ES2284061T3 - Procedimiento para la produccion de sales y derivados de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (iv) y su uso para la produccion de principios activos farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la producción de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) y sus derivados, caracterizado porque se hace reaccionar trans- o cis-diamoniodicloroplatino (II) con una disolución que comprende peróxido a > 30% a temperaturas inferiores a 30ºC, se disuelve el producto obtenido según esto con un ácido mineral y posteriormente se precipita con una disolución alcalina.

Description

Procedimiento para la producción de sales y derivados de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) y su uso para la producción de principios activos farmacéuticos.

La invención se refiere a un procedimiento para la producción de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV), sales y derivados, que se derivan de este compuesto; la invención se refiere además al uso de estos compuestos en la profilaxis, el tratamiento, el control de la evolución y en el tratamiento posterior de enfermedades que están relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación celular y/o la división celular, especialmente tumores.

Se conoce que los metales, tales como por ejemplo molibdeno, vanadio, pero especialmente también oro y platino, pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades tanto agudas como crónicas, tales como por ejemplo reuma, cáncer o también enfermedades autoinmunitarias. Muchos de los metales usados se ponen en contacto con el organismo que ha de tratarse en forma de compuestos complejos (en muchos casos a través de la administración oral).

Los compuestos complejos que comprenden los metales pueden producirse sólo muy difícilmente en la pureza farmacéutica requerida. Numerosos procedimientos de producción descritos generan o bien el compuesto no en una pureza farmacéutica suficiente o bien conducen a numerosos productos secundarios, que conducen en el organismo a efectos secundarios no deseados. Especialmente la producción de compuestos de cis- y trans-oxo-platino farmacéuticamente interesantes no es posible con procedimientos conocidos en la pureza requerida o con ausencia de productos secundarios (documento SU 1137698 A1, SU 1021116 A1). En el documento SU 1 137 698 A1 se dan a conocer procedimientos de producción de cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV). En el caso de los procedimientos de producción dados a conocer se consigue una pureza del 99 al 99,6% del producto final deseado.

En el estado de la técnica se dan a conocer además distintos derivados acilo de compuestos de cis-platino (Kelland et al., Cancer Research, 1992). Según la enseñanza de Kelland et al. no son esenciales los restos acilo, sino los sustituyentes en el resto nitrógeno para la acción de los compuestos sobre las líneas celulares de cáncer de ovario. Según el punto de vista de los autores existe una relación estrecha entre los sustituyentes en el resto nitrógeno y la actividad citotóxica de los compuestos. Con cantidades crecientes de átomos de carbono, de los sustituyentes en el resto nitrógeno aumenta también la actividad citotóxica de los compuestos de cis-platino. Es decir, según las realizaciones de Kelland et al. un experto no hubiera estado motivado para intercambiar restos acilo por otros compuestos, por ejemplo restos alquilo, dado que la atención del experto según Kelland et al. se ha dirigido hacia los sustituyentes en el resto nitrógeno. Respecto a eso, un experto se detiene según Kelland et al. en introducir sustituyentes con un número de átomos de carbono lo mayor posible como sustituyente en el resto nitrógeno en los respectivos compuestos de cis-platino. Son especialmente ventajosos según Kelland et al. compuestos cíclicos; según esto, un experto está motivado para introducir otros compuestos cíclicos, especialmente muy grandes, mediante una sustitución de ligando amina en los compuestos de cis-platino.

Por tanto fue objetivo de la invención proporcionar un procedimiento, con el que pudieran proporcionarse de manera sencilla, segura y eficaz compuestos de cis- o trans-oxo-platino.

La invención soluciona este objetivo según la invención mediante un procedimiento para la producción de cis- o trans-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) o diamoniodiclorotransdihidroxoplatino (IV) y sus derivados, haciéndose reaccionar cis- o trans-diamoniodicloroplatino (II) con una disolución que comprende peróxido a > 30% a temperaturas inferiores a 30ºC, disolviéndose el producto obtenido según esto con un ácido mineral y posteriormente precipitándose con una disolución alcalina.

Sorprendentemente es posible producir de manera sencilla y segura compuestos de oxo-cis-platino y de oxo-trans-platino mediante la combinación de las características de la disolución que comprende peróxido a > 30% con temperaturas relativamente bajas, es decir temperaturas inferiores a 30ºC, de tal modo que se producen pocos productos secundarios indeseados. En el caso del procedimiento según la invención se utilizan como compuestos de partida compuestos de cis- o trans-diamoniodicloroplatino (II), que se transforman en la correspondiente forma cis o trans del diamoniodiclorotransdihidroxoplatino (IV). Es ventajoso, si se añade al compuesto de partida la disolución que comprende peróxido durante un largo periodo de tiempo, preferiblemente de manera continua. En el caso de estas disoluciones que comprenden peróxido, puede tratarse de disoluciones que liberan peróxido durante la reacción o que se comportan de manera funcionalmente análoga debido a su estructura específica, tales como por ejemplo disoluciones de peróxido de hidrógeno o disoluciones de ácido percloroacético.

El alto rendimiento y la pureza de los productos de reacción se combinan en el caso del procedimiento según la invención con una reacción que transcurre de manera muy segura. Comparado con los procedimientos conocidos se evita por ejemplo la formación de espuma y la salpicadura de la mezcla de reacción, que implica una pérdida de platino. La alta pureza del producto obtenido posibilita un buen tratamiento subsiguiente para obtener principios activos farmacéuticos tales como por ejemplo sales y derivados. Lógicamente, el procedimiento según la invención también es adecuado para la producción de los compuestos deseados a escala técnica o a gran escala.

En el caso del procedimiento según la invención, se añade repetidamente a la sustancias de partida una disolución de peróxido de hidrógeno de manera especial altamente concentrada, a bajas temperaturas y dado el caso con enfriamiento y se hace reaccionar durante un periodo de tiempo largo, por ejemplo varios días. Mediante esta etapa de reacción puede obtenerse un producto sólido (tal como por ejemplo un primer precipitado), que se disuelve mediante la adición de un ácido mineral. Posteriormente se realiza una precipitación con una disolución alcalina preferiblemente concentrada.

A continuación puede lavarse el producto así obtenido y secarse a vacío.

Es decir, que el producto obtenido mediante la reacción de cis- o trans-diamoniodicloroplatino (II) es una disolución o un sólido, siendo el producto obtenido preferiblemente un primer precipitado. El producto obtenido se hace reaccionar con un ácido mineral, por ejemplo ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Si en el caso del producto obtenido según la invención se trata de un precipitado, entonces este precipitado se disuelve en la mayor parte posible mediante el ácido mineral. El precipitado así disuelto con un ácido mineral se precipita posteriormente con una disolución alcalina, por ejemplo una disolución de hidróxido de sodio concentrada, para dar un segundo precipitado. El tratamiento subsiguiente del cis- o trans-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) precipitado se deduce del uso subsiguiente deseado del producto de reacción obtenido y el experto lo conoce.

\global\parskip0.950000\baselineskip

En una forma de realización preferida de la invención, la disolución que comprende peróxido es una disolución de peróxido de hidrógeno altamente concentrada. Esta disolución de peróxido de hidrógeno es preferiblemente una disolución de peróxido de hidrógeno a > 30% y con especial preferencia una disolución de peróxido al 35%. El experto conoce que la disolución de peróxido de hidrógeno también puede comprender otros componentes, que aumentan su efecto oxidante. Puede ser por ejemplo ventajoso, usar una disolución de peróxido de hidrógeno al 30% y ácido percloroacético al 70%. Lógicamente también es posible usar una disolución que comprenda ácido percloroacético, pero no una disolución de peróxido de hidrógeno. El experto conoce numerosas disoluciones y compuestos que proporcionan peróxidos o que generan peróxidos funcionalmente análogos además de peróxido de hidrógeno y ácido percloroacético (tales como por ejemplo peróxido de potasio o de sodio).

En otra forma de realización preferida de la invención, se realiza la reacción del diamoniodicloroplatino (II) con la disolución que comprende peróxido, preferiblemente con la disolución de peróxido de hidrógeno en la forma cis- o bien en la trans-, a temperatura ambiente. La temperatura ambiente en el sentido de la invención se encuentra entre 20ºC y 29ºC, preferiblemente entre 23ºC y 27ºC y muy especialmente preferible aproximadamente en el intervalo de 24ºC a 25ºC. Sin embargo la temperatura ambiente, tal como se entiende en el presente documento, no es un intervalo de temperatura fijo. Correspondientemente a otros parámetros del procedimiento, la temperatura ambiente en el sentido de la invención puede ser también inferior o superior.

Con especial preferencia se realiza la reacción de cis- o trans-diamoniodicloroplatino (II) o todo el procedimiento según la invención a menos de 20ºC, preferiblemente menos de 15ºC, muy especialmente preferible a menos de 10ºC y especialmente a menos de 7ºC. Además puede preferirse muy especialmente realizar la reacción con enfriamiento con agua helada, de tal modo que se consigue una temperatura de aproximadamente 4ºC. En el caso de un enfriamiento, que sin embargo no tiene que realizarse forzosamente hasta 4ºC, se suprime ventajosamente la formación de numerosos productos secundarios.

En otra forma de realización preferida de la invención se utiliza como ácido mineral un ácido que puede disolver el producto obtenido a partir de la reacción de disolución que comprende peróxido con el cis- o trans-diamoniodicloroplatino (II). A este respecto se trata preferiblemente de ácido sulfúrico. Lógicamente pueden utilizarse sin embargo también otros ácidos minerales conocidos por el experto, tales como por ejemplo ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico u otros. La concentración necesaria de estos ácidos minerales puede determinarse fácilmente por el experto. Las cantidades y las concentraciones de estos ácidos deben seleccionarse de tal modo que pueda disolverse especialmente el producto obtenido, sobre todo si se trata de un primer precipitado. Ventajosamente la concentración se selecciona de tal modo que debe utilizarse sólo muy poco de los ácidos minerales; tales como por ejemplo una cantidad justamente suficiente de un ácido sulfúrico 0,5 N.

En una forma de realización preferida de la invención se usa como disolución alcalina una disolución de hidróxido de sodio. Ventajosamente esta disolución de hidróxido de sodio es una disolución de hidróxido de sodio al 25%, al 30%, al 33% o al 35%. El experto conoce, que puede utilizarse además de la disolución de hidróxido de sodio también todos los otros compuestos básicos, para precipitar el producto obtenido con el ácido mineral. A este respecto, la disolución alcalina se selecciona de tal modo que el producto final es dentro de lo posible puro y que dentro de lo posible se forman pocos productos secundarios. Es posible que el experto fije esto mediante el ensayo de rutina.

En una forma de realización adicional de la invención se prefiere especialmente, transformar trans- o cis-diamoniodicloroplatino (II) con administración repetida de la disolución que comprende peróxido, especialmente de la disolución de peróxido de hidrógeno altamente concentrada, durante una duración de 12 a 96, preferiblemente de 24 a 48 horas, con enfriamiento. A este respecto, el enfriamiento significa en primer lugar que la temperatura no sobrepasa permanentemente 30ºC. Sin embargo, eventualmente puede ser posible y desearse sobrepasar por poco tiempo esta temperatura. Los enfriamientos preferidos son los enfriamientos que pueden realizarse a escala técnica de manera eficaz y segura así como económica, tales como por ejemplo el enfriamiento con agua helada o mezclas de sal y agua helada. Preferiblemente, el enfriamiento se selecciona de tal modo que es posible hacer reaccionar especialmente la disolución de peróxido de hidrógeno altamente concentrada con las sustancias de partida, de tal modo que transcurre una reacción química bien controlable. Controlable quiere decir en el sentido de la invención que no se producen reacciones químicas violentas, de tal manera que por ejemplo los metales de platino abandonan la mezcla de reacción en forma de salpicaduras u otros. Según la concentración y elección de las sustancias de partida, la temperatura que enfría preferida puede tratarse de temperaturas inferiores a 10ºC, con especial preferencia de temperaturas en el intervalo de 3ºC a 7ºC. El experto puede determinar fácilmente mediante el análisis de la pureza del producto final y dado el caso de los productos secundarios que se producen, si puede realizarse la reacción total o sólo etapas parciales por separado de la reacción a estas temperaturas. Así por ejemplo, puede ser ventajoso realizar sólo la reacción de las sustancias de partida con la disolución que comprende peróxido, tal como por ejemplo la disolución de peróxido de hidrógeno, a temperaturas en el intervalo de 3ºC a 7ºC; sin embargo, de la misma manera también puede ser ventajoso realizar el procedimiento total según la invención en este intervalo de temperatura.

Ventajosamente, puede obtenerse en una forma de realización preferida adicional de la invención, mediante los hallazgos rutinarios de una temperatura adecuada inferior a 30ºC y de una concentración correspondiente de la disolución que comprende peróxido, un rendimiento de los productos de reacción superior al 60%, preferiblemente superior al 65% y muy especialmente preferible superior al 67% de las cantidades calculadas teóricamente de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV).

La invención se refiere también a compuestos de fórmula general

1

en la que x_{1}; x_{2} = son restos calcio, magnesio, sodio, potasio, litio, alquilo y/o arilo.

Los compuestos de esta fórmula general pueden presentar una estructura completamente diferente cada uno. Así por ejemplo es posible que cuando x_{1} y x_{2} son = restos calcio y/o magnesio, los cationes bivalentes respectivos unen entre sí dos complejos de platino a través de la molécula de oxígeno, de tal modo que dos compuestos complejos se encuentran asociados. Pero también puede ser posible, que cuando x_{1} y x_{2} son por ejemplo restos sodio o litio, se encuentre un compuesto con sólo un complejo de platino. También puede ser posible preferiblemente que x_{2} sea un catión bivalente, tal como por ejemplo calcio o magnesio, que une entre sí dos complejos con respectivamente un átomo central de platino y x_{1} un resto sodio, potasio, litio, alquilo y/o arilo. Según esto, también es posible que se obtengan respectivamente en un compuesto, a partir de las bases obtenidas con el procedimiento según la invención, sales de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) con iones mono-, bi- o trivalentes o con iones mono o bivalentes o con iones mono- y bivalentes y restos alquilo y/o arilo. Las sales preferidas son aquellas que como cationes comprenden los elementos de los grupos principales de 1 a 5 o de los grupos secundarios de 1 a 8 del sistema periódico de los elementos. Se prefiere especialmente la utilización de sales de potasio, litio, sodio, magnesio, bario, zinc, manganeso, plata, cobre, vanadio o calcio, pudiendo ser los aniones por ejemplo cloruros, sulfatos, fosfatos, nitratos o carbonatos u otros. El experto conoce elementos adicionales que pueden formar sales, por ejemplo todos los elementos de los grupos principales 1-5 del sistema periódico de los elementos, así como los elementos de los grupos secundarios 1-8; Todos estos elementos mencionados en el sistema periódico pueden formar sales de cis-oxoplatino. Los restos alquilo preferidos son por ejemplo restos metilo, etilo o propilo, los restos arilo preferidos son restos fenilo, naftilo o antrilo. Las sales y derivados, especialmente si se generan a partir de las bases, que se produjeron con el procedimiento según la invención, presentan varias ventajas en comparación con cis- o trans-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV). Sorprendentemente, las sales son muy solubles en comparación con las bases de tal modo que pueden combinarse ventajosamente con otros principios activos o vitaminas u otros agentes farmacéuticos conocidos, tales como por ejemplo agentes antitumorales. Especialmente las sales según la invención son sorprendentemente muchas más veces más solubles en HCl 0,1 N que las bases correspondientes. Una concentración de este tipo corresponde ampliamente a la concentración del ácido gástrico, es decir, las sales según la invención se disuelven inmediatamente en el estómago, especialmente cuando se sitúan allí como agente farmacéutico a través de la administración oral u otras. Esto es especialmente ventajoso para tratar tumores de estómago o para garantizar que los compuestos según la invención se sitúan en diferentes zonas del organismo a través de la resorción del estómago. Las sales y derivados tienen una alta biodisponibilidad y son en dosis reducidas más altamente eficaces que las bases, a partir de las que se obtienen. Por esto tienen menos efectos secundarios. El tiempo de estadía en los órganos importantes del metabolismo (tales como el hígado o los riñones) de las sales es también menor que el de los compuestos de origen. Las sales, especialmente las estructuras en las que cationes monovalentes y bivalentes forman juntos un compuesto según la invención, generan pocos aductos, por ejemplo en los riñones y en el hígado, y por tanto son menos nefrotóxicos o también menos tóxicos para el hígado. Además, son más adecuados para el pasaje gastrointestinal. Sin embargo estas ventajas no se limitan a las sales que se obtienen con cationes mono y bivalentes. Los compuestos según la invención pueden utilizarse especialmente con ventaja en la profilaxis y tratamiento de tumores, Por tanto la invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención en medicina, especialmente para la producción de un fármaco.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Los compuestos según la invención se ponen en contacto con un organismo en una cantidad terapéutica; en tal caso los compuestos según la invención se utilizan como agente farmacéutico o como fármaco; por consiguiente, estos términos pueden utilizarse de manera sinónima en el contexto de la invención. La expresión cantidad terapéutica significa tal como se usa en el presente documento una cantidad que evita o mejora los síntomas de un trastorno o estado fisiopatológico sensible. En formas de realización determinadas de la presente invención, la cantidad administrada es suficiente para inhibir un tumor en crecimiento, que básicamente evita o inhibe la expansión de un tumor, la angiogénesis tumoral, la invasión tumoral y/o la metástasis tumoral en el recipiente, seleccionándose las enfermedades tumorales del grupo de los tumores neoplásicos, de los tumores inflamatorios y/o de los abscesos, derrames o edemas. Según esto la invención se refiere (tal como ya se ha expuesto) a agentes farmacéuticos o fármacos, que comprenden los compuestos según la invención, dado el caso junto con los adyuvantes farmacéuticos.

Se formula la cantidad de compuestos según la invención, que ha de usarse en un sujeto sano en el caso de profilaxis o en un paciente en el caso de tratamiento, y se establece la dosis según la práctica médica habitual, teniéndose en consideración el trastorno que ha de tratarse, el estado del paciente en particular, el sitio de administración, el procedimiento de administración y otros, factores conocidos por los médicos encargados. De manera similar la dosis de los compuestos según la invención administrados depende de las propiedades del tumor, del periodo de vida media in vivo de los compuestos según la invención en plasma como también de la concentración de los compuestos según la invención en la formulación, del modo de administración, del sitio y de la tasa de dosificación, de la tolerancia clínica del individuo respectivo (ser humano y animal) de la afección patológica del paciente y similares, tal como los médicos u otras personas expertas conocen. En general se prefieren dosificaciones de aproximadamente 0,1 a 1000 mg por individuo y administración; se prefiere especialmente una dosificación de 10 a 500 mg, muy especialmente preferible de 200 a 400 mg, especialmente de 300 mg. Puede utilizarse durante la secuencia de administraciones sucesivas también dosificaciones distintas.

Está previsto por ejemplo que las inyecciones (por vía intramuscular o por vía subcutánea o en los vasos sanguíneos) sean una ruta para la administración terapéutica de los compuestos según la invención, por ejemplo de los compuestos según la invención encapsulados o unidos a soportes, aunque puede emplearse también el suministro como aerosol, a través de catéter o tubo flexible quirúrgico. Otras rutas preferidas comprenden suspensiones, comprimidos, cápsulas y similares para la administración por vía oral, nebulizador que puede obtenerse en el comercio para las formulaciones líquidas e inhalaciones de compuestos liofilizados o aerolizados y supositorios para la administración por vía rectal o vía vaginal. Las formulaciones líquidas pueden ser disoluciones, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, formas farmacéuticas estériles (ampollas estériles, viales, infusiones, liofilizados) y/o lociones. La idoneidad de los parámetros seleccionados, por ejemplo la dosis, el plan, la elección del adyuvante y similares, puede determinarse mediante la extracción de alícuotas de suero del paciente (es decir, del ser humano o del animal) y mediante pruebas en el transcurso de las aplicaciones. Alternativamente y anexo a esto, puede determinarse la cantidad de células T u otras células del sistema inmunitario de manera habitual, para obtener una sinopsis total sobre la constitución inmunológica del paciente. Además, puede observarse el estado clínico del paciente en el efecto deseado. Especialmente puede determinarse el crecimiento y la formación de metástasis de tumores. Dado que los tumores pueden estar asociados con otras enfermedades, tal como por ejemplo infecciones, también es posible además seguir éstas.

En general tanto las formulaciones acuosas como los compuestos secos según la invención pueden mezclarse con un excipiente, para proporcionar un efecto estabilizante antes del tratamiento por ejemplo con un disolvente. Una disolución acuosa de un compuesto según la invención puede ser un compuesto según la invención en suspensión o una disolución. El experto conoce formas de aplicación, formas de administración y formas de preparación adicionales, tales como por ejemplo gel, polvo de talco, polvo, comprimido, comprimido de efecto prolongado, mezcla previa, emulsión, formulación de infusión, gotas, concentrado, producto granulado, jarabe, grajea, bolo, cápsula, aerosol, pulverizador y/o inhalador. El tratamiento de los tumores sólidos o leucemias comprende profilaxis, prevención, diagnóstico, disminución, tratamiento, control de la evolución y/o tratamiento posterior de una formación de metástasis, de una invasión y/o de una angiogénesis, siendo el control de la evolución una observación de la eficacia de un tratamiento antitumoral.

El compuesto según la invención puede agregarse a una disolución con un conservante. Los ejemplos de conservantes adecuados de las suspensiones o disoluciones comprenden fenol, alcohol bencílico, m-cresol, metilparabenos, propilparabenos, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. En general las formulaciones de los compuestos según la invención pueden contener componentes en cantidades que no perjudican la producción de formas estables y cantidades que son adecuadas para las administraciones eficaces, farmacéuticamente seguras. Por ejemplo, otros excipientes conocidos por los expertos, farmacéuticamente aceptables pueden formar una parte de las formulaciones o compuestos según la invención. Éstos comprenden por ejemplo sales, distintos materiales de relleno, agentes tampón adicionales, agentes formadores de quelatos, antioxidantes, codisolventes y similares.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención están asociados con liposomas, siosomas y/o niosomas.

Esto puede realizarse por ejemplo de tal modo que el compuesto según la invención se encuentre encerrado en un liposoma o anclado sobre la superficie del liposoma. El experto conoce que las membranas sintéticas o naturales de liposomas pueden tener un efecto inmunoestimulante, especialmente cuando los componentes se acoplan sobre la superficie de los liposomas o están encerrados en el interior de los liposomas o simplemente sólo se mezclan juntos con los liposomas. Las formulaciones de liposomas de este tipo pueden aplicarse por vía parenteral. Es posible aplicar por vía nasal formulaciones de este tipo con procedimientos conocidos, tales como por ejemplo un pulverizador, sobre las membranas mucosas de los orificios nasales. Un tratamiento terapéutico que se lleva a cabo con el pulverizador es adecuado preferiblemente para el tratamiento de cáncer de pulmón o tumores de garganta-nariz-oídos. Especialmente en el caso del tratamiento por vía nasal, el compuesto según la invención debe aplicarse sobre la membrana mucosa en un estado tal que puede traspasar la membrana mucosa o ser absorbido por ésta. Por tanto, la vesícula debe ser biocompatible con la membrana y presentar un cierto grado de hidrofilia. El experto conoce estructuras de este tipo por ejemplo a partir del documento EP 0682528, cuya enseñanza se registra en el contenido de la divulgación de la invención. La composición liposomal puede comprender uno o varios soportes farmacéuticos adicionales, que se seleccionan de sustancias tensioactivas y agentes favorecedores de la absorción tales como por ejemplo polioxietilenalcohol éter, sales biliares y sus derivados, ácido fusídico y sus derivados, ácido oleico, lecitina, lisolecitina, Tween® 21 a 85, etc., polímeros que absorben agua tales como por ejemplo glicofurol, polietilenglicol 200 a 7500, polivinilpirrolidona, propilenglicol o ácido poliacrílico, gelatinas, celulosa y sus derivados etc.; sustancias, que inhiben la degradación enzimática, tales como por ejemplo aprotinina etc.; disolventes orgánicos tales como por ejemplo alcoholes, por ejemplo etanol, glicerol, alcohol bencílico etc.; o acetato de etilo etc.; agentes hidrófobos tales como por ejemplo aceite vegetal, aceite de semilla de soja, aceite de cacahuete, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, "miglioles" o sus mezclas etc.; agentes reguladores del pH tales como por ejemplo ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, citratos etc.; conservantes y agentes que regulan la presión osmótica tales como por ejemplo glicerol, cloruro de sodio, paraoxibenzoato de metilo, ácido benzoico etc.; formulaciones de liposomas y/o emulsiones tales como por ejemplo lecitina etc.; formulaciones microencapsuladas; agentes espumantes tales como por ejemplo butano.

En una forma de realización de la invención adicional se prefiere que los compuestos según la invención dado el caso estén asociados entre sí o encerrados en liposomas unidos con un soporte, no debiendo significar obligatoriamente la inclusión en liposomas en el sentido de la invención, que los compuestos según la invención se encuentran en el interior de los liposomas, una inclusión en el sentido de la invención también puede significar que los compuestos según la invención están asociados con la membrana de los liposomas, por ejemplo de tal modo que éstos están anclados en la membrana exterior. Una preparación de este tipo de los compuestos según la invención en o sobre los liposomas es ventajosa cuando el experto selecciona los liposomas de tal modo que éstos tienen un efecto inmunoestimulante. El experto conoce distintas posibilidades a partir del documento DE 198 51 282, para modificar el efecto inmunoestimulante de los liposomas. En el caso de los lípidos puede tratarse de lípidos sencillos, tales como por ejemplo ésteres y amidas o de lípidos complejos tales como por ejemplo de glicolípidos tales como cerebrósido o gangliósido, de esfingolípidos o de fosfolípidos.

En el caso de los soportes que pueden ser componentes del fármaco (que comprenden los compuestos según la invención), puede tratarse en el sentido de la invención de proteínas, que estimulan la respuesta de anticuerpos debido a su comportamiento inmunógeno, pero también de adyuvantes farmacéuticos conocidos por el experto tales como por ejemplo QS21, GPI-0100 u otras saponinas, emulsiones agua-aceite tales como por ejemplo montanida, polilisina, compuestos de poligenina u otros, tales como por ejemplo disolución de cloruro de sodio tamponada con fosfato, distintas clases de detergentes, disoluciones estériles y más similares.

Un agente farmacéutico en el sentido de la invención, es cada agente en el área de la medicina, que puede utilizarse en la profilaxis, diagnóstico, tratamiento, control de la evolución o tratamiento posterior de pacientes que tienen un tumor de tal modo que al menos temporalmente pudo establecer una modificación patógena del estado general del organismo o del estado de partes individuales del mismo. Así es posible por ejemplo que el agente farmacéutico en el sentido de la invención sea una vacuna o un producto terapéutico. El agente farmacéutico en el sentido de la invención puede comprender además de los compuestos según la invención, por ejemplo una sal aceptable o componentes de ésta. A este respecto, puede tratarse de sales de ácidos inorgánicos tales como por ejemplo del ácido fosfórico o de sales de ácidos orgánicos.

Además es posible que las sales estén libres de grupos carboxílicos y se derivaran de bases inorgánicas, tales como por ejemplo hidróxido de sodio, potasio, amonio, calcio o hierro o también de bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina y otras. Ejemplos de soportes líquidos son disoluciones acuosas estériles, que no comprenden materiales adicionales ni componentes activos y por ejemplo agua o aquellas que comprenden un tampón tal como por ejemplo fosfato de sodio con un pH fisiológico o una solución salina fisiológica o ambos, tales como por ejemplo disolución de cloruro de sodio tamponada con fosfato. Los soportes líquidos adicionales pueden comprender más de sólo una sal tampón, tal como por ejemplo cloruro de sodio y potasio, dextrosa, propilenglicol, polietilenglicol u otros. Las composiciones líquidas de los agentes farmacéuticos pueden comprender además una fase líquida pero en ausencia de agua. Los ejemplos de tales fases líquidas adicionales son glicerina, aceites vegetales, ésteres orgánicos o emulsiones agua-aceite. La composición farmacéutica o el agente farmacéutico contiene habitualmente un contenido de al menos el 0,1% de los compuestos según la invención con respecto a la composición farmacéutica total. La dosis o intervalo de dosis respectivos para la administración del agente farmacéutico según la invención es lo suficientemente grande para conseguir los efectos terapéuticos o profilácticos deseados de la formación de anticuerpos neutralizantes. A este respecto, la dosis no debe seleccionarse de tal manera que dominen los efectos secundarios indeseados. En general, la dosis se varía con la edad, la constitución, el sexo del paciente así como lógicamente también en relación a la gravedad de la enfermedad. La dosis individual puede ajustarse tanto en relación a la enfermedad primaria como en relación a la producción de complicaciones adicionales. La dosis exacta puede fijarse por un experto con procedimientos y medios conocidos, por ejemplo mediante la fijación del crecimiento tumoral dependiendo de la dosis o dependiendo de los esquemas de aplicación o de los soportes farmacéuticos y similares. A este respecto la dosis puede seleccionarse de manera individual según el paciente. Por ejemplo puede ser una dosis tolerada aún por el paciente de un agente farmacéutico de este tipo, cuyo intervalo en el plasma o en órganos particulares se encuentre localmente en el intervalo de 0,1 a 10000 \muM, preferiblemente entre 1 y 100 \muM. Alternativamente, la dosis también puede calcularse en relación al peso corporal del paciente. En tal caso se ajustaría por ejemplo una dosis del agente farmacéutico habitual en un intervalo entre 0,1 \mug y 100 \mug por kg de peso corporal, preferiblemente entre 1 y 50 \mug/kg. Además, sin embargo también es posible determinar la dosis no en relación a los pacientes totales sino en relación a los órganos individuales. Entonces éste sería por ejemplo el caso si el agente farmacéutico según la invención se coloca por ejemplo en un biopolímero, introducido en los respectivos pacientes, en la proximidad de determinados órganos por medio de una operación. El experto conoce varios biopolímeros, que pueden liberar de manera y clase deseada, péptidos o proteínas recombinantes. Un gel de este tipo puede contener por ejemplo de 1 a 1000 \mug de las composiciones/agentes según la invención, por ejemplo péptidos o proteínas recombinantes o del agente farmacéutico por ml de composición de gel, preferiblemente entre 5 a 500 \mug/ml y con especial preferencia entre 10 y 100 mg/ml. En tal caso, el agente terapéutico se administra como composición sólida, de tipo gel o como líquida.

En una forma de realización preferida adicional de la invención se seleccionan los soportes del grupo compuesto por materiales de relleno, diluyentes, aglutinantes, sustancias higrostáticas, adyuvantes de disolución, retardadores de disolución, aceleradores de resorción, agentes humectantes, agentes de adsorción y/o lubricantes.

A este respecto se trata en el caso de los materiales de relleno y diluyentes preferiblemente de almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, en el caso de aglutinantes preferiblemente de carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, polivinilpirrolidona, en el caso de las sustancias higrostáticas preferiblemente de glicerina, en el caso de los adyuvantes de disolución preferiblemente de agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio, en el caso de los retardadores de disolución preferiblemente de parafina y en el caso de los aceleradores de la resorción preferiblemente de compuestos de amonio cuaternario, en el caso de agentes humectantes preferiblemente de alcohol cetílico y monoestearato de glicerina, en el caso de los agentes de adsorción preferiblemente de caolín y bentonita y en el caso de los lubricantes preferiblemente de talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos o mezclas de las sustancias representadas.

En una forma de realización preferida adicional de la invención, los compuestos según la invención se preparan como gel, polvo de talco, polvo, comprimido, comprimido de efecto prolongado, mezcla previa, emulsión, formulación de infusión, gotas, concentrado, producto granulado, jarabe, grajea, bolo, cápsula, aerosol, pulverizador y/o inhalador y/o se aplican de esta forma. Los comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y productos granulados pueden estar dotados con envolturas y revestimientos habituales, que dado el caso contienen agentes de opacidad y también estar compuestos de tal manera que administren dado el caso de manera retardada el o los principios activos sólo o preferiblemente en una determinada parte del tracto intestinal, pudiéndose usar como masa de inclusión por ejemplo sustancias poliméricas y ceras.

Los fármacos de esta invención pueden usarse preferiblemente para la administración por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, que incluye pero no se limita a cápsulas, comprimidos y disoluciones y suspensiones acuosas. En el caso de comprimidos para el uso por vía oral los soportes, que se usan frecuentemente, incluyen lactosas y almidones de maíz. Lubricantes tales como estearato de magnesio también se añaden normalmente. Para la administración por vía oral en forma de cápsulas, los diluyentes que pueden usarse incluyen lactosas y almidones de maíz secos. Si se administran por vía oral suspensiones acuosas, el principio activo se combina con los agentes de emulsión o de suspensión.

En caso deseado, pueden añadirse determinados edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

El o los principios activos (es decir los compuestos según la invención) pueden encontrarse dado el caso con una o varias de las sustancias de soporte mencionadas anteriormente también en forma microencapsulada.

Los supositorios pueden contener además del o de los principios activos, las sustancias de soporte solubles en agua o insolubles en agua habituales, por ejemplo polietilenglicoles, grasas, por ejemplo manteca de cacao y ésteres superiores (por ejemplo alcohol C_{14} con ácido graso C_{16}) o mezclas de estas sustancias).

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener además del o de los principios activos las sustancias de soporte habituales, por ejemplo grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de estas sustancias.

Los polvos de talco y pulverizadores pueden contener además del o de los principios activos, las sustancias de soporte habituales, por ejemplo lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además los agentes espumantes habituales, por ejemplo hidrocarburos clorofluorados.

Las disoluciones y emulsiones pueden contener además del o de los principios activos las sustancias de soporte habituales tales como disolventes, disolventes auxiliares y emulsionantes, por ejemplo agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, especialmente aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerina, glicerinformal, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos del sorbitano o mezclas de estas sustancias. Para la aplicación parenteral, las disoluciones y emulsiones pueden encontrarse también en forma estéril e isotónica con la sangre.

Las suspensiones pueden contener además del o de los principios activos las sustancias de soporte habituales tales como diluyentes líquidos, por ejemplo agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitano y de polioxietilensorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias.

Los fármacos pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo como suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse también en procedimientos conocidos en el área técnica con uso de agentes humectantes o dispersantes adecuados (tal como por ejemplo Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como disolución en 1,3-butanodiol. A los disolventes y vehículos aceptables que pueden usarse, pertenecen manitol, agua, solución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además se usan habitualmente aceites no volátiles, estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin puede usarse cualquier aceite medio no volátil incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos pueden usarse en el caso de la producción de agentes de inyección, que son aceites aceptables farmacéuticamente naturales, tal como lo son el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus formas polioxietiladas. Estas suspensiones o disoluciones de aceite también pueden contener un alcohol de cadena larga o un alcohol similar como diluyente o dispersante.

Las formas de formulación mencionadas también pueden contener colorantes, conservantes así como aditivos potenciadores del sabor y del olor, por ejemplo esencia de menta y esencia de eucalipto y edulcorantes, por ejemplo sacarina. Los compuestos según la invención deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas explicadas, preferiblemente en una concentración de aproximadamente el 0,1 al 99,5, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 al 95% en peso de la mezcla total.

Las preparaciones farmacéuticas representadas pueden contener además de los compuestos según la invención también otros principios activos farmacéuticos. La producción de las preparaciones farmacéuticas representadas anteriormente se realiza de manera habitual según los procedimientos conocidos, por ejemplo mediante mezclado del o de los principios activos con la o las sustancias de soporte.

Las preparaciones mencionadas pueden aplicarse en el caso de animales y seres humanos o bien por vía oral, vía nasal, vía rectal, regionalmente (por ejemplo hígado, bazo, riñón, pulmón o similar), vía parenteral (vía intravenosa, vía intramuscular, vía subcutánea), vía intracisternal, vía intravaginal, vía intraperitoneal, localmente (polvos de talco, pomada, gotas) y para el tratamiento de infecciones o cánceres en huecos, cavidades corporales. Como preparación adecuada se tienen en cuenta disoluciones de inyección, disoluciones y suspensiones para el tratamiento oral, geles, formulaciones de infusión, emulsiones, pomadas o gotas. Para el tratamiento local pueden usarse formulaciones dermatológicas y oftalmológicas, sales de plata y otras, gotas óticas, pomadas oftálmicas, polvos de talco o disoluciones. En el caso de animales, la administración puede realizarse a través del alimento para animales o agua para beber en formulaciones adecuadas. Además, en el caso de animales y seres humanos pueden aplicarse, geles, polvos, polvos de talco, comprimidos, comprimidos de efecto prolongado, mezclas previas, concentrados, productos granulados, grajeas, comprimidos, bolos, cápsulas, aerosoles, pulverizadores, inhaladores. Además, los compuestos según la invención pueden introducirse en otros materiales de soporte tales como por ejemplo sustancias sintéticas (cadenas de sustancias sintéticas para el tratamiento local), colágeno o cemento óseo.

En otra forma de realización preferida de la invención se introducen los compuestos según la invención en una concentración del 0,1 al 99,5, preferiblemente del 0,5 al 95, con especial preferencia del 20 al 80% en peso en una preparación. Es decir, los compuestos según la invención están presentes en las preparaciones farmacéuticas representadas anteriormente, por ejemplo comprimidos, píldoras, productos granulados y otros, preferiblemente en una concentración del 0,1 al 99,5% en peso de la mezcla total. La cantidad de principio activo, es decir, la cantidad de un compuesto según la invención, que se combina con los materiales de soporte, para generar una única forma de dosificación, podrá variar en función del experto dependiendo del huésped que ha de tratarse, del tumor que ha de tratarse y del tipo de administración especial. Tras la mejora del estado de un huésped o de un paciente puede modificarse el porcentaje del compuesto eficaz en la preparación de tal modo que exista una dosis de mantenimiento. Posteriormente puede reducirse la dosis o la frecuencia de la administración o ambas en función de los síntomas hasta un nivel, en el que el estado mejorado se mantenga. Si los síntomas en el nivel deseado se han paliado, debe detenerse el tratamiento. Sin embargo los pacientes pueden necesitar un tratamiento con interrupción a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas de la enfermedad. Según esto, el porcentaje de los compuestos, es decir su concentración, es variable en la mezcla total de la preparación farmacéutica igualmente que su composición o combinación y puede modificarse y adaptarse por el experto debido a su conocimiento técnico.

El experto conoce que los compuestos según la invención pueden ponerse en contacto con un organismo, preferiblemente un ser humano o un animal, de distintos modos. Además, el experto conoce que especialmente los agentes farmacéuticos pueden aplicarse en distintas dosificaciones. A este respecto la aplicación debe realizarse de tal modo que se ataca al tumor de la manera más eficaz posible o se impide la aparición de una enfermedad de este tipo en una administración profiláctica. La concentración y la clase de la aplicación se averiguan por el experto mediante ensayos de rutina. Las aplicaciones preferidas de los compuestos según la invención son la aplicación oral en forma de polvo, comprimidos, zumo, gotas, cápsulas o similares, la aplicación rectal en forma de supositorios, disoluciones y similares, por vía parenteral en forma de inyecciones, infusiones y disoluciones, inhalación de vapores, aerosoles y polvos y parches así como localmente en forma de pomadas, parches, compresas, enjuagues y similares. La puesta en contacto de los compuestos según la invención se realiza preferiblemente de manera profiláctica o terapéutica. En el caso de una administración profiláctica, la formación de los tumores mencionados debe impedirse al menos de tal manera que se reduce fuertemente una proliferación adicional de estos o que los tumores se eliminan casi por completo. En el caso de una puesta en contacto terapéutica existe ya una enfermedad tumoral del paciente y los tumores que están ya presentes en el cuerpo deben destruirse o bien debe impedirse su proliferación. Para esto, otras formas de aplicación preferidas son por ejemplo la subcutánea, la sublingual, la intravenosa, la intramuscular, la intraperitoneal y/o la tópica.

Además de las concentraciones ya representadas en el caso de la aplicación de los compuestos según la invención los compuestos pueden utilizarse en una forma de realización preferida además en una cantidad total de 0,05 a 500 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, preferiblemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal. A este respecto se trata ventajosamente de una cantidad terapéutica, que se usa para impedir o mejorar los síntomas de un trastorno o estado fisiopatológico, sensible. La cantidad administrada es suficiente para inhibir el crecimiento tumoral.

Lógicamente, la dosis dependerá de la edad, de la salud y del peso del receptor, del grado de la enfermedad, de la clase de tratamiento simultáneo necesario, de la frecuencia del tratamiento y de la clase de los efectos deseados y de los efectos secundarios. La dosis diaria de 0,05 a 500 mg/kg de peso corporal puede aplicarse una o múltiples veces para obtener los resultados deseados. Los niveles de dosis por día pueden aplicarse en el caso de la prevención y en el caso del tratamiento de una enfermedad tumoral que incluye una infección, por ejemplo en el caso de infecciones que producen o pueden producir conjuntamente un tumor, tal como por ejemplo una infección por hepatitis, especialmente una infección por hepatitis B. Normalmente, se usan especialmente los agentes farmacéuticos para una administración aproximadamente de 1 a 7 veces por día o alternativa o adicionalmente como infusión continua. Tales administraciones pueden aplicarse como tratamiento crónico o agudo. Las cantidades de principio activo, que se combinan con los materiales de soporte, para generar una forma de dosificación individual, pueden variar lógicamente dependiendo del huésped que ha de tratarse y de la clase de administración especial. Se prefiere distribuir la dosis diana en de 2 a 5 aplicaciones, administrándose en cada aplicación de 1 a 2 comprimidos con un contenido en principio activo de 0,05 a 500 mg/kg de peso corporal. Lógicamente es posible seleccionar más alto el contenido en principio activo, por ejemplo hasta una concentración de hasta 5000 mg/kg. Por ejemplo, los comprimidos pueden ser de efecto prolongado, mediante lo cual se disminuye el número de aplicaciones por día hasta de 1 a 3. El contenido en principio activo de los comprimidos de efecto prolongado puede ascender a de 3 a 3000 mg. Si el principio activo (tal como se explica) se administra mediante una inyección, se prefiere poner en contacto de 1 a 8 veces por día o mediante infusión continua el huésped con los compuestos según la invención, prefiriéndose las cantidades de 4 a 4000 mg por día. Las cantidades totales preferidas por día han demostrado ser ventajosas en la medicina humana y en la medicina veterinaria. Puede ser necesario desviarse de las dosificaciones mencionadas y concretamente dependiendo de la clase y del peso corporal del huésped que ha de tratarse, de la clase y de la gravedad de la enfermedad, de la clase de preparación de la aplicación del fármaco así como del periodo de tiempo o del intervalo, dentro del que se realiza la administración. Así en algunos casos puede preferirse poner en contacto el organismo con cantidades menores que las mencionadas, mientras que otros casos debe rebasarse la cantidad de principio activo indicada. La determinación de las dosificaciones óptimas necesarias respectivamente y la clase de aplicación de los principios activos puede realizarse fácilmente por el experto debido a su conocimiento técnico.

En otra forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se utilizan en una administración única de 1 a 80, especialmente de 3 a 30 mg/kg de peso corporal. Al igual que la cantidad total por día, la cantidad de la administración única por aplicación también puede variarse por el experto debido a su conocimiento técnico. Los compuestos usados según la invención pueden administrarse también en la medicina veterinaria en las preparaciones y concentraciones individuales mencionadas junto con los alimentos para animales o con preparaciones de alimentos para animales o con el agua de beber. Una dosis única contiene preferiblemente la cantidad de principio activo, que se administra en el caso de una aplicación y que corresponde habitualmente a una dosis diaria completa, a una mitad o a un tercio o a un cuarto de una dosis diaria. Según esto las unidades de dosificación pueden contener preferiblemente 1, 2, 3, o 4 o más dosis únicas o 0,5, 0,3 o 0,25 de una dosis única. Preferiblemente se distribuye la dosis diaria de los compuestos según la invención en de 2 a 10 aplicaciones, preferiblemente en de 2 a 7, con especial preferencia en de 3 a 5 aplicaciones. Lógicamente, también es posible una infusión continua de los agentes según la invención.

En una forma de realización con especial preferencia de la invención, en el caso de cada aplicación oral de los compuestos según la invención, se administran de 1 a 10 comprimidos o cápsulas, preferiblemente de 4 a 8 cápsulas o comprimidos y muy especialmente preferible 6 cápsulas o comprimidos. Los comprimidos o cápsulas según la invención pueden estar dotados con las envolturas y revestimientos conocidos por el experto y también componerse de tal modo que liberan el o los principios activos sólo en partes preferidas o en una determinada parte del
huésped.

En otra forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención pueden utilizarse con al menos otro agente farmacéutico conocido. Es decir, los compuestos según la invención pueden utilizarse en una combinación profiláctica o terapéutica junto con los fármacos conocidos. Estas combinaciones pueden administrarse conjuntamente, por ejemplo en una formulación farmacéutica unitaria, o por separado, por ejemplo en forma de una combinación de comprimidos, inyección u otros medicamentos, que se administran en momentos iguales o diferentes, con el objetivo de conseguir el efecto profiláctico o terapéutico deseado. En el caso de estos agentes conocidos puede tratarse de agentes que aumentan el efecto de los compuestos según la invención.

Lógicamente, también es posible utilizar como tratamiento regional los compuestos según la invención, especialmente los agentes farmacéuticos, solos o junto con otros agentes en un tratamiento, por ejemplo en un tratamiento combinado; esto puede preferirse por ejemplo en el caso de un tumor de hígado.

El experto conoce que puede ser ventajoso aumentar en determinadas enfermedades tumorales la concentración de oxidantes del glutatión o de la inactivación del glutatión. Puede utilizarse para el empobrecimiento de glutatión por ejemplo DL-butionin-SR-sulfoximina.

Normalmente hay una proporción óptima del/de los compuesto(s) según la invención entre sí y/o con otros agentes terapéuticos o que aumentan el efecto (tal como los activadores y/o inhibidores de transporte, inhibidores del metabolismo, inhibidores o activadores de la excreción renal o glucuronidación, tales como probenecid, acetaminofeno, aspirina, lorazepam, cimetidina, ranitidina, colifibrato, indometacina, ketoprofeno, naproxeno etc.) en la que los principios activos se encuentran en una proporción óptima. Una proporción óptima se define como la proporción en la que el/los compuesto(s) según la invención está(n) con otro agente o agentes terapéuticos, de tal modo que el efecto total terapéutico es superior a la suma de los efectos de los agentes terapéuticos por separado. La proporción óptima se encuentra habitualmente cuando los agentes se encuentran en la proporción de 10:1 a 1:10, de 20:1 a 1:20, de 100:1 a 1:100 y de 500:1 a 1:500. A veces será suficiente una cantidad despreciable de un agente terapéutico para aumentar el efecto de uno o varios otros agentes. Además, es especialmente útil el uso de los compuestos según la invención en combinaciones, para disminuir el riesgo de desarrollo de resistencia y/o aumentar la eficacia terapéutica. Lógicamente, los compuestos según la invención pueden usarse en combinación con otros agentes antitumorales conocidos. El experto conoce agentes de este tipo. Según esto los compuestos según la invención pueden administrarse con todos los agentes convencionales, especialmente otros fármacos, que están disponibles para su uso en relación especialmente con fármacos tumorales, como fármaco único o bien en combinación de fármacos. Pueden administrarse solos o en combinación con éstos.

Se prefiere que los compuestos según la invención se administren con los otros agentes farmacéuticos conocidos en la proporción de aproximadamente 0,005 con respecto a 1. Se prefiere administrar los compuestos según la invención con agentes que especialmente inhiben virus en la proporción de 0,05 a aproximadamente 0,5 partes con respecto a aproximadamente 1 parte de los agentes conocidos. La composición farmacéutica puede encontrarse en sustancia o como disolución acuosa junto con otros materiales tales como conservantes, sustancias tampón, agentes que están previstos para el ajuste de la osmolaridad en la disolución, etc.

Preferiblemente se utiliza el agente farmacéutico también como vacuna tras el establecimiento de un tumor o como vacunación preventiva. La vacunación se realiza ventajosamente de tal modo que tras la aplicación en el organismo, se produce el desarrollo de una protección frente a la propagación o la formación de tumores. Lógicamente, también es posible que la vacunación se realice directamente antes o próxima en el tiempo tras la manifestación de un tumor o se aplique múltiples veces como tratamiento. El experto conoce que el tratamiento de un tumor puede ser ventajoso en casi cada momento también tras la formación de metástasis, de tal modo que una vacunación en el sentido de la invención puede ser también una aplicación del agente farmacéutico según la invención semanas, meses, años o décadas tras la formación de un tumor.

La invención se refiere también a un kit y su uso en la medicina. Se prefiere usar los compuestos según la invención o el kit, que los comprenden, en un tratamiento combinado, especialmente para el tratamiento de tumores. En este sentido se prefiere especialmente que el tratamiento combinado comprenda una quimioterapia, un tratamiento citostático y/o una radioterapia. En una realización de la invención especialmente preferida, el tratamiento combinado es una forma de tratamiento especificada biológicamente adyuvante. En este sentido se prefiere muy especialmente que esta forma de tratamiento sea una inmunoterapia. Además se prefiere especialmente que el tratamiento combinado comprenda una terapia génica y/o un tratamiento con un compuesto según la invención. El experto conoce tratamientos combinados diferentes, especialmente para el tratamiento de tumores. Puede estar previsto, por ejemplo, que en un tratamiento combinado se realice un tratamiento citostático o por ejemplo, una irradiación de una determinada área tumoral, combinándose este tratamiento con una terapia génica, utilizándose los compuestos según la invención como agentes anticancerígenos. Según esto, puede preferirse muy especialmente que los compuestos según la invención se usen para aumentar la sensibilidad de las células tumorales frente a citostáticos y/o rayos. Además, se prefiere que los compuestos según la invención se usen para la inhibición de la vitalidad, de la tasa de proliferación de células y/o para la inducción de apoptosis y un arresto del ciclo celular.

En una forma de realización preferida, la enfermedad cancerígena o el tumor, que se trata o remedia, se selecciona del grupo de enfermedades cancerígenas o enfermedades tumorales de la zona otorrinolaringológica, de los pulmones, del mediastino, del tracto gastrointestinal, del sistema genitourinario, del sistema ginecológico, de la mama, del sistema endocrino, de la piel, sarcomas óseos y de partes blandas, mesoteliomas, melanomas, blastomas del sistema nervioso central, enfermedades cancerígenas o enfermedades tumorales en edad infantil, linfomas, leucemias, síndromes paraneoplásicos, metástasis sin tumor primario conocido (síndrome de CUP), carcinomatosis peritoneales, malignidades relativas a inmunosupresión y/o metástasis de tumores.

\newpage

Especialmente, en el caso de los tumores puede tratarse de las siguientes clases de cáncer: adenocarcinoma de la mama, de la próstata y del intestino grueso; todas las formas de cáncer de pulmón que provienen de los bronquios; cáncer de médula ósea, el melanoma, el hepatoma, el neuroblastoma; el papiloma; el apudoma, el coristoma, el branquioma; el síndrome carcinoide maligno; la cardiopatía carcinoide; el carcinoma (por ejemplo el carcinoma de Walker, carcinoma basocelular, carcinoma basoescamoso, carcinoma de Brown-Pearce, carcinoma relativo a conductos, tumor de Ehrlich, carcinoma in situ, carcinoma de cáncer-2, carcinoma de células de Merkel, cáncer aerolar, carcinoma bronquial de células no pequeñas, carcinoma de células en avena, carcinoma papilar, carcinoma escirroso, carcinoma bronquiolo-alveolar, carcinoma de bronquios, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células de transición); disfunción histiocítica; leucemia (por ejemplo en relación a la leucemia de células B, leucemia de células mixtas, leucemia de células endoepidérmicas, leucemia de células T, leucemia de células T crónica, leucemia asociada al HTLV-II (virus linfocitotrópico de las células T humanas-II), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia de mastocitos y leucemia mieloide); histiocistosis maligna, enfermedad de Hodgkin, linfoma distinto del de Hodgkin,
tumor de células plasmáticas solitario; reticuloendoteliosis, condroblastoma; condroma, condrosarcoma; fibroma; fibrosarcoma; tumores de células gigantes; histiocitoma; lipoma; liposarcoma; leucosarcoma; mesotelioma; mixoma; mixosarcoma; osteoma; osteosarcoma; sarcoma de Ewing; sinovioma; adenofribroma; adenolinfoma; carcinosarcoma, cordoma, craniofaringioma, disgerminoma, hamartoma; mesenquimoma; mesonefroma, miosarcoma, ameloblastoma, cementoma; odontoma; teratoma; timoma, corioblastoma; adenocarcinoma, adenoma; colangioma; colesteatoma; cilindroma; cistadenocarcinoma, cistadenoma; tumor de células granulosas; ginadroblastoma; hidradenoma; tumor de nesidioblastos; tumor de células de Leydig; papiloma; tumor de células de Sertoli, tumor de células tecales, leiomioma; leiomiosarcoma; mioblastoma; mioma; miosarcoma; rabdomioma; rabdomiosarcoma; ependinoma; ganglioneuroma, glioma; meduloblastoma, meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma, neurofibroma, neuroma, paraganglioma, paraganglioma no cromafínico, angioqueratoma, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia; angioma esclerosante; angiomatosis; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma, hemangiosarcoma; linfangioma, linfangiomioma, linfangiosarcoma; pinealoma; cistosarcoma filodes; hemangiosarcoma; linfangiosarcoma; mixosarcoma, carcinoma ovárico; sarcoma (por ejemplo sarcoma de Ewing, experimentalmente, sarcoma de Kaposi y sarcoma de mastocitos); cánceres (por ejemplo cánceres óseos, cánceres de mama, cánceres del aparato digestivo, cánceres colorrectales, cánceres hepáticos, cánceres pancreáticos, cánceres de la hipófisis, cánceres testiculares, cánceres oculares, cánceres de cabeza y cuello, del sistema nervioso central, cánceres del órgano auditivo, de la pelvis, del aparato respiratorio y del aparato genitourinario); neurofibromatosis y neoplasia intraepitelial del cervix.

En otra forma de realización preferida adicional, la enfermedad cancerígena o el tumor, que se trata o remedia, se selecciona del grupo: tumores de la zona otorrinolaringológica que comprenden tumores de la nariz interior, de los senos paranasales, de la faringe nasal, de los labios, de la cavidad bucal, de la orofaringe, de la laringe, de la hipofaringe, del oído, de las glándulas salivares y paragangliomas, tumores del pulmón que comprenden carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas bronquiales de células pequeñas, tumores del mediastino, tumores del tracto gastrointestinal que comprenden tumores del esófago, del estómago, del páncreas, del hígado, de la vesícula biliar y del tracto biliar, del intestino delgado, carcinoma de colon y del recto y carcinoma anal, tumores genitourinarios que comprenden tumores del riñón, de uréter, de la vejiga, de la próstata, de la uretra, del pene y de los testículos, tumores ginecológicos que comprenden tumores del cervix, de la vagina, de la vulva, carcinoma uterino, enfermedad trofoblástica maligna, carcinoma ovárico, tumores de la trompa uterina (trompas de Falopio), tumores de la cavidad abdominal, carcinomas de mama, tumores de órganos endocrinos que comprenden tumores del tiroides, del paratiroides, de la corteza suprarrenal, tumores pancreáticos endocrinos, tumores carcinoides y síndrome carcinoide, neoplasias endocrinas múltiples, sarcomas óseos y de las partes blandas, mesoteliomas, dermatomas, melanomas que comprenden melanomas cutáneos e intraoculares, tumores del sistema nervioso central, tumores en edad infantil que comprenden retinoblastoma, tumor de Wilms, neurofibromatosis, neuroblastoma, familia de tumores del sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, linfomas que comprenden linfoma distinto del tipo Hodgkin, linfomas de células T cutáneos, linfomas primarios del sistema nervioso central, enfermedad de Hodgkin, leucemias que comprenden leucemias agudas, leucemias linfáticas y mieloides crónicas, blastomas de células plasmáticas, síndrome mielodisplásico, síndrome paraneoplásico, metástasis sin tumor primario conocido (síndrome de CUP), carcinomatosis peritoneal, malignidad relativa a la inmunosupresión que comprende malignidades relativas al SIDA tales como sarcoma de Kaposi, linfomas asociados al SIDA, linfomas asociados al SIDA del sistema nervioso central, enfermedad de Hodgkin asociada al SIDA y tumores anogenitales asociados al SIDA, malignidades relativas a trasplantes, tumores metastatizados que comprenden metástasis cerebral, metástasis pulmonar, metástasis hepática, metástasis ósea, metástasis pleural y pericardial y ascitis maligna.

En otra forma de realización preferida, la enfermedad cancerígena o el tumor, que se trata o remedia, se selecciona del grupo que comprende enfermedades cancerígenas o enfermedades tumorales de los carcinomas de mama, de los tumores gastrointestinales, incluyendo carcinoma de colon, carcinoma estomacal, carcinoma pancreático, cáncer del intestino grueso, cáncer del intestino delgado, del carcinoma ovárico, del carcinoma cervical, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y/o metástasis hepática.

A continuación pretende explicarse la invención con más detalle por medio de ejemplos, sin estar limitada a ellos.

1. Síntesis de cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV)

Se suspenden 150 g de cis-platino en un matraz de tres bocas de 2 l (equipado con un agitador KPC) en aproximadamente 300 ml de agua y se mezcla con agitación en el plazo de 2 días en porciones con 350 ml de H_{2}O_{2} (al 35%). Posteriormente se agita todavía 4 días a (aproximadamente 20°C). Después se aspira el producto bruto, se lava con un poco de agua helada, se disuelve en una cantidad justamente suficiente de ácido sulfúrico 0,5 N y se precipita entonces de nuevo con NaOH al 35% (pH \sim 7 - 8); tras conservarlo en la nevera durante la noche se aspira la masa cristalina amarilla, se lava con un poco de agua fría, etanol y finalmente éter y se seca a vacío.

Rendimiento (3 mezclas básicas): 336,7 g (el 67,2% de la teoría).

2. Síntesis de sal de disodio de cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV)

Se disuelven 20 g (0,06 mol) de cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) con calor en aproximadamente 450 ml de hidróxido de sodio acuoso (que contiene 4,8 g (0,12 mol) de NaOH) y tras enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche se guarda en la nevera. Se aspira el producto de reacción producido, se lava con un poco de agua fría, etanol y finalmente éter y se seca a vacío.

Rendimiento: 13,6 g (el 59,9% de la teoría).

3. Síntesis de la sal de calcio del cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV)

Se suspende oxo-platino (9,3 g) en 80 ml de agua y tras la adición de una cantidad equimolar (2,1 g) de hidróxido de calcio se agita 24 horas a temperatura ambiente; posteriormente se aspira el producto de reacción, se lava con agua, etano y éter y posteriormente se seca a vacío. Rendimiento 7,7 g.

4. Síntesis de compuestos de platino(IV) que comprenden restos alquilo o arilo

Los compuestos de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) (compuestos de platino (IV)-hidroxo) producidos con el procedimiento según la invención son en su mayor parte inertes y tan nucleófilos que pueden reaccionar bien con reactivos electrófilos débiles. Los compuestos de platino (IV)-hidroxo se agregan a un disolvente inerte (éter) y se mezclan con agitación constante. La agitación puede realizarse especialmente con un agitador eléctrico en aparatos de agitación típicos de laboratorio. A la disolución agitada se le añade un exceso de de anhídridos de arilo o alquilo; tal como por ejemplo anhídrido de fenilo (anhídrido del ácido benzoico). Junto a los correspondientes anhídridos pueden utilizarse también los correspondientes isocianatos y pirocarbonatos. Se agita esta mezcla durante aproximadamente de 12 a 48 horas. Siempre que en el caso del compuesto de platino (IV)-hidroxo seleccionado se trate de un compuesto difícilmente soluble, se calienta la mezcla por ejemplo conectando la placa calefactora del aparato de agitación durante la agitación. Es posible igualmente una mejora de la reacción mediante el uso de un medio de reacción fuertemente polar. Tras el enfriamiento precipita el producto de reacción y puede eliminarse por filtración. Según el grado de pureza deseado, se realizan otros pasos de purificación habituales.

Los derivados de alquilo o arilo obtenidos de los compuestos de platino (IV)-hidroxo pueden someterse a prueba posteriormente en animales de laboratorio respecto a su acción inhibidora de tumores. En presencia de ascorbatos es posible convertir el compuesto de platino (IV) durante varios días en compuestos de platino (II). Según esto los derivados según la invención se entienden también como profármacos para compuestos de platino (II).

5. Aplicación de cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) y sus sales

Los ensayos de inhibición del crecimiento en diferentes líneas celulares humanas muestran las distintas actividades de cis-platino, cis-oxoplatino y oxaliplatino. Los resultados expuestos a continuación muestran que el cis-oxoplatino presenta una actividad similar al oxaliplatino, pero tiene una actividad mayor que el carboplatino. La tabla siguiente reproduce los resultados que se generaron con cis-platino, oxoplatino, carboplatino y oxaliplatino (los valores indicados son valores de CI50 en \mug/ml, es decir, la concentración a la que el 50% de las células sobreviven, nd = no determinado, res = resistente = no sensible o un valor de CI50 no puede determinarse a una concentración de hasta 40 \mug/ml; CI = concentración de inhibición).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

2

3

TABLA 2

4

Las actividades difieren para cada línea celular. La sal de sodio es claramente más eficaz (aproximadamente el 70%) en el caso de HT29 y SW480 y más efectiva en el caso de SK-OV4, PC3 y SIM (aproximadamente el 30%) y menos eficaz en el caso de células CaCo-2, DU145 y CRO2B. Para estas células el valor de CI50 asciende por tanto a 10,5 +/- 6,4 \mug/ml para oxoplatino frente a 9,5 +/- 8 \mug/ml para la sal de sodio.

La comparación siguiente muestra las dependencias de respuesta a la dosis para cis-oxoplatino frente a cis-oxoplatino-Na en células PC3:

5

Estos son resultados típicos para PC3, SK-OV4 y SIM. La sal de Na es más activa en intervalos de concentración mayores; las diferencias son menores a concentraciones inferiores. Cis-oxoplatino-Na tiene supuestamente una estructura ligeramente modificada u otro mecanismo de acción en comparación con el oxoplatino, que le permite actuar en el caso de líneas celulares determinadas un 30-70% más activo o un 40-50% menos activo que el cis-oxoplatino. La denominada actividad superior (superior activity) del cis-oxoplatino-Na parece encontrarse en intervalos de concentración mayores (por encima de 5 \mug/ml).

La acción de cis-oxoplatino sobre líneas celulares de tumores típicos en niños

En los niños se manifiestan sobre todo leucemias, neuroblastomas y sarcoma de Ewing/tumores neuroectodérmicos periféricos (grupo de la familia de tumores de Ewing = EFT = Ewing's family of tumors). Las líneas celulares de tumores estudiadas comprenden tres EFT (EW-7, SIM y KAL) como también 2 líneas celulares de neuroblastoma (NB: LAN1 y LAN5; Neuroblastoma de Los Ángeles = LAN) (véase la tabla 3).

TABLA 3

6

\hskip3,2cm

7 Comparación de la acción de cis-oxoplatino y cis-oxoplatino-Ca

La acción del cis-oxoplatino-Ca se comparó con cis-oxoplatino en el caso de 10 líneas celulares (tabla 4).

(Los valores de CI50 se indican como \mug/ml, la prueba se realizó como prueba con formazan).

TABLA 4

8

\vskip1.000000\baselineskip

El valor medio de CI50 (\pm EEM) de cis-oxoplatino para todas las líneas celulares es 12,3 \pm 3,2 comparado con cis-oxoplatino-Ca con un valor de CI50 (\pm EEM) igual a 9,1 \pm 2,8.

Los resultados determinados muestran que compuestos de platino muy parecidos químicamente, tales como por ejemplo cis-platino y cis-oxoplatino, tienen acciones distintas sobre células cancerígenas humanas diferentes y que las sales de los compuestos de platino muestran un comportamiento diferente sobre los tumores que los compuestos de base, a partir de los que se generaron las sales. Se demuestra de forma muy general y más allá de los ensayos concretos, que las capacidades de unión a ADN de las sales de cis-oxoplatino, especialmente de la sal de sodio de cis-oxoplatino, son inesperadas en comparación con las del cis-oxoplatino. Esta puede tener por ejemplo su causa en la estructura diferente de los aductos de ADN, que por un lado se forman con la base y por el otro con la sal. Además puede suponerse que las sales de cis-oxoplatino pasan por otro procedimiento de biotransformación que las bases correspondientes. Estas diferencias inesperadas tienen un gran significado en caso de utilización de bases y sales en terapia tumoral. Otros puntos importantes de los comportamientos diferentes de bases y sales son por ejemplo: la incorporación, la propagación y la distribución en tejidos así como en órganos individuales. La incorporación intracelular y la toxicidad de las sales de sodio del cis-oxoplatino son diferentes a la de la base correspondiente; la absorción y la descomposición así como la farmacogenética de las sales de cis-oxoplatino no es comparable con las de la base. La clase de interacción con el ADN como también la efectividad y la eficacia así como también la potencia terapéutica de las sales de cis-oxoplatino es diferente a la del cis-oxoplatino. Esto puede mostrarse entre otras cosas en la estructura química de las sales de calcio del cis-oxoplatino como un ejemplo de sales de cationes
bivalentes:

\vskip1.000000\baselineskip

9

10

En esta estructura se muestra que sales tales como por ejemplo sales de calcio tienen una estructura completamente diferente a la base correspondiente. Estas propiedades estereoquímicas diferentes provocan un comportamiento diferente en el caso de interacción con el ADN en las células, especialmente células cancerígenas. Por la estructura diferente de las sales una dosis inferior puede ser suficiente para obtener un efecto terapéutico. Además, la biotransformación puede conducir a que los complejos de platino (IV) se transformen en el cuerpo en complejos de platino (II), actuando de manera diferente los complejos de platino (IV) y los de platino (II) sobre diferentes tumores (véase la tabla I).

6. Actividad citotóxica de trans-oxoplatino (TRAXO)

Se sometió a prueba el trans-oxoplatino con una concentración de partida de 40 \mug/ml y etapas dobles contra un panel de líneas celulares. Dado que los valores de CI50 no se consiguieron en la mayoría de los casos, se indica la supervivencia de las células a la mayor concentración.

TABLA 5

11

12

Tal como se muestra mediante los ensayos en 19 líneas celulares, TRAXO tiene una actividad considerable contra una línea celular de carcinoma de colon (SW 620), contra 2 líneas celulares de osteosarcoma (G-292, HOS), contra una línea celular de carcinoma renal (ACHN), una línea celular de leucemia (HL-60) y una línea celular de fibroblasto pulmonar embrional (WI-38). Las líneas celulares que son sensibles frente a cis-oxoplatino, tal como por ejemplo T-47D y BxPC3, no son sensibles frente a TRAXO. Las sales de los compuestos de trans-oxoplatino pueden presentar un potencial terapéutico distinto y una eficacia diferente frente a células cancerígenas humanas individuales y líneas celulares así como tumores.

7. Eficacia antitumoral de los derivados de alquilo

Se sometieron a prueba los derivados de etilo, propilo, fenilo y naftilo de los compuestos de platino-(IV)-hidroxo en ratas con tumores, introduciéndose los derivados mencionados una vez mediante infusión en el organismo objetivo y otra vez como administración oral como mezcla de pienso. La administración oral fue de manera sorprendente especialmente eficaz dado que los derivados obtenidos tienen un peso molecular reducido, son esencialmente neutros, cinéticamente inertes, estables a la acidez y lipófilos en cierta medida. Los componentes sometidos a prueba muestran una citotoxicidad excepcional y una buena actividad antitumoral oral en los modelos de rata. Se determinó la eficacia tumoral mediante determinación del peso de los tumores en gramos. En ratas con tumores sin tratar los tumores presentaron un peso de 37 g de media. En el caso de una administración del agente de infusión (dosis: 5 mg/kg de peso corporal) se determinan valores medios de los tumores de 31 g. En el caso de la administración oral pudo medirse un peso tumoral medio de 24 g. Mediante los ensayos se muestra de manera sorprendente que las ratas con tumores (carcinoma de Walker) mediante la administración oral de los derivados de alquilo o arilo pueden tratarse de manera especialmente eficaz. Las oscilaciones entre los derivados de arilo y alquilo individuales, que se midieron durante los ensayos para la eliminación del tumor, no permiten aún ninguna afirmación con respecto a diferencias significativas.

Claims (10)

1. Un procedimiento para la producción de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (IV) y sus derivados,

caracterizado porque

se hace reaccionar trans- o cis-diamoniodicloroplatino (II) con una disolución que comprende peróxido a > 30% a temperaturas inferiores a 30ºC, se disuelve el producto obtenido según esto con un ácido mineral y posteriormente se precipita con una disolución alcalina.

2. Un compuesto de fórmula general

13

en la que X_{1}; X_{2}

son un catión del 1^{er} al 5º grupo principal o del 1^{er} al 8º grupo secundario del sistema periódico de los elementos, preferiblemente iones calcio, magnesio, sodio, potasio, litio,

restos alquilo y/o arilo, preferiblemente restos metilo, etilo, propilo, fenilo, naftilo y/o antrilo.

3. El uso del compuesto según la reivindicación 2 para la producción de un fármaco para la profilaxis, tratamiento, control de la evolución y/o tratamiento posterior de enfermedades que están relacionadas con el crecimiento, diferenciación y/o división celulares.

4. El uso según la reivindicación anterior

caracterizado porque

la enfermedad es un tumor

5. El uso según la reivindicación anterior

caracterizado porque

el compuesto se utiliza por vía oral, vía vaginal, vía rectal, vía nasal, vía subcutánea, vía intravenosa, vía intramuscular, vía intraperitoneal, regionalmente y/o vía tópica.

6. Un agente farmacéutico que comprende un compuesto según la reivindicación 2, dado el caso junto con un soporte, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Agente farmacéutico según la reivindicación anterior,

caracterizado porque

los soportes se seleccionan del grupo que comprende materiales de relleno, diluyentes, aglutinantes, agentes higrostáticos, adyuvantes de disolución, retardadores de disolución, aceleradores de resorción, agentes humectantes, agentes de adsorción y/o lubricantes.

8. Agente farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque

los soportes son liposomas, siosomas y/o niosomas.

9. Un kit que comprende los compuestos según la reivindicación 2, dado el caso junto con una información para combinar el contenido del kit.

10. El uso del kit según la reivindicación anterior para la producción de un fármaco para la profilaxis o tratamiento de enfermedades tumorales.