PT96324B

PT96324B - Processo para a preparacao de compostos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96324B
Application number: PT96324A
Authority: PT
Inventors: Masaaki Matsuo; Daijiro Hagiwara; Hiroshi Miyake
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1998-10-30
Also published as: FI93548B; KR0180223B1; UA27254C2; HU908443D0; EP0443132B1; HUT56581A; DK0443132T3; NO177535C; IE64570B1; HU211558A9; KR910011891A; CA2032864C; HK18696A; FI906204A; RU2055078C1; US5468731A; ES2060910T3; DE69005286D1; AU6801090A; NO905572D0

Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Processo para a preparação de compostos peptídicos e de composições farmacêuticas que os contem

A presente invenção refere-se a novos compostos peptídicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção refere-se especialmente a novos compostos peptídicos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem actividades farmacológicas, tais como o antagonismo à taquiquinina, especialmente antagonismo contra a substância P, antagonismo contra a neuroquinina A, antagonismo contra a neuroquinina B e similares, a um processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e ã utilização dos mesmos como um medicamento .

Um dos objectivos da presente invenção consiste em proporcionar compostos peptídicos novos e úteis e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que têm actividades farmacológicas, tais como antagonismo à taquiquinina, especialmente antagonismo contra a substância P, antagonismo contra a neuroquinia A, antagonismo contra a neuroquinina B e similares.

Um outro objectivo da presente invenção ê proporcionar um processo para a preparação dos referidos compostos peptídicos e dos seus sais.

Ê ainda um objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm como ingrediente activo os referidos compostos peptídicos e. os seus sais aceitáveis·.:sob o'ponto de vista farmacêutico.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em utilizar os referidos compostos peptídicos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como antagonistas de taquiquinina, especialmente como antagonistas da substância P, como antagonistas da neuroquinina A ou como antagonistas da neuroquinina B no tratamento ou prevenção de doenças mediadas por taquiquinina, como, por exemplo, doençasdo aparelho respiratório, tais como a asma, bronquite, rinite, tosse, expectoração e outros; doenças do foro oftálmico, tais como conjuntivites,conjuntivites primaveris'e-similares; drenças cutâneas, tais como dermatites de contacto, dermatites atõpicas, urticãria e outras dermatites eczematÓides e similares; doenças inflamatórias, tais como a artrite reumatóide, osteoartrites e similares; dores ou algias (como, por exemplo, enxaquecas, dores de cabeça, dores de dentes, dores cancerosas, dores nas costas, etc.); e similares nos seres humanos ou nos animais.

Os compostos que são objecto da presente invenção podem ser representados pela fórmula geral

na qual R^ representa um grupo arilo ou um grupo de fórmula geral na qual o símbolo X representa um atomo de azoto ou um grupo

CH; e o símbolo Z representa um atomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral N-R^ na qual

R,- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

R₂ representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi inferior,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que pode ter um substituinte ou substituintes adequados, representa um grupo aralquilo (inferior) que pode teri um substituinte ou substituintes adequados, _ . ' . A representa um grupo carbonilo ou sulfonilo, e

Y representa um ponte ou una grupo alcenilo inferior.

De acordo com a presente invenção podem preparar-se os novos compostos peptídicos de fórmula geral (I) de acordo com processos que se ilustram nos esquemas que se seguem.

Processo 1

R₁ - Y - A - OH (III) ou um seu derivado reaotivo no grupo carboxi ou sulfo, ou um seu sal

-* (II) ou um seu derivado reaotivo no grupo imino ou um seu sal

(D ou um seu sal

Processo 2

Remoção do grupo protector de hidroxi em R-.

ou um seu sal em que R^, R^, R^, R^, A e Y Tem os significados definidos antes;

R^_a representa um grupo hidroxialquilo inferior protegido; e R_3b representa um grupo hidroxialquilo inferior.

Os compostos inciais de fórmula geral II são novos e podem preparar-se de acordo com processos que se ilustram nos esquemas :

que se seguem

Processo A

Í^NCHCOOH (IV) ou os seus derivados reactivos no grupo amino ou um seu sal

R, - OH o (V) ou os seus derivados reactivos no grupo carboxi ou um seu sal (1)

R_r-NHCHCOOH o

(VI) (VII) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal ou um seu sal (2)

Ό

X 3

Remoção do grupo protector de amino

ΣΧ -NHCHCON ο X

R (VIII) ou um seu sal

0)

CH₂ r₃

H-NCHCON (IX) ou um seu sal ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal (4) r₇~n-

R,

X

R

CONHCHCON (XI) ou um seu sal

CONHCHCON

Remoção do grupo protector de amino (5)

R,

R.

ou um seu sal

X (II)

em que IL,, R^ ^e ^4 têm ^os significados definidos antes e Rg e R^ representam, cada um, um grupo protector de amino.

Ao longo da presente descrição indicar-se-ão os aminoãcidos, os pêptidos, os grupos protectores, os agentes de condensação, etc., por abreviaturas de acordo com a IUPAC-IUB (Commission on Biological Nomenclature) que se utilizam habitualmente na especialidade .

Para além disso, salvo indicação em contrario os aminoãcidos e os seus resíduos, quando indicados por essas abreviaturas, são compostos e resíduos de configuração L.

Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de iniciais que são objecto'. da presente invenção são sais não tóxicos convencionais e incluem sais de adição de ácido, tais como sais de ãcidos orgânicos (como, por exemplo, acetato, trifluoro acetato, maleato, tartarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, formato, tolueno-sulfonato, etc.), sais de adição de ãcidos inorgânicos (como, por exemplo, cloridrato, bromidrato,iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.) ou sais de aminoãcidos (como, por exemplo, a arginina, o ãcido aspártico, o ãcido glutâmico, etc.) ou sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos (como, por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, etc.) e sais de metais alcalino-terrosos (como, por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.), sais de amónio, sais de bases orgânicas (como, por exemplo, um sal de trimetilamina, um sal de trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.) ou similares.

Nas descrições anteriores e subsequentes da presente especificação, os exemplos e as ilustrações adequadas das diversas definições que a presente invenção abrange no seu âmbito são expli8

cadas em pormenor, a seguir.

termo inferior refere-se â existência de 1 a 6, de preferência de 1 a 4 ãtomos de carbono, salvo indicação em contrário .

Os grupos alquilo inferior adequados podem incluir um grupo de cadeia linear ou ramificada, tal como um grupo metilo, ' etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo e similares, dos quais se dã maior preferência ao grupo metilo.

Os grupos arilo adequados podem englobar os grupos fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo e similares, nos quais os preferenciais são os grupos arilo Cg-C^g ^e ° grupo a que se dã maior preferência ê o grupo fenilo.

Os grupos alcenileno inferior adequados são aqueles que têm de 2 a 6 ãtomos de carbono e podem englobar os grupos vinileno, propenileno e similares, dando-se preferência ao grupo vinileno.

Os grupos alquilo inferior que podem possuir um substituinte ou substituintes adequados, podem englobar um grupo convencional que se utiliza na especialidade, tal como um grçrpo alquilo inferior, tal como se exemplificou anteriormente, um grupo .oarboxialquilo inferior (como, por exemplo, um grupo carboximetilo, um grupo carboxietilo, etc.), grupos carboxialquilo inferior protegidos, tais como grupos carboxialquilo inferior esterifiçados, como, por exemplo, grupos alcoxi (inferior)-carbonilo-alquilo inferior (como, por exemplo, grupos metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etc.), grupos carbamoilalquilo inferior que podem ter um substituinte ou substituintes adequados, tais como grupos carbamoil· alquilo inferior (como, por exemplo, grupos carbamoilmetilo, carbamoiletilo, carbamoilpropilo, etc.) e grupos carbamoilalquilo inferior que têm um substituinte ou substituintes adequados, como, por exemplo,

grupos alquil(inferior)-carbamoilalquilo inferior (como, por exemplo, grupos metilcarbamoilmetilo, etilcarbamoilmetilo, etc.), grupos aminoalquil(inferior)-carbamoilalquilo inferior (como, por exemplo, grupos aminometilcarbamoilmetilo, aminoetilcarbamoilmetilo, etc.), grupos alquil(inferior)-aminoalquilo(inferior)-carbamoiloalquilo inferior (como, por exemplo, grupos dimetilaminometilcarbamoil metilo, dimetilaminoetilcarbamoilmetilo, etc.), grupos alquil(inferior) -aminoalquilo inferior (como, por exemplo, grupos dimetilaminometilo, dimetilaminoetil, etc.), grupos hidroxialquilo inferior (como, por exemplo, grupos hidroximetilo, hidroxietilo, etc.), hidroxialquilo inferior protegidos tais como grupos aciloxialquilo inferior, por exemplo, grupos alcanoiloxi inferior alquilo inferior (como, por exemplo, grupos acetiloxietilo, acetiloxipropilo, acetiloxibutilo, acetiloxipentilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, hexanoiloximetilo, etc.) e similares.

Os grupos aralquilo inferior que podem ter um substituinte ou substituintes adequados podem englobar um grupo convencional que se utiliza no domínio dos aminoãcidos e na química dos pêptidos, tal como um grupo aralquilo inferior (como, por exemplo, tritilo, benzidrilo, benzilo, fenetilo, etc.), grupos aralquilo inferior substituídos, como, por exemplo, grupos mono ou di ou tri-halogenofenilalquilo inferior (como, por exemplo, o-fluorobenzilo, m-fluorobenzilo, £-fluorobenzilo, o-trifluorometilbenzilo, etc.) e similares.

Os grupos protectores de amino adequados podem ser grupos protectores convencionais que se utilizam no domínio dos aminoãcidos e na química dos pêptidos, isto é, podem incluir grupos acilo, tais como grupos alcanoílo inferior (como, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.), grupos alcoxicarbonilo inferior (como,

por exemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.) e similares.

Os grupos alcoxi inferior adequados podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi e similares.

Os grupos hidroxialquilo inferior adequados e os grupos hidroxialquilo inferior protegidos podem ser os mesmos que anteriormente se exemplificaram.

De preferência, os símbolos R^, R₂, R^, R₄, A e Y têm os seguintes significados:

representa um grupo fenilo; benzofurilo; indazolilo; ou indolilo (por exemplo, lH-indol-3-ilo, etc.);

1-alquilo inferior indolilo (por exemplo, l-metil-lH-indol-2-ilo, l-metil-lH-indol-3-ilo, l-isopropil-lH-indol-3-ilo, etc.).

R₂ representa um grupo hidroxi; ou um grupo alcoxi inferior (por exemplo, um grupo metoxi, etc.)

R^ representa um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo inferior (por exemplo, um grupo metilo, etc.); ou hidroxialquilo inferior (cento, por exemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, etc.);

R^ representa um grupo fenilalquilo inferior (ccmo, por exemplo, benzilo, fenetilo etc.); ou um grupo halogenofeniloalquilo inferior (ccmo, por exemplo, o-fluorobenzilo, m-fluorobenzilo, p-fluorobenzilo, etc.).

A representa o grupo carbonilo; ou sulfonilo, e

Y representa uma ponte; ou um grupo alcenileno inferior (como, por exemplo, um grupo vinileno, etc) .

Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) que são objecto da presente invenção explica-se 'em.. pormenor a seguir.

Processo 1

Podem preparar-se· os compostos de fórmula geral (I) que são objecto da presente invenção ou os seus sais fazendo reagir um composto :de fórmula geral (II) ou um seu derivado reaotivo no grupo imino ou um seu sal, com um composto, de fórmula geral (III) ou com um seu derivado reaotivo no grupo carboxi ou no grupo sulfo ou um seu sal.

Os derivados reactivos adequados no grupo imino dos compostos de fórmula geral (II) podem incluir um grupo imino do tipo base de Schiff ou os seus isõmeros tantomêricos de tipo enamina formados por reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de carbonilo, tal como um aldeído, uma cetona ou similares; um derivado sililico formado por reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto sililico, tal como bis(trimetilsilil)-acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida, bis(trimetilsilil)-ureia ou similares; um derivado formado por reacção de um composto de fórmula geral (II) com tricloreto de fósforo ou fosfogénio e similares.

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (II) e os seus derivados reactivos podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Os derivados adequados reactivos no grupo carboxi ou sulfo dos compostos de fórmula geral ,(III) podem incluir um halogeneto ãcido, um anidrido de ãcido, uma amida activada, um éster activado e similares. Os exemplos adequados dos derivados reactivos podem ser um cloreto ãcido; uma azida de ãcido; um anidrido de ãcido misto, com um ãcido tal como ãcido fosfórico substituído (como, por exemplo, um ãcido dialquilfosfórico, um ãcido fenilfosfõrico, um acido difenilfosfórico, um ãcido dibenzilfosfórico, um ãcido fosfórico halogenado, etc.), ácidos dialquilfosforosos, ácidos sulforosos, o ãcido tiossulfúrico, o ãcido sulfúrico, o ãcido sulfónico (como, por exemplo, o ãcido metanossulfõnico, etc.), ácidos carboxilicos alifáticos (como, por exemplo, o ãcido acético, o ãcido propiónico, o ãcido butírico, o ãcido isobutírico, o ãcido pivãlico, o ãcido pentanóico, o ãcido isopentanóico, o ãcido 2-etilbutírico, o ãcido tricloroacêtico, etc.) ou ãcidos carboxilicos aromáticos (como, por exemplo, o ãcido benzóico etc.); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com um grupo imidazol, 4-imidazol substituído, dimetilpirazol, triazol c tetrazoí;; ou um éster activado fcomo, por exemplo, o éster cianometílico, o éster metoximetílico, o éster dimetiliminometilico + £ (CHg) ₂N=CH- J, o éster venílico, o éster propaa?gílico, o éster p-nitrofenílico, o éster 2,4-dinitrofenílico, o éster triclorofenílico, o éster pentaclorofenílico, o éster mesilfenílico, o éster fenilazofenílico, o tioéster fenílico, o tioêster p-nitrofenilico, o tioêster p-cresílico, o tioêster carboximetílico, o éster piranilicc o- éster piridílico, o éster piperidílico, o tioéster 8-quinolilico, etc. J ou um éster- de composto N-hidroxi (como, por exemplo, N,N-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(ÍH)-piridona, N-hidroxi-succ i-iimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.) e similares. Podem seleccionar-se, eventualmente, estes derivados reactivos, de acordo com a espécie do composto de fórmula geral (III) que se pretende utilizar.

Os sais adequados do composto de fórmula geral (III) e os seus derivados reactivos podem ser os sais de uma base, tais como

sais de metais alcalinos (como, por exemplo, sais de sõdio, sais ' de potãssio, etc.), sais de metais alcalino-terrosos (como, por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.), sais de amónio, sais de bases orgânicas (como, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina,. sais de diciclo thexilaniibay sais N,N.'-dibenzíIetl'leriodi‘ãmina, étc.,) ou’similarese saisde adição ’de7aãcido~tah,? .ccmo se exemplifica para os Çcmpostos de fórmula geral (I).

Efectua-se, geralmente, a reacção no seio de um dissolvente convencional, tal como a ãgua, um álcool (como por exemplo metano, etanol,, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie de modo adverso a reacção. Também se podem utilizar estes dissolventes convencionais numa mistura com ãgua.

Nesta reacção quando se utiliza o composto de fórmula geral (III) sob a forma de um ãcido livre ou sob a forma de um sal efectua-se de preferência a reacção na presença de um agente de condensação convencional, tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N'- (4-dietilaminociclo-hexil)-carbodiimida; N,N'-dietilcarbodiimida;

N,N*-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida; Ν,Ν’-carbonil-bis(2-dimetilimidazol); pentametilenoceteno-N-ciclo-hexilimina; difenilceteno-N-ciclo-hexilimina, etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno, fosfito de trialquil-o; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo, fosforilazida de difenilo; cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo; halogenoformato de alquilo inferior (como, por exemplo, cloroformato de etilo,

cloroformato de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazõlio, sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazõlio; hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetiamino)-fosfónio; 1- (p-clorobenzeno-sulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; o chamado reagente de Vilsmeier preparado por reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou similares .

Também se pode efectuar a reacção na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um hidrogenocarbonato de metal alcalino, trialquil(inferior)-amina, piridina, N-alquil(inferior)-morfolina, Ν,Ν-dialquil(inferior)-benzilamina, ou similares.

A temperatura de reacção não ê crítica e efectua-se a reacção habi.tualmente sob condições que variam entre o arrefecimento e o aquecimento.

Processo 2

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (I-b), que são objecto da presente invenção, ou os seus sais, submetendo um composto (I-a) ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector de hidroxi em R^.

Na presente reacção de remoção, todos os métodos convencionais utilizados na reacção de remoção do grupo protector de hidroxi, por exemplo a hidrólise, a redução, a eliminação utilizando ãcido de Lewis, etc., podem ser utilizadas.

A seguir expõem-se pormenorizadamente os processos para a preparação dos compostos iniciais de fórmula geral (II).

.¾

Processo A

Processo (1)

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (VI) ou os seus sais fazendo reagir um composto (IV) ou os seus derivados reactivos no grupo amino ou um seu sal com um composto de fórmula geral (V) ou como seu derivado reactivo no grupo carboxi ou com um seu sal.

Como sais adequados do composto de fórmula geral (V) podem referir-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral (III).

Como sais adequados dos compostos de fórmula geral (VI) podem referir-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral (I) .

Pode efectuar-se esta reacção de um modo substancialmente idêntico ao Processo 1 pelo que o modo de efectuar a reacção e as condições de reacção (como, por exemplo, os derivados reactivos, os dissolventes, a temperatura de reacção, etc.) desta reacção se reportam às condições expostas no Processo 1.

Processo 2

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (VIII) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI) ou um seu sal com um composto de formula geral (VII) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.

Como sais adequados dos compostos de fórmula geral (VII) podem referir-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral (II).

Como sais adequados dos compostos de formula geral (VIII) podem referir-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral (I) .

Pode efectuar-se esta reacção de um modo substancialmente idêntico ao Processo 1, pelo que tanto o modo de efectuar a reacção como as condições de reacção (como, por exemplo, derivados reactivos, dissolventes, temperatura de reacção, etc.) desta reacção se reportam aos expostos no Processo 1.

Processo 3

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (IX) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (VIII) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector de amino.

Como sais adequados para os compostos de fórmulas gerais (VIII) e (IX) podem referir-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Leva-se a efeito esta reacção de acordo com um método convencional tal como a hidrólise, redução ou similares.

Efectua-se de preferência a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido incluindo o ácido de Lewis.

As bases adequadas podem incluir uma base orgânica, inorgânica e uma base orgânica, tal como um metal alcalino (como, por exemplo, sõdio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (como, por exemplo, magnésio, cãlcio, etc.), o seu hidróxido ou carbonato ou hidrogenocarbonato, hidrazina, trialquilamina (como, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo/4,3,0 ynon-5-eno, 1,4-diazabiciclo/ 2,2,2 ./octano, 1,8-diazabiciclo· /5,4,0 /undec-7-eno, ou similares.

Os ácidos adequados podem englobar o ácido orgânico (como, por exemplo, o ãcido fõrmico, o acido acético, o ãcido propiõnico, o ácido tricloroacético, o ãcido trifluoroacético, etc.), um ãcido inorgânico (como, por exemplo, o ãcido clorídrico, o ãcido bromídrico, o ãcido sulfúrico, o ácido clorídrico, o ãcido fluorídrico, etc.) e um composto de um sal de adição de ãcido (como, por exemplo, cioridrato de piridina, etc.)..

A eliminação utilizando um ãcido de Lewis tal como o ãcido tri-halogenoacêtico (como, por exemplo, ãcido tricloroacético, ãcido trifluoroacético, etc.) ou similares efectua-se de preferência na presença de agentes de captação de catiões (como, por exemplo, anisol, fenol, etc.).

Efectua-se geralmente a reacção no seio de um dissolvente, tal como ãgua, um ãlcool (como, por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, cloroformio, tetraclorometano, tetra-hidrofurano uma mistura dos mesmos ou qualquer outro dissolvente que não influencie a reacção de modo adverso. Também se pode utilizar uma base ou um ãcido líquidos como dissolvente. A temperatura de reacção não é crítica e efectua-se habitualmente esta reacção sob condições que variam entre o arrefecimento e o aquecimento.

método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir a redução química e a redução catalítica.

Os agentes redutores adequados que se podem utilizar na redução química consistem numa combinação de metais (como, por exemplo, estanho, zinco,ferro, etc.) ou de compostos metálicos (como, por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e de um ãcido orgânico ou inorgânico (como, por exemplo, ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido propiõnico, ãcido trifluoroacético, ãcido g-tolueno-sulfónico, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, etc.).

Γ //

Os catalisadores adequados que devem ser utilizados na redução catalítica consistem em agentes convencionais, tais como os catalisadores de platina (como, por exemplo, lâminas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.), catalisadores de paládio (como, por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, palãdio coloidal, paládio sobre sulfato de bãrio, palãdio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (como, por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (como, por exemplo, cobalto reduzido, cobalto, de Raney, etc.), catalisadores de ferro (como, por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), catalisadores de cobre (como, por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.).e similares.

Efectua-se geralmente a redução no seio de um dissolvente convencional que não influencie de modo adverso a reacção tal como ãgua, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos.

Para alem disto, no caso do ãcido anteriormente referido a ser utilizado na redução química se encontrar no estado liquido também se podem utilizar os dissolventes anteriormente referidos.

Como dissolvente adequado para se utilizar na redução química podem utilizar-se os dissolventes anteriormente referidos e outros dissolventes convencionais, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc. ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção desta redução não ê crítica e efectua-se geralmente a reacção sob condições que variam do arrefecimento ao aquecimento.

Processo 4

Podem preparar-se os compostos de formula geral (XI) ou os seus sais fazendo reagir um composto de formula geral (IX) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (X) ou com um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou com um seu sal.

Como sais adequados dos compostos de fórmula geral (X) podem referir-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral (III);

podem geral

Como sais referir-se os adequados dos compostos de fórmula geral (XI) exemplificados para os compostos de fórmula

Pode efectuar-se esta reacção de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 1, pelo que tanto o modo de reacção como as condições de reacção (como, por exemplo, derivados reactivos, dissolventes, temperatura de reacção, etc.) desta reacção se reportam ao exposto no Processo 1.

Processo 5

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (II) ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral (XI) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector de amino.

Pode efectuar-se esta reacção de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 3 pelo que tanto o modo de reacção como as condições de reacção (como, por exemplo, bases, ãcidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura de reacção, etc.) desta reacção são idênticos aos referidos no Processo 3.

Os compostos obtidos de acordo com os processos anteriores /

podem ser isolados e purificados por um método convencional, tal como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação ou similares.

De notar que os compostos de fórmula geral (I) e os outros compostos podem incluir um ou mais estereoisómeros devido aos átomos de carbono assimétricos e todos estes isómeros e as suas misturas se encontram abrangidos pelo âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral (I) que são objecto da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico têm actividades farmacológicas, tais como cantagonismo à taquiquinina, especialmente antagonismo â substância P, antagonismo â neuroquinina A, ou antagonismo ã neuroquinina B, e por isso são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela taquiquinina, especialmente de doenças mediadas pela substância P, por exemplo doenças do aparelho respiratório, tais como a asma, a bronquite, a rlnite, a tosse, a expectoração e similares; doenças de foro oftálmico, tais como conjuntivites, conjuntivites primaveris e similares; doenças cutâneas tais como a dermatite de contacto, a dermatite atõpica, a urticãria e outras dermatites eczematóides e similares; dbenças inflamatórias, tais como a artrite reumatóide, a osteoartrites e similares; dores ou algias (como, por exemplo, enxaqueca, dores de cabeça, dores de dentes, dores cancerosas, dores nas costas, etc.); e similares.

Para além disso, espera-se que os compostos de fórmula geral (I) que são objecto da presente invenção sejam utilizáveis no tratamento ou prevenção de doenças do foro oftálmico, tais como o glaucoma, a uveíte e similares; doenças do tracto gastrointestinal tais como úlceras, colites ulcerativas, sindroma de cólon irritável, alergias alimentares e similares; doenças inflamatórias, tais como ϊρ nefrites e similares; doenças circulatórias, tais como a hipertensão, a angina pectoris, insuficiência cardíaca, trombose e similares; epilepsia; paralisia espástica; polaquiuria; demência; doença de Alzheimer; esquizofrenia; coreia de Huntington; sindroma carcinoide; e similares e que seja útil como agente imunossupressor.

Podem utilizar-se os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, da presente invenção, com fins terapêuticos sob a forma de uma preparação farmacêutica que contenha um dos referidos compostos como ingrediente activo, misturado com um veículo aceitável em farmácia, tal como um excipiente orgânico ou inorgânico sólido ou líquido, adequado para administração oral, parenteral, externa ou para inalação. As preparações farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, soluções-,- suspensões, emulsões e similares. Se se desejar, pode-se incluir nesta preparação substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes ou emulsionáveis, tampões e outros aditivos habitualmente utilizados.

Embora a dosagem dos compostos de fórmula geral (I) varie dependendo da idade e da situação do paciente, uma única dose média de aproximadamente 0-1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg,

250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto de fórmula geral (I) pode ser eficaz para o tratamento da asma e de doenças idênticas. Geralmente, podem administrar-se, diariamente, quantidades compreendidas entre 0,1 mg/peso do corpo e aproximadamente 1000 mg/peso do corpo.

No sentido de se ilustrar a utilidade do composto de fórmula geral (I) que constitui um dos objectivos da presente invenção apresentam-se a seguir os dados dos ensaios farmacológicos de alguns compostos representativos dos compostos de formula geral (I).

->22

Compostos de Ensaio;

.Me (a)

-CO- ( 2S, 4R)-Pro(4OH)-2Nal-N

Bzl

Q j

Me (b) C0-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N

Bzl

Me

’.c)

Co

-CO- (2S, 4R) -Pro ( 40Me) -2Nal-N

N

Me

Bzl

Me l^íi , ^x

L^AcH=CHCO-(2S,4R)-?ro( 4OH)-2Nal-N (trans) ^Bzi (1) Ligação ao receptor de substância P marcada com H.

Método de Ensaio:

a) Preparação de uma membrana bruta de pulmão

Sacrificaram-se por decapitação porcos-da-índia machos da estirpe Hartly. Removeu-se a traqueia e os pulmões e homogeneizaram-se em tampão (0,25 M de sacarose, Tris-HCl 50 mM, a pH 7,5, EDTA 0,1 mM) utilizando Polytoron (Kinematica. Centrifugou-se o ' homogeneizado (1000 x g, durante 10 minutos para se remover os amontoados tecidulares e centrifugou-se o sobrenadante (14000 x g, durante 20 minutos) para se obter o sedimento. Efectuou-se a suspensão dos sedimentos em tampão (Tris-HCl 5 mM, a pH 7,5) homogeneizou-se

BBPF

com um homogeneizador de teflon e centrifugou-se (14000 x g, durante 20 minutos) para se obterem sedimentos que se referiram a fracções da membrana bruta. Armazenaram-se os sedimentos obtidos a -70°C atê se utilizarem.

b) Ligaçao da substancia P marcada com H a preparaçao de membrana Descongelaram-se fracções de membrana bruta que se encontravam congeladas e efectuou-se uma suspensão em Meio 1 (Tris-HCl 50 mM, a pH 7,5, MnCl₂ 5 mM, BSA 0,02 %, 2 jjg/ml de quimiostatina, 4 jig/ml de leupeptina, 40 )ig/ml de bacitracina). Incubou-se substância P 3 marcada com H (lnM) com 100 jil de preparaçao de membrana de Meio 1 a 4°C durante 30 minutos no volume final de 500 jnl. No fim do período de incubação filtrou-se rapidamente a mistura reaccional num filtro de vidro Whatman GF/B (previamente tratado com 0,1% de polietileno-imina durante 3 horas antes de ser utilizado) sob condições de aspiração. Depois lavaram-se qiatro vezes os filtros com 5 ml de tampão (Tris-HCl 50 mM, a pH 7,5). Efectuou-se a contagem da radioactividade em 5 ml de Packard Aguazol-2 no contador de cintilações (Packard TRI-CARB 4530).

Resultados do Ensaio:


Compostos do Ensaio (0-1 jul/ml	Inibição (%)
(a)	96
(b)	94
(c)	100
(d)	96

(2) Efeito da administração oral sobre broncoedemas induzidos pela substância P, em porcos-da-índia.

Método de Ensaio:

Injectaram-se por via intravenosa, porcos-da-índia, machos, da estirpe Hartley (330-400 g) com uma solução de azul de Evans (20 mg/kg) contendo heparina (200 IU/kg) e substância P (10 n mol/kg). Administrou-se por via oral 30 minutos antes desta injecção cada um dos compostos do teste (100 mg/kg) dissolvido em dimetilsulfoxido. Decorridos 10 minutos sacrificaram-se os animais por sangria e perfundiram-se os pulmões com 50 ml de solução salina. Dissecou-se a traqueia e a árvore brônquica e dissolveu-se em 0,5 ml de uma solução de KOH IN a 37°C durante 6 horas. Após extracção com 4,5 ml de uma solução de acetona-fosfato HgPO₄ 0,6 N : acetona =5,13) o teor de azul de Evans tecidular foi quantificado calorimetricamente a

620 nm.

Resultado do Ensaio:

	Compostos de Ensaio (100 mg/kg)	Inibição (%)
(a)	94
(b)	82
	(c)	60
	(d)	96

Fornecem-se os exemplos que se seguem, para ilustrar de um modo mais pormenorizado a presente invenção.

Nestes exemplos, para além das abreviaturas adoptadas pela IUPAC-IUB utilizam-se as seguintes abreviaturas:

AC	acetilo
BOC	t-butoxicarbonilo
BSA	bistrimetilsililacetamida
Bzl	benzilo
Bzl(o-F)	o-fluorobenzilo
Bzl(m-F)	m-fluorobenzilo
Bzl(p-F)	p-fluorobenzilo
HOBT	N-hidroxibenzotriazol
IPE	éter isopropílico
Me	metilo
1 Nal	3-(1-naftil)alamina
2 Nal	3-(2-naftil)alamina
NMM	N-metilmorfolina
4N-HC1/DOX	ãcido clorídrico 4N em 1,4-dioxano
pH	fenilo
Pr¹	isopropilo
Pro(40H)	4-hidroxiprolina
Pro(40Me)	4-metoxipropila
TEA	trietilamina
TFA	ãcido trifluoroacêtico
THF	tetra-hidrofurano
WSC	l-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida

Os compostos iniciais e os compostos obtidos que sao objecto da presente invenção nas preparações e exemplos que se seguem apresentam-se no quadro a seguir, no qual as formulas dos compostos iniciais se encontram na parte superior e as formulas dos compostos que constituem o objecto da presente invenção se encontram, respectivamente, na parte inferior.

QUADRO

Preparação No.	Formula
1	H-2Nal-0H
Boc-2Nal-0H
2	Boc-2Nal-0H
Me Boc-2Nal-N^ ]3zl
3	^Me Boc-2Nal-N ^Bzl
-Me HCl-H-2Nal-N ^Bzl
4	-Me HCl*H-2Nal-N ''Bzl·
-Me Boc- (2S-4R) -Pro (40H) -2Nal-N^ Ί3ζ1
5	^-Me Boc-(2S-4R)-Pro(40H)-2Nal-N Έζΐ
^Me HCl* H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N Bzl
6	H-lNal-OH
Boc-lNal-OH

Preparação No .	Fórmula
7-(1)	Boc-lNal-OH
-Me Boc-lNal-NZ” ^Bzl
7-(2)	Boc-2Nal-0H
Boc-2Nal-NHBzl
7-(3)	Boc-2Nal-0H
Me Boc-2Nal-N-* ^(CH^pH
74(4)	Boc-2Nal-0H
Me Boc-2Nal-N-<^ ^Bzl (m-F)
7-(5)	Boc-2Nal-0H
Me Boc-2Nal-N(f ^Bzl (o-F)
7-(6)	Boc-2Nal-0H
Boc-2Nal-NH(CH₂)₂pH
7-(7^:)	Boc-2Nal-0H
Me Boc-2Nal-N Bzl (p-f)
8	Boc-2Nal-0H
(CH ) OH Boc-2Nal-N ^XBzl

PreparaçãoN²	Formula
9	Xch₉)₉oh Boc-2Nal-N ^XBzl
XCH₉) ₉0Ac Boc-2Nal-N ^Bzl
10-(1)	^Me Boc-lNal-N^ Bzl
Me HCl-H-lNal-N ^XBzl
10-(2)	Boc-2Nal-NHBzl
HCI*H-2Nal-NHBzl
* 10-(3)	^Me Boc-2Nal-N ^(CH₂)₂ph
HCl-H-2Nal-N (CH₂)₂Ph
10-(4)	Me Boc-2Nal-N ^Bzl (m-F)
.Me HCl'H-2Nal-N ^Bzl (m-F)
10-(5)	Me Boc-2Nal-N Bzl (o-F)
.Me HCl-H-2Nal-N^ ^XBzl (O-F)
10-(6)	Boc-2Nal-NH(CH₂)₂pH
HCI·H-2Nal-NH(CH₂)₂pH

s<

Preparação No.	Fórmula
10-(7)	.Me Boc-2Nal-N-^ Bzl (p-F)
.Me HClH-2Nal-N^ ^Bzl (p-F)
10-(8)	.(CH_?)_?0Ac Boc-2Nal-N-< Bzl
^(CH-) _?0Ac HCl-H-2Nal-N Bzl
11-(D	.Me HCl-H-2Nal-N ^Bzl
t Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OMe)-2Nal-N ^•Bzl
11-(2)	HCl-H-lNal-N^ Bzl
Me Boc-(2S_T4R)-Pro(4OH)-lNal-N ^Bzl
11-(3)	HC1·H-2Nal-NHBzl
Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-NHBzl
11-(4)	.Me HCl-H-2Nal-N(2 (CH₂)₂Ph
^Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-2Nal-N (CH₂)₂Ph

!Ρ f ³⁰

Preparação No.	Fórmula
11-(5)	Me HCl-H-2Nal-N ^*Bzl (m-F)
Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl (m-F)
11-(6)	^Me HCl-H-2Nal-N ^Bzl (o-F)
Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^XBzl (o-F)
11-(7)	HC1·H-2Nal-NH(CH₂)₂Ph
Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NH(CH₂)₂Ph
11-(8)	Me HCl«H-2Nal-N ^Bzl (p-F)
/Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N Ί3ζ1 (p-F)
11-(9)	(CH₉)₉OAc HCl*H-2Nal-N ^Bzl
.(CH_?)_?OAc Boc- (2S, 4R) -Pro (40H) -2Nal-N^ ^{Z Z} ^Bzl
12-(1)	Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-iNal-N ^Bzl
Me HC1-H- (2S,4R)-Pro (40H) -INal-N^ ^Bzl

Preparação . No.	Fórmula
12-(2)	Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NHBzl
HCl-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NHBzl
12-(3)	.Me Boc- (2S, 4R)'-Pro (40H) -2Nal-N^ YCH₂)₂Ph
.Me HC1.*H-(2S,4R)-Pro (4OH)-2Nal-N (CH₂)₂Ph
12-(4)	_xMe Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^XBzl (m-F)
^Me HCl·H-(2S,4R)-Pro(4QH)-2Nal-N. ^X Bzl (m-F)
12-(5)	^Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl (o-F)
Me HClH-(2S,4R)-Pro(4OH-2Nal-N^ Bzl (o-F)
12-(6)	Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NH(CH₂)₂Ph
HCl·H-(2 S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NH(CH₂)₂Ph
12-(7)	_zMe Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^XBzl (p-F)
..Me HCl·H-(2 S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N. ^“Bzl (p-F)

Preparação ' No.	Fórmula
12-(8)	Boc- (2S,4R) -Pro (40H) -2Nal-N ^(CIi2 2^0Ac Bzl
(ch₉)₉OAc HC1-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^XBzl
13	Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H) -2Nal-N^ Bzl
^Me TFA-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N Bzl

Exemplo No.	Fórmula
1	.Me HC1·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl
.. .Me r \|\|-jr~^C0“ (2S,4R) -Pro (40H) -2Nal-N^ l Me
2-(1)	.Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(40H)-INal-N Bzl
y jí-jr-CO-(2S,4R) -Pro (40H) -lNal-N VV ^¹³²¹ 1 Me
2-(2)	HC1·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NHBZl
j^j\|—J[“CO- (2S,4R) -Pro (40H) -2Nal-NHBzl í . Me
2-(3)	Me HC1·H-(2 S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N (CH₂)₂Ph
Me C0-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ΟΰΓ ^(CH₂)₂Ph í Me

! \

--

Exemplo NO. «	Formula
2-(4)	___Me HC1-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl (m-F)
^rMe Y -!J—CO- (2S, 4R) -Pro (40H) -2Nal-N AM ^{Bz1 (m}~^F) Áe
2-(5)	.Me HC1-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-<f Bzl (O-F)
Γ20- (2S,4R) -Pro (40H)2Nal-N^ Bzl (o-F) Me
2-(6)	HCl·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-NH(CH₂)₂Ph
jj CO- (2 S,4R) -Pro (4OH) -2Nal-NH (CH₂) ₂Ph le
2-(7)	(CH₉)₂0Ac HC1M2S, 4R)-Pro (40H)-2Nal-N Bzl
-π—C0-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N^X* ^{2 2} 1 Me
2-(8)	_zMe HC1-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl (p-F)
/^Me I Π-iT“^C0“ (2S , 4R) -Pro ( 40H) -2Nal-N UU ^^{B21 (}P^F) 1 Me

\áíλ»

Exemplo No.	Formula
3	.Me TFA-H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl
L 1 í -CO-(2S,4R)-Pro (40H)-2Nal-<f ^^N^ ^XBzl jle
4-(1)	JAe TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^XBzl
—il /^Me L Η >-CO-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl
4- (2)	Me TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl
_x Me -t—CO- (2S,4R) -Pro (40H) -2Nal-N U-h
4- (3)	.Me TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ''''Bzl
Ζ¹ Μθ \ 7l-jl—CO- (2S,4R) -Pro (4OH)-2Nal-N LU ^bz1 N H
5	.Me Boc- (2S, 4R) -Pro (40Me) -2Nal-N^ Bzl
x*^Me -jt—CO- (2S,4R) -Pro (40Me) -2Nal-N^ 1 Me

Exemplo No.	Fórmula
6	^.Me TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl
γ fj-xCO-(2S,4R) -Pro (4OH)-2Nal-N ^Bzl H
7	Me TFA · B- (2S, 4R) -Pro (40H) -2Nal-N Bzl
A -^Me k-xJJ-CH=CHCO- (2S,4R) -Pro (40H) -2Nal-N^ (trans) Bzl
8	.Me TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-2Nal-N ^Bzl
A -^^Me k^>-CH=CHSO_?- (2S, 4R) -Pro (40H) -2Nal-N (trans)^Z Bzl
9	_/(ch₉)₉oac {«i-rCO-(2S, 4R)-Pro (40H)-2Nal-N uu Àe
(CH₉)₉OH --rCO-(2S,4R) -Pro (4OH) -2Nal-N ^Bzl le

Ζ

Preparação 1

A uma mistura em suspensão do composto inicial (2,0 g) t

numa mistura dissolvente de ãgua (30 ml) e acetona (30 ml) , adicionou-se trietilamina (1,94 ml), arrefecendo em gelo. Adicionou-se à solução uma solução de dicarbonato de di-tert-butilo (2,43 g) em acetona (10 ml) e agitou-se a solução à mesma temperatura durante 2 horas e ã temperatura ambiente durante mais 2 horas, período durante o qual se adicionou dicarbinato de di-tert-butilo (0,4 g).

Após remoção da acetona, adicionou-se ãgua (50 ml) e lavou-se a solução aquosa uma vez com acetato de etilo. Depois acidificou-se a camada aquosa até pH 2 por adição de ãcido clorídrico 6N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação cristalizou-se o resíduo em uma mistura dissolvente de éter di-isopropilico e n-hexano, recolheu-se por filtração e secou-se para se obter o composto que ê objecto da presente invenção (2,46 g)

p.f. : 91°-93°C

IV (Nujol) : 3390, 1720, 1690, 1520, 1274, 1250,

1170cm”¹

RMN (DMSO-dg,á ) : 1,28 (9H, s), 3,00 (1H, d de ABq, J=13,7Hz e 10,1Hz), 3,20 (1H, d, de ABq,

J=13,7Hz e 4,7Hz), 4,20 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=8,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m) , 7,7-7,9 (1H, m)

Preparação 2

A uma solução arrefecida em gelo de composto inicial (1,34 g) N-metilbenzilamina (0-49 ml) e HOBT (0,51 g) em cloreto de r

-Ά

- 'bs metileno (30 ml) adicionou-se WSC.HCl (0,95 g) . Agitou-se a solução à mesma temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante toda a noite. Após evaporação, extralu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sõdio, com ácido clorídrico 0,5N, com água e com uma solução aquosa de cloreto de sõdio e secou-se 'sobre sulfato de magnésio.

A evaporação proporcionou o composto que ê objecto da presente invenção (1,74 g), sob a forma de um óleo.

IV (CHC1₃) : 3300, 1710, 1640, 1490, 1170 cm¹RMN (DMSO-d_g,á) : 1,22 e 1,32 (9H, s) , 2,76 e

2,87 (3H, s), 2,9-3,2 (2H, m), 4,6-4,8 (3H, m), 6,9-8,0 (13H, m)

Preparação 3

A uma solução arrefecida em gelo de composto inicial (1,74 g) em cloreto de metileno (17 ml) adicionou-se 4N-HGL/DOX (17 ml). Agitou-se a solução à mesma temperatura durante 5 minutos. Depois removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante meia hora, período durante o qual se adicionou à solução 4N-HCL/DOX (8,4 ml). Após evaporação, triturou-se o resíduo com éter diisopropílico, recolheu-se por filtração e secou-se sobre hidróxido de sõdio sob vazio para se obter o composto que é objecto da presente invenção (1,54 g).

p.f. : 141°-145°C

IV (Nujol) : 3320, 2700, 1660, 1605, 1580, 1495,

1280 cm 1

RMN (DMSO-dg,è ) : 2,65 e 2,71 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m) , 4,09, 4,59 e 4,35, 4,56 (2H, dois grupos de ABq, respectivamente J=16,2Hz e 14,9Hz,

4,7-4,8 (1H, m), 7,0-7,25 (5H, m), 7,35-7,6 (3H, m), 7,8-8,0 (4H, m), 8,51 (3H, s)

Preparaçao 4

A uma solução arrefecida em gelo de composto inicial (1,5 g), Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-OH (0,98 g) e HOBT (0,57 g) num dissolvente mistó constituído por cloreto de metileno (40 ml) e dimetil formamida (5 ml) adicionou-se WSC (0,77 ml). Agitou-se a solução à mesma temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante toda a noite. Apos evaporação, extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água, ácido clorídrico 0,5N, água e com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (75 g) eluindo-se com uma mistura dissolvente de clorofórmio e metanol (50:1) para se obter o composto que é objecto da presente invenção (1,74 g) sob a forma de um sólido amorfo.

IV (CHC1₃)

3320, 3250, 1690 (sh), 1680, 1640, 1500, 1160 cm¹

RMN (DMSO-d,,/>) :

1,19 e 1,39 (.9H, s) , 1,75-2,05 (2Η, m) , 2,5-2,9 (3H, m), 3,0-3,5 (4H, m),

4.1- 5,2 (6H, m), 6,95-7,3 (5H, m) , 7,4-7,6 (3H, m), 7,75-7,95 (4H, m), 8,6-8,7 (ÍH, m)

Preparação 5

A uma solução arrefecida em gelo de composto inicial (1,07 g) em cloreto de metileno (11 ml) adicionou-se 4N-HCL/DOX (8,2 ml). Agitou-se a solução â mesma temperatura durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 55 minutos. Após evaporação, triturou-se o resíduo com éter diisopropílico, recolheu-se por filtração e secou-se para se obter o composto que ê objecto da presente invenção (0,90 g).

IV (Nujol) : 3330, 2700, 1670 (sh), 1640, 1550 cm^_1

RMN (DMSO-dg,á) : 1,7-1,9 (ÍH, m) , 2,2-2,4 (ÍH, m) ,

2,78 e 2,85 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m),

4.2- 4,6 (4H, m) , 5,0-5,2 (ÍH, m), 5,55-5,6 (ÍH, m), 6,9-8,0 (13H, m), 9,24 (ÍH, d, J=7,6Hz)

Preparação 6

Obteve-se o composto que ê objecto da presente invenção de um modo semelhante ao descrito na Preparação 1.

p.f. : 90°-91°C

IV (Nujol) : 3370, 1730, 1660, 1400, 1250, 1165 cm¹

RMN (DMSO-dg,ó) : 1,28 (9H, s), 3,20 (ÍH, dd,

J=24,4Hz e 10,4Hz), 3,59 (1H, dd, J=17,8Hz e

3,9Hz), 4,16-4,27 (ÍH, m), 7,26 (1H, d,

J=8,4Hz), 7,38-8,13 (7H, m) , 12,75 (1H, s largo)

Preparação 7

Obtiveram-se os compostos que são objecto da presente invenção de um modo semelhante â Preparação 2.

(1) IV (CHC1₃) : 3310, 2995, 1705, 1640, 1490, 1365,

1250 cm 1

RMN (DMSO-dg,z$) : 1,21 e 1,34 (9H, s) , 2,53 e

2,71 (3H, s), 3,3-3,45 (2H, m), 4,2-4,55 (2H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 6,95-8,2 (13H, m) (2) p.f. : 161°-163°C

IV (Nujol) : 3360, 1650, 1660, 1530, 1305, 1245,

1185 cm¹

RMN (DMSO-dg,5) : 1,28 (9H, s) , 2,99 (1H, dd,

J=13,lHz e 9,2Hz), 3,14 (1H, dd, J=13,lHz e 5,5Hz), 4,2-4,4 (3H, m), 7,05-7,25 (6H, m) , 7,4-7,55 (3H, m), 7,7-7,9 (4H, m), 8,45 (1H, t,

J=5,8Hz)

E.M. : M⁺¹ 404 (3) IV (CHC1₃) : 3450, 3310, 1705, 1635, 1605, 1365 cm¹

RMN (DMSO-dg,i$ ) : 1,1-1,35 (9H, m) , 2,55-3,0 (4H, m) ,

2,77 e 2,84 (3H, s), 3,2-3,7 (2H, m) , 4,5-4,7 (1H, m), 7,05-7,95 (13H, m) (4) IV (CHC1₃) : 3320, 1705, 1640, 1595 cm¹

RMN (DMSO-dg,é) _: 1,15-1,4 (9H, m) , 2,75-3,2 (5H,

m) , 4,3-4,85 (3H, m) , 6,8-7,65 (8H, m),

7,7-7,9 (4H, m)

ί

(5)	IV (CHC1₃) :	; 3450, 3320, 1710, 1640, 1590, 1365 cm¹
	RMN (DMSO-dg,	5) : 1,1-1,4 (9H, m) , 2,79 e 2,94
	(3H, S),	2,8-3,15 (2H, m) , 4,45-4,85 (3H, m),
	6,8-7,6	(8H, m), 7,65-7,95 (4H, m)

(6) p.f. : 122°-123°C

IV (Nujol) : 3350, 1690, 1650, 1525, 1320, 1270 cm¹

RMN (DMSO-dg, $ ) ·: 1,26 (9H, s) , 2,66 (2H, t,

J=7,0Hz), 2,8-3,1 (2H, m) , 3,2-3,4 (2H, m),

4.15- 4,3 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,48Hz),

7.15- 7,35. (5H, m) , 7,4-7,5 (3H, m) , 7,7-7,9 <4H, m), 7,95-8,1 (1H, m) (7) IV (CHC1₃) : 3470, 3330, 1710, 1645, 1610, 1370 cm¹

RMN (DMSO-dg, á) : 1,15-1,4 (9H, m) , 2,7-3,2 (5H,

m), 4,35-4,85 (3H, m), 6,85-8,0 (12H, m)

Preparação 8

Dissolveu-se o composto inicial em 35 ml de cloreto de metileno e adicionou-se à solução NMM (0,90 ml). Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -22°C ou -20°C e adicionou-se, gota a gota, à mesma temperatura cloroformato de isobutilo (1,04 ml) dissol vido em cloreto de metileno (2 ml). Agitou-se a solução durante 15 minutos, período durante o qual se conservou a temperatura entre

-25°C e -20°C. Depois arrefeceu-se a solução até à temperatura de -30°C e adicionou-se de uma só vez N-benzil-etanolamina (1,21 g) dissolvido em cloreto de metileno (3 ml). Agitou-se a solução durante 2 horas, período durante o qual a temperatura atingiu os 20°C. Apos concentração, extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com ãgua e com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, ãgua, ãcido clorídrico 0,5N e com uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, purificou-se o produto bruto numa coluna de gel de sílica (50 g) eluindo em primeiro lugar com clorofórmio e com um dissolvente misto constituído por clorofórmio e metanol (1,5%) para se obter o composto que é objecto da presente invenção (2,69 g) .

IV (CHC1₃) : 3430, 3300, 1700, 1630 cm¹

E.M. ; (m/e) 448

Preparação 9

A uma solução de composto inicial (2,65 g) e piridina (4,67 g) em THF (50 ml), adicionou-se cloreto de acetilo (0,928 g), arrefecendo com gelo. Após a adição, agitou-se a mistura durante 1 hora â mesma temperatura. Após concentração extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se, sucessivamente, a camada orgânica com ãgua, ãcido clorídrico 0,5N, com uma solução de hidrogenocarbonato de sodio e com uma solução de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. A concentração proporcionou o composto que ê objecto da presente invenção (2,82 g) sob a forma de um óleo.

IV (CHC1₃) : 3330, 1742, 1710, 1640 cm¹

Preparação 10

Obtiveram-se os compostos que constituem o objecto da presente invenção de um modo semelhante ao descrito na Preparação

3.

(1) IV (Nujol) : 3495, 1645, 1625, 1510, 1495, 1265 cm^-1

(DMSO-	d₆,S	) :	3,2-3,45	(1H, m),	3,36	(3H,	s) ,
3,87	(1H,	dd,	J=8,6Hz	e 4,3Hz),	4,28	(2H,	s) ,
4,64	(ÍH,	dd,	J=7,4Hz	e 4,4Hz),	6,75-	-8,15
(12H,	m) ,	8,73	(2H, s	largo)

(2) p.f. : 183°-185°C

IV (Nujol) .· 3430, 1675, 1600, 1575, 1545, 1250,

1160 cm 1

RMN (DMSO-dg,5) : 3,26 (2H, d, J=7,lHz), 4,1-4,25 (2H, m), 4,36 (ÍH, dd, J=15,lHz e 6,4Hz),

6,9-7,2 (5H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,95 (4H, m), 8,48 (3H, s largo), 9,05 (ÍH, t, J=5,7Hz) (3) IV (CHC1₃,) : 3500-3350, 1650, 1600, 1500 cm'¹

RMN (DMSO-d,,5) : 2,3-2,8 (5H, m), 3,05-3,70 (4H,

O

m) , 4,55-4,7 (ÍH, m), 7,1-7,6 e 7,7-8,0 (12H, m), 8,42 (3H, s largo) (4) IV (CHC1₃,) : 3420, 1785, 1655, 1640, 1620, 1595 cm“

RMN (DMSO-dg,5 ) : 2,67 e 2,71 (3H, s) , 3,15-3,4 (2H, m), 4,05-4,85 (3H, m), 6,8-8,0 (11H, m), 8,51 (3H, s largo) (5) IV (CHC1₃) : 3500-3350, 1785, 1655-1645, 1600, 1585

1370 cm¹

RMN (DMSO-dg,5) : 2,71 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m),

4,1-4,9 (3H, m), 6,85-8,0 (11H, m), 8,52 (3H, s largo) (6) IV (CHC1₃,) : 3450-3150, 1665, 1600, 1455, 1370,

1120 cm¹

RMN (DMSO-dg, <^) : 2,45-2,7 (2H, m) , 3,1-3,5 (4H, m), 4,07 (1H, t, J=6,7Hz), 7,05-7,6 (8H, m),

7.7- 7,95 (4H, m), 8,38 (3H, s largo), 8,7-8,8 (1H, m) (7) p.f. : 145°C (dec.)

IV (Nujol) : 3450, 1650, 1605, 1510, 1285, 1225 cm¹RMN (DMSO-dg,δ ) : 2,64 e 2,69 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m) , 4,05-4,85 (3H, m) , 6,85-7,1 e 7,35-8,0 (11H, m), 8,53 (3H, s largo) (8) IV (CHC1₃) : 3450-3370, 1740, 1650, 1600, 1365 cm¹

RMN (DMSO-dg, £) : 1,89 e 1,96 (3H, s) , 3,0-3,8 (6H, m), 3,9-4,9 (3H, m), 7,0-7,6 (8H, m),

7.7- 8,0 (4H, m), 8,55 (2H, s largo)

Preparação 11

Obtiveram-se os compostos que são objecto da presente invenção de um modo semelhante ao descrito na Preparação 4.

/ .

(1) IV (puro) : 3300, 1690, 1640 cm¹

RMN (DMSO-d_g,é) : 1,18 (s) e 1,39 (s) (9H) ,

1,5-1,8 (ÍH, m) , 1,9-2,3 (ÍH, m), 2,7-2,9 (3H, m) , 2,9-3,3 (2H, m) , 3,3-3,5 (2H, m), 3,7-3,9 (ÍH, m) , 4,0-5,2 (4H, m) , 6,8-7,3 (5H, m),

7,3-7,6 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m), 8,4-8,5 (ÍH, m)

IV (CHC1₃) : 3420, 3300, 1680, 1630, 1520, 1490,
	1400 cm ¹
RMN	(DMSO-dg, <5 ) : 1,32 e 1,41	(9H, s), 1,6-1,8
	(ÍH, m), 1,8-2,0 (ÍH, m),	2,44 e 2,66 e 2,74
	(3H, m), 3,2-3,5 (4H, m),	4,15-4,60 e 4,9-5,3
	(6H, m), 6,70-8,60 (13H, m)
p.f	. : 205°C (dec.)
IV	(Nujol) : 3400, 3350, 3280,	3100, 1680, 1645,
	1570, 1540, 1290,	1170 cm¹
RMN	(DMSO-dg, <5 ) : 1,08 e 1,34	(9H, s), 1,5-1,8
	(ÍH, m), 1,08-2,05 (ÍH, m)	, 2,95-3,5 (4H, m),
	4,05-4,4 e 4,45-4,8 e 4,9-	5,0 (6H, m),
	7,0-7,25 (5H, m), 7,35-7,5	(3H, m), 7,7-7,9 (4H
	m), 8,1-8,3 (ÍH, m), 8,5-8	,6 (1H, m)

E.M. : M⁺¹ 517 (4) IV (CHC1₃) : 3420, 3300, 1690-1670, 1630, 1370 cm

RMN (DMSO-dg,ó) : 1,1-1,25 e 1,3-1,5 (9H, m) ,

1,55-1,75 (ÍH, m), 1,75-2,0 (ÍH, m), 2,5-3,1 e

3,2-3,8 (11H, m), 4,0-4,25 (2H, m), 4,9-5,05 ν

ί Λ (2Η, m) , 7,05-7,6 e 7,6-7,9 (12Η, m) , 8,2-8,4 (1H, m) (5) IV (CHC1₃) : 3450-3250, 1700-1655, 1645, 1595 cm¹

RMN (DMSO-dg,5) : 1,1-1,4 (9H, m) , 1,55-1,75 (ÍH,

m), 1,8-2,0 (ÍH, m), 2,7-3,5 (7H, m), 4,1-5,2 (6H, m), 6,7-7,3 e 7,4-7,6 e 7,7-7,9 (11H, m) , 8,4-8,5 (ÍH, m) (6) IV (CHC1₃) : 3450-3300, 1690-1630, 1640, 1370,

1160 cm ¹

RMN (DMSO-d,., £) : 1,1-1,45 (9H, m) , Ι,β-1,8 (ÍH,

Q

m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,7-3,5 (7H, m), 4,1-4,7 e 4,9-5,2 (6H, m), 6,7-7,9 (11H, m), 8,35-8,5 (1H, m) (7) p.f. : 202°-203°C

IV (Nujol) : 3360, 3270, 3070, 1665, 1635, 1535,

1420, 1285, 1170 cm^-1

RMN (DMSO-dg,^) : 1,07 e 1,40 (9H, s) , 1,5-1,75 (ÍH, m), 1,8-2,0 (ÍH, m), 2,55-2,7 (2H, m),

2,9-3,4 (6H, m), 4,0-4,2 e 4,25-4,65 (3H, m), 4,93 (ÍH, dd, J=9,78Hz e 6,43Hz), 7,1-7,55 e

7,65-8,2 (14H, m) (8) IV (CHC1₃) : 3450-3300, 1690-1670, 1640, 1370,

1160 cm*¹

RMN (DMSO-dg, 6 ) : 1,0-1,5 (9H, ra), 1,6-1,8 (ÍH, m), 1,85-2,05 (ÍH, m), 2,7-2,9 (3H, m), 3,0-3,5 (4H,

m), 4,1-5,2 (6H, m), 6,8-7,05 e 7,4-7,95 (11H,

m) , 8,35-8,5 (ÍH, m) (9) IV (CHC1₃) : 3450-3430, 1740, 1695-1680, 1365,

1160 cm^-1

RMN (DMSO-dg,ó) ; 1,1-1,5 (9H, m), 1,5-1,75 (1H, m), 1,8-2,0 (4H, m) , 2,9-3,9 (8H, m) , 3,9-5,2 (6H, m) , 6,95-8,0 (12H, m) , 8,4-8,5 (ÍH, m)

Preparação 12

Obtiveram-se os compostos que são objecto da presente invenção de um modo semelhante ao descrito na Preparação 5.

(1) IV (CHC1₃) : 3350-3200, 3050, 1685, 1645-1630, 1550,

1495, 1450 cm^_1

RMN (DMSO-dg,$ } : 1,60-1,90 (ÍH, m), 2,15-2,40 (ÍH, m), 2,39 e 2,69 (3H, m) , 3,0-3,6 (4H, m) ,

4,1-4,5 e 5,1-6,75 (6H, m), 6,9-8,35 e 9,3-9,4 (12H, m), 8,71 (ÍH, s largo), 10,18 (ÍH, s largo) (2) p.f. .· 250°C (dec.)

IV (Nujol) : 3300, 2700, 1665, 1650, 1560, 1295,

1255 cm^-1

RMN (DMSO-dg,$ ) : 1,75-1,95 (ÍH, m), 2,25-2,4 (ÍH,

m), 3,0-3,5 (4H, m), 4,15-4,45 (4H, m), 4,65-4,8

(ÍH, m), 5,52 (1H, s largo), 7,0-	-7,2	(5H, m),
7,45-7,55 (3H, m), 7,75-7,9 (4H,	m) ,	8,56 (1H,
s largo), 8,74 (1H, t, J=5,9Hz),	9,04	(ÍH, d,
J=8,lHz), 9,83 (ÍH, s largo)

(3) IV (CHC1₃) : 3400-3200, 1680, 1630 cm

RMN (DMSO-dg,<5) : 1,7-1,9 (lH, m) , 2,2-2,4 (1H, m) ,

2,5-2,75 (2H, m), 2,79 e 2,83 (3H, s),

2,95-3,2 e 3,2-4,7 (6H, m), 4,2-4,45 e

4,9-5,1 (4H, m) , 7,05-7,55 e 7,65-8,0 (12H, m), 8,6 (1H, s largo), 9,1-9,25 (ÍH, m), 9,97 (1H, s largo) (4) IV (CHC1₃) : 3400-3200, 1680, 1640, 1590 cm^_1

RMN (DMSO-dg,<5) : 1,7-1,9 (ÍH, m) , 2,2-2,4 (ÍH, m) , 2,78 e 2,88 (3H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,75 e 5,0-5,2 e 5,5-5,7 (6H, m), 6,8-7,95 (11H, m), 8,6 (ÍH, s largo), 9,26 (lH, d, J=7,6Hz), 9,95 (ÍH, s largo) (5) IV (CHC1₃) : 3350-3200, 1680, 1640, 1550 cm’¹

RMN (DMSO-dg,ó) : 1,7-1,9 (ÍH, m) , 2,2-2,4 (ÍH, m) ,

2,8 e 2,92 (3H, s), 3,0-3,5 (4H, m) , 4,2-4,85 e 5,0-5,2 (6H, m), 6,7-7,95 (11H, m), 8,6 (ÍH, s largo), 9,26 (1H, d, J=7,72Hz), 10,05 (ÍH, s largo) (6) p.f. : 259°-261°C

IV (Nujol) : 3300, 2700, 1670, 1645, 1555, 1290,

1250 cm

RMN (DMSO-dg,<$) : 1,7-1,9 (ÍH, m) , 2,25-2,4 (ÍH, m), 2,65 (2H, t, J=7,12Hz), 2,9-3,45 (6H, m),

4,2-4,7 (3H, m) , (ÍH, d, J=2,91Hz),

7,1-7,55 e 7,7-7,9 (12H, m), 8,5-8,7 (2H, m) ,

8,97 (1H, d, J=8,.24Hz), 9,9 (1H, s)

(7) IV (CHC1₃) : 3400-3220, 1680, 1640, 1610, 1225 cin RMN (DMSO-dg, £ ) : 1,75-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H,

m), 2,75 e 2,84 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m) ,

4.2- 4,65 e 5,1-5,7 (6H, ra), 6,8-7,1 e

7.3- 7,95 (11H, m), 8,62 (1H, s largo), 9,25 (1H, d, J=7,47Hz), 9,93 (1H, s largo) (8) IV (CHC1₃) : 3320-3180, 1740, 1685, 1640, 1365 cm^-1RMN (DMSO-dg,6 ) : 1,7-2,0 (4H, m) , 2,1-2,4 (1H, m),

3,0-3,7 e 4,0-4,2 (8H, m), 4,25-5,7 (6H, m),

7,0-8,0 (12H, m), 8,6 (1H, s largo), 9,2-9,35 (1H, m), 9,94 (1H, s largo)

Preparação 13

A uma solução de composto inicial (10,0 g) em cloreto de metileno (20 ml) adicionou-se ãcido trifluoroacético (50 ml) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se esta solução durante 30 minutos ã mesma temperatura e evaporou-se sob vazio. Cristalizou-se o resíduo por adição de êter (50 ml) e filtrou-se, lavou-se com êter e secou-se para se obter o composto que é objecto da presente invenção (9,26 g).

p.f. : 157—159°C

IV (Nujol) : 3400, 3330, 3150, 1670, 1625, 1565,

1495, 1200 cm ' 51

RMN (DMSO-dg, 0) : 1,7-1,95 (1H, m), 2,2-2,45 (1H, ra),

2,79 e 2,87 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,7 e 5,0-5,15 (6H, m), 6,9-8,0 e 9,15-9,3 (12H,

m), 8,65 (1H, s largo), 9,71 (1H, s largo)

Exemplo 1

A uma solução arrefecida em gelo de ãcido 1-metilindol-3-carboxílico (0,33 g) do composto inicial (0,88 g) e HOBT (0,25 g) adicionou-se WSC (0,34 g). Agitou-se a solução à mesma temperatura durante 1 hora e â temperatura ambiente durante toda a noite. Após evaporação extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, ãgua, ãcido clorídrico 0,5 N, ãgua e com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (50 g) eluindo com uma mistura dissolvente de clorofórmio e metanol (50:1). Recolheram-se as fracções que continham o composto desejado e evaporaram-se. Depois cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo, recolheu-se por filtração e secou-se para se obter o composto que é objecto da presente invenção (0,66 g).

p.f. : 115°C (dec.)

IV (Nujol) : 3430, 3300, 1656, 1640, 1600, 1574,

1535 cm^-1

RMN (DMSO-dg, ()) ; 1,7-2,2 (2H, m) , 2,71 e 2,80 (3H, s), 3,0-3,25 (2H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, ra), 4,2-4,55 (3H, ra),

4,65-4,8 (1H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 6,9-7,3 (7H, m), 7,4-7,55 (4H, m), 7,7-7,9 (5H, m), 8,08 (1H, d, J=7,4Hz), 8,5-8,6 (1H, m)

Analise Elementar Calculada para C^gHggN^O^·Η₂0 :

C 72,27, H 6,31, N 9,23

Encontrado : C 72,17, H 6,42, N 9,04

Exemplo 2

Obtiveram-se os compostos que constituem o objectivo da presente invenção de acordo com um método idêntico ao descrito no Exemplo 1.

(1) IV (CHC1₃) : 3420-3300, 3005, 1645, 1630, 1595,

1530, 1470, 1370 cm^-1

RMN (DMSO-dg,Ó) : 1,6-1,9 (1H, m), 1,9-2,15 (1H, m), 2,42 e 2,63 (3H, s), 3,35-4,0 (4H, m),

3,87 (3H, s), 4,2-4,4 (3H, m) , 4,6-5,3 (3H, m), 6,7-8,15 (17H, m), 8,54 (1H, s largo) (2) p.f. : 213°-215°C

IV (Nujol) : 3280, 1660, 1635, 1590, 1570, 1535,

1340, 1250, 1225 cm¹

RMN (DMSO-dg,á) : 1,65-1,85 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,6-4,4 (5H, m), 3,86 (3H, s), 4,5-4,7 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=3,3Hz),

7,0-7,3 (7H, m), 7,3-7,6 (4H, m) , 7,7-8,0 (5H, m), 8,09 (1H, d, J=7,7Hz), 8,2-8,45 (2H, m) (3) p.f. : 130°-134°C

IV (Nujol) : 3400, 3270, 3070, 1650, 1630, 1600,

1565, 1535, 1320 cm¹

RMN (DMSO-dg,é) : 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m) ,

2,5-2,7 (2H, m) , 2,72 e 2,78 (3H, s), 2,9-3,7 (6H, m), 3,84 (3H, m) , 4,15-4,3 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 4,95-5,05 (2H, m), 7,0-7,55 (11H, m),

7,75-7,9 (5H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,3-8,5 (1H,

m)

(4)	p.f	. : 129°C (dec.)
	IV	(Nujol) :	3420,	3290, 3060, 1655, 1625, 1600,
			1560,	1535, 1320 cm¹
	RMN	(DMSO-d_r 6	zé ) :	1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m),

2.71 e 2,82 (3H, s), 3,0-3,4 (2H, m) , 3,6-3,7 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-5,2 (6H, m) , 6,8-8,1 (16H, m), 8,5-8,6 (1H, m) (5) p.f.;· 134°-136°C

IV (Nujol) : 3380, 3060, 1685, 1655, 1590, 1545,

1335, 1250 cm¹

RMN .(DMSO-dg, & ) : 1,7-1,9 (1H, xn) , 1,9-2,1 (1H, m) ,

2.72 e 2,87 (3H, s), 3,1-3,45 (2H, m) ,

3,6-3,75 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,2-5,2 (6H, m) , 6,8-8,2 (16H, m), 8,53 (1H, s largo) (6) p.f. : 195-197°C

IV (Nujol) : 3350, 3270, 3100, 1660, 1630, 1590,

1570, 1535, 1310, 1245 cm'¹

RMN (DMSO-dg, á) : 1,65-1,85 (1H, m) , 1,85-2,0 (1H,

m), 2,45-2,6 (2H, m), 3,0-3,35 (4H, m), 3,65-4,1 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,25-4,6 (3H, m), 5,05

-ί*64 (ΙΗ, d, J=3,13Hz), 7,0-7,6 (11H, m), 7,45-8,05 (6H, m), 8,15-8,25 (2H, m) (7) IV (CHC1₃) : 3450-3320, 1745, 1650-1635, 1375 cm'¹

RMN (DMSO-dg,ó ) : 1,7-1,9 (4H, ro), 1,9-2,1 (1H, m),

3,0-4,1 (11H, m), 4,2-5,2 (6H, m) , 6,9-7,95 (16H, m) , 8,0-8,15 (1H, m) , 8,5-8,65 (ÍH, m) (8) p.f. : 105°C (dec.)

IV (Nujol) : 3450, 3270, 1665, 1640, 1605, 1575,

1535, 1510, 1245 cm'¹

RMN (DMSO-dg,<$) : 1,7-1,9 (ÍH, m) , 1,9-2,1 (ÍH, m) ,

2,68 e 2,80 (3H, m), 3,0-3,3 (2H, m) , 3,6-4,0 (2H, m) , 3,86 (3H, s) , 4,2-5,15 (6H, m),

6,65-8,15 (16H, m), 8,4-8,6 (ÍH, m)

Exemplo 3

A uma mistura em suspensão de ãcido l-metilindol-2-carboxílico (225 mg) e de HOBT (173 mg) em cloreto de metileno (10 ml) adicionou-se WSC.HC1 (246 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução ã mesma temperatura durante 1 hora.

Num outro recipiente de reacção, dissolveu-se o composto inicial (700 mg) em cloreto de metileno (10 ml) e adicionou-se TEA (0,20 ml) à solução, arrefecendo com gelo. Depois agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 15 minutos e adicionou-se-lhe a solução anterior. Agitou-se a solução durante 6 horas e adicionou-se TEA (0,05 ml) à solução e agitou-se durante a noite. Após concentração, extraiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se, sucessivamente, a camada orgânica com uma solução saturada de hidrogeno55 carbonato de sódio, ãgua, ácido clorídrico 0,5N e com uma solução de cloreto de sõdio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração, cristalizou-se o resíduo por adição de acetona, filtrou-se, lavou-se com acetona e secou-se a 40°C sob -vazio para se obter o composto que é objecto da presente invenção (0,47 g).

p.f. : 183,0°-184,0°C

IV (Nujol) : 3350, 3275, 3110, 1670, 1640, 1577, 1530, 1495, 1465, 1355, 1340, 1318, 813, 735, 693 cm¹

RMN (DMSO-dg,/) : 1,65-2,20 (2H, m) , 2,730, 2,822, (3H, s), 3,00-3,40 ( 2H, m), 3,50-3,95 (2H, m), 3,756, 3,827 (3H, s) 4,05-5,20 (6H, m),

6,05-7,90 (17H, m), 8,50-8,65 (1H, m)

Analise Elementar Calculada para C^gH^gN^O^ :

C 73,45, H 6,16, N 9,52

Encontrado : C 73,44, H 6,17, N 9,50

Exemplo 4 *

Obtiveram-se os compostos que sao objecto da presente invenção de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 3.

(D

IV (CHC1₃) : 3300, 3000, 1630, 1560, 1450, 1420 cm¹RMN (DMSO-dg,6 ) : 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m) ,

2,6-2,8 (3H, m) , 3,0-3,3 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,8-5,2 (6H, m), 6,8-7,9 (17H, m),

8,65-8,85 (1H, m) (2)

p.f. : 111°-114°C

IV (Nujol) : 3420, 3280, 1655, 1630, 1600, 1530,

1225 cm^-1

RMN (DMSO-dg,ó) : 1,51 (6H, s largo), 1,7-2,1 (2H, m),

2,7-2,9 (3H, m) , 3,0-3,3 (2H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,2-4,55 (3H, m), 4,7-5,2 (4H, m) , 6,9-7,3 (7H, m), 7,4-7,95 (9H, m), 8,07 (1H, m) , 8,55 (1H, m)

Análise Elementar Calculada para ^C38^H4o^N4°4 ^:

C 74,00, H 6,54, N 9,08

Encontrado : C 73,53, H 6,48, N 8,95 (3) p.f. : 219°-222°C

IV (Nujol) : 3460, 3250, 3100, 1678, 1640, 1570 cm¹RMN (DMSO-dg,ó ) : 1,8-2,1 (2H, m) , 2,6-2,9 (3H, m) ,

3,1-3,3 (2H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 4,2-4,8 (3H, m), 5,0-5,4 (3H, m) , 6,7-7,9 (15H, m), 8,2 (1H, m), 8,65 (1H, m), 13,6 (1H, s largo)

Exemplo 5

Obteve-se o composto que é objecto da presente invenção de modo semelhante aos descritos, sucessivamente, na Preparação 5 e no Exemplo 1.

IV (Nujol) : 3300, 1635, 1610, 1535 cm¹

RMN (DMSO-dg,c£) : 1,7-2,0 (1H, m) , 2,0-2,3 (1H, m) , 2,71 (s) e 2,81 (s) (3H), 2,9-3,3 (2H, m),

3,13 (s) e 3,15 (s) (3H), 3,7-4,0 (6H, m),

4,3-4,7 (3Η, m) , 4,9-5,2 (1H, m) , 6,8-7,3 (7H,

m) , 7,3-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (5H, m) , 8,0-8,1 (1H, m), 8,4-8,7 (1H, m)

Exemplo 6

A uma solução arrefecida em gelo do composto inicial (0,5 g) em cloreto de metileno (15 ml) adicionou-se, sucessivamente, BSA (0,65 ml) e cloreto de indol-3-carbonilo (0,20 g) . Agitou-se a solução â mesma temperatura durante 1 hora, período durante o qual se adicionou cloreto de indol-3-carbonilo em três porções (0,20 g,

0,08 g e 0,20 g) e BSA (0,3 ml) â solução. Apos concentração, dissolveu-se o resíduo em THF (10 ml) e adicionou-se ãcido clorídrico IN (1 ml) com arrefecimento em gelo. Agitou-se a solução â mesma temperatura durante 15 minutos. Após concentração extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo em primeiro lugar com acetato de etilo e depois com uma solução mista de clorofórmio, metanol e acetato de etilo (4:1:1), para se obter o composto que ê objecto da presente invenção, sob a forma de um sólido amorfo (0,28 g)

IV (Nujol) : 3275, 1630, 1530 cm¹

RMN (DMSO-dg, ó ) : 1,65-2,00 (2H, m), 2,708, 2809 (3H, s), 3,00-3,25 (2H, m), 3,60-4,00 (2H, m),

4,20-5,20 (6H, m), 6,80-8,10 (17H, m), 8,40-8,60 (1H, s largo), 11,60 (lH, s)

Exemplo 7

A uma mistura em suspensão do composto inicial (1,0 g) em cloreto de metileno (20 ml) adicionou-se TEA (0,51 ml) e cloreto de cinamoílo.(0,31 g.) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a solução à mesma temperatura durante 3 horas e â temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação, extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se, sucessivamente, a camada orgânica com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, ãgua, ãcido clorídrico 0,5N, ãgua e com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de megnésio. Após evaporação, purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (50 g) eluindo com um dissolvente misto constituído por clorofórmio e metanol (40:1). Recolheram-se as fracções que continham o composto desejado e evaporaram-se Depois cristalizou-se o resíduo em éter isopropílico, recolheu-se por filtração e secou-se obtendo-se o composto que é o objecto da presente invenção (0,66 g).

IV (CHC1₃) ; 3400, 3300, 3000, 1640, 1600, 1545,

1495, 1450, 1420 cm^-1

RMN (DMSO-dg,6) : 1,6-2,3 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m) , 2,9-3,3 (2H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 4,2-5,2 (6H, m), 6,65-7,9 (19H, m), 8,45-8,6 e 8,9-9,05 (1H, m)

Exemplo 8

Obteve-se o composto que ê objecto da presente invenção de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 7.

r

IV (CHC1₃) : 3400, 1635, 1510, 1490, 1450, 1340,

1145 cm^_1

RMN (DMSO-dg,í$ ) : 1,6-1,8 (ÍH, m) , 1,8-2,0 (ÍH, m) ,

2,77 e 2,86 (3H, s), 3,0-3,35 (3H, m) ,

3,45-3,65 (ÍH, m), 4,1-4,7 e 4,95-5,2 (6H, m), 6,95-7,9 (19H, m) , 8,4-8,55 (ÍH, m)

Exemplo 9

A uma solução arrefecida em gelo de composto inicial (0,72 g) em metanol (15 ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,1 ml). Agitou-se a solução durante 3 horas â temperatura ambiente. Após concentração extraiu-se o produto com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com ãgua e com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente, lavou-se o resíduo sólido com acetato de etilo, filtrou-se e secou-se para se obter o composto que é objecto da presente invenção (0,60 g).

p.f. : 115°C (dec.)

IV (Nujol) : 3470, 3290, 1665, 1620, 1605, 1575,

1535, 1250 cm^-1

Claims

Reivindicações

L.- Processo para a preparação de compostos de fórmul geral na qual

R.j representa um grupo arilo ou um grupo de formula geral na qual:

X representa um grupo CH ou um átomo de azoto, e Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fór mula geral N-Rj, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

R^ representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior,

R^ representa um.átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que pode comportar substituinte(s) adequado (s.) ,

R^ representa .um grupo.aralquilo inferior que pode comportar substituinte(s) adequado(s),

A representa um grupo carbonilo ou sulfonilo, e Y representa, uma ligação ou um grupo alcenileno inferior, e dos. seus, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto:

1) de se fazer reagir, um composto de fórmula geral na qual cada.umdos símbolos R₂, R^ e R^ tem os significados definidos antes, ou os seus derivados.reactivos no grupo imino ou um seu sal, com um composto.de fórmula geral

R₁-Y-A-OH na qual cada um dos símbolos R-j , A e Y tem os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou sulfo ou um seu sal, ou
2)· de se submeter, um composto de fórmula geral na qual cada um dos símbolos R^, R₂, R^, A e Y tem os significados definidos antes, e

R^_a representa um grupo hidroxi-alquilo inferior pro tegido, ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector hidroxi em R_2a, para se obter um composto de fórmula geral

-63c na qual cada um dos símbolos R^, r ^4 ’ A e Y tem os significados definidos antes, e ^R3b apresenta, um grupo.hidroxi-alquilo inferior, ou um seu sal.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo fenilo, benzofufilol . indazoli lo indo.lilo.au Ί-álquil (inferior)-? indolilo,

R^ representa um átomo - de hidrogénio .ou um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou aciloxi-alquilo inferior e R^ representa um grupo fenil-alquilo inferior ou halogenofenil-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I,

JF'·'

-64na qual R^ representa um grupo benzofurilo, imiâazolilo, indo lilo ou 1-alquil(inferior)-indolilo,

A representa ua grupo carbonilo e Y representa uma ligação, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4.- Processo de.acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa.um grupo benzofurilo, indazolilo, indolilo,. 1-metil-indolilo, ou 1-iso-propilindolilo, R₂ representa um grupo hidroxi ou.metoxi, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo .metilo, hidroxi-etilo ou acetoxi-etilo e R^ representa um grupo benzilo, fenetilo, o-fluoro-benzilo, m-fluoro-benzilo ou p—fluoro-benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5,- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de .fórmula geral. I, os quais são seleccionados entre:

;Μβ·

Me _£□-{ 2S, 43) -3ro (4QE) -22Tal-*T

3zl, ζΓΧ j-CO-( 2S, 43) -5X0 (40E) -ZNal-S

Me

3zl e

Me

H

M&

_CO- (2S,43)-Pro(4dis) - 2iíal-S

J ^x -5^1

3Zi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente·substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos- de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo fenilo,

A representa um grupo carbonilo ou sulfonilo e

Y representa um grupo alcenileno inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R₂ representa um grupo hidroxi, r^ representa um grupo metilo, R^ representa um grupo benzilo e Y representa um grupo vinileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

3.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de formula- geral I, os quais são seleccionados entre:

Me tesos)

2S _r W -3ro í 4OE) -ZHal-N

3zX e

Me ;=CESG₂-<2S_r42.}-2ra{40E)-22Ial.-N (trrns)

3zl, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9.- Processo para a preparação de uma composição far maceutica, caracterizado pelo facto de se incorporar, como, ingrediente activo, uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindica.ção 1, em associação com um veículo ou excipienne aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

10. — Método para o tratamento de doenças induzidas pe la fcaquiquinina, caracterizado pelo facto da se ^ôm-íni gtrar a um. ser- humano ou a um animal .uma quantidade exectiva compreendida, entre 0,1 e 1,000 mg/carpo/dia de um composto de fórmula gerai Γ guando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.