HU211558A9 - Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU211558A9
HU211558A9 HU95P/P00376P HU9500376P HU211558A9 HU 211558 A9 HU211558 A9 HU 211558A9 HU 9500376 P HU9500376 P HU 9500376P HU 211558 A9 HU211558 A9 HU 211558A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
2nal
compound
compound according
Prior art date
Application number
HU95P/P00376P
Other languages
English (en)
Inventor
Matsuo Masaaki
Hagiwara Daijiro
Miyake Hiroshi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211558A9 publication Critical patent/HU211558A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát új peptid vegyületek, ezek előállítására szolgáló eljárás, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A találmány közelebbről olyan új peptid vegyületekre és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, amelyek farmakológiai, így tachikinin-antagonista - különösen P-anyag antagonista, neurokinin A antagonista, nurokinin B antagonista, és hasonló - hatásúak, továbbá ezek előállítási eljárására, valamint ezek gyógyszerként történő felhasználására.
A találmány egyik tárgyát olyan új és hasznos peptid-vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik, amelyeknek farmakológiai - mint tachikinin-antagonista, különösen P-anyag antagonista, neurokinin A antagonista, neurokinin B antagonista és hasonló hatása van.
A találmány tárgya továbbá eljárás a nevezett peptid vegyületek és sóik előállítására.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely említett peptidet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
A jelen találmány még további tárgya a nevezett peptid vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása tachikinin-antagonista, különösen P antagonista, neurokinin A antagonista vagy neurokinin B antagonista anyagként, a tachikinin által közvetített betegségek kezelésére vagy megelőzésére. Ilyen betegségek például a légúti betegségek, mint az asztma. hörghurut, nátha, köhögés, köpetürítés és más hasonlók; szemészeti betegségek, mint például a kötőhártya gyulladás, tavaszi kötőhártya gyulladás vagy más, hasonlók; bőrbetegségek, mint például a fertőzéses eredetű bőrgyulladás, a veleszületett allergiás bőrelváltozás. csalánkiütés és más. ekcémás típusú bőrgyulladás, valamint más, hasonlók; gyulladásos betegségek, mint például a reumás ízületi gyulladás, csont- és ízületi gyulladás és más. hasonlók; a fájdalom különböző változatai (például migrén, fejfájás, fogfájás, rákkal járó fájdalom, hátfájás és más, hasonlók; és más, hasonló betegségek embereknél és állatoknál.
A jelen találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (1) általános képletben
R1 jelentése arilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és Z jelentése oxigénatom vagy N-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben alkalmas módon helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése adott esetben alkalmas módon helyettesített aril csoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoport.
A jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és Y jelentése egy kémiai kötés vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport.
A jelen találmány értelmében az (I) általános képletű, új peptideket az A- és B-reakcióvázlattal szemléltetett a) és b) eljárásváltozattal állíthatjuk elő. Az A- és B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4, A és Y jelentése a fenti,
R-\ jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénléncú alkilcsoport, és
R-\jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport.
A kiindulási (Π) általános képletű vegyületek újak, ezeket a C-reakcióvázlattal szemléltetett, ötlépéses reakciósorral állíthatjuk elő. A C-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R2, R3 és R4 jelentése a fennti, és
R6 és R7 jelentése amino-védőcsoport.
A jelen leírás teljes egészében az aminosavakat, peptideket, védőcsoportokat, kondenzálószereket és más, hasonlókat az IUPAC-IUB Biológiai Nevezéktam Bizottsága által megadott, és a szakmában szokásosan alkalmazott rövidítésekkel jelöljük.
Ezenkívül, ha külön másképp nem adjuk meg, akkor az ilyen rövidítésekkel jelzett aminosavak L-konfigurációjú ilyen vegyületek, illetve az ezekből leszármaztatható csoportok. A kiindulási vegyületek és a termékek alkalmas. gyógyászatilag elfogadható sói, a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus sók. ilyenek például a savaddíciós sók. mini például a szerves savakkal képzett sók (például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, nitrát, foszfát és más, hasonlók), az aminosavakkal képzett sók (például acetát, trifluor-acetát. maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, formiát, toluol-szulfonát és más, hasonlók), a szervetlen savakkal képzett sók (például az argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és más, hasonlókkal képzett sók), a fémsók, mint például az alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), az alkáli-földfémsók (például kalciumsó. magnéziumsó és más, hasonlók), az ammóniumsó, a szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-aminnal, trietil-aminnal. piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal. Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminnal és más, hasonlókkal képzett sók), és más, hasonló sók.
A jelen leírásban a fentiekben és az alábbiakban szereplő, és a jelen találmány oltalmi körét megszabó meghatározásokat alkalmas példákkal szemléltetjük, és az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A „rövidszénláncú” kifejezés 1-6, és előnyösen 14 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl, ha külön másképp nem adjuk meg.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkilcsoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó láncú ilyen csoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport. bulilcsoport, izobutilcsoport, tercierbutil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók. ezek közül legelőnyösebb a metilcsoport.
Egy alkalmas „arilcsoport” lehet például fenilcsoport, tolilcsoport. szililcsoport, mezitilcsoport, kumenilcsoport. naftilcsoport és más, hasonlók, ahol előnyösek a 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, és legeló'nyösebb a fenilcsoport.
Egy alkalmas ..rövidszénláncú alkeniléncsoport”
HU 211 558 A9 lehet egy 2-6 szénatomot tartalmazó csoport, például viniléncsoport, propeniléncsoport és más, hasonlók, előnyös a viniléncsoport.
Egy alkalmas „adott esetben alkalmas módon helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet például valamely szokásos, önmagában ismert csoport, amelyet a szakmában szokásosan alkalmaznak, ilyenek például a fentiekben példaképpen megadott rövidszénláncú alkilcsoportok, a karboxi le soporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például karboxi-metil-csoport, karboxi-etil-csoport és más, hasonlók), a védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például az észteresített karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, például a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például metoxi-karbonil-metil-csoport, etoxi-karbonil-metilcsopon, metoxi-karbonil-etil-csoport és más, hasonlók), az adott esetben alkalmas módon helyettesített karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például a karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például karbamoil-metil-csoport, karbamoil-etil-csoport, karbamoilpropil-csoport és más, hasonlók), és az alkalmas helyettesítőket viselő karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, így például a rövidszénláncú alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például metil-karbamoil-metil-csoport, etil-karbamoil-metil-csoport és más, hasonlók), az aminocsoportot viselő rövidszénláncú alkilkarbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például amino-metil-karbamoil-metilcsopon, amino-etil-karbamoil-metil-csoport és más, hasonlók, a rövidszénláncú alkil-amino-csoportot viselő rövidszénláncú alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például dimetilamino-metil-karbamoil-metil-csoport, dimetil-aminoetil-karbamoil-metil-csoport és más, hasonlók), a rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például dimetil-aminometil-csoport, dimetil-amino-etil-csoport és más, hasonlók). a hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport és más, hasonlók), a védett hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok, mint például az aciloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, így például a rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például acetiloxi-etil-csoport, acetiloxi-propil-csoport, acetiloxi-butil-csoport, acetiloxi-pentil-csoport, propioniloxi-metil-csoport, butiriloxi-metil-csoport, hexanoiloxi-metil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Egy alkalmas „adott esetben alkalmas módon helyettesített arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoport” lehet például valamely szokásos, önmagában ismert csoport. amelyet az aminosavak és peptidek kémiájában szokásosan alkalmaznak, ilyenek például az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például tritilcsoport, benzhidrilcsoport, benzilcsoport, fenil-etilcsoport és más, hasonlók), a helyettesített arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoportok, például az egy, két vagy három halogénatommal helyettesített fenilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoportok (például o-fluorbenzil-csoport, m-fluor-benzil-csoport, p-fluor-benzilcsoport, o-trifluor-metil-benzil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.
Egy alkalmas „amin-védőcsoport lehet valamely szokásos, önmagában ismert védőcsoport, amelyet az aminosavak és peptidek kémiájában szokásosan alkalmaznak, vagyis ezek lehetnek például acilcsoportok, mint például rövidszénláncú alkanoilcsoportok (például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pi valói lesöpört, hexanoilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók) és más, hasonló csoportok.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkoxicsoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxiesoport, butoxiesoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók.
Egy alkalmas „hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” és egy „védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet valamely, a fentiekben példaképpen megadott csoport.
Részletesebben, R1, R2, R3, R4, A és Y előnyös jelentései az alábbiak:
R1 jelentése fenilcsoport, benzofurilcsoport, indazolilcsoport. indolilcsoport (például lH-indol-3-il-csoport és más, hasonlók), 1-(rövidszénláncú alkil)-indolil-csoport (például 1-metil-lH-indol-2-il-csoport, l-metil-lH-indol-3-il-csoport, 1-izopropillH-indol-3-il-csoport és más, hasonlók),
R2 jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxicsoport és más, hasonlók).
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport (például metilcsoport és más, hasonlók), vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például hidroxi-metil-csoport, hidroxietil-csoport és más, hasonlók),
R4 jelentése fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etilcsoport és más, hasonlók), vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például o-fluor-benzil-csoport, m-fluor-benzil-csoport, p-fluor-benzil-csoport és más, hasonlók),
A jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és Y jelentése egy kémiai kötés vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport (például viniléncsoport és más, hasonlók).
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)
A (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy
HU 211 558 A9 állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ennek az iminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton vagy szulfonsavcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Egy (II) általános képletű vegyületnek az iminocsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy Schiff-bázis típusú imino vegyület vagy ennek tautomerje, az enamin típusú izomerje, amelyet egy (II) általános képletű vegyület és egy karbonil-vegyület, például egy aldehid, keton vagy más, hasonló vegyület reakciója útján állítunk elő; egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, például bisz(trimetilszilil)-acetamiddal, mono(trimetil-szilil)-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy más, hasonló vegyülettel reagáltatunk; egy olyan származék, amelyet a (Π) általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reagáltatása útján kapunk, és más, hasonlók.
A (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói és ezek reakcióképes származékai ugyanolyanok lehetnek. mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (III) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton vagy szulfonsavcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy savhalogenid, egy savanhidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter és más, hasonlók. Egy alkalmas, reakcióképes ilyen származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval. mint például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforsavval. kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, egy szulfonsavval (például metán-szulfonsavval és más, hasonlókkal), egy alifás karbonsavval (például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, izovajsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal), vagy egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; egy imidazollal, 4-helyettesített-imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazolillal képzett, aktivált amid; vagy egy aktivált észterrel (például cianometil-észterrel, metoxi-metil-észterel, dimetil-iminometil-[(CH3)2N+=CH-]-észterrel, vinil-észterrel, propargil-észterrel, p-nitro-fenil-észterrel. 2,4-dinilro-fenil-észterrel, triklór-fenil-észterrel, pentaklőr-fenil-észterrel, mezil-fenil-észterrel, fenilazo-fenil-észterrel, pnitro-fenil-észterrel, p-krezil-tíoészterrel, karboxi-metil-tioészterrel, piranil-észterrel, piridil-észterrel, piperidil-észterrel, 8-kinoIil-tioészterrel. stb.) vagy egy Nhidroxi-vegyülettel (például N,N-dimetil-hidroxilaminnal. 1-hidroxi-1-(1 Hj-piridonnal. N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal és más. hasonlókkal) képzett észter, és más, hasonlók. Adott esetben egy ilyen reakcióképes származékot felhasználni kívánt (III) általános képletű vegyület jellege szerint választunk ki.
A (III) általános képletű vegyületek és ezek reakcióképes származékai alkalmas sói lehetnek egy bázissal képzett sók, például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), alkáli-földfémsók (például kalciumsó. magnéziumsó és más, hasonlók), ammóniumsók, szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal és más, hasonlókkal képezett sók stb., mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban. tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N.N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Az ilyen szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.
Ha e rakcióban a (III) általános képletű vegyületet szabad sav vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az N,N’-diciklohexilkarbodiimid; N-ciklohexil-N’-(morfolinil-etil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)karbodiimid; N.N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid; N-etil-N'-(3-dimeti!-amino-propil)karbodiimid; N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; difenil-keténN-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; etil-polifoszfál; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; difenil-foszforil-azid; tionil-klorid; oxalil-klorid; a klór-hangyasav rövidszénláncú alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-izopropilészter és más, hasonlók); trifenil-foszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó: 2-etíl-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; benzotriazol-l-il-oxitrisz(dimetil-amino)-foszfőnium-hexafluorofoszfát; 1 (p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-l H-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő. hogy Ν,Ν-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel. foszfor-oxikloriddal és más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók.
A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis, mint például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, tri(rövidszénláncú alkil)-amin, piridin, N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú alkil )-benzil-amin és más, hasonlók jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
b) eljárásváltoza) (B-reakcióvázlat)
Az (Ib) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában az R\ csoport részeként jelenlevő hidroxi-védőcsoportot lehasítjuk.
HU 211 558 A9
A jelen védőcsoport lehasítási reakcióban használhatunk bármely szokásos, önmagában ismert, olyan módszert, amelynek segítségével a hidroxil-védőcsoportot le lehet hasítani, így például alkalmazhatunk hidrolízist, redukciót, vagy lehasíthatjuk a védőcsoportot egy Lewis-sav és más, hasonlók segítségével is.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
e) eljárásváltozai (C-re akcióvázlat)
1. lépés
A (VI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (III) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A (VI) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más. hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
2. lépés
A (Vili) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (VII) általános képletű vegyülettel, ennek az aminocsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (VII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
A (VIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
3. lépés
A (IX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az amin-védőcsoportot.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció vagy más, hasonló útján végezzük.
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy valamely sav, beleértve a Lewis-savakat is, jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok például a szervetlen és szerves bázisok, mint például az alkálifémek (például nátrium, kálium és más, hasonlók), az alkáli-földfémek (például magnézium, kalcium és más, hasonlók), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, továbbá a hidrazin, a trialkil-aminok (például trimetilamin, -trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én és más, hasonlók.
Az alkalmas savak például a szerves savak (például a hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), a szervetlen savak (példáu sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, fluor-hidrogénsav és más, hasonlók), és a savaddíciós só típusú vegyületek (például piridin-hidroklorid és más, hasonlók).
A Lewis-savakkal, mint például egy trihalogénecetsavval (például triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval és más, hasonlókkal) végzett védőcsoport lehasítást előnyösen valamely, a kationokat megkötni képes reagens (például anizol, fenol és más, hasonlók) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, kloroformban, tetraklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében, vagy pedig bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Egy cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat ugyancsak használhatunk oldószerként. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
A védőcsoport lehasításához alkalmazható redukciós módszer lehet kémiai redukció vagy katalitikus redukció.
A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes vegyület (például króm(II)klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók), és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi.
A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, a platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például a palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, a bárium-szulfátra lecsapott palládium, a bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raneykobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például redukált vas, Raney-vas és más, hasonlók), a réz katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók), és más, hasonlók.
A redukciót általában valamely szokásos, olyan ol5
I
HU 211 558 A9 dószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetil-formamid és ezek elegyei. Abban az esetben, ha a kémiai redukcióhoz használt, fentiekben említett sav cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt is alkalmazhatjuk oldószerként. Továbbá, a katalitikus redukcióhoz használt, alkalmas oldószer is lehet a fentiekben említett oldószer, továbbá más, szokásos oldószerek, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán és más, hasonlók, valamint ezek elegyei.
E redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
4. lépés
A (XI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (X) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (X) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket a (III) általános képletű vegyületekre megadtunk.
A (XI) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az a) eljárásváltozatot, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például a reakcióképes származékok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más. hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
5. lépés
A (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az amin-védőcsoportot.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben leírt 3. lépési, ezért e reakció kivitelezési módja és körülményei (például az alkalmazott bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk a 3. lépés ismertetésénél leírtakra.
A fenti eljárásokban kapott vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg, ilyen módszerek például az eldörzsölés, átkristályosítás, oszlop-kromatográfia, kicsapás és más. hasonlók.
Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, továbbá más vegyületek is aszimmetriás szénatomok jelenléte révén egy vagy több sztereoizomer formájában létezhetnek, és a jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen izomerre és ezek keverékeire is,
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, ilyen hatások például a tachykinin antagonizmus, és különösen a P-anyag antagonizmus. neurokinin A antagonizmus és a neurokinin B antagonizmus, és ezáltal e vegyületeket a tachykinin által közvetített betegségek, és különösen a P-anyag által közvetített betegségek kezelésére vagy megelőzésére lehet használni, ilyen betegségek például a légúti betegségek, mint például az asztma, hörghurut, nátha, köhögés, köpetürítés és más, hasonlók; a szemészeti betegségek, mint például a kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás és más, hasonlók; a bőrbetegségek, mint például a fertőzéses eredetű bőrgyulladás, a veleszületett allergiás bőrelváltozás, csalánkiütés és más, ekcémás típusú bőrgyulladások és más, hasonlók; a gyulladásos betegségek, mint például a reumás ízületi gyulladás, csont- és ízületi gyulladás és más, hasonlók; a fájdalom különböző változatai (például migrén, fejfájás, fogfájás, a rákkal járó fájdalom, hátfájás és más, hasonlók); és más, hasonlók.
Továbbá várható, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kezelhetünk vagy megelőzhetünk bizonyos szemészeti betegségeket, mint például a glaukómát, az uvea (szemburok) gyulladását és más, hasonlókat; bizonyos gyomor- és bélrendszeri betegségeket, mint például a gyomorfekélyt, a fekélyes vastagbélgyulladást, a bél-túlérzékenységi tünetegyüttest, az élelmiszer-allergiát és más, hasonlókat; bizonyos gyulladásos betegségeket, mint például a vesegyulladást és más, hasonlókat; bizonyos keringési betegségeket, mint például a magas vérnyomást, az angina pectorist, a szívbajt, trombózist és más, hasonlókat; az epilepsziát; a görcsös bénulást; a pollakiuriát (gyakori vizelési ingert); a dementiát (elbutulást), az Alzheimer-kórt; a skizofréniát; a Huntington-féle choreát; a karcinoid tünelegyüttest; és más, hasonlókat, továbbá várható, hogy e vegyületek immunszupresszív szerekként is használhatók lesznek.
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek hatóanyagként valamely említett ilyen vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, mint például egy szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú. és orális (szájon át való), parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), külsőleges vagy belélegeztetéses adagolásra alkalmas töltőanyag kíséretében. A készítmény formája lehet például kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, oldat, szuszpenzió, emulzió és más, hasonlók. Kívánt esetben e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, pufferanyagokat és más, szokásosan alkalmazott adalékokat.
Habár az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg életkorától és állapotától függően változhat, az (I) általános képletű vegyületeknek az asztma és más. hasonlók hatásos kezeléséhez szükséges, átlagos egyszeri dózisa körülbelül 0,1 mg, 1 mg. 10 mg, 50 mg. 100 mg, 250 mg, 500 mg vagy 1000 mg lehet. Általában naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiséget alkalmazhatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek hasznosságának
HU 211 558 A9 szemléltetése céljából az alábbiakban bemutatjuk néhány jellemző (I) általános képletű vegyület farmakológiái vizsgálati eredményét.
A vizsgált vegyületek:
a) I-Metil-1 H-indoI-3-il-CO-(2S,4R)-Pro(40H)2Nal-N(Me)Bzl
b) Benzofurán-2-il-CO-(2S,4R)-Pro(40H)-2NalN(Me)Bzl
c) l-Metil-lH-indol-3-il-CO-(2S,4R)-Pro(40Me)2Nal-N(Me)Bzl
d) Fenil-CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(4OH)-2NalN(Me)Bzl (transz)
I) Triciált P-anyag receptorkötés vizsgálata
Vizsgálati módszer:
a) Nyers tüdő-memrán készítmény előállítása
Hartley törzsbeli hím tengerimalacok fejét levágjuk. Az állatok légcsövét és tüdejét kimetsszük, és egy Polytoron (Kinematica) készülékkel, 0,25 mól szaccharózt, 50 mmol pH = 7,5-ös Tris-HCl-t [irisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidrokloridot] és 0.1 mmol etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazó puffer-oldalban homogenizáljuk. A homogenizált anyagból a szövetdarabokat centrifugálással (1000 x g. 10perc) eltávolítjuk, és a felülúszót 1400 x g gyorsulással 20 percig centrifugáljuk. A kiülepített anyagot 7,5-ös pH-jú, 5 mmolos Trisz-HCl puffer-oldatban felszuszpendáljuk, teflon homogenizátorral homogenizáljuk, majd 1400 x g gyorsulással 20 percig centrifugáljuk. Az így kiülepített anyagot nyers membránfrakciónak tekintjük, ezt a felhasználásig -70 “C hőmérsékleten tároljuk.
b) Triciált P-anyag kötődése a membrán készítményhez
A lefagyasztott membránfrakciót hagyjuk felengedni, és az 1 -es számú közegben (50 mmol pH = 7,5-ös Tris-HCl, 5 mmol mangán(II)-klorid, 0,02% szarvasmarha szérum albumin, 2 pg/ml kimosztatin, 4 pg/ml leupeptin és 40 pg/ml bacitracin) szuszpendáljuk. 1 mmol triciált P-anyagot 100 μΐ membránkészítménnyel az 1-es számú közegben félórán át 4 °C hőmérsékleten inkubálunk, 500 μΐ végtérfogatban. Utána az elegyet (a használat előtt 3 órán át 0.1 %-os polietilén-iminnel előkezelt) Whatman GF/B jelű üvegszűrőn szívatással gyorsan leszűrjük, és a szűrőket négyszer 5 ml 50 mmolos, pH = 7,5-ös Tris-HCl puffer-oldattal mossuk. A radioaktivitást 5 ml Aguazol-2 szcintillációs folyadékban, egy Packerd szcintillációs számlálóval (Páckérd TRI-CARB 4530) mérjük.
Vizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület (0,1 μΐ/ml) Gátlás (%)
a) 96
b) 94
c) 100
d) 96
2) Orális hatás a tengerimalacokon P-anyaggal kiváltott hörgőödémára
Vizsgálati módszer
300-400 g testsúlyú hím, Hartley törzsbeli tengerimalacoknak a vénájukba 200 NE/kg heparint és 10 nmol/kg P-anyagot tartalmazó, Evans-kék festéket (20 mg/kg) adunk be. A vizsgálandó vegyületeket (100 mg/kg dózisban) dimetil-szulfoxidban oldva, félórával a festékanyag beadás előtt orálisan adagoljuk. 10 perccel az Evans-kék beadása után az állatokat elvéreztetjük, és tüdejüket 50 ml fiziológiás sóoldattal perfundáljuk (kimossuk). Az állatok nyelőcsövét és a hörgők fő ágait kimetsszük, és 6 órán ál 0,5 ml 1 normál kálium-hidroxid-oldattal 37 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet 0,6 normál foszforsav és aceton 5:13 arányú elegyének 4,5 ml térfogatú részletével kivonatoljuk, majd a szövet Evans-kék tartalmát 620 nm hullámhossznál kolorimetriásan mérjük.
Vizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület (100 mg/kg) Gátlás (%)
a) 94
b) 82
c) 60
d) 96
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
A példákban az IUPAC-IUB által elfogadott rövidítéseken kívül az alábbi rövidítéseket használjuk:
Ac: acetil
Boc: tercier-butoxi-karbonil
BSA: bisz(trimetil-szilil)-acetamid
Bzl: benzil
Bzl(o-F): o-fluor-benzil
Bzl(m-F): m-fluor-benzil
Bzl(p-F): p-fluor-benzil
HOBT: N-hidroxi-benzotriazol
IPE: diizopropil-éter
Me: metil
INal: 3-(l-naftil)-alanin
2Nal: 3-(2-naftil )-alamin
NMM: N-metil-morfolin
4N-HC1/DOX: 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldat
Ph: fenil
Pf: izopropil
Pro(40H): 4-hidroxi-prolin
Pro(4OMe): 4-metoxi-prolin
TEA: trietil-amin
IFA: trifluor-ecetsav
THF: tetrahidrofurán
WSC: 1 -ETIL-3-( 3 ’ -dimetil-amino-propil)karbodiimid.
Az egyes példákban felhasznált kiindulási anyagok képleteit és a kapott termékek képleteit, ezek számával együtt az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
táblázat
Példa száma Kiindulási anyag Termék
1. H-2Nal-OH (IVA) Boc-2Nal-OH (VIA)
2 Bos-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-N(Me)Bzl (VIIIA)
HU 211 558 A9
Példa száma Kiindulási anyag Tennék
3. Boc-2Nal-N(Me)Bzl (VIIIA) HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl (IXA)
4. HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl (1XA) Boc-(2S,4R)-Pro(40H)- 2Nal-N(Me)Bzl (XIA)
5. Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal- -N(Me)Bzl (XIA) HCl.H-(2S.4R)-Pro(4OH)- 2Nal-N(Me)Bzl (IIA).HCI
6. H-lNal-OH (IVB) Boc-lNal-OH (VIB)
7/1. Boc-lNal-OH (VIB) Boc-lNal-N(Me)Bzl (VIIIB)
7/2. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-NHBzl (VIHC)
7/3. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-N(Me)-(CH2)2Ph (VIIID)
7/4. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-N(Me)Bzl(m-F) (VIIIE)
7/5. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-N(Me)Bzl(o-F) (VIIIF)
7/6. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-NH(CH2)2Ph (VIIIG)
7/7. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-N(Me)Bzl(p-F) (VIIIH)
8. Boc-2Nal-OH (VIA) Boc-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2OH (Vili 1)
9. Boc-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2OH (Vili I) Boc-2Nal(Bzl)-(CH2)2OAc (VIIIJ)
10/1. Boc-lNal-N(Me)Bzl (VIIIB) HCl.H-lNal-N(Me)Bzl (1XB)
10/2. Boc-2Nal-NHBzl (VI1IC) HCl.H-2Nal-NHBzl (IXC)
10/3. Boc-2Nai-N(Me)-(CH2)2Ph (VIIID) HCI H-2Nal-N(Me)-(CH2)2Ph (IXD)
10/4. Boc-2Nal-N(Me)Bzl(m-F) (VIIIE) HCI.H-2Nal-N(Me)Bzl(m-F) (IXE)
10/5. Boc-2Nal-N(Me)Bzl(o-F) (VIIIF) HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl(o-F) (IXF)
10/6. Boc-2Nal-NH(CH2)2Ph (VIIIG) HCl.H-2Nal-NH(CH2)2Ph (IXG)
10/7. Boc-2NaI-N(Me)BzI(p-F) (VIIIH) HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl(p-F) (IXH)
10/8. Boc-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2-OAc (VIIIJ) HCl.H-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2-OAc (IXJ)
11/1. HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl (IXA) Boc-(2S.4R)-Pro(4OMe)-2Nal- -N(Me)Bzl (XIAA)
11/2. HCl.H-lNal-NíMelBzl (IXBl Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-lNal- -N(Me)Bzl (XIB)
11/3. HCl.H-2Nal-NHBzl (IXC) Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NHBzl (XIC)
11/4. HCI.H-2Nal-N(Me)-(CH2)2Ph (IXD) Boc-í2S,4R)-Pro(40H)-2Nal- -N(Me)-(CH2)2ph (XID)
11/5. HCl.H-2Nal-N(Me)-Bzl(m-F) (IXE) Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- -N(Me)BzKm-F) (XIE)
11/6. HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl(o-F) (IXF) Boc-i2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- -N(Me)BzKo-F) (XIF)
11/7. HCl.H-2Nal-NH(CH2)2PH (IXG) Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- -NH(CH2)2Ph (XIG)
11/8. HCl.H-2Nal-N(Me)Bzl(p-F) (IXH) Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal- -N(Me)BzKp-F) (XIH)
11/9. HCl.H-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2OAc (IXJ) Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-N(Bzl)- (-CH2)2OAc (XU)
12/1. Boc-(2S.4R)-Pro(40H)-l Nal-N(Me)Bzl (XIB) HCI H (2S,4R)-Pro(4OH)-lNal-N(Me)Bzl (I1B)
12/2. Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- NHBzl ixici HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- NHBzl (I1C)
12/3. Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal- -N(Me)-(Ch2)2Ph (XID) HCI.H-l 2S,4R)-Pro(4OH )-2Nal-N(Me)-(CH2)2Ph (IID)
12/4. Boc-(2S.4R)-Pro(40H)-2Nal- -N(Me)-Bzkm-F) (XIE) HCl.H-(2S.4R)-Pro(4OH)-2Nal- -N(Me)-BzKm-F) (HE)
12/5. Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)-BzKo-F) (XIF) HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)-BzKo-F) (IIF)
Példa száma Kiindulási anyag Tennék
12/6. Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-NH- (CH2)2Ph (XIG) HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-NH- (CH2)2Ph (HG)
12/7. Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal- N(Me)-BzKp-F) (X1H) HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)-BzKp-F) (IIH)
12/8. Boc-(2S ,4R)-Pro(4OH)-2NalN(Bzl)-(CH2)2OAc (XIJ) HCl.H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N- (Bzl)-(CH2)2OAc (IU)
13. Boc-(2S ,4R)-Pro(4OH)-2NalN(Me)Bzl (XIA) TFA.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)Bzl (IIA)
f- 14. HC1 .H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl (HA).HCl 1 -Metil-1 H-indol-3-il-Co-(2S,4R)Pro-(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl (IA)
15/1. HC1 .H-(2S,4R)-Pro(4OH)-1 NalN(Me)-Bzl (IIB) 1 -Metil-1 H-indol-3-ilo-CO-(2S,4R)Pro-(4OH)-lNal-N(Me)Bzl (IB)
15/2. HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- NHBzl (IIC) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro-(4OH)-2Nal-NHBzl (IC)
15/3. HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me>(CH2)2Ph (IID) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro-(4OH)-2Nal-N(Me)-(CH2)2Ph (ID)
15/4. HCI.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)-BzKm-F) (HE) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro-(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl(m-F) (IE)
15/5. HCI.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)-BzKo-F) (IIF) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro-(40H)-2Nal-N(Me)Bzl(o-F) (IF)
15/6. HCl.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- NH(CH2)2Ph (IIG) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro(4OH)-2Nal-NH(CH2)2Ph (IG)
15/7. HCI.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Bzl)-(CH2)2OAc (IU) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro(40H)-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2OAc (Π)
15/8. HCl.H-(2S.4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)-BzKp-F) (IIH) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl(p-F) (IH)
16. TFA.H-(2S.4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)Bz) (HA) 1 -Meti 1-1 H-indol-2-il-CO-(2S,4R)Pro(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl (IK)
17/1. TFA.H-(2S,4R)-Pro<4OH)-2Nal- N(Me)Bzl (HA) Benzofurán-2-il-CO-(2S,4R)-Pro- (4OH)-2Nal-N(Me)Bzl (IL)
17/2. TFA.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)Bzl (IIA) 1 -Izopropil-1 H-indol-3-il-CO(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl (IM)
17/3. TFA. H-(2S ,4R)-Pro(4OH)-2NalN(Me)Bzl (IIA) 1 H-Indazol-3-il-CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-N(Me)Bzl (IN)
18. Boc-(2S,4R)-Pro(4OMe)-2Nal- NíMeJBzl (X1AA) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro(4OMe)-2Nal-N(Me)Bzl (IAA)
19. TFA.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)Bzl (HA) lH-lndol-3-il-CO-(2S,4R)-Pro(40H)- 2Nal-N(Me)Bzl (IO)
20. TFA.H-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal- N(Me)Bzl (IIA) Fenil-CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(4OH)- 2Nal-N(Me)Bzl (IP)
21. TFA. H-(2S ,4R)-Pro(4OH)-2NalN(Me)Bzl (IIA) Fenil-CH=CHSO2-(2S,4R)-Pro(4OH)- 2Nal-N(Me)Bzl (IQ)
22. 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S,4R)Pro-(4OH)-2Nal-N(Bzl)(CH2)2OAc (U) 1 -Metil-1 H-indol-3-il-CO-(2S.4R)Pro(4OH)-2Nal-N(Bzl)-(CH2)2OH (IR)
I. példa
2,0 g (IVA) képletű vegyület 30 ml víz és 30 ml aceton elegyével készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,94 ml trietil-amint. A kapott oldathoz hozzáadjuk 2.43 g di-tercier-butil-dikarbonát 10 ml acetonnal készült oldatát, és az oldatot 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt további 0,4 g di-tercier-butil-dikarbonálot adunk hozzá. Ezt követően az acélom ledesztilláljuk, a maradék elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot etil-acetáttal egyszer mossuk. Utána a vizes részt 6 normál sósav hozzáadásával pH = 2-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Ezt az etil-acetátos részt vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, majd kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 2.46 g (VIA) képletű vegyületet kapunk, op.: 91-93 °C.
HU 211 558 A9
IR-spektrum (nujol): 3390, 1720, 1690, 1520, 1274,
1250, ínOcm-'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,28 (9H, s),
3,00 (IH. ABq dublettje, J = 13,7 Hz és 10,1 Hz),
3.20 (IH, ABq dublettje, J = 13,7 Hz és 4,7 Hz),
4.20 (IH, m), 7,16 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 (IH, m).
2. példa
1,34 g (VIA) képletű vegyület, 0,49 ml N-metil-benzil-amin és 0,51 g N-hidroxi-benzotriazol 30 ml diklórmetánnal készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 0,95 g l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidrokloridot. A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vízzel, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően megint vízzel, és végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Utána az elegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk. és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1.74 g (VIIIA) képletű vegyületet kapunk. IR-spektrum (CHC1,): 3300, 1710, 1640, 1490.
1170 cm-1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,22 és 1,32 (9H. s). 2,76 és 2,87 (3H. s), 2,9-3,2 (2H. m).
4,6-4.8 (3H, m). 6.9-8,0 (13H, m).
3. példa
1.74 g (VIIIA) képletű vegyület 17 ml diklór-metánnal készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 17 ml 4 normál, 1,4-dioxános sósav-odatot, és az így kapott oldatot 5 percig ugyanezen a hőmérséklelen keverjük. Utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot félórán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben további 8.4 ml 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldatot adunk hozzá. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük. és csökkentett nyomáson, nátrium-hidroxid fölött szárítjuk. így módon 1,54 g (IXA) képletű vegyületet kapunk, op.: 141-145 °C.
IR-spektrum (nujol): 3320, 2700, 1660, 1605, 1580,
1495, 1280 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dft, delta): 2,65 és 2,71 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m), 4,09, 4,59 és 4,35, 4,56 (2H. két ABq rendszer, J = 16.2 Hz, illetve 14,9
Hz), 4.7-4,8 UH, m), 7,0-7,25 (5H, m), 7,35-7,6 (3H, m), 7,8-8.00 (4H, m), 8,51 (3H. s).
4. példa
1.5 g (IXA) képletű vegyület, 0,98 g Boc-(2S,4R)Pro(40H)-OH és 0,57 g N-hidroxi-benzotriazol 40 ml diklór-metán és 5 ml dimetil-formamid elegyével készült. és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 0,77 ml l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően ismét vízzel, és végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában 1,74 g (XIA) képletű vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHCl,): 3320, 3250, 1690 (sh), 1680,
1640, 1500, 1160 cm-'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d$, delta): 1,19 és 1,39 (9H, s), 1,75-2,05 (2H, m), 2,5-2,9 (3H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 4,1-5,2 (6H, m), 6,95-7,3 (5H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,75-7,95 (4H, m), 8,6-8,7 (IH, m).
5. példa
1,07 g (XIA) képletű vegyület 11 ml diklór-metánnal készült, jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 8.2 ml 4 normál, 1,4-dioxános sósav-oldatot. A kapott oldatot 5 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 0,90 g (IIA) képletű vegyületet kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3330, 2700, 1670 (sh), 1640,
1550 cm'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH. m), 2.2-2.4 (IH, m), 2,78 és 2,85 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,6 (4H, m), 5,0-5,2 (IH, m), 5,555.6 (IH. m). 6,9-8,0 (13H, m), 9,24 (IH, d, J = 7,6
Hz).
6. példa
A (VIB) képletű vegyületet a (IVB) képletű vegyületből kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, op.: 90-91 °C.
IR-spektrum (nujol): 3370, 1730, 1660, 1400, 1250,
1165 cm-1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,28 (9H, s),
3,20 (1H, dd. I = 24,4 Hz és 10,4 Hz), 3,59 (1H, dd,
J = 17,8 Hz és 3,9 Hz), 4.16-4,27 (IH, m). 7,26 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7,38-8,13 (7H, m), 12,75 (IH, brs).
7. példa
A fenti táblázatban megadott képletű terméket a 2. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (CHCI,): 3310, 2995, 1705, 1640,
1490, 1365, 1250 cm-'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d(,. delta): 1,21 és 1,34 (9H, s), 2,53 és 2,71 (3H, s), 3,3-3,45 (2H, m),
4,2-4,45 (2H. m), 4,75-4,95 (IH. m), 6.95-8,2 (13H. m).
2) Op.: 161-163 °C.
IR-spektrum (nujol): 3360, 1650, 1660, 1530, 1305,
1245, 1185 cm-'.
Ή-NMR-speklrum (DMSO-d6. delta): 1,28 (9H. s),
2.99 (IH. dd. J = 13,1 Hz és 9.2 Hz). 3,14 (IH, dd,
HU 211 558 A9
J = 13,1 Hz és 5,5 Hz), 4,2-4,4 (3H, m), 7,05-7,25 (6H. m). 7,4-7,55 (3H, m), 7,7-7,9 (4H, m), 8,45 (IH, t, J = 5,8 Hz).
Tómegspektrum: M+l = 404.
3) IR-spektrum (CHCI,): 3450, 3310, 1705, 1635,
1605, 1365 cm-1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,1-1,35 (9H, m), 2,55-3,0 (4H, m), 2,77 és 2,84 (3H, s), 3,2-3,7 (2H, m), 4,5-4,7 (IH, m), 7,05-7,95 (13H, m).
4) IR-spektrum (CHCI,): 3320, 1705, 1640,1595 cm-'. ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,15-1,4 (9H,
m), 2,75-3,2 (5H, m), 4,3-4,85 (3H, m), 6,8-7,65 (8H, m), 7,7-7,9 (4H, m).
5) IR-spektrum (CHC13): 3450. 3320, 1710, 1640, 1590, 1365 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,1-1,4 (9H, m), 2,79 és 2,94 (3H, s), 2,8-3,15 (2H, m), 4,454,85 (3H, m), 6,8-7,6 (8H, m), 7,65-7,95 (4H, m).
6) Op.: 122-123 °C.
IR-spektrum (nujol): 3350, 1690. 1650, 1525, 1320. 1270 cm-'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,26 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,8-3,] (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 4,15-4,3 (IH, m), 6,92 (IH, d, J = 8,48 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,7-7,9 (4H. m), 7,95-8,1 (IH, m).
7) IR-spektrum (CHCI,): 3470, 3330, 1710, 1645, 1610. 1370 cm-'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,15-1,4 (9H, m), 2,7-3.2 (5H, m), 4,35-4,85 (3H. m), 6,85-8,0 (12H. m).
8. példa
A (VIA) képletű vegyületet feloldjuk 35 ml diklórmetánban. és az oldathoz hozzáadunk 0,90 ml N-metilmorfolint. A kapott oldatot -22 - -20 °C hőmérsékletre hűtjük. és ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,04 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 2 ml diklórmetánnal készült oldatát. Ezután az oldatot negyedórán át -25 —20 °C hőmérsékleten keverjük, majd -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és egyszerre hozzáadjuk 1,21 g N-benzil-etanol-amin 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet 2 órán át keverjük, ezalatt az elegy hőmérséklete 20 °C-ra emelkedik. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vízzel, utána nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően vízzel, majd 0,5 normál sósavval, és végül nátrium-kloridoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98,5:1,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,69 g (VIIII) képletű vegyületet kapunk. IR-spektrum (CHCI,): 3430, 3300, 1700, 1630cm-'.
Tömegspektrum: (m/e) = 448.
9. példa
2.65 g (VIII I) képletű vegyület és 4,67 g piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,928 g acetil-kloridot. A beadagolás után az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vízzel, utána 0,5 normál sósavval, ezután nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd végül nátrium-kloridodattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva, olaj formájában 2,82 g (VIIIJ) képletű vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 3330, 1742,1710, 1640cm-'.
10. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a
3. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (nujol): 3495, 1645, 1625, 1510, 1495,
1265 cm-'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 3,2-3,45 (IH, m), 3,36 (3H. s), 3,87 (IH, dd, J = 8,6 Hz és 4,3 Hz), 4,28 (2H, s), 4,64 (IH, dd, J = 7,4 Hz és 4,4 Hz). 6,75-8,15 (12H, m), 8,73 (2H, br s).
2) Op.: 183-185 °C.
IR-spektrum (nujol): 3430, 1675, 1600, 1575, 1545, 1250,1160 cm-’.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 3,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4.1-4,25 (2H, m), 4,36 (IH, dd, J = 15,1 Hz és 6,4 Hz), 6,9-7,2 (5H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,95 (4H, m), 8,48 (3H, br s), 9,05 (IH, l,J = 5,7 Hz).
3) IR-spektrum (CHCI,): 3500-3350, 1650, 1600, 1550 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,3-2,8 (5H, m), 3,05-3,70 (4H, m), 4,55-4,7 (IH. m), 7,1-7,6 és 7,7-8,0 (12H, m), 8,42 (3H, br s).
4) IR-spektrum (CHCI,): 3420, 1785, 1655, 1640, 1620, 1595 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,67 és 2,71 (3H, s), 3,15-3,4 (2H, m), 4,05-4,85 (3H, m). 6,88,0 (1 IH, m), 8,51 (3H, brs).
5) IR-spektrum (CHCI,): 3500-3350, 1785, 16551645, 1600, 1585, 1370 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé, delta): 2,71 (3H, s),
3,1-3,4 (2H, m), 4,1-4,9 (3H. m), 6,85-8,0 (11H, m), 8,52 (3H, br s).
6) IR-spektrum (CHCI3): 3450-3150, 1665, 1600, 1455, 1370, 1120 cm1'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d5, delta): 2,45-2,7 (2H, m), 3,1-3.5 (4H, m), 4,07 (IH, t, J = 6,7 Hz), 7,05-7,6 (8H, m), 7,7-7,95 (4H, m), 8,38 (3H, br s), 8,7-8,8 (IH, m).
7) Op.: 145 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3450, 1650, 1605, 1510, 1285, 1225 cm-1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,64 és 2,69 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m), 4,05-4,85 (3H, m), 6,857,1 és 7,35-8,0 (1 IH, m), 8,53 (3H, br s).
8) IR-spektrum (CHCI,): 3450-3370, 1740, 1650. 1600, 1365 cm'.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,89 és 1,96 (3H. s). 3,0-3,8 (6H, m), 3,9-4,9 (3H, m), 7,0-7,6 (8H, m). 7,7-8,0 (4H, m), 8,55 (2H, br s).
HU 211 558 A9
11. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a
4. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (neat): 3300, 1690, 1640 cm-1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,18 (s) és 1,39 (s) (9H), 1,5-1,8 (IH, m), 1,9-2,3 (IH, m), 2,7-2,9 (3H, m), 2,9-3.3 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,7-3,9 (IH, m), 4,0-5.2 (4H, m), 6,8-7,3 (5H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m), 8,4-8,5 (IH, m).
2) IR-spektrum (CHCI,): 3420, 3300, 1680, 1630, 1520, 1490, 1400 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,32 és 1,41 (9H, s), 1,6-1,8 (IH, m), 1,8-2,0 (IH, m), 2,44, 2,66 és 2,74 (3H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 4,15-4,60 és
4.9- 5,3 (6H, m), 6,70-8,60 (13H, m).
3) Op.: 205 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3400, 3350, 3280, 3100, 1680, 1645, 1570, 1290, 1170 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,08 és 1,34 (9H. s). 1.5-1.8 (IH, m), 1.8-2,05 (IH, m), 2,953.5 (4H, m). 4,05-4,4 és 4,45-4,8 és 4,9-5,0 (6H. m). 7.0-7,25 (5H. m). 7.35-7.5 (3H, m), 7,7-7,9 (4H. m), 8,1-8.3 (IH, m). 8,5-8,6 (IH, m). Tömegspektrum: M+l = 517.
4) IR-spektrum (CHCI,): 3420, 3300. 1690-1670, 1630, 1370 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,1-1,25 és 1.3-1.5 (9H, m), 1,55-1,75 (IH, m), 1,75-2.0 (IH. m). 2.5-3.1 és 3.2-3,8 (1 IH. m), 4,0-4.25 (2H, m).
4.9- 5.05 (2H, m), 7,05-7.6 és 7,6-7,9 (12H, m),
8,2-8,4 (IH.m).
5) IR-spektrum (CHCI,): 3450-3250. 1700-1655. 1645, 1595 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1.1-1,4 (9H. m). 1.55-1.75 (IH. m), 1,8-2,0 (IH. m), 2,7-3.5 (7H. m), 4,1-5,2 (6H, m), 6,7-7,3 és 7,4-7.6 és 7,7-7,9 (1 IH, m), 8,4-8,5 (IH, m).
6) IR-spektrum (CHCI,): 3450-3300, 1690-1630, 1640. 1370, 1160 cm-'1.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,1-1,45 (9H. m), 1,6-1.8 (IH. m). 1,85-2.05 (IH, m), 2.7-3.5 (7H, m), 4.1-4,7 és 4,9-5,2 (6H, m), 6,7-7,9 (1 IH, m), 8,35-8,5 (IH, m).
7) Op.: 202-203 °C.
IR-spektrum (nujol): 3360, 3270, 3070, 1665, 1635, 1535, 1420. 1285, 1170 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,07 és 1,40 (9H. s), 1.5-1,75 (IH. m), 1,8-2,0 (IH. m), 2,552.7 (2H, m). 2,9-3,4 (6H, m), 4,0-4.2 és 4.25-4.65 (3H, m), 4,93 (IH, dd, J = 9,78 Hz és 6,43 Hz). 7,1-7,55 és 7,65-8,2 (14H, m).
8) IR-spektrum (CHCI,): 3450-3300. 1690-1670, 1640. 1370. 1160 cm '.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1.0-1,5 (9H. m). 1,6-1,8 (IH. m), 1,85-2.05 (IH, m), 2,7-2,9 (3H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 4,1-5.2 (6H, m), 6,87.05 és 7,4-7,95 (UH. m). 8,35-8.5 (IH, m).
9) IR-spektrum (CHCI,): 3450-3430. 1740, 16951680. 1365, 1160 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,1-1.5 (9H,
m), 1,5-1,75 (IH, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,9-3,9 (8H, m), 3,9-5,2 (6H, m), 6,95-8,0 (12H, m), 8,48.5 (IH, ml.
12. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket az
5. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (CHClj): 3350-3200, 3050, 1685, 1645-1630, 1550, 1495, 1450 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-t^, delta): 1,60-1,90 (IH, m), 2,15-2,40 (IH, m), 2,39 és 2,69 (3H, m), 3,0-3,6 (4H, m), 4,1-4,5 és 5,1-6,75 (6H, m), 6,98,35 és 9,3-9,4 (12H, m), 8,71 (IH, br s), 10,18 (IH, br s).
2) Op.: 250 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3300, 2700, 1665, 1650, 1560, 1295, 1255 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d5, delta): 1,75-1,95 (IH, m), 2,25-2,4 (IH, m). 3,0-3,5 (4H, m), 4,15-4,45 (4H, m), 4.65-4,8 (IH, m), 5,52 (lH.br s), 7,0-7,2 (5H, m). 7,45-7,55 (3H. m), 7,75-7,9 (4H, m), 8,56 (IH, br s), 8,74 (IH, t, J = 5,9 Hz), 9,04 (IH, d, J = 8.1 Hz), 9.83 (lH.br s).
3) IR-spektrum (CHCI,): 3400-3200, 1680, 1630cm-'. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH,
m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,75 (2H, m), 2,79 és 2,83 (3H, s), 2,95-3,2 és 3,2-4,7 (6H, m), 4,2-4,45 és
4,9-5,1 (4H. m). 7.05-7,55 és 7,65-8,0 (12H, m),
8.6 (IH, br s). 9,1-9,25 (IH, m), 9,97 (IH, br s).
4) IR-spektrum (CHCI,): 3400-3200, 1680, 1640, 1590 cm-'.
Ή-NMR-spekirum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 2,2-2.4 (IH, m), 2,78 és 2,88 (3H, m), 3,0-3,4 (4H, mi. 4.2-1.75 és 5,0-5.2 és 5,5-5.7 (6H. m),
6.8- 7,95 (UH. m), 8,6 (IH, br s), 9,26 (IH, d, J =
7.6 Hz), 9,95 (IH, brs).
5) IR-spektrum (CHCI,): 3350-3200, 1680, 1640, 1550 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH, m). 2.2-2,4 (IH, m), 2,8 és 2,92 (3H, s), 3,0-3,5 (4H, m). 4,2-4,85 és 5,0-5,2 (6H, m), 6,7-7,95 (11H, m), 8,6 (IH, br s), 9,26 (IH, d, J = 7,72 Hz), 10,05 (IH, brs).
6) Op.: 259-261 °C.
IR-spektrum (nujol): 3300, 2700, 1670, 1645, 1555, 1290. 1250 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6. delta): 1,7-1,9 (IH. m). 2,25-2.4 (IH. m), 2.65 (2H, t, J = 7.12 Hz),
2.9- 3,45 (6H. m), 4,2-1,7 (3H, m), 5,54 (IH, d, J = 2,91 Hz). 7,1-7,55 és 7,7-7,9 (12H, m), 8,5-8,7 (2H, m), 8,97 (IH, d, J = 8,24 Hz), 9,9 (IH, s).
7) IR-spektrum (CHCI,): 3400-3220. 1680, 1640, 1610, 1225 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,75-1,9 (IH, m), 2.2-2.4 (IH, m), 2,75 és 2,84 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m). 4.2—4.65 és 5,1-5,7 (6H, m), 6,8-7,1 és 7,3-7.95 (UH, m). 8.62 (IH, br s), 9,25 (IH, d, J = 7,47 Hz), 9.93 (IH. br s).
8) IR-spektrum (CHCI,): 3320-3180, 1740. 1685, 1640, 1365 cm-'.
HU 211 558 A9
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d^ delta): 1,7-2,0 (4H, m),
2,1-2,4 (IH, m), 3,0-3,7 és 4,0-4,2 (8H, m), 4,25-5,7 (6H, m), 7,0-8,0 (12H, m), 8,6 (IH, br s), 9,2-9,35 (IH. m), 9,94 (IH, brs).
13. példa
10,0 g (XIA) képletű vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat. A kapott oldatot félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml dietil-éter hozzáadásával kikristályosítjuk, majd a szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon trifluor-ecetsavas só formájában 9,26 g (UA) képletű vegyületet kapunk, op.: 157-159 °C.
IR-spektrum (nujol): 3400, 3330, 3150, 1670, 1625,
1565, 1495. 1200 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,95 (IH, m), 2,2-2,45 (IH, m), 2,79 és 2,87 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m). 4,2-4,7 és 5,0-5,15 (6H, m), 6,9-8,0 és 9,15-9,3 (12H. m), 8,65 (IH, br s), 9,17 (IH, br s).
14. példa
0,33 g l-metil-lH-indol-3-karbonsav, 0,88 g sósavas só formájában levő (IIA) képletű vegyület és 0,25 g N-hidroxi-benzotriazol jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 0,34 ml l-etil-3-(3’-dimetil-aminopropil)-karbodiimidet. A kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően megint vízzel, és végül vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledeszti Hálása után a maradékot egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. eluensként kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Utána a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, a szilárd terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 0,66 g (IA) képletű vegyületet kapunk, op.: >115 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3430, 3300, 1656, 1640, 1600,
1574, 1535 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-2,2 (2H, m), 2,71 és 2,80 (3H, s), 3,0-3,25 (2H, m), 3,6-3,7 (IH, m), 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (IH, m), 4.2A.55 (3H, m), 4,65-4,8 (IH. m), 5,0-5,2 (2H, m), 6,97,3 (7H, m), 7,4-7.55 (4H, m), 7,7-7,9 (5H, m), 8,08 (IH, d, J = 7,4 Hz), 8,5-8,6 (IH, m).
Analízis a C36H36N4O4.H2O képlet alapján:
számított: ’ C: 72,27, H:6,31, N: 9,23;
talált: C: 72,17, H: 6,42, N: 9,04.
15. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a
14. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (CHC1,): 3420-3300. 3005, 1645,
1630, 1595, 1530. 1470, 1370 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,6-1,9 (IH, m), 1,9-2,15 (IH, m), 2,42 és 2,63 (3H, s), 3,35-4,0 (4H, m). 3,87 (3H, s), 4.2A.4 (3H, m), 4,6-5,3 (3H, m), 6,7-8,15 (17H, m), 8,54 (IH, br s).
2) Op.: 213-215 °C.
IR-spektrum (nujol): 3280, 1660, 1635, 1590, 1570, 1535, 1340, 1250, 1225 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta), 1,65-1,85 (IH, m), 1,85-2,05 (IH, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,6-4,4 (5H, m), 3,86 (3H, s), 4,5A,7 (2H, m), 5,04 (IH, d, J = 3,3 Hz), 7,0-7,3 (7H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 7,7-8,0 (5H, m), 8,09 (IH, d, J = 7,7 Hz), 8,2-8,45 (2H, m).
3) Op.: 130-134 °C.
IR-spektrum (nujol): 3400, 3270, 3070, 1650, 1630, 1600, 1565, 1535, 1320 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé, delta): 1,7-1,9 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,72 és 2,78 (3H. s), 2,9-3,7 (6H, m), 3,84 (3H, m), 4,15-4,3 (IH, m), 4,6-4,8 (IH, m), 4,95-5,05 (2H, m), 7,07,55 (11H, m), 7,75-7,9 (5H, m), 8,0-8,1 (IH, m), 8.3-8,5 OH. m).
4) Op.: 129 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3420, 3290, 3060, 1655, 1625. 1600, 1560, 1535. 1320 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH, m),
1.9- 2,1 (IH, m), 2,71 és 2,82 (3H, s), 3,0-3,4 (2H, m), 3,6-3,7 (IH, m), 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (IH, m),
4,2-5,2 (6H, m), 6,8-8,1 (16H, m), 8,5-8,6 (IH, m).
5) Op.: 134-136 °C.
IR-spektrum (nujol): 3380, 3060, 1685, 1655, 1590, 1545, 1335, 1250 cm-'.
'H-NMR-spektrum <DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH, m),
1.9- 2,1 OH, m), 2,72 és 2,87 (3H, s), 3,1-3,45 (2H, m), 3,6-3,75 (IH, m), 3,8-4,0 (IH, m), 3,85 (3H, s),
4,2-5,2 (6H, m), 6,8-8,2 (16H, m), 8,53 (IH, brs).
6) Op.: 195-197 °C.
IR-spektrum (nujol): 3350, 3270, 3100, 1660, 1630, 1590. 1570, 1535, 1310, 1245 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d5, delta): 1,65-1,85 (IH, m), 1,85-2,0 (IH. m), 2,45-2,6 (2H, m), 3,0-3,35 (4H, m), 3,65-4,1 (2H, m). 3,88 (3H, s), 4,25-4,6 (3H, m), 5,05 (IH, d, J = 3,13 Hz), 7,0-7,6 (11H, m), 7,45-8,05 (6H, m), 8,15-8,25 (2H, m).
7) IR-spektrum (CHC1,): 3450-3320, 1745, 16501635, 1375 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (IH, m), 3,0-4,1 (11H, m), 4,2-5,2 (6H, m), 6,9-7,95 (16H, m), 8,0-8,15 (IH, m),
8,5-8,65 (1H, m).
8) Op.: 105 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3450, 3270, 1665, 1640, 1605, 1575, 1535. 1510, 1245 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH, m). 1,9-2,1 (IH, m), 2,68 és 2,80 (3H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,6-4,0 (2H, m), 3,86 (3H, s). 4,2-5,15 (6H, m) 6,65-8,15 (16H, irt), 8,4-8,6 (IH, m).
16. példa
225 mg 1-metil-lH-indol-2-karbonsav és 173 mg
N-hidroxi-benzotriazol 10 ml diklór-metánnal készült
HU 211 558 A9 szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 246 mg l-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, majd a kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.
Egy másik lombikban 100 mg (IIA) képletű vegyületet feloldunk 10 ml diklór-metánban, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,20 ml trietil-amint. A kapott oldatot negyedórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon elkészített oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,05 ml trietilamint, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, és végül nátrium-klorid-oldattal mossuk. majd magnézium-szylfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot aceton hozzáadásával kristályosítjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,47 g (IK) képletű vegyületet kapunk, op.: 183,0-184,0 °C. IR-spektrum (nujol): 3350. 3275, 3110. 1670, 1640.
1577, 1530, 1495. 1465, 1355, 1340. 1318, 813,
735, 693 cm-'.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-dé. delta): 1.65-2.20 (2H. m). 2.730. 2.822 (3H. s), 3,00-3.40 (2H, m), 3,503.95 (2H. m). 3.756. 3,827 (3H. s). 4.05-5,20 (6H, m). 6.05-7.90 (17H. m). 8.50-8,65 (IH, m). Analízis a C(6H,6N4O4 képlet alapján:
számított: C: 73,45. H: 6,16. N: 9,52;
talált: C: 73.44. H: 6.17, N: 9.50.
17. példa
A fenti táblázatban megadott képletű termékeket a
16. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
1) IR-spektrum (CHC1,): 3300. 3000. 1630, 1560. 1450, 1420 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-1,9 (IH. m). 2,2-2,4 (1H. m), 2,6-2,8 (3H. m). 3.0-3.3 (2H. m). 3.36 (IH, m), 3,67 (IH, m). 3.8-5,2 (6H, m). 6,8-7,9 (17H, m). 8,65-8,85 (IH, m).
2) Op.: 111-114 °C.
IR-spektrum (nujol): 3420, 3280, 1655, 1630, 1600. 1530, 1225 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta): 1,51 (6H. br s), 1.7-2.1 (2H. m). 2,7-2,9 (3H, m). 3.0-3.3 (2H. m).
3.6- 3.75 (IH, m). 3.9-4,1 (IH. m), 4.2-4,55 (3H. m), 4,7-5,2 (4H, m), 6,9-7,3 (7H. m), 7,4-7,95 (9H, m), 8,07 (IH. m), 8,55 (IH, m).
Analízis a C38H40N4O4 képlet alapján: számított: C: 74,00, H: 6,54, N: 9,08;
talált: C: 73,53. H: 6,48, N: 8,95.
3) Op.: 219-222 °C.
IR-spektrum (nujol): 3460, 3250, 3100, 1678. 1640.
1570 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6. delta): 1,8-2.1 (2H, m).
2.6- 2.9 (3H. m), 3.1-3,3 (2H, m), 3,7^4.2 (2H. m).
4,2-4.8 (3H. m). 5,0-5.4 (3H. m), 6,7-7,9 (15H, m).
8.2 (IH, m). 8,65 (IH. m), 13,6 (IH, br s).
18. példa
Az (IAA) képletű vegyületet a (XIAA) képletű vegyületből kiindulva, és először az 5. példában leírt módon, majd ezután a 14. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
IR-spektrum (nujol): 3300, 1635, 1610, 1535 cm-'. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,7-2,0 (IH,
m), 2,0-2,3 (IH, m), 2,71 (s) és 2,81 (s) (3H),
2,9-3,3 (2H, m), 3,13 (s) és 3,15 (s) (3H), 3,7-4,0 (6H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 4,9-5,2 (IH, m), 6,8-7,3 (7H, m). 7,3-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (5H, m), 8,0-8,1 (lH.rn), 8,4-8,7 (lH,m).
19. példa
0,5 g (I1A) képletű vegyület diklór-metánnal készült, és jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk először 0,68 ml bisz(trimetil-szilil)-acelamidot, majd 0,20 g indol-3-karbonil-kloridot. A kapott oldatot 1 órán ál ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és ezalatt három, 0,20, 0,08 g és 0,20 g tömegű részletben további indol-3-karbonil-kloridot. valamint 0.3 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofúránban, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 1 ml 1 normál sósavat. A kapott oldatot negyedórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, a szerves részt először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként először etilacetátot, majd kloroform, metanol és etil-acetát 4:1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában 0,28 g (IO) képletű vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol): 3275, 1630, 1530 cm1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé, delta): 1,65-2,00 (2H,
m), 2,708, 2,809 (3H, s), 3,00-3,25 (2H, m), 3,604,00 (2H, m), 4.20-5,20 (6H, m), 6,80-8,10 (17H, m), 8.40-8.60 (IH, br s), 11,60 (IH, s).
20. példa
1,0 g (IIA) képletű vegyület 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,51 ml trietil-amint és 0.31 g cinnamoil-kloridot. A kapott oldatot 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves részt először vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldaltal. utána vízzel, ezután 0,5 normál sósavval, ezt követően ismét vízzel, és végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 50 g szilikagéllel töltötl oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 40:1 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon 0,66 g (IP) képletű vegyületet kapunk.
HU 211 558 A9
IR-spektrum (CHC13): 3400, 3300, 3000, 1640, 1600, 1545, 1495, 1450, 1420 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d„, delta): 1,6-2,3 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 4,2-5,2 (6H, m), 6,65-7,9 (19H, m), 8,45-8,6 és 8,9-9,05 (IH, m).
21. példa
Az (IQ) képletű vegyületet a 20. példában leírt módon eljárva állítjuk elő.
IR-spektrum (CHC13): 3400, 1635, 1510, 1490, 1450, 1340, 1145 cm-1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,6-1,8 (IH, m), 1,8-2,0 (IH, m), 2,77 és 2,86 (3H, s), 3,0-3,35 (3H, m), 3,45-3,65 (IH, m), 4,1-4,7 és 4,95-5,2 (6H, m), 6,95-7,9 (19H, m), 8,4-8,55 (IH, m).
22. példa
0,72 g (IJ) képletű vegyület 15 ml metanollal készült, ésjeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 1,1 ml I normál nátrium-hídroxid-oldatot, és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a terméket etil-acetátba átrázzuk, és a szerves részt először vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk, kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 0,60 g (IR) képletű vegyületet kapunk, op.: 115 °C (bomlik).

Claims (15)

  1. A következő, szerződéses országokra vonatkozó igénypontok:
    AT, BE. CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, NL, SE
    1. Az (I) általános képletű vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a képletben
    R1 jelentése valamely arilcsoport, mint fenil-, tőül-, xilil-, mezitil-, kumenil-, naftil- vagy (II) általános képletű csoport,
    X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és Z jelentése oxigénatom vagy N-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése hidroxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilkarboxil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-(rövidszénláncúj-alkilcsoport, rövidszénláncú alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, amino-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport vagy védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport.
    R4 jelentése fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy monovagy di- vagy tri-halofenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,
    A jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport és
    Y jelentése vegyértékkötés vagy rövidszénlánú alkeniléncsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
    R1 jelentése fenil-, benzofuril-, indazolil-, indolilvagy 1 -(rövidszénláncú)-alkil-indolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy acil-oxi-(rövidszénláncúj-alkilcsoport és
    R4 jeletnése fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy halo-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy általános képletében
    R1 jelentése benzofuril-, indazolil-, indolil- vagy l-(rövidszénláncú)-alkil-indolilcsoport,
    A jelentése karbonilcsoport és
    Y jelentése vegyértékkötés.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy általános képletében
    R1 jelentése benzofuril-, indazolil-, indolil-, 1-metilindolil- vagy 1 -izopropil-indolilcsoport,
    R2 jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-etil- vagy acetoxi-etil-csoport,
    R4 jelentése benzil-, fenetil-, ο-fluor-benzil-, m-fluorbenzil- vagy p-fluor-benzil-csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (III), (IV) vagy (V) képletű.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy általános képletében
    R1 jelentése fenilcsoport,
    A jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport és
    Y jelentése rövidszénláncú alkeniléncsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy általános képletében
    R2 jelentése hidroxicsoport,
    R'3 jelentése metilcsoport,
    R4 jelentése benzilcsoport és
    Y jelentése viniléncsoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (VI) vagy (VII) képletű.
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű - ahol
    R1 jelentése fenil-, tolil-, xilil-, mezitil-, kumenil- vagy naftilcsoport vagy (II) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom és Z jelentése oxigénatom vagy N-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése hidroxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilkarboxi-(rövidszénláncú)-alkil-, védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-, karbamoil-(rövidszénláncú)alkil, rövidszénláncú alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-, amino-(rövidszénláncú)-alkil-karba15
    HU 211 558 A9 moil-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilvagy védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,
    R4 jelentése fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy monovagy di- vagy tri-halo-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,
    A jelentése karbonil- vagy szulfocsoport, és Y jelentése vegyértékkötés vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport - vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) valamely (Vili) általános képletű vegyületet ahol az R\ R3 és R4 szubsztituensek mindegyikének jelentése a fennti - vagy iminocsoporton lévő származékukat vagy sójukat valamely (Díj általános képletű ahol az R1, A és Y szubsztituensek mindegyikének jelentése a fenti - vegyülettel vagy annak karboxivagy szulfocsoporton lévő reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk vagy (2) valamely (X) általános képletű - ahol az R1, R2, R4. A és Y szubsztituensek mindegyikének jelentése a fenti és
    R3ajelentése védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport - vegyületből vagy annak sójából az R3a hidroxi-védőcsoportot eltávolítva az olyan (I) általános képletű vegyülethez vagy sójához jutunk, melynek általános képletében az R1, R2, R4, A és Y szubsztituensek jelentése a fenti, és
    R3b jelentése hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport.
  10. 10. Gyógyszekészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal keverünk össze.
  12. 12. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként! alkalmazása.
  13. 13. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása tachikinin-antagonistaként.
  14. 14. Valamely 1 igénypont szerinti vegyület felhasználása P antagonista anyagként.
  15. 15. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása tachikininnel kapcsolatos betegségek kezelésére.
HU95P/P00376P 1989-12-22 1995-06-22 Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same HU211558A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898929070A GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1989-12-22 Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211558A9 true HU211558A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10668423

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908443A HUT56581A (en) 1989-12-22 1990-12-21 Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00376P HU211558A9 (en) 1989-12-22 1995-06-22 Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908443A HUT56581A (en) 1989-12-22 1990-12-21 Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5468731A (hu)
EP (1) EP0443132B1 (hu)
JP (1) JP2560919B2 (hu)
KR (1) KR0180223B1 (hu)
CN (2) CN1034869C (hu)
AT (1) ATE98651T1 (hu)
AU (1) AU640185B2 (hu)
CA (1) CA2032864C (hu)
DE (1) DE69005286T2 (hu)
DK (1) DK0443132T3 (hu)
ES (1) ES2060910T3 (hu)
FI (1) FI93548C (hu)
GB (1) GB8929070D0 (hu)
HK (1) HK18696A (hu)
HU (2) HUT56581A (hu)
IE (1) IE64570B1 (hu)
NO (1) NO177535C (hu)
PT (1) PT96324B (hu)
RU (1) RU2055078C1 (hu)
UA (1) UA27254C2 (hu)
ZA (1) ZA909901B (hu)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420297A (en) * 1990-10-24 1995-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptides having substance P antagonistic activity
US5610140A (en) * 1991-04-01 1997-03-11 Cortech, Inc. Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity
EP0593559A1 (en) * 1991-07-05 1994-04-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5654400A (en) * 1991-10-04 1997-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity
DK0613458T3 (da) * 1991-11-12 1998-02-09 Pfizer Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister
GB9200535D0 (en) * 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
EP1000930A3 (en) * 1992-08-13 2003-10-29 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
DE4243496A1 (de) * 1992-09-03 1994-03-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CZ127694A3 (en) * 1992-09-03 1994-11-16 Boehringer Ingelheim Kg Novel derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
WO1994020126A1 (en) * 1993-03-03 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of peptides for the manufacture of a medicament
WO1995000536A1 (en) * 1993-06-22 1995-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds
KR960703621A (ko) * 1993-08-10 1996-08-31 후지야마 아키라 경피흡수 제제(Percutaneously absorbable preparation)
CA2174737C (en) * 1993-10-29 2008-04-22 Douglas V. Faller Physiologically stable compositions of butyric acid, and butyric acid salts and derivatives as anti-neoplastic agents
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
ITFI940009A1 (it) * 1994-01-19 1995-07-19 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono.
US5837687A (en) * 1994-03-17 1998-11-17 Fujirebio Inc. Azapeptide derivative
FR2719312B1 (fr) * 1994-04-28 1996-06-14 Adir Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0804463A1 (de) * 1994-05-07 1997-11-05 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
US5966295A (en) * 1994-12-27 1999-10-12 Autonics Corporation Convertible flush or exposure type terminal board of control device
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
GB9700597D0 (en) * 1997-01-14 1997-03-05 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1046650A4 (en) * 1997-12-22 2001-12-19 Ono Pharmaceutical Co PEPTIDES, PROCESS FOR ASSAYING HUMAN PEPSINOGEN II OR HUMAN PEPSIN II, AND ASSAY KIT
CA2324426A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Douglas V. Faller Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis
WO1999064395A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
AU2180600A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Warner-Lambert Company Non-peptide nk1 receptors antagonists
JP2002542151A (ja) 1999-02-18 2002-12-10 科研製薬株式会社 成長ホルモン分泌促進物質としての新規なアミド誘導体
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DE60038185T2 (de) 1999-11-03 2009-02-19 Amr Technology, Inc. Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
KR100960802B1 (ko) 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
EP1713822B1 (en) 2004-01-30 2010-03-17 Medivir AB Hcv ns-3 serine protease inhibitors
AU2005274927B2 (en) 2004-07-15 2011-11-03 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
RS58936B1 (sr) 2007-01-10 2019-08-30 Msd Italia Srl Indazoli supstituisani amidom kao inhibitori poli(adp-riboza)polimeraze (parp)
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010105112A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Detection of short-chain fatty acids in biological samples
MX2011009700A (es) 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
CN102595902B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 阿尔巴尼分子研究公司 7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011072086A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders
US20110245154A1 (en) 2010-03-11 2011-10-06 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN108676800B (zh) 2010-08-17 2022-11-11 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
JP2022536256A (ja) 2019-05-31 2022-08-15 ヴィラクタ サブシディアリー，インク． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いてウイルス関連癌を治療する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223020A (en) * 1979-03-30 1980-09-16 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3818850A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE3913272A1 (de) * 1989-04-22 1990-10-25 Hoechst Ag Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung
DE3913290A1 (de) * 1989-04-22 1990-10-25 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0515681A4 (en) * 1990-02-15 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound

Also Published As

Publication number Publication date
IE64570B1 (en) 1995-08-23
IE904581A1 (en) 1991-07-03
DK0443132T3 (da) 1994-01-24
US5468731A (en) 1995-11-21
NO905572L (no) 1991-06-24
AU640185B2 (en) 1993-08-19
CA2032864A1 (en) 1991-06-23
NO177535C (no) 1995-10-04
JPH04210996A (ja) 1992-08-03
FI93548C (fi) 1995-04-25
CA2032864C (en) 2003-05-06
RU2055078C1 (ru) 1996-02-27
JP2560919B2 (ja) 1996-12-04
EP0443132A1 (en) 1991-08-28
HK18696A (en) 1996-02-09
CN1159949A (zh) 1997-09-24
UA27254C2 (uk) 2000-08-15
PT96324A (pt) 1991-09-30
KR0180223B1 (ko) 1999-04-01
CN1064080A (zh) 1992-09-02
HUT56581A (en) 1991-09-30
HU908443D0 (en) 1991-07-29
FI906204A (fi) 1991-06-23
KR910011891A (ko) 1991-08-07
NO177535B (no) 1995-06-26
DE69005286T2 (de) 1994-04-21
AU6801090A (en) 1991-06-27
FI906204A0 (fi) 1990-12-17
FI93548B (fi) 1995-01-13
EP0443132B1 (en) 1993-12-15
DE69005286D1 (de) 1994-01-27
ES2060910T3 (es) 1994-12-01
ZA909901B (en) 1991-10-30
CN1034869C (zh) 1997-05-14
NO905572D0 (no) 1990-12-21
ATE98651T1 (de) 1994-01-15
GB8929070D0 (en) 1990-02-28
PT96324B (pt) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211558A9 (en) Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
RU2073683C1 (ru) Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин
EP0394989B1 (en) Peptide compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0590152A1 (en) Peptides with tachykinin antagonist activity
EP0640099B1 (en) Peptides having tachykinin antagonist activity
WO1993014113A1 (en) Peptides with tachykinin antagonist activity
IE873383L (en) Phosphinic acid derivatives
JPH02124887A (ja) スピロラクタム誘導体
JP2606528B2 (ja) 新規ペプチド化合物またはその塩類
EP0753004A1 (en) Antagonists of endothelin receptors
WO1995000536A1 (en) Peptide compounds
AU684614B2 (en) New pseudopeptide compounds of neurokinins, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH0625286A (ja) ペプチド化合物