =9.1,14.7Hz,1H),1.31(s,9H)。
LCMS:C24 H28 N4 O4 之分析計算值為436；實驗值為437(M+H)+ 。
步驟3：(S)-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基胺基)丙酸苯甲酯(cj-29)之製備。
向(S)-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸苯甲酯(0.52g,1.15mmol)於CH2 Cl2 中之溶液中添加TFA(4mL)。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮以產生無色油狀物，其在靜置後固化。將該物質溶解於THF-H2 O中且冷卻至0℃。添加固體NaHCO3 (0.25g,3.00mmol)繼而添加ClCO2 Me(0.25mL,3.25mmol)。在攪拌1.5h之後，將混合物以6N HCl酸化至pH值為約2且隨後倒入H2 O-EtOAc中。使各層分離且將水相以EtOAc萃取兩次。將經組合之有機層洗滌(H2 O、鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮以產生無色油狀物(505.8mg,111%，NMR表明存在未經鑑別之雜質)，其在泵上靜置時固化。該物質無需進一步純化即可按原樣加以使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ7.87(s,1H),7.70(d,J =8.1Hz,1H),7.27-7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.10(d,J =12.7Hz,1H),5.06(d,J =12.7Hz,1H),4.32-4.37(m,1H),3.49(s,3H),3.09(dd,J =5.6,14.7Hz,1H),2.98(dd,J =9.6,14.7Hz,1H)。LCMS:C21 H22 N4 O4 之分析計算值為394；實驗值為395(M+H)+ 。
步驟4：(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(Cap -128 )之製備。
在大氣壓力下,在Pd-C(82mg)存在下,於MeOH(5mL)中使(S)-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基胺基)丙酸苯甲酯(502mg,1.11mmol)氫化12h。將混合物經由矽藻土()過濾，且在真空中濃縮。獲得被約10%甲酯污染之無色膠狀之(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(266mg,111%)。該物質無需進一步純化即可按原樣加以使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ12.78(s,br,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J =8.OHz,1H),4.19-4.24(m,1H),3.49(s,3H),3.12(dd,J =4.8Hz,14.9Hz,1H),2.96(dd,J =9.9,15.0Hz,1H)。LCMS:C7 H10 N4 O4 之分析計算值為：214；實驗值為215(M+H)+ 。
步驟1：(S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)之製備。
將(S)-2-側氧基氧雜環丁烷-3-基胺基甲酸苯甲酯(0.67g，3.03mmol)及吡唑(0.22g，3.29mmol)於CH3 CN(12mL)中之懸浮液在50℃下加熱24h。將混合物冷卻至室溫隔夜且將固體過濾以提供(S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。將濾液在真空中濃縮且隨後以少量CH3 CN(約4mL)濕磨以提供第二批產物(43.5mg)。總產量為370.4mg(44%)。熔點為165.5-168℃。文獻報導之熔點為168.5-169.5[Vederas等人，J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 7105]。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.51(d,J =2.0，1H),7.48(s,J =1.5Hz,1H),7.24-7.34(m,5H),6.23(m,1H),5.05(d,12.7H,1H),5.03(d,J =12.7Hz,1H),4.59-4.66(m,2H),4.42-4.49(m,1H)。LCMS:C14 H15 N3 O4 之分析計算值為289；實驗值為290(M+H)+ 。
步驟2：(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129 )之製備。
在大氣壓力下，在Pd-C(45mg)存在下，於MeOH(5mL)中使(S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)氫化2h。產物顯現不溶於MeOH，因此將反應混合物以5mL H2 O及數滴6N HCl稀釋。將均質溶液經由矽藻土()過濾，且在真空中移除MeOH。將剩餘溶液冷凍且凍乾以產生黃色泡沫(188.9mg)。將該物質懸浮於THF-H2 O(1:1，10mL)中且隨後冷卻至0℃。向冷卻混合物中小心添加NaHCO3 (146.0mg，1.74mmol)(釋放CO2 )。氣體逸出停止(約15min)之後，逐滴添加ClCO2 Me(0.06mL，0.78mmol)。將混合物攪拌2h且以6N HCl酸化至pH值為約2且倒入EtOAc中。使各層分離且將水相以EtOAC(×5)萃取。將經組合之有機層洗滌(鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以產生無色固體狀之標題化合物(117.8mg，79%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ13.04(s,1H),7.63(d,J =2.6Hz,1H),7.48(d,J =8.1Hz,1H),7.44(d,J =1.5Hz,1H),6.19(近似三重峰，J =2.0Hz,1H)，4.47(dd,J =3.0,12.9Hz,1H),4.29-4.41(m,2H),3.48(s,3H)。LCMS:C8 H11 N3 O4 之分析計算值為213；實驗值為214(M+H)+ 。
Cap-130 係藉由類似於Calmes,M.;Daunis,J.;Jacquier,R.;Verducci,J.Tetarhedron ,1987,43(10),2285中所給之程序來醯基化市售(R)-苯基甘胺酸而製備。
步驟a：將二甲基胺甲醯基氯(0.92mL，10mmol)緩慢添加至(S)-2-胺基-3-甲基丁酸苯甲酯鹽酸鹽(2.44g；10mmol)及許尼希氏鹼(3.67mL，21mmol)於THF(50mL)中之溶液中。將所得白色懸浮液在室溫下攪拌隔夜(16小時)且在減壓下濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將所得黃色油狀物藉由急驟層析法以乙酸乙酯：己烷(1:1)溶離來純化。將所收集溶離份在真空下濃縮，提供2.35g(85%)透明油狀物。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.84(d,J =6.95Hz,3H),0.89(d,J =6.59Hz,3H),1.98-2.15(m,1H),2.80(s,6H),5.01-5.09(m,J =12.44Hz,1H),5.13(d,J =12.44Hz,1H),6.22(d,J =8.05Hz,1H),7.26-7.42(m,5H)。LC(條件1):RT=1.76min；MS:[M+H]+ C16 H22 N2 O3 之分析計算值為279.17；實驗值為279.03。
步驟b：向以上所製備之中間物(2.35g；8.45mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(10%；200mg)且將所得黑色懸浮液以N2(3×)沖洗且置於1atm H2 下。將混合物在室溫下攪拌隔夜且經由微纖維過濾器過濾以移除催化劑。隨後將所得透明溶液在減壓下濃縮以獲得1.43g(89%)白色泡沫狀之Cap-131 ，其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(500MHZ,DMSO-d6 )δppm 0.87(d,J =4.27Hz,3H),0.88(d,J =3.97Hz,3H),1.93-2.11(m,1H),2.80(s,6H),3.90(dd,J =8.39,6.87Hz,1H),5.93(d,J =8.54Hz,1H),12.36(s,1H)。LC(條件1):RT=0.33min；MS：[M+H]]+ C3 H17 N2 O3 之分析計算值為189.12；實驗值為189.04。
根據對於Cap-131 所述之方法自(S)-2-胺基丙酸苯甲酯鹽酸鹽製備Cap-132 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 1.27(d,J=7.32Hz,3H),2.80(S,6H),4.06(qt,1H),6.36(d,J =7.32Hz,1H),12.27(s,1H)。LC(條件1):RT=0.15min；MS:[M+H]+ C6 H13 N2 O3 之分析計算值為：161.09；實驗值為161.00。
根據對於Cap-47 所述之方法自(S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽及氯甲酸2-氟乙酯製備Cap-133 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87(t,J =6.71Hz,6H),1.97-2.10(m,1H),3.83(dd,J =8.39,5.95Hz,1H),4.14-4.18(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.59-4.65(m,1H),7.51(d,J =8.54Hz,1H),12.54(s,1H)。
根據對於Cap-51 所述之方法自(S)-丙胺酸二乙酯及氯甲酸甲酯製備Cap-134 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 0.72-0.89(m,6H),1.15-1.38(m,4H),1.54-1.66(m,1H),3.46-3.63(m,3H),4.09(dd,J =8.85,5.19Hz,1H),7.24(d,J =8.85Hz,1H),12.55(s,1H)。LC(條件2):RT=0.66min；LC/MS:[M+H]+ C9 H18 NO4 之分析計算值為204.12；實驗值為204.02。
使D-2-胺基-(4-氟苯基)乙酸(338mg，2.00mmol)、於二乙醚中之1N HCl(2.0mL。2.0mmol)及福馬林(37%，1mL)於甲醇(5mL)中之溶液在25℃下在10%鈀/碳(60mg)上進行氣球氫化歷時16h。隨後將混合物經由矽藻土過濾以提供白色泡沫狀之Cap-135 之HCl鹽(316mg，80%)。1 H NMR(300MHz,MeOH-d4 )δ7.59(dd,J =8.80,5.10Hz,2H),7.29(t,J =8.6Hz,2H),5.17(s,1H),3.05(極寬單峰(vbr s),3H),2.63(極寬單峰，3H)；Rt =0.19min(條件-MS-W5);95%之均質性指數；LRMS:[M+H]+ C10 H13 FNO2 之分析計算值為198.09；實驗值為198.10。
在氮氣下向1-苯甲基-1H-咪唑(1.58g,10.0mmol)於無水二乙醚(50mL)中之冷卻(-50℃)懸浮液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中2.5M,4.0mL,10.0mmol)。在-50℃下攪拌20min之後，將無水二氧化碳(通過燥石膏(Drierite))於反應混合物中鼓泡10min，隨後將其溫至25℃。將在添加二氧化碳至反應混合物中後所形成之較重沈澱物過濾以產生吸濕性、白色固體，將其溶解於水(7mL)中，酸化至pH值=3，冷卻且在攪拌(scratch)下誘導結晶。過濾該沈澱物產生白色固體，將其懸浮於甲醇中，以1N HCl/二乙醚(4mL)處理且在真空中濃縮。將殘餘物自水(5mL)凍乾，提供白色固體狀之Cap-136 之HCl鹽(817mg，40%)。1 H NMR(300MHDMSO-d6 )δ7.94(d,J =1.5H,1H),7.71(d,J =1.5H,1H),7.50-7.31(m,5H),5.77(s,2H)；Rt =0.51min(條件-MS-W5);95%之均質性指數；LRMS:[M+H]]+ C11 H12 N2 O2 之分析計算值為203.08；實驗值為203.11。
將1-氯-3-氰基異喹啉(188mg,1.00mmol；根據WO2003/099274中之程序製備)(188mg,1.00 mmol)、氟化銫(303.8mg,2.00mmol)、二氯化雙(三-第三丁基膦)鈀(10mg,0.02mmol)及2-(三丁基錫烷基)呋喃(378μL,1.20mmol)於無水二噁烷(10mL)中之懸浮液在氮氣下在80℃下加熱16h，隨後將其冷卻至25℃且在劇烈攪拌下以飽和氟化鉀水溶液處理1h。使該混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，且將有機相分離，以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。以矽膠(以0%至30%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，提供白色固體狀之Cap-137 ，步驟a (230mg,105%)，其可按原樣使用。Rt =1.95min(條件-MS-W2);90%之均質性指數；LRMS:[M+H]+ C14 H8 N2 O之分析計算值為221.07；實驗值為221.12。
向Cap137，步驟a (110mg,0.50mmol)及過碘酸鈉(438mg,2.05mmol)於四氯化碳(1mL)、乙腈(1mL)及水(1.5mL)中之懸浮液中添加水合三氯化釕(2mg，0.011mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h且隨後在二氯甲烷與水之間分溶。將水層分離，再以二氯甲烷萃取兩次，且將經組合之二氯甲烷萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。以己烷濕磨殘餘物提供淺灰色固體狀之Cap-137 (55mg,55%)。Rt =1.10min(條件-MS-W2);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C11 H8 N2 O2 之分析計算值為200.08；實驗值為200.08。
Cap138 至158
合成策略：方法A：
向5-羥基異喹啉(根據WO 2003/099274中之程序製備)(2.0g,13.8mmol)及三苯基膦(4.3g,16.5mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之經攪拌懸浮液中逐份添加無水甲醇(0.8mL)及偶氮二甲酸二乙酯(3.0mL，16.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌20h，隨後將其以乙酸乙酯稀釋且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物預吸收於矽膠上且進行純化(以40%乙酸乙酯/己烷溶離)，以提供淡黃色固體狀之Cap-138 ，步驟a (1.00g,45%)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ9.19(s,1H),8.51(d,J =6.0Hz,1H),7.99(d,J =6.0Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.00-6.99(m,1H),4.01(s,3H)；Rt =0.66min(條件D2);95%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C10 H10 NO之分析計算值為160.08；實驗值為160.10。
在室溫下向Cap138 ，步驟a (2.34g,14.7mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之經攪拌溶液中整份添加間氯過苯甲酸(77%,3.42g,19.8mmol)。攪拌20h之後，添加粉狀碳酸鉀(2.0g)且將混合物在室溫下攪拌1h，隨後將其過濾且濃縮以提供淺黃色固體狀之Cap-138，步驟b (2.15g,83.3%)，其為足夠純的而可直接進行下一步驟。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ8.73(d,J =1.5Hz,1H),8.11(dd,J =7.3,1.7Hz,1H),8.04(d,J =7.1Hz,1H),7.52(t,J =8.1Hz,1H),7.28(d,J =8.3Hz,1H),6.91(d,J =7.8Hz,1H),4.00(s,3H)；Rt =0.92min,(條件-D1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C10 H10 NO2 之分析計算值為176.07；實驗值為176.0。
在室溫下在氮氣下向Cap138，步驟b (0.70g，4.00mmol)及三乙胺(1.1mL，8.00mmol)於無水乙腈(20mL)中之經攪拌溶液中添加氰化三甲基矽烷(1.60mL，12.00mmol)。將混合物在75℃下加熱20h，隨後將其冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋且以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥且針對溶劑進行濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟層析(以5%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷溶離)以提供白色結晶固體狀之Cap-138，步驟c (498.7mg)以及自濾液中回收之223mg額外的Cap-138，步驟c 。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ8.63(d,J =5.5Hz,1H),8.26(d,J =5.5Hz,1H),7.88(d,J =8.5Hz,1H),7.69(t,J =8.0Hz,1H),7.08(d,J =7.5Hz,1H),4.04(s,3H)；Rt =1.75min,(條件-D1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C11 H9 N2 O之分析計算值為185.07；實驗值為185.10。
將Cap-138 ，步驟c (0.45g,2.44mmol)以5N氫氧化鈉溶液(10mL)處理且將所得懸浮液在85℃下加熱4h，冷卻至25℃，以二氯甲烷稀釋且以1N鹽酸酸化。將有機相分離，以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮至1/4體積且過濾以提供黃色固體狀之Cap-138 (0.44g,88.9%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ13.6(寬單峰，1H)，8.56(d,J =6.0Hz,1H),8.16(d,J =6.0Hz,1H),8.06(d,J =8.8Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.30(d,J =8.0Hz,1H),4.02(s,3H)；Rt =0.70min(條件-D1)；95%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C11 H10 NO3 之分析計算值為204.07；實驗值為204.05。
合成策略：方法B(來源於Tetrahedron Letters ,2001,42,6707)。
向含有1-氯-6-甲氧基異喹啉(1.2g,6.2mmol；根據WO 2003/099274中之程序製備)、氰化鉀(0.40g，6.2mmol)、1,5-雙(二苯基膦基)戊烷(0.27g,0.62mmol)及乙酸鈀(II)(70mg,0.31mmol)於無水甲苯(6mL)中之經氬氣脫氣之懸浮液的厚壁、螺旋蓋小瓶中添加N,N,N',N'-四甲基伸乙基二胺(0.29mL,2.48mmol)。將小瓶密封，在150℃下加熱22h且隨後冷卻至25℃。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠上以5%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，以提供白色固體狀之Cap-139 ，步驟a (669.7mg)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ8.54(d,J =6.0Hz,1H),8.22(d,J =9.0Hz,1H),7.76(d,J =5.5Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.13(d,J =2.0Hz,1H),3.98(s,3H)；Rt =1.66min(條件-D1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C11 H9 N2 O之分析計算值為185.07；實驗值為185.20。
根據對於Cap 138 所述之程序,藉由以5N NaOH鹼水解Cap-139， 步驟a 來製備Cap-139 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ13.63(極寬單峰，1H),8.60(d,J =9.3Hz,1H),8.45(d,J =5.6Hz,1H),7.95(d,J =5.9Hz,1H),7.49(d,J =2.2Hz,1H),7.44(dd,J =9.3,2.5Hz,1H),3.95(s,3H)；Rt =0.64min(條件-D1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C11 H10 NO3 之分析計算值為204.07；實驗值為204.05。
在25℃下在氮氣下向1,3-二氯-5-乙氧基異喹啉(482mg,2.00mmol；根據WO 2005/051410中之程序製備)、乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol)、碳酸鈉(223mg,2.10mmol)及1,5-雙(二苯基膦基)戊烷(35mg,0.08mmol)於無水二甲基乙醯胺(2mL)中之經劇烈攪拌的混合物中添加N,N,N',N'-四甲基伸乙基二胺(60mL,0.40mmol)。10min之後，將混合物加熱至150℃，且隨後使用注射泵以1mL份經18h添加丙酮氰醇之儲備溶液(由4.34mL DMA中之457μL丙酮氰醇製備)。隨後使混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，且將有機層分離，以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠上以10%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，以提供黃色固體狀之Cap-140 ，步驟a (160mg,34%)。Rt =2.46min(條件-MS-W2)；90%之均質性指數；LCMS：[M+H]+ C12 H9 ClN2 O之分析計算值為233.05；實驗值為233.08。
如以下關於製備Cap 141 之程序中所述，藉由以12N HCl酸水解Cap-140 ，步驟a 來製備Cap-140 。Rt =2.24min(條件-MS-W2)；90%之均質性指數；LCMS：[M+H]]+ C12 H11 ClNO3 之分析計算值為252.04；實驗值為252.02。
如關於製備Cap-140 ，步驟a 之程序(見上)中所述，自1-溴-3-氟異喹啉(使用J.Med.Chem. 1970,13,613中所述之程序自3-胺基-1-溴異喹啉製備)製備Cap-141 ，步驟a 。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ8.35(d,J =8.5Hz,1H),7.93(d,J =8.5Hz,1H),7.83(t,J =7.63Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.55(s,1H)；Rt =1.60min(條件-D1)；90%之均質性指數；LCMS：[M+H]+ C10 H6 FN2 之分析計算值為173.05；實驗值為172.99。
將Cap-141，步驟a (83mg,0.48mmol)以12N HCl(3mL)處理且將所得漿液在80℃下加熱16h，隨後將其冷卻至室溫且以水(3mL)稀釋。將混合物攪拌10min且隨後過濾以提供灰白色固體狀之Cap-141 (44.1mg,47.8%)。將濾液以二氯甲烷稀釋且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮以提供額外Cap-141，其為足夠純的而可直接進行下一步驟(29.30mg,31.8%)。1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)δ14.0(寬單峰，1H),8.59-8.57(m,1H),8.10(d,J =8.5Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.74-7.71(m,1H)：Rt =1.33min(條件-D1)；90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C1o H7 FNO2 之分析計算值為192.05；實驗值為191.97。
如關於製備Cap-138，步驟b 及c 之兩步程序中所述，自N-氧化4-溴異喹啉製備Cap-142，步驟a 。Rt =1.45min(條件-MS-W1)；90%之均質性指數；LCMS：[M+H]+ C10 H6 BrN2 之分析計算值為232.97；實驗值為233.00。
向Cap-142，步驟a (116mg，0.50mmol)、磷酸三鉀(170mg,0.80mmol)、乙酸鈀(II)(3.4mg,0.015mmol)及2-(二環己基膦基)聯苯(11mg,0.03mmol)於無水甲苯(1mL)中之經氯氣脫氣的懸浮液中添加嗎啉(61μL，0.70mmol)。將混合物在100℃下加熱16h，冷卻至25℃且經由矽藻土()過濾。於矽膠上以10%至70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，提供黃色固體狀之Cap-142，步驟b (38mg，32%)，其可直接進行下一步驟。Rt =1.26min(條件-MS-W1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C14 H14 N3 O之分析計算值為240.11；實驗值為240.13。
如關於Cap138之程序所述，以5N氫氧化鈉自Cap-142，步驟b 製備Cap-142 。Rt =0.72min(條件-MS-W1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C14 H15 N2 O3 之分析計算值為259.11；實驗值為259.08。
向3-胺基-1-溴異喹啉(444mg，2.00mmol)於無水二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中整份添加氫化鈉(60%，未經洗滌，96mg，2.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌5min，隨後添加2-溴乙醚(90%，250μL，2.00mmol)。將混合物再在25℃下攪拌5h且在75℃下攪拌72h，隨後將其冷卻至25℃，以飽和氯化銨溶液中止反應且以乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠上以0%至70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，提供黃色固體狀之Cap-143，步驟a (180mg，31%)。Rt =1.75min(條件-MS-W1)；90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C13 H14 BrN2 O之分析計算值為293.03；實驗值為293.04。
向Cap-143，步驟a (154mg，0.527mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之冷(-60℃)溶液中添加正丁基鋰於己烷(2.5M，0.25mL，0.633mmol)中之溶液。10min之後，將無水二氧化碳於反應混合物中鼓泡10min，隨後以1N HCl中止反應且溫至25℃。隨後將混合物以二氯甲烷(3×30mL)萃取且將經組合之有機萃取物在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(MeOH/水/TFA)純化殘餘物，提供Cap-143 (16mg，12%)。Rt =1.10 min(條件-MS-W1);90%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C14 H15 N2 O3 之分析計算值為259.11；實驗值為259.08。
將1,3-二氯異喹啉(2.75g，13.89mmol)以小份添加至發煙硝酸(10mL)及濃硫酸(10mL)之冷(0℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌0.5h，隨後將其逐漸溫至25℃，同時將其攪拌16h。隨後將混合物倒入含有碎冰及水之燒杯中且將所得懸浮液在0℃下攪拌1h，隨後將其過濾以提供黃色固體狀之Cap-144，步驟a (2.73g，81%)，其可直接使用。Rt =2.01 min(條件-D1);95%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C9 H5 Cl2 N2 O2 之分析計算值為242.97；實驗值為242.92。
將Cap-144，步驟a (0.30g，1.23mmol)溶解於甲醇(60mL)中且以氧化鉑(30mg)處理，且使懸浮液在7psi H2 下進行帕爾氫化(Parr hydrogenation)歷時1.5h。隨後添加福馬林(5mL)及額外氧化鉑(30mg)，且使懸浮液在45psi H2 下再進行帕爾氫化歷時13h。隨後經由矽藻土()抽吸-過濾且濃縮至1/4體積。抽吸-過濾所得沈澱物提供黃色固體狀之標題化合物，對其進行矽膠急驟層析，以於己烷中之5%乙酸乙酯至於己烷中之25%乙酸乙酯溶離，提供淺黃色固體狀之Cap-144，步驟b (231mg，78%)。Rt =2.36min(條件-D1);95%之均質性指數；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.02(s,1H),7.95(d,J =8.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.30(d,J =7.3Hz,1H),2.88(s,6H)；LCMS:[M+H]+ C11 H11 Cl2 N2 之分析計算值為241.03；實驗值為241.02。HRMS:[M+H]+ C11 H11 Cl2 N2 之分析計算值為241.0299；實驗值為241.0296。
根據對於製備Cap-139，步驟a 所述之程序自Cap-144， 步驟b 製備Cap-144，步驟c。 Rt =2.19min(條件-D1);95%之均質性指數；LCMS:[M+H]+ C12 H11 ClN3 之分析計算值為232.06；實驗值為232.03。HRMS:[M+H]+ C12 H11 ClN3 之分析計算值為232.0642；實驗值為232.0631。
根據對於Cap-141 所述之程序製備Cap-144 。Rt =2.36min(條件-D1)；90%;LCMS:[M+H]+ C12 H12 ClN2 O2 之分析計算值為238.01；實驗值為238.09。
Cap-145至162
除非另有說明，否則根據對於製備Cap-138 (方法A)或Cap-139 (方法B)所述之程序自適當1-氯異喹啉製備Cap-145 至162 ，此如下文所概述。
向2-丁酮酸(1.0g，9.8mmol)於二乙醚(25ml)中之溶液中逐滴添加溴化苯基鎂(22ml，於THF中1M)。將反應液在約25℃下在氮氣下攪拌17.5h。將反應液以1N HCl酸化且將產物以乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將經組合之有機層以水繼而鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。在真空中濃縮之後，獲得白色固體。將固體自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供白色針狀之Cap-163 (883.5mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):12.71(寬單峰，1H),7.54-7.52(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,1H),5.52-5.39(寬單峰，1H),2.11(m,1H),1.88(m,1H),0.79(近似三重峰，J=7.4Hz,3H)。
將2-胺基-2-苯基丁酸(1.5g，8.4mmol)、甲醛(14mL，於水中37%)、1N HCl(10mL)及10% Pd/C(0.5mg)於MeOH(40mL)中之混合物暴露於帕爾瓶中50psi下之H2 42h。將反應液經矽藻土過濾且在真空中濃縮，將殘餘物溶解於MeOH(36mL)中，且將產物以逆相HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化以提供白色固體狀之Cap-164 之TFA鹽(1.7g)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz)7.54-7.47(m,5H),2.63(m,1H),2.55(s,6H),2.31(m,1H),0.95(近似三重峰，J=7.3Hz,3H)。
向2-胺基-2-茚滿甲酸(258.6mg，1.46mmol)及甲酸(0.6ml，15.9mmol)於1,2-二氯乙烷(7ml)中之混合物中添加甲醛(0.6ml，於水中37%)。將混合物在約25℃下攪拌15min，隨後在70℃下加熱8h。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於DMF(14mL)中且藉由逆相HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化以提供黏性油狀之Cap-165 之TFA鹽(120.2mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):7.29-7.21(m,4H),3.61(d,J=17.4Hz,2H),3.50(d,J=17.4Hz,2H),2.75(s,6H)。LC/MS:[M+H]+ C12 H16 NO2 之分析計算值為206.12；實驗值為206.07。
根據對於合成Cap -7a 及Cap -7b 所述之方法，自(1S,4S)-(+)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(2HBr)製備Cap-166a 及Cap-166b ，其例外之處為使用半製備型Chrialcel OJ管柱，20×250mm，10μm以85:15庚烷/乙醇混合物在10mL/min溶離速率下溶離25min來分離苯甲酯中間物。Cap-166b :1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz):7.45(d,J=7.3Hz,2H),7.27-7.19(m,3H),4.09(s,1H),3.34(近似寬單峰，1H),3.16(近似寬單峰，1H),2.83(d,J =10.1Hz,1H),2.71(m,2H),2.46(m,1H),2.27(s,3H),1.77(d,J=9.8Hz,1H),1.63(d,J=9.8Hz,1H)。LC/MS:[M+H]+ C14 H19 N2 02 之分析計算值為247.14；實驗值為247.11。
將外消旋Boc-1,3-二氫-2H-異吲哚甲酸(1.0g，3.8mmol)於20% TFA/CH2 Cl2 中之溶液在約25℃下攪拌4h。在真空中移除所有揮發性組分。將所得粗物質、甲醛(15mL，於水中37%)、1N HCl(10mL)及10% Pd/C(10mg)於MeOH中之混合物暴露於帕爾瓶中之H2 (40PSI)23h。將反應混合物經矽藻土過濾且在真空中濃縮以提供黃色泡沫狀之Cap -167 (873.5mg)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,500MHz)7.59-7.38(m,4H),5.59(s,1H),4.84(d,J=14Hz,1H),4.50(d,J=14.1Hz,1H),3.07(s,3H)。LC/MS:[M+H]+ C10 H12 NO2 之分析計算值為178.09；實驗值為178.65。
根據對於製備Cap -167 所述之程序自外消旋Boc-胺基茚滿-1-甲酸製備外消旋Cap -168 。粗物質可按原樣使用。
將2-胺基-2-苯基丙酸鹽酸鹽(5.0g,2.5mmol)、甲醛(15ml,於水中37%)、1N HCl(15ml)及10% Pd/C(1.32g)於MeOH(60mL)中之混合物置於帕爾瓶中且在氫氣(55PSI)下震盪4日。將反應混合物經矽藻土過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由逆相製備型-HPLC(MeOH/水/TFA)純化以提供黏性半固體狀之Cap-169 之TFA鹽(2.1g)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26ppm,500MHz):7.58-7.52(m,2H),7.39-7.33(m,3H),2.86(寬單峰，3H),2.47(寬單峰，3H),1.93(s,3H)。LC/MS:[M+H]+ C11 H16 NO2 之分析計算值為194.12；實驗值為194.12。
向於水(15ml)中之(S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(505mg；3.18mmol；由Astatech獲得)中添加碳酸鈉(673mg；6.35mmol)，且將所得混合物冷卻至0℃，且隨後經5分鐘逐滴添加氯甲酸甲酯(0.26ml；3.33mmol)。將反應液攪拌18小時，同時將浴解凍至環境溫度。隨後使該反應混合物在1N HCl與乙酸乙酯之間分溶。移除有機層且將水層再以2份乙酸乙酯進一步萃取。將經組合之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供無色殘餘物形式之Cap-170 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δppm12.65(1H，寬單峰),7.44(1H,d,J =8.24Hz),3.77-3.95(3H,m),3.54(3H,s),3.11-3.26(2H,m),1.82-1.95(1 H,m),1.41-1.55(2H,m),1.21-1.39(2H,m)；LC/MS:[M+H]+ C9 H16 NO5 之分析計算值為218.1；實驗值為218.1。
將2-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-亞基)乙酸甲酯(200mg，0.721mmol；I1 Farmaco(2001),56,609-613)於乙酸乙酯(7ml)及CH2 Cl2 (4.00ml)中之溶液藉由氮氣鼓泡10min來脫氣。隨後添加二碳酸二甲酯(0.116ml，1.082mmol)及Pd/C(20mg，0.019mmol)，且向反應混合物裝備氫氣氣球且在環境溫度下攪拌隔夜，此時TLC(95:5CH2 Cl2 /MeOH：以由1gCe(NH4 )2 SO4 、6g鉬酸銨、6ml硫酸及100ml水製得之著色劑來目測)表明完全轉化。將反應液經由矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物經由Biotage(在25Samplet上裝載二氯甲烷；在25S管柱上以二氯甲烷溶離3CV，隨後以0至5%MeOH/二氯甲烷溶離250ml，隨後在5% MeOH/二氯甲烷下保持250ml；9ml溶離份)純化。收集含有所需物質之溶離份且濃縮，得到120mg(81%)無色油狀之2-(甲氧基羰基胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯。1 H NMR(500MHz,氯仿-D)δppm 3.29-3.40(m,J =6.71Hz,1H)3.70(s,3H)3.74(s,3H)4.55(t,J =6.41Hz,1H)4.58-4.68(m,2H)4.67-4.78(m,2H)5.31(寬單峰，1H)。LC/MS:[M+H]+ C8 H14 NO5 之分析計算值為204.2；實驗值為204.0。
向於THF(2mL)及水(0.5mL)中之2-(甲氧基羰基胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.246mmol)中添加單水合氫氧化鋰(10.33mg，0.246mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌隔夜。TLC(1:1EA/Hex；哈尼森著色劑(Hanessian stain)[1g Ce(NH4 )2 SO4 ，6g鉬酸銨，6ml硫酸及100ml水])表明約10%原料剩餘。再添加3mg LiOH，且攪拌隔夜，此時TLC展示無原料剩餘。在真空中濃縮且置於高真空隔夜，提供55mg無色固體狀之2-(甲氧基羰基胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸鋰。1 H NMR(500MHz,MeOD)δppm 3.39-3.47(m,1H)3.67(s,3H)4.28(d,J =7.93Hz,1H)4.64(t,J =6.26Hz,1H)4.68(t,J =7.02Hz,1H)4.73(d,J =7.63Hz,2H)。
實例
現將結合某些實施例來描述本揭示案，而該等實施例並不意欲限制本發明之範疇。相反地，本揭示案涵蓋可包括於申請專利範圍之範疇內的所有替代、修改及等效體。因此，包括特定實施例之以下實例將說明本揭示案之一種實踐，應瞭解，該等實例係出於說明某些實施例之目的，且經呈現以提供咸信為對本發明程序及設想態樣之最有用及容易理解之描述的內容。
除非另作說明，否則溶液百分比表示重量與體積之關係，且溶液比率表示體積與體積之關係。核磁共振(NMR)光譜係用Bruker 300、400或500MHz光譜儀記錄；化學位移(δ)係以百萬分率(ppm)報導。急驟層析係在矽膠(SiO2 )上根據Still之急驟層析技術(J. Org. Chem. 1978,43,2923)進行。
用與Waters Micromass ZQ MS系統耦接之Shimadzu LC系統進行純度評估及低解析度質量分析。應注意，滯留時間在機器之間可能略微變化。用於測定滯留時間(RT)之LC條件為：滯留時間係根據以下LC/MS條件測定：條件1 管柱=Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10起始%B=0最終%B=100梯度時間=2min中止時間=3min流速=4mL/min波長=220nm溶劑A=於10%甲醇/90%H2 O中之0.1% TFA溶劑B=於90%甲醇/10%H2 O中之0.1% TFA條件2 管柱=Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10起始%B=0最終%B=100梯度時間=3min中止時間=3min流速=4mL/min波長=220nm溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA條件3 管柱=LCMS. GEMINI C-184.6×50mm起始%B=0最終%B=100梯度時間=3min中止時間=4min流速=4mL/min波長=220nm溶劑A=於10%乙腈/90% H2 O中之0.1% NH4 OAc溶劑B=於90%乙腈/10% H2 O中之0.1% NH4 OAc條件4 管柱=Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10起始%B=0最終%B=100梯度時間=4min中止時間=5min流速=4mL/min波長=220nm溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA條件5 管柱30mm=Luna C18 4.6起始%B=0最終%B=100梯度時間=2min中止時間=3min流速=5mL/min波長=220nm溶劑A=於10%乙腈/90% H2 O中之0.1% NH4 OAc溶劑B=於90%乙腈/10% H2 O中之0.1% NH4 OAc
合成途徑1：
參考文獻：(維蒂希(Wittig)/還原/環化)J.Med. Chem. (2005)48,7351-7362。
在氮氣下在24℃下將第三丁醇鉀於THF(80mL)中之1M溶液逐滴添加至於無水DMSO(20mL)中之溴化(3-羧基丙基)三苯基鏻(17g，40mmol)中，且將溶液攪拌30min，隨後添加3-溴苯甲醛(4.7mL，40mmol)。在數分鐘之後，觀察到沈澱物，且再添加20mL DMSO以幫助溶劑化，且將反應液攪拌18小時。將溶液倒於水(120mL)上且以氯仿洗滌。將水層以濃HCl酸化且以氯仿(3×250mL)萃取。將有機相濃縮且施加於65(M)矽膠管柱；梯度溶離：15-65% B(A=己烷；B=EtOAc)2L，以產生實例1(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(8.2g，82%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.45(t,J =1.5Hz,1H),7.30(dt,J =7.7,1.5Hz,1H),7.2-7.16(m,1H),7.12(t,J =7.7Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.23-6.14(m,1H),2.52(s,4H)。RT=2.0分鐘(條件1)；LRMS:C11 H11 BrO2 之分析計算值為252.97；實驗值為252.98(M-H)。
將實例1(E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(4g，15.8mmol)溶解於無水乙醇(200mL)中且以氮氣沖洗，隨後添加5%硫化鉑/碳(2.5g)。將溶液以氫氣在大氣壓力下沖洗且攪拌5小時。藉由矽藻土()過濾來移除催化劑且立即藉由旋轉蒸發將溶劑移除(以便最小化酯化)以產生實例25-(3-溴苯基)戊酸(4g，99%)，其無需進一步純化即可轉至下一步驟。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.31-7.30(m,2H),7.13(t,J =7.6Hz,1H),7.09-7.07(d,J =7.6Hz,1H),2.60(t,J =7.0Hz,2H),2.37(t,J =7.0Hz,2H),1.68-1.65(m,4H)。RT=2.1分鐘(條件1)；LRMS:C11 H13 BrO2 之分析計算值為255.00；實驗值為254.99(M-H)。
參考文獻：(烷基化/水解)J .Am. Chem. Soc .(1946)68 ,1468-1470。
將許尼希氏鹼(26.5mL，0.15mol)添加至於無水DMF(400mL)中之3-溴苯甲基溴(38g，0.15mol)及N-甲基-β-丙胺酸腈(14.2mL，0.15mol)中。將溶液攪拌16h，在真空中濃縮至接近無水，以乙醚/EtOAc濕磨且過濾。[針對12g重複第二反應]。將經組合之濾液藉由旋轉蒸發來濃縮且將殘餘物裝填(CH2 Cl2 )至65(M)矽膠管柱；區段1：梯度溶離：5-15% B 1.3L；區段2：15%-100% B(A=己烷；B=EtOAc)6.75 L，以產生實例43-((3-溴苯甲基)(甲基)胺基)-丙腈(44.4g，88%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.54(s,1H),7.46(d,J =7.6Hz,1H),7.34(d,J =7.6Hz,1H),7.30(t,J =7.6Hz,1H),3.54(s,2H),2.71(t,J =6.4Hz,2H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),2.17(s,3H)。RT=1.1分鐘(條件2)；LRMS:C11 H13 BrN2 之分析計算值為253.03；實驗值為253.05(M+H)。
將6N HCl添加至於1L螺旋蓋壓力容器中之實例43-((3-溴苯甲基)(甲基)胺基)-丙腈(44.4g，0.175mol)中，且將密封溶液在90℃下加熱40小時。冷卻之後，將溶液在真空中濃縮至1/4體積。過濾，濃縮母液且過濾(2×)，產生定量產量之白色固體狀之實例53-((N-(3-溴苯甲基)-N-甲基)胺基)丙酸(HC1鹽)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.90(t,J =1.5Hz,1H),7.67(dd,J =7.3,1.5Hz,1H),7.64(d,J =7.9Hz,1H),7.43(t,J =7.9Hz,1H),4.33(寬單峰，2H),3.34(寬單峰，2H),2.88(t,J =7.6Hz，2H),2.63(s,3H)。RT=1.3分鐘(條件2)；LRMS:C11 H11 BrNO2 之分析計算值為272.03；實驗值為272.10(M+H)。
將實例25-(3-溴苯基)戊酸(4g，15.6mmol)溶解於聚磷酸(15g)中且在150mL壓力容器中加熱至140℃歷時8小時，其中該容器加有蓋子以防止產物由於昇華而損失。使反應混合物在150mL水與CH2 Cl2 (600mL)之間分溶。[必需注意避免CH2 Cl2 沸騰]。將有機相以水、鹽水洗滌，且濃縮。將粗產物施加於40(S)矽膠管柱且梯度溶離：5-60%(EtOAc/Hex)且產生實例32-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1.7g，40%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.56(d,J =8.1Hz,1H),7.41(dd,J =8.4Hz,1.8Hz,1H),7.35(d,J =1.8Hz,1H),2.86(t,J =5.9Hz,2H),2.69(t,J =5.8Hz,2H),1.90-1.73(m,4H)。RT=2.1分鐘(條件1)；LRMS:C11 H11 BrO之分析計算值為239.00；實驗值為239.14(M+H)。
參考文獻：(環化)JACS 196227 ,70-76。
將亞硫醯氯(13.2mL，181mmol)在氮氣氣氛下添加(純)至1L圓底燒瓶中之實例2a6-(3-溴苯基)己酸(16g，59.2mmol)中。將混合物溫至60℃歷時2h，在真空中移除過量試劑，且使殘餘物經受共沸條件(苯3×)。將酸氯化物溶解於二硫化碳(550mL)中且導入在回流下加熱之三氯化鋁(26.3g，198mmol)於二硫化碳(1315mL)中之溶液中。將反應液攪拌20h，冷卻，傾析，濃縮且將所得固體於二乙醚/THF(1:1，1L)及1N HCl(500mL)中攪拌1.5小時。將有機層過濾，以水及鹽水洗滌以產生無色油狀之實例3c 2-溴-7,8,9,10-四氫苯并[8]輪烯-5(6H)-酮(10.1g，66%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.55(d,J =8.4Hz,1H),7.38(dd,J =8.4Hz,1.8Hz,1H),7.33(d,J =1.8Hz,1H),2.99(t,J =6.6Hz,2H),2.89(t,J =6.6Hz,2H),1.85-1.73(m,4H),1.52-1.44(m,2H)。RT=2.8分鐘(條件2)；LRMS:C12 H13 BrO之分析計算值為253.02；實驗值為253.15(M+H)。
參考文獻：J. Org. Chem. USSR(Engl. Transl.)(1985)，第2201-2205頁。
將鎂(0.636g，26.2mmol)添加至4-溴-1,1,1-三氟丁烷(5g，26.2mmol)於THF(100mL)中及氮氣下之溶液中。將溶液在24℃下攪拌18h，且在-78℃下在氮氣下將格林納試劑(Grignard reagent)經由導管轉移至4-溴苯甲醛(4.85g，26.2mmol)於THF(50mL)中之溶液中。移除冷水浴且將反應液溫熱且攪拌18h，以Et2 O(1體積)稀釋，以飽和NH4 Cl溶液中止反應且以鹽水洗滌。濃縮，溶解於CH2 Cl2 中且裝填至40M矽膠管匣。執行梯度溶離：15%至100% B 1 L(A/B己烷/EtOAc)，以產生1-(4-溴苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇(6.4g，82%)。
將PCC(9.29g，43.1mmol)與9g SiO2 混合且以研缽及研杵研磨，隨後整份添加至1-(4-溴苯基)-5,5,5-三氟戊烷-1-醇(6.4g，21.54mmol)溶解於二氯甲烷(350mL)中之溶液中。將反應液攪拌4h，經由矽藻土()過濾，濃縮且施加於160g矽膠管柱。溶離：10-60% B 1.5L(A/B己烷/EtOAc)產生實例5b 1-(4-溴苯基)-5,5,5-三氟戊烷-1-酮(6.1g，86%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.81(d,J =8.5Hz,2H),7.61(d,J =8.3Hz,2H),3.04(t,J =7.0Hz,2H),2.25-2.16(m,2H),2.05-1.99(m,2H)。RT=2.1分鐘(條件1)。LCMS:C11 H11 BrF3 O之分析計算值為295.00；實驗值為295.00(M+H)。
參考文獻：(咪唑合成)Biooγg .Med .Chem .Lett . 20021009-1011。
將實例32-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1.5g，5.9mmol)溶解於2:1 Et2 O/THF(120mL)中且添加於Et2 O(9mL)中之1N HCl。將溶液冷卻至0℃，隨後添加亞硝酸異戊酯(1.2mL，9mmol)，且將反應液在24℃下攪拌18小時，濃縮且施加於25(M)矽膠管柱。梯度溶離：15-100% B(A=己烷；B=EtOAc)1L且產生實例6(E)-2-溴-6-(羥基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1g，64%)。RT=1.9分鐘(條件1)。LCMS:C11 H10 NBrO2 之分析計算值為268；實驗值為268(M+H)。
將濃28%氫氧化銨溶液(12mL)添加至實例6(E)-2-溴-6-(羥基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]-輪烯-5-酮(1g,3.7mmol)及N-Boc-L-脯胺醛(prolinal)(850mg，4.3mmol)於甲醇(35mL)中之溶液中且將反應混合物在24℃下攪拌18小時，部分濃縮以移除甲醇,且將水性殘餘物以CH2 Cl2 萃取。將有機相以水洗滌且濃縮,且將粗產物裝填(CH2 Cl2 )至40(S)Biotage矽膠管柱；梯度溶離,區段1：15%- 30%B 300mL；區段2：30%-100%B700mL(A=1:1己烷/CH2 Cl2 ；B=EtOAc)，產生實例7(700mg，44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ11.3(寬單峰，1H),7.91(d,J =8.4Hz,1H),7.35(dd,J =8.4,1.5Hz,1H),7.31(d,J =1.8Hz,1H),5.0/4.87(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.90-2.70(m,4H),2.27-1.80(m,6H),1.38/1.11(S,9H)。RT=1.9分鐘(條件1)。LRMS:C21 H26 BrN3 03 之分析計算值為488.12；實驗值為488.14(M+H)。HRMS:C21 H26 BrN3 O3 之分析計算值為488.1236；實驗值為488.1242(M+H)。
將亞磷酸三乙酯(0.78mL，4.7mmol)添加至實例7(700mg，1.57mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且將溶液在80℃下在氮氣氣氛下加熱18小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯(100mL)中且以水及鹽水洗滌。濃縮之後，將粗產物施加於40(S)矽膠管柱且進行梯度溶離；區段1：5%-15% B300mL；區段2：15%-100% B600mL(A=CH2 Cl2 ；B=EtOAc)，以產生實例8(675mg，100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ11.7(寬單峰，1H),7.92(d,J =8.4Hz,1H),7.82(d,J =8.4Hz,1H),7.29(s,1H),4.78/4.69(寬單峰，1H),3.57-3.48(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.85-2.78(m,4H),2.28-1.77(m,6H),1.39/1.14(s,9H)。RT=1.9分鐘(條件1)。LRMS:C21 H26 BrN3 O2 之分析計算值為432.13；實驗值為432.14(M+H)。
合成途徑2：
向(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(10g，87mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加第三丁基氯二苯基矽烷(25.6g，93mmol)、Et3 N(12.1mL，87mmol)及DMAP(1.06g，8.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌直至起始吡咯啶酮完全耗盡，且隨後將其以二氯甲烷(50mL)稀釋且以水(50mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮，且對粗物質進行急驟層析(矽膠；30至100%乙酸乙酯/己烷)以提供無色油狀之矽烷基醚(22.7g，74%產率)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5ppm)7.69(寬單峰，1H),7.64-7.61(m,4H),7.50-7.42(m,6H),3.67-3.62(m,1H),3.58-3.51(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.87-1.81(m,1H),1.00(s,9H)。LC/MS(M+H)=354.58。
將固體狀之二碳酸二第三丁酯(38.5g，177mmol)經10min逐份添加至矽烷基醚(31.2g，88.3mmol)、Et3 N(8.93g，88mmol)及DMAP(1.08g，8.83mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中且在24℃下攪拌18h。在真空中移除大多數揮發性物質，且將粗物質溶解於20%乙酸乙酯/己烷中且施加於2L含有1.3L矽膠之漏斗(funnel)中，且隨後以3L 20%乙酸乙酯/己烷及2L 50%乙酸乙酯溶離。在旋轉蒸發器中濃縮所需溶離份之後，形成固體之白色漿液，將其過濾，以己烷洗滌且在真空中乾燥以提供白色固體狀之胺基甲酸酯M.1(32.65g，82%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5ppm)7.61-7.59(m,2H),7.56-7.54(m,2H),7.50-7.38(m,6H),4.18(m,1H),3.90(dd,J=10.4,3.6,1H),3.68(dd,J=10.4,2.1,1H),2.68-2.58(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.O1-1.96(m,1H),1.35(s,9H),0.97(s,9H)。LC/MS(M-Boc+H)=354.58。計算值為454.24。
將配備有溫度計及氮氣進口之三頸燒瓶饋以胺基甲酸酯M.1(10.05g，22.16mmol)及甲苯(36mL)，且降至-55℃冷卻浴中。當混合物之內部溫度達至-50℃時，經30min逐滴添加三乙基硼氫化鋰(23mL1.0M/四氫呋喃，23.00mmol)，且將混合物攪拌35min，同時將內部溫度保持在-50℃與-45℃之間。經10min逐滴添加許尼希氏鹼(16.5mL，94mmol)。隨後，以一批添加DMAP(34mg，0.278mmol)，繼而經15min添加三氟乙酸酐(3.6mL，25.5mmol)，同時將內部溫度保持在-50℃與-45℃之間。10min之後將浴移除，且將反應混合物攪拌14h，同時使其升至環境溫度。將其以甲苯(15mL)稀釋，以冰水浴冷卻，且經5min以水(55mL)緩慢處理。使各相分離，且將有機層以水(50mL，2×)洗滌且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析法(矽膠；5%乙酸乙酯/己烷)純化以提供無色黏性油狀之二氫吡咯M.2(7.947g，82%產率)。在以下HPLC條件下，Rt=2.41 min：溶劑梯度為經2min自100%A：0%B至0%A:100%B(A=於1:9甲醇/水中之0.1%TFA；B=於9:1甲醇/水中之0.1%TFA)且保持1min；在220nm下偵測；Phenomenex-Luna 3.0×50 mmS10管柱。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ=2.5ppm)7.62-7.58(m,4H),7.49-7.40(m,6H),6.47(寬單峰，1H),5.07/5.01(重疊寬二重峰，1H),4.18(寬單峰，1H),3.89(寬單峰，0.49H),3.69(寬單峰，1.51H),2.90-2.58(寬多重峰，2H),1.40/1.26(重疊寬單峰，9H),0.98(s,9H)。LC/MS:(M+Na)=460.19。
將二乙基鋅(19mL於甲苯中之約1.1M，20.9mmol)經15min逐滴添加至二氫吡咯M.2(3.94g，9.0mmol)之經冷卻(-30℃)甲苯溶液中。經10min逐滴添加氯碘甲烷(經由銅穩定；3.0mL，41.2mmol)，且攪拌，同時將浴溫度保持在-25℃下1h，且在-25℃與-21℃之間18.5h。將反應混合物向空氣敞開，且藉由緩慢添加50%飽和NaHCO3 溶液(40mL)來中止反應，且隨後自冷卻浴移出且在環境溫度下攪拌20min。將其經由濾紙過濾，且將白色濾餅以50mL甲苯洗滌。將濾液之有機相分離且以水(40mL，2×)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。將粗物質使用系統(350g矽膠；以7%乙酸乙酯/己烷裝載樣品；以7-20%乙酸乙酯/己烷溶離)純化以提供無色黏性油狀之亞甲基吡咯啶之混合物(M.3為主要成份)(3.69g，90.7%)。[注意：在該階段中未確定精確的順式/反式異構物比率]。在以下HPLC條件下，Rt=2.39min：溶劑梯度為經2min自100% A:0% B至0% A:100% B(A=於1:9甲醇/水中之0.1%TFA；B=於9:1甲醇/水中之0.1% TFA)，且保持1min；在220nm下偵測；Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10管柱。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5ppm)7.62-7.60(m,4H),7.49-7.40(m,6H),3.77/3.67(重疊寬單峰，3H),3.11-3.07(m,1H),2.23(近似寬單峰，1H),2.05-2.00(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.33(極寬單峰，9H),1.00(s,9H),0.80(m,1H),0.30(m,1H)。LC/MS:(M+Na)=474.14。
將TBAF(7.27mL於四氫呋喃中之1.0M，7.27mmol)經5min逐滴添加至矽烷基醚M.3(3.13g，6.93mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中，且將該混合物在環境溫度下攪拌4.75h。在添加飽和氯化銨溶液(5mL)之後，在真空中移除大多數揮發性物質，且使殘餘物在二氯甲烷(70mL)與50%飽和氯化銨溶液(30mL)之間分溶。將水相以二氯甲烷(30mL)萃取，且將經組合之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中濃縮，且隨後暴露於高真空隔夜。將粗物質使用(矽膠；40-50%乙酸乙酯/己烷)純化以提供被微量較低Rf點污染、無色油狀之醇之混合物(1.39g，約94%產率)。[注意：在該階段中未確定精確的順式/反式異構物比率]。1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6,δ=2.5ppm)4.70(t,J=5.7,1H),3.62-3.56(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.07(寬多重峰，1H),1.93-1.87(m,1H),1.51-1.44(m,1H),1.40(s,9H),0.76-0.71(m,1H),0.26(m,1H)。LC/MS(M+Na)=236.20。
將過碘酸鈉(6.46g，30.2mmol)於水(31mL)中之半溶液添加至醇(2.15g，10.08mmol)於乙腈(20mL)及四氯化碳(20mL)中之溶液中。立即添加三氯化釕(0.044g，0.212mmol)，且將該非均質反應混合物劇烈攪拌75min。將反應混合物以水(60mL)稀釋且以二氯甲烷(50mL，3×)萃取。將經組合之有機相以1mL甲醇處理，靜置約5min，且隨後經由矽藻土()過濾。將矽藻土墊以二氯甲烷(50mL)洗滌，且將濾液在真空中濃縮以提供淡木炭色固體。將粗物質在加熱下溶解於乙酸乙酯(約10mL)中且在環境溫度下靜置，同時加入晶種。約15min於冷卻相中觀察到快速晶體形成。約1h之後，添加己烷(約6mL)且將混合物冷凍隔夜(未呈現有其他物質沈澱出)。將混合物過濾且以冰/水冷卻之己烷/乙酸乙酯(2:1比率；20mL)洗滌，且在高真空下乾燥以提供第一批酸M.4(灰白色晶體，1.222g)。將母液在真空中濃縮，且將殘餘物在加熱下溶解於約3mL乙酸乙酯中，使其在環境溫度下靜置1h，且隨後添加3mL己烷且儲存於冰箱中約15h。類似地獲得第二批酸M.4(灰色晶體，0.133g)，組合產率為59%。在以下HPLC條件下，Rt=1.48min：溶劑梯度為經3min自100% A:0% B至0% A:100% B(A=於1:9甲醇/水中之0.1% TFA；B=於9:1甲醇/水中之0.1% TFA)；在220nm下偵測；Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10管柱。第一批之熔點(分解)=147.5-149.5℃。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5ppm)12.46(s,1H),3.88(近似寬單峰，1H),3.27(近似寬單峰，1H;與水信號重疊),2.28(寬多重峰，1H),2.07(近似寬單峰，1H),1.56(近似單峰，1H),1.40/1.34(兩個重疊單峰，9H),0.71(m,1H),0.45(m,1H)。13C-NMR(100.6MHz,DMSO-d6 ,δ=39.21ppm)172.96,172.60,154.45,153.68,78.74,59.88,59.58,36.91,31.97,31.17,27.77,27.52,14.86,14.53,13.69。LC/MS(M+Na)=250.22。C11 H17 NO4 之分析計算值：C,58.13;H,7.54;N,6.16；實驗值(第一批):C,58.24;H,7.84;N,6.07。旋光度(於CHCl3 中10mg/mL)：[α]D=對於第一批及第二批分別為-216及-212。
合成途徑3：
參考文獻：(溴化)JACS (1952)74 ,6263。
參考文獻：(置換/環化)J. Med. Chem. (2001)44 ,2990。
將實例32-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1.5g，5.9mmol)溶解於Et2 O(25mL)中，冷卻至0℃且逐滴添加溴(0.35mL，6.6mmol)。將溶液在24℃下攪拌直至TLC表明反應完全(2-18h；視規模而定)。將溶劑藉由旋轉蒸發來移除且將粗產物施加於25(M)矽膠管柱。梯度溶離：50-100% B(A=己烷；B=10% EtOAc/hex)500mL且產生2,6-二溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮700mg及1.5g含有二溴化物之第二溶離份(1:1)。RT=2.2分鐘(條件1)。
將2,6-二溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(700mg，2.22mmol)及N-甲基-L-丙胺酸(493mg，2.4mmol)溶解於乙腈(8mL)中，且逐滴添加1.1mL許尼希氏鹼，且將反應液在55℃下攪拌18小時。將溶劑藉由旋轉蒸發來移除，且將殘餘物溶解於EtOAc中且以0.1N HCl溶液、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，且濃縮，產生實例9(2S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙酸2-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-基酯(960mg，98%)，其無需進一步純化即可轉至下一步驟。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.55(dd,J =8.4,1.8Hz,1H),7.40(dd,J =8.4,1.8Hz,1H),7.38(s,1H),5.51-5.45/5.36-5.31(m,1H),4.96-4.79/4.72-4.53(m,1H),3.8(寬單峰，3H),2.94(t,J =4.8Hz,2H),2.82(t,J =5.1Hz,2H),2.10-1.95(m,2H),1.43(s,9H)。RT=2.3分鐘(條件1)。LRMS:C20 H26 BrNO5 之分析計算值為440.11；實驗值為440.10(M+H)。
將實例9(2S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙酸2-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-基酯(960mg，2.2mmol)溶解於二甲苯(20mL)中且置於100mL螺旋蓋壓力容器中。添加乙酸銨(1.7g，10當量)且將混合物在120℃(油浴溫度)下加熱4小時。將冷卻混合物以乙酸乙酯(150mL)及飽和NaHCO3 溶液稀釋且將有機相濃縮。將粗產物施加(CH2 CL2 )於25(M)矽膠管匣：區段1：保持15% B 300mL；區段2：梯度溶離：10-100% B 600mL(A=己烷；B=EtOAc)，以產生實例10，150mg(16%)。注意：在層析期間存在化合物損耗(產量應更高)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.43-.42(m,2H),7.35(S,1H),5.25(q,J =7.0Hz,1H),3.02(t,J =6.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.83-2.81(m,2H),2.0-1.98(m,2H),1.74(d,J =7.OHz,3H),1.47(s,9H)。RT=1.8分鐘(條件1)。LRMS:C20 H26 BrN3 O2 之分析計算值為420.13；實驗值為420.10(M+H)。
合成途徑4：
合成途徑5：
合成途徑6：
將未經洗滌之60%氫化鈉(54mg，1.35mmol)在氮氣下整份添加至實例10a.3(565mg，1.35mmol)於無水DMF(10mL)中之經攪拌溶液中。將混合物攪拌5min，隨後添加SEM-Cl(0.24mL，1.35mmol)，攪拌3h，以飽和氯化銨(1mL)中止反應，以EtOAc(50mL)稀釋，且將有機相以飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。將水相再以EtOAc萃取兩次且與初始有機萃取物組合，隨後乾燥。濃縮產生殘餘物，將其施加(CH2 Cl2 )於40(S)矽膠管匣：區段1：保持15%B75mL；區段2：梯度溶離：15%至50% B 750mL；區段3：50-100% B 750mL(A=hex；B=EtOAc)，以產生區位異構產物實例11(497mg，67%)。RT=3.0分鐘(條件2)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ7.42-7.35(m,3H),5.65/5.39(d,J =11.6Hz,1H),5.29-5.27(m,1H),5.00/4.93(s,1H),3.54-3.51(m,3H),3.43-3.41(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.29-2.08(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.37/1.13(s,9H),0.89-0.86(m,2H),-0.02(s,9H)。LRMS:C26 H39 BrN3 O3 Si之分析計算值為548.19；實驗值為548.23(M+H)。
將於二噁烷(0.871mL，3.49mmol)中之冷4N HCl添加至10a.3(1R,3S,5R)-3-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘并[1,2-d]咪。唑-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(1.5g，3.49mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中且將反應液在室溫下攪拌2h。濃縮產生棕褐色固體，將其溶解於二噁烷(20mL)/水(20mL)中且冷卻至0℃。添加Na2 CO3 (0.369g，3.49mmol)及CBz-Cl(0.498mL，3.49mmol)，且將反應混合物在經5h溫至室溫時進行攪拌，隨後使其在EtOAc與飽和NaHCO3 溶液之間分溶。將有機層以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物裝填(CH2 Cl2 )至110g矽膠管匣且溶離20%-100% B 1.5L(A/B=己烷/EtOAc)。來自各種純度之三種溶離份的11a(1R,3S,5R)-3-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苯甲酯的組合產量為1.4g(75%)。LCMS C24 H23 BrN3 O2 (M+H)+ 之計算值為464.10及466.10；實驗值為463.95及465.98。
合成途徑7：
參考文獻：J. Chem. Soc. Perkin Trans 2 (1993)第1305頁。
將AIBN(98mg，0.59mmol)添加至於CCl4 (50ml)中之4-溴-1,2-二甲基苯(11g，59.4mmol)及新鮮再結晶之N-溴代丁二醯亞胺(21.1g，119mmol)中。將反應混合物在回流下在氮氣下加熱2小時。冷卻至室溫之後，將溶液過濾且藉由旋轉蒸發來濃縮以產生21g含有約(75%)4-溴-1,2-雙(溴甲基)苯以及3-溴-1,2-雙(溴甲基)苯之混合物。[注意：原料被25%3-溴-1,2-二甲基苯污染]。RT=2.2/2.3min(條件1)。
將4-溴-1,2-雙(氵臭甲基)苯與3-溴-1,2-雙(溴甲基)苯之粗混合物(21g)溶解於CH2 Cl2 (313ml)中，且添加3-側氧基戊烷二酸二甲酯(12.8g，73.5mmol)，且將溶液以KHCO3 (64g，0.64mol)於水(250ml)中之20%溶液稀釋。添加相轉移催化劑氯化苯甲基三甲基銨(1.7g，9.19mmol)，且將反應混合物在氮氣下在50℃下攪拌18h。分離有機相之後，將水相以CH2 Cl2 萃取且將經組合之有機層以鹽水洗滌。濃縮產生23g含有2-溴-7-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6,8-二甲酸二甲酯之複雜混合物(區位異構物與酯非對映異構物)，其無需純化即可進行下一步驟。RT=1.87min(條件1)；LCMS：C15 H15 BrO5 之分析計算值為377.01；實驗值為377.05[M+Na]。
將粗2-溴-7-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6,8-二甲酸二甲酯(含有約8g，22.5mmol)之23g混合物置於裝備有回流冷凝器之1L圓底燒瓶中且溶解於乙醇(250ml)中。添加KOH(8.8g，0.23mol)溶解於水(250ml)中之溶液，且最初棕褐色懸浮液在回流下加熱16小時之後變成黑色。將反應混合物倒於EtOAc(1體積)上且將有機相分離。將鹽水(1/4體積)添加至水層中，且將水層以EtOAc萃取，且將經組合之有機層以鹽水洗滌。在藉由旋轉蒸發來濃縮之後，將殘餘物裝填(CH2 Cl2 )至40(M)矽膠管柱(自管柱下方施加真空以幫助吸附)且梯度溶離：10-100% B(A=己烷；B=EtOAc)，以產生溴化物之4:1混合物(8.3g，61%)，其中實例122-溴-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯-7(6H)-酮佔優勢且其含有1-溴-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯-7(6H)-酮。該混合物無需進一步純化即可轉至下一步驟，但在藉由使混合物在-5℃下靜置3週而結晶之後獲得實例12之純樣品。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.37(d,J =2.1Hz,1H),7.33(dd,J =7.9,2.1Hz,1H),7.09(d,J =7.9Hz,1H),2.87-2.84(m,4H),2.61-2.57(m,4H)。RT=1.96分鐘(條件1)。LCMS:C11 H11 BrO之分析計算值為239.0；實驗值為239.04(M+H)。
將溴(1.4mL，26.8mmol)添加至分別為2-溴-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯-7(6H)-酮與1-溴-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯-7(6H)-酮之4:1混合物(6.4g，26.8mmol)於二乙醚(250mL)中之溶液中。將反應液攪拌4h，濃縮，且將粗α-溴酮溶解於乙腈(200mL)中。添加疊氮化鈉(1.7g，26.8mmol)且將反應液攪拌16h，隨後濃縮。使殘餘物在EtOAc與飽和NaHCO3 溶液之間分溶，且將有機層以水、鹽水洗滌且濃縮。RT=2.0分鐘(寬峰，條件1)。
將粗α-酮疊氮化物溶解於CH3 OH(350mL)中且添加二水合氯化錫(II)(13.2g，69.6mmol)，且將反應混合物在65℃下攪拌3.5小時，藉由旋轉蒸發來濃縮且在高真空下乾燥18小時。
將粗α-胺基酮溶解於DMF(300mL)中，在劇烈攪拌下整份添加許尼希氏鹼(24.41g，189mmol)、(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(4.07g，18.89mmol)及HATU(7.18g，18.89mmol)。8小時之後，將反應液在真空中濃縮至1/3體積，且在EtOAc(1L)與0.1N HCl(150mL)之間分溶。將錫鹽藉由矽藻土()過濾來移除，且將有機層以鹽水洗滌且濃縮。將粗產物裝填(CH2 Cl2 )至40M矽膠管匣(分為兩次運作)。梯度溶離：15%至100% B 1.5L(A=己烷；B=乙酸乙酯)，以產生各自為非對映異構物混合物之實例13a.1及13b.1(3.8g，35.7%組合產率)。實例13a.1:RT=1.58/1.51min(條件5)。LCMS:C21 H27 BrN2 O4 之分析計算值為451.12；實驗值為450.87(M+H)。
將乙酸銨(4.4g，73.1mmol)添加至醯胺13a.1及13b.1(3.3g，7.31mmol)於二甲苯(75mL)中之溶液中且於在140℃下加熱4小時之壓力容器中攪拌。冷卻之後，將反應混合物以EtOAc(500mL)稀釋，以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，且將有機相濃縮。將粗產物裝填(CH2 Cl2 )至40S矽膠管匣。梯度溶離：15%至100% B 750mL(A=CH2 Cl2 ；B=EtOAc)，產生2.49g混合物，對其進行第二層析：40S矽膠管匣，溶離5%-80% B 1L(A=1:1 Hex/CH2 Cl2 ；B=10% CH3 OH/EtOAc)且提供實例13a.2與13b.2之混合物(1.1g，34.8%)。將產物之樣品施加於半製備型正相HPLC(Chiralcel OD管柱，20×250mm，10μm；98:2庚烷/EtOH，在10mL/min下；UV 220/254nm)且收集在35-36min時溶離之實例13a.2。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ7.44(s,1H),7.28(dd,J =7.9,2.1Hz,1H),7.09(d,J =8.2Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.91(s,2H),3.64-3.61(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.09(t,J =4.6Hz,2H),2.80(t,J =5.8Hz,2H),2.31-2.11(m,1H),2.01-1.88(m,3H),1.46/1.48(s,9H)。RT=1.7分鐘(條件1)。HRMS:C21 H26 BrN3 O2 之分析計算值為432.1281；實驗值為432.1268(M+H)。
合成途徑8：
實例14
將N,N-二異丙基乙胺(18mL,103.3mmol)經15分鐘逐滴添加至N-Boc-L-脯胺酸(7.139g，33.17mmol)、HATU(13.324g，35.04mmol)、2-胺基-1-(4-溴-苯基)乙酮之HCl鹽(8.127g，32.44mmol)於DMF(105mL)中之非均質混合物中，且在環境條件下攪拌55分鐘。在真空中移除DMF，且使所得殘餘物在乙酸乙酯(300mL)與水(200mL)之間分溶。將有機層以水(200mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。自殘餘物製備矽膠網且進行急驟層析(矽膠；50-60%乙酸乙酯/己烷)以提供實例14，白色固體狀之(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.8g)。1 H NMR(DMSO-d6 ，δ=2.5ppm,400MHz):δ8.25-8.14(m,1H),7.92(寬二重峰，J =8.0,2H),7.75(寬二重峰，J =8.6,2H),4.61(dd,J =18.3,5.7,1H),4.53(dd,J =18.1,5.6,1H),4.22-4.12(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.90-1.70(m,3H),1.40/1.34(兩個近似寬單峰，9H)。RT=1.70min(條件1)；LCMS:C18 H23 BrN2 NaO4 之分析計算值為433.07；實驗值為433.09[M+Na]+ 。
實例14c
實例14c；步驟1:
將乙醯基氯(10.2mL，144mmol)經1h以逐滴方式添加至3-溴苯酚(25g,144mmol)及吡啶(10.8mL，144mmol)於二氯甲烷(100mL)中之冷(冰浴)溶液中，且將反應液在室溫下攪拌18hr。添加水(150mL)且將有機層以二氯甲烷萃取。將經組合之有機層以2.5N NaHSO4 、3N NaOH、水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮產生粉紅色液體狀之乙酸3-溴苯酯(28g，96%)。GC-MS資料：214(M+ );1 H NMR(DMSO-d6 ):7.37-7.39(d,1H),7.26-7.30(m,2H),7.04-7.07(t,1H),2.30(s,3H)。
實例14c；步驟2：
將乙酸3-溴苯酯(36g，167mmol)及無水AlCl3 (33.5g，251mmol)在140-150℃下加熱2hr。冷卻之後,添加5%HCl溶液(100ml)，且將混合物加熱(蒸汽浴)直至固體物質溶解。將棕色油狀物分離且萃取於二氯甲烷中。向萃取物中添加5N NaOH(300mL)及足夠的水以溶解所得沈澱物。將水層分離，酸化(pH 2.0)且以乙酸乙酯萃取。將萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以產生1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮晶體(35.8g，99%)。GC-MS(214M+ );1 H NMR(DMSO-d6 )11.99(s,1H,OH),7.77-7.80(d,1H),7.20(s,1H),7.13-7.15(dd,1H),2.6(s,3H)。
實例14c；步驟3：
向於無水苯(800mL)中之1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮(35.8g，167mmol)中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(44mL，333mmol)，且將溶液在回流下加熱4hr且濃縮至乾。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(300mL)中且經SiO2 過濾。將有機層濃縮以提供淡黃色固體狀之(E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(31.9g，71%)。LCMS 270(M+H);1 H NMR(DMSO-d6)14.96(s,1H),7.86-7.94(m,2H),6.96-7.02(dd,2H),5.92-5.96(d,1H),3.32(s,3H),3.20(s,3H)。
實例14c；步驟4：
將濃HCl(100mL)添加至(E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(31.9g，118mmol)於二氯甲烷(900mL)中之溶液中且將反應混合物在回流下在劇烈攪拌下加熱40min。冷卻至室溫之後，將有機層分離且將水層以二氯甲烷萃取。將經組合之有機層以3M碳酸鉀溶液、水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾且濃縮，產生淺黃色固體狀之7-溴-4H-烯-4-酮。LCMS 224.9(M+H);1 H NMR(DMSO-d6)8.29-8.31(d,1H),7.92-7.99(m,2H),7.64-7.66(dd,1H),6.37-6.39(d,1H)。
實例14c；步驟5：
使7-溴-4H-烯-4-酮(26g，116mmol)於無水THF(500mL)中之溶液在氮氣下歷時1hr，冷卻至-80℃且經30分鐘添加173mL氫化二異丁基鋁(於甲苯中2M)。將反應液在相同溫度下攪拌30min，以SiO2 (52g)/水(52mL)懸浮液中止反應，且溫至0℃。將溶液過濾，將SiO2 以EtOAc洗滌，且將經組合之濾液濃縮至乾。將殘餘物溶解於CHCl3 (400mL)中，以1N NaOH(300mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 (60-120目)層析法(EtOAc/石油醚(Pet ether)(梯度溶離：0-15%))純化，提供淺黃色固體狀之7-溴烷-4-酮(18.1g，69%)。LCMS 229.0(M+2H);1 H NMR(DMSO-d6)7.64-7.67(d,1H),7.32(s,1H),7.22-7.25(d,1H),4.53-4.57(t,2H),2.76-2.80(t,2H)。
實例14c；步驟6：
將於H2 O(30mL)中之NaOAc(3.78g,46.2mmol)添加至7-溴4-烷酮(3.5g，15.4mmol)及羥基-胺鹽酸鹽(1.75g，23.1mmol)於EtOH(70ml)中之溶液中。將反應液在回流下加熱2h,冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物以H2 O稀釋,且將沈澱物過濾以產生以針狀晶體形式獲得之7-溴烷-4-酮肟(3.5g，98%)。LCMS244(M+2H)RT=1.7min(條件2)；1 H NMR(DMSO-d6 )11.37(s,OH,1H),7.76-7.70(d,1H),7.09-7.13(d,2H),4.16-4.20(t,2H),2.79-2.83(t,2H)。
實例14c；步驟7：
將對甲苯磺酸酐(5g，16mmol)添加至7-溴烷-4-酮肟(3.5g，14.46mmol)及三乙胺(2.4ml，17.35mmol)於二氯甲烷(125ml)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h且以水、鹽水洗滌且乾燥(Na2 SO4 )。過濾且在減壓下濃縮以提供灰白色固體狀之7-溴烷-4-酮-O-對甲苯硫肟(sulfoxime)(5.5g，96%),其無需進一步純化即可使用。LCMS 398(M+2H)RT=1.92min(條件1)。1 H NMR(DMSO-d6 )7.89-7.91(d,2H),7.56-7.58(d,1H),7.48-7.50(d,2H),7.22(s,1H),7.16-7.18(d,1H),4.20.4.23(t,2H),2.97-3.00(t,2H),2.40(s,1H)。
實例14c；步驟8：
將乙醇鉀(1.27g，15.11mmol)於乙醇(35ml)中之溶液添加至7-溴烷-4-酮-O-對甲苯硫肟(5.7g，14.3mmol)於甲苯(60ml)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌15h。將沈澱物(甲苯磺酸鉀)藉由過濾來移除且以二乙醚洗滌。向組合之濾液中添加於甲醇中之3N HCl(20ml)，且將溶液在室溫下攪拌2h以形成HCl鹽。移除溶劑之後，將殘餘物以二乙醚濕磨。將所得固體過濾，以乙醚洗滌，且乾燥以提供灰白色粉末狀之7-溴-3-胺基-烷-4-酮鹽酸鹽(2.8g，80%)。LCMS 244(M+2H)RT=3.77(條件2)；1 H NMR(DMSO-d6 )8.79(bs,2H),7.71-7.74(d,1H),7.45(s,1H),7.34-7.37(d,1H),4.67-4.80(m,2H),4.43-4.51(t,1H)。
將實例14(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺甲醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.8g，31.12mmol)及NH4 OAc(12.0g，155.7mmol)於二甲苯(155mL)中之混合物在140℃下於密封管中加熱2小時。將揮發性組分在真空中移除，且使殘餘物小心地在乙酸乙酯與水之間分溶，其中添加足夠的飽和NaHCO3 溶液以使在震盪兩相系統之後水相之pH值略呈鹼性。使各層分離，且將水層再以乙酸乙酯萃取。將經組合之有機相以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將所得物質自乙酸乙酯/己烷再結晶以提供兩批實例15(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.85g)。將母液在真空中濃縮且進行急驟層析(矽膠；30%乙酸乙酯/己烷)以再提供2.23g。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz)：δ12.17/11.92/11.86(m,1H),7.72-7.46/7.28(m,5H),4.86-4.70(m,1H),3.52(近似寬單峰，1H),3.36(m,1H),2.30-1.75(m,4H),1.40/1.15(近似寬單峰，9H)。RT=1.71min(條件1)；LC/MS:[M+H]+ C18 H23 BrN3 O2 之分析計算值為392.10；實驗值為391.96；HRMS:C18 H23 BrN3 O2 之分析計算值為392.0974；實驗值為392.0959[M+H]。
合成途徑9：
將Pd(Ph3 P)4 (469mg，0.406mmol)添加至含有實例15(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4g，10.22mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.4g，21.35mmol)、乙酸鉀(2.6g，26.21mmol)及1,4-二噁烷(80mL)之混合物的螺旋蓋壓力管中。將反應燒瓶以氮氣淨化，加蓋且加熱(油浴80℃)16小時。將反應混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。使粗物質小心地在CH2 Cl2 (150mL)與水性介質(50mL水+10mL飽和NaHCO3 溶液)之間分溶。將水層以CH2 Cl2 萃取，且將經組合之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。將所得物質以急驟層析法(將樣品以溶離溶劑裝載；20-35%乙酸乙酯/CH2 Cl2 )純化以提供被頻哪醇污染之灰白色緻密固體狀之實例16(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；實例16與頻哪醇之相對莫耳比為約10:1(1 H NMR)。在暴露於高真空約2.5日之後，樣品稱重為3.9g。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5ppm,400MHz):12.22/11.94/11.87(m,1H),7.79-7.50/7.34-7.27(m,5H),4.86-4.70(m,1H),3.52(近似寬單峰，1H),3.36(m,1H),2.27-1.77(m,4H),1.45-1.10(m,21H)。RT=1.64min(條件1)；LC/MS:[M+H]C24 H35 BN3 O4 之分析計算值為440.27；實驗值為440.23。
將實例8(950mg，2.19mmol)、實例16(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(965mg，2.2mmol)及NaHCO3 (462mg，5.5mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(25mL)中，且添加水(4mL)。對反應混合物進行排氣且以氮氣(3×)沖洗，添加Pd(Ph3 P)4 (127mg，0.11mmol)，且將混合物在加蓋100mL壓力容器中加熱(80℃下之油浴)8小時。再添加催化劑(35mg)且繼續加熱16小時。冷卻之後，將溶液在EtOAc/水中分溶且將有機層以鹽水洗滌。將粗產物施加(CH2 Cl2 )於40(S)矽膠管柱，且梯度溶離：20-100% B(A=CH2 Cl2 ；B=EtOAc)1L產生實例17(680mg，49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.05(寬單峰，1H),7.78(d,J =8.0Hz,2H),7.66(d,J =8.0Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),4.86-4.70(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.17-3.16(m,2H),2.89-2.85(m,4H),2.27-2.18(m,2H),1.99-1.83(m,8H),1.40/1.16(s,9H)。RT=1.7分鐘(條件1)。LRMS:C39 H48 N6 O4 之分析計算值為665.38；實驗值為665.39(M+H)。HRMS:C39 H48 N6 O4 之分析計算值為665.3815；實驗值為665.33845(M+H)。
合成途徑10：
在氮氣氣氛下將DDQ(116mg，0.51mmol)添加至實例17r(S)-2-(7-(4-(5-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-4,5-二氫-1H-萘并[1,2d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(332mg，0.51mmol)於苯(5mL)中之溶液中且將深棕色混合物在回流下加熱2小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物裝填(CH2 C12 )至25(M)Biotage矽膠管柱：區段1：梯度溶離：50-100% B 720mL(A=CH2 Cl2 ；B=於CH2 Cl2 中之20% CH3 OH)；區段2：梯度溶離：0-50% B 720mL(A=CH2 Cl2 ；B=CH3 OH)，產生實例18(261mg，79%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ8.46(寬單峰，1H),8.31(s,1H),7.95-7.55(m,8H),5.1-4.8(旋轉異構物，2H),3.67(寬單峰，1H),3.57(寬單峰，1H),3.48-3.47(m,1H),3.39-3.38(m,1H),2.42-1.89(m,8H),1.42/1.18(s,9H)。RT=2.24分鐘(條件2)。LRMS:C38 H44 N6 O4 之分析計算值為649.35；實驗值為649.65(M+H)。
合成途徑10a：
將活性MnO2 (77mg，0.889mmol)整份添加至實例17r.2(200mg，0.296mmol)於無水CH2 Cl2 (2mL)中之經攪拌溶液中，且將懸浮液攪拌4h。再添加MnO2 (300mg)且將混合物攪拌16h。重複該序列直至LCMS揭示無剩餘原料。將反應混合物經由矽藻土()過濾，濃縮，且在高真空下乾燥1h以產生黃橙色固體狀之實例18.1(185.8mg，92%)。LCMS:RT=2.24分鐘，C40 H45 N6 O4 之計算值為673.35；實驗值為673.36(M+H)。HRMS:C40 H45 N6 O4 之計算值為673.3497；實驗值為673.3525(M+H)。
合成途徑11：
在氬氣氣氛下於螺旋蓋壓力容器中將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(11.2mg，0.014mmol)添加至實例18a(150mg，0.274mmol)、雙-頻哪醇二硼烷(34.8mg，0.137mmol)、dppf(7.61mg，0.014mmol)及K2 CO3 (114mg，0.823mmol)於DMSO(2.5mL)中之經攪拌溶液中。將溶液以氬氣徹底沖洗，密封，且浸於在80℃下預熱之油浴中且攪拌18小時。將混合物冷卻，以EtOAc稀釋且以飽和NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，且乾燥(Na2 SO4 )且過濾。將溶劑在真空中移除且將殘餘物裝填(CH2 Cl2 )至25(M)矽膠管柱：區段1：10% B 75mL；區段2：梯度溶離：10-100% B 1.8L；(A=己烷；B=EtOAc)，產生實例19(88.7mg，33%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 8.56-8.54(m,2H),8.48(s,2H),8.12-8.10(m,2H),7.95-7.91(m,4H),5.83-5.76(m,4H),5.30-5.22(m,2H),3.72-3.61(m,4H),3.53(t,J =7.3Hz,4H),2.44-2.18(m,4H)2.11-2.08(m,2H),2.0-1.94(m,2H),1.38/1.08(s,18H),0.91-0.81(m,4H),-0.06(s,18H)。RT=3.2分鐘(條件2)；HRMS:C52 H73 N6 O6 Si2 之分析計算值為933.5125；實驗值為933.5132(M+H)。
合 成途徑12：
將亞磷酸三乙酯(0.257mL，1.48mmol)添加至於DMF(5mL)中之實例17q(340mg，0.489mmol)中且在80℃下攪拌16小時。以8小時間隔再添加亞磷酸三乙酯(0.3mL及0.6mL)直至LCMS表明反應完全。將溶劑在真空中移除且將殘餘物裝填(CH2 Cl2 )至25(M)矽膠管柱：區段1：0% B 300mL；區段2：梯度溶離：0-50% B 1440mL；區段3：梯度溶離：50-100% B 600mL(A=CH2 Cl2 ；B=於CH2 Cl2 中之20% CH3 OH)，產生實例20(286mg，82%)。1 H NMR(500MHZ,DMSO-d6 )δ7.84-7.80(m,8H),4.87-4.68(m,2H),3.55-3.54(m,2H),3.40-3.30(m,6H),2.82-2.76(m,2H),2.25-1.82(m,8H),1.63-1.57(m,2H),1.42/1.18(s,9H)。RT=2.32分鐘(條件2)；LRMS:C40 H51 N6 O4 之分析計算值為679.40；實驗值為679.57(M+H)+ 。
合成途徑13
將實例17(411mg，0.62mmol)溶解於CH3 OH(20mL)中且添加HCl/二噁烷(100mL 4N),且將反應液攪拌4hr。將溶劑在真空中移除,且將四HCl鹽(tetra HCl salt)暴露於高真空18小時以產生HCl鹽形式之實例21(350mg，94%)，其無需進一步純化即可使用。RT=1.3分鐘(條件1)。LCMS:C29 H33 N6 之分析計算值為465；實驗值為465(M+H)。
合成途徑14
添加HATU(88mg，0.33mmol)，且迅速拌入實例21(87.5mg，0.145mmol)、Cap51：N-甲氧基羰基-L-纈胺酸(63.3mg，0.36mmol)及許尼希氏鹼(0.23mL，1.25mmol)於DMF(3.5mL)中之溶液。將反應混合物攪拌16小時，隨後以CH3 OH(1體積)稀釋且直接進行半製備型HPLC(4次注射，各2mL；Dynamax 60A製備型C8管柱；25%-100% B 30min；流速=20mL/min；波長=220nm；溶劑A=於10%甲醇/90% H2 O中之0.1% TFA；溶劑B=於90%甲醇/10% H2 O中之0.1% TFA)以產生實例22(TFA鹽)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.04-8.02(m,1H),7.78-7.58(m,4H),7.49-7.41(m,3H),7.30-7.24(m,2H),5.09-5.01(m,2H),4.1-4.03(m,2H),3.81-3.79(m,4H),3.54(s,6H),2.92-2.84(m,4H),2.17-2.09(m,4H),2.00-1.87(m,8H),0.79-0.81(m,12H)。RT=1.57分鐘(條件1)。LRMS:C43 H55 N8 O6 之分析計算值為779.42；實驗值為779.48(M+H)。HRMS:C43 H55 N8 O6 之分析計算值為779.4245；實驗值為779.4249(M+H)。
合成途徑15(不對稱Cap類似物)
將實例22m(149mg，0.197mmol)及K2 CO3 (27mg)於CH3 OH(5mL)及水(0.3mL)中之溶液以氮氣沖洗且添加10%鈀/碳(30mg)。將反應液以氫氣沖洗且攪拌6h，經由矽藻土()過濾，且將濾液濃縮且在高真空下乾燥以產生實例23(122mg，100%)。RT=1.5分鐘(條件1)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ8.05(d,J =7.6Hz,1H),7.80(d,J =7.9Hz,2H),7.66(d,J =7.6Hz,2H),7.50-7.40(m,3H),7.28(d,J =8.6Hz,1H),5.04(寬單峰，1H),4.18(t,J =7.0Hz,1H),4.09(t,J =8.2Hz,1H),3.82(寬單峰，2H),3.55(s,3H),3.01-2.85(m,6H),2.16-1.71(m,10H),0.9-0.87(m,7H)。LRMS:C36 H43 N7 O3 之分析計算值為622.35；實驗值為622.44(M+H)。
合成途徑16(不對稱Cap類似物)
針對實例23如合成途徑14中製備實例22所述執行封端(capping)反應。其例外之處僅為使用1當量HATU及4當量許尼希氏鹼來製備實例24：RT=1.5分鐘(條件1)；LCMS:C38 H45 N7 O4 之分析計算值為664.36；實驗值為664.48(M+H)。
生物學活性
在本揭示案中使用HCV複製子檢定，且如共同擁有之PCT/US2006/022197及O'Boyle等人，Antimicrob Agents Chemother . 2005年4月；49(4)：1346-53中所述進行製備、執行及驗證。
使用HCV 1b-377-neo複製子細胞以及於NS5A中含有Y2065H突變且對化合物A具有抗性之細胞(描述於申請案PCT/US2006/022197中)來測試當前所述之化合物系列。經測定，所測試之化合物對含有突變之細胞的抑制活性比野生型細胞小10倍以上，此表明兩種化合物系列之間的相關作用機制。因此，本揭示案之化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白之功能，且已瞭解其組合形式與先前於申請案PCT/US2006/022197及共同擁有之WO/O4014852中所述者同樣有效。此外，本揭示案之化合物可有效對抗HCV 1b基因型。亦應瞭解，本揭示案之化合物可抑制HCV之多種基因型。表2展示本揭示案之代表性化合物針對HCV 1b基因型的EC50 值。在一實施例中，本揭示案之化合物針對1a、1b、2a、2b、3a、4a及5a基因型具有活性。針對HCV 1b之EC50 值範圍如下：A=>100nM；B=1-99nM；C=101-999pM；且D=1-100pM。
本揭示案之化合物可藉由除NS5A抑制以外或非NS5A抑制之機制來抑制HCV。在一實施例中，本揭示案之化合物抑制HCV複製子，且在另一實施例中，本揭示案之化合物抑制NS5A。
熟習此項技術者應顯而易見，本揭示案並不限於上述說明性實例，且其可在不背離其基本屬性之情況下以其他特定形式來實施。因此，適宜地，該等實例自各個方面而言皆應視為說明性而非限制性的，參考係針對隨附申請專利範圍而非上述實例而進行，且因此本發明意欲涵蓋在申請專利範圍之等效性意義及範圍內之所有變化。
本揭示案之化合物可藉由除NS5A抑制以外或非NS5A抑制之機制來抑制HCV。在一實施例中，本揭示案之化合物抑制HCV複製子，且在另一實施例中，本揭示案之化合物抑制NS5A。本揭示案之化合物可抑制HCV之多種基因型。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：u及u'獨立地為0、1、2或3；D及D'係各自獨立地選自NR5 、O及S；其中各R5 係獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、鹵基烷基、羥基、(NRa Rb )羰基及三烷基矽烷基烷氧基烷基；各R1 及R1' 係獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；R2 係選自氫、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、鹵基烷基及(NRa Rb )羰基；且R3 係選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；或 R2 及R3 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的五至八員芳族或非芳族環；其中該五至八員環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷基、芳基磺醯基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基、(NRa Rb )羰基、側氧基及螺環；R2' 及R3' 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的五至八員芳族或非芳族環；其中該五至八員環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷基、芳基磺醯基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基、(NRa Rb )羰基、側氧基及螺環；R4 及R4' 係各自獨立地選自及；其中：各m獨立地為0、1或2；各s獨立地為0、1、2、3或4；各X係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；其限制條件為當m為0時，X係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；各R6 係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基及-NRa Rb ，其中該烷基可視情況與相鄰碳原子形成稠合之三至六員環，其中該三至六員環視情況經一或兩個烷基取代；各R7 係獨立地選自氫及R11 -C(O)-及R11 -C(S)-；R8 係選自氫及烷基；R9 及R10 係各自獨立地選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基及(NRa Rb )烷基；或R9 及R10 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個選自NRz 、O及S之雜原子的五或六員飽和環；其中Rz 係選自氫及烷基；且各R11 係獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基；Ra 及Rb 係獨立地選自氫、烯基及烷基；Rc 及Rd 係獨立地選自氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基 羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NRe Rf )烷基、(NRe Rf )烷基羰基、(NRe Rf )羰基、(NRe Rf )磺醯基、-C(NCN)OR'及-C(NCN)NRx Ry ，其中R'係選自烷基及未經取代之苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基及該雜環基烷基羰基之烷基部分視情況另外經一個-NRe Rf 基團取代；且其中該芳基、該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基及該芳基磺醯基之芳基部分、該雜環基以及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基及該雜環基氧基羰基之雜環基部分視情況另外經一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基及硝基；Re 及Rf 係獨立地選自氫、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、未經取代之(環烷基)烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基烷基、(NRx Ry )烷基及(NRx Ry )羰基；Rx 及Ry 係獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基羰基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜 環基及(NRx' Ry' )羰基，其中Rx' 及Ry' 係獨立地選自氫及烷基；其中，若無特別定義：烷基或含於其他基團中之烷基部分，具有一至六個碳原子；烯基或含於其他基團中之烯基部分，具有二至六個碳原子；環烷基或含於其他基團中之環烷基部分，具有三至七個碳原子；芳基或含於其他基團中之芳基部分，係指苯基或雙環稠環系統，其中雙環稠環系統由與四至六員芳族或非芳族碳環稠合之苯基組成；雜環基或含於其他基團中之雜環基部分，係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的四員、五員、六員或七員環；螺環具有三至七個碳原子及零個雜原子之飽和單環烴環系統。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D及D'各自為NR5 。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5 係獨立地選自氫及羥基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中u及u'各自為0。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自氫及鹵基烷基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係選自氫及鹵基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 與其所連接之碳原子一起形成六或七員碳環。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2' 及R3' 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個選自氧、氮及硫之雜原子的六至八員環；其中該環視情況經一或兩個烷基取代。
  9. 一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2 係選自氫及鹵基烷基；且R3 係選自氫及鹵基；或R2 及R3 與其所連接之碳原子一起形成五或六員芳族或非芳族碳環；R2' 及R3' 與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個選自氧、氮及硫之雜原子的六至八員芳族或非芳族環； 其中該環視情況經一或兩個烷基取代；R4 及R4' 係各自獨立地選自及；其中：各s為0或2；各R6 係獨立地選自烷基及鹵基，其中該烷基與相鄰碳原子形成稠合之三員環；各R7 係獨立地選自氫及R11 -C(O)-；R8 係選自氫及烷基；R9 及R10 係各自獨立地選自氫及烷基；各R11 係獨立地選自烷基、芳基烷氧基、芳基烷基及(NRc Rd )烷基；且其中烷基、芳基、Rc及Rd之意義係如請求項1中所定義。
  10. 一種化合物，其係選自： 及/或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  12. 如請求項11之組合物，其另外包含一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物。
  13. 如請求項12之組合物，其中該等其他化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑(ribavirin)。
  14. 如請求項13之組合物，其中該干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A及淋巴母細胞干擾素τ。
  15. 如請求項14之組合物，其中該等其他化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、促進產生1型 輔助T細胞反應之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、三環癸胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)。
  16. 如請求項15之組合物，其中該等其他化合物中之至少一者可有效抑制選自以下各者之標靶的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋放(egress)、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
  17. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療患者之HCV感染之藥物。
  18. 如請求項17之用途，其中一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物係在該藥物之前、之後或同時投與。
  19. 如請求項18之用途，其中該等其他化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。
  20. 如請求項19之用途，其中該干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A及淋巴母細胞干擾素τ。
  21. 如請求項18之用途，其中該等其他化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、促進產生1型輔助T細胞反應之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特、病毒唑、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、三環癸胺及金剛乙胺。
  22. 如請求項18之用途，其中該等其他化合物中之至少一者可有效抑制選自以下各者之標靶的功能以治療HCV感 染：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
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