CN112028901A - 十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用 - Google Patents
十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种十六胺基或十六铵基修饰的酞菁锌及其制备方法与应用，其结构中3‑(二甲胺基)苯氧基取代基团或3‑(三甲铵基)苯氧基取代基团存在于酞菁环周边的α和β位。所得酞菁锌配合物具有高光敏活性、高水溶性的特点，其在水中以单体形式存在，有利于在水体中发挥光动力活性，且其吸收光谱红移至720 nm，位于更加有利于穿透人体组织的近红外区，因此其具有较高的肿瘤靶向性和光动力抑制肿瘤效果，且体内清除快，可用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。同时，本发明所得酞菁锌配合物具有较高的光动力抗真菌活性。
Description
技术领域
本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域，具体涉及一种含胺基或铵基取代的酞菁锌配合物及其制备方法与其在光动力治疗和光动力抗菌中的应用。
背景技术
光动力治疗是新发展起来的一种高效的可姑息的抗癌手段，在过去的十年中引起了巨大的研究兴趣，与传统的癌症治疗相比（如手术、化疗、放疗），它是无创的、几乎没有副作用和耐药性，并且具有低的全身毒性、治疗效率高、肿瘤靶向性好和抗癌广谱性等优势。目前，真菌感染、耐药真菌病以及细菌感染已广泛出现，并日益成为严重威胁公众健康的疾病，这一形势促使人们开发新型的抗真菌/细菌药物和治疗策略。光动力抗菌是一种新的治疗病原真菌/细菌的方法，与传统药物治疗相比，光动力抗菌具有作用范围广、无耐药性和对宿主组织损伤小等优点。
酞菁是由四个氮原子桥连异吲哚环组成具18个π电子的芳香杂环，其模拟了前体分子卟啉的生物学价值，并改善了卟啉的光谱和光化学性质，增加了对肿瘤靶点的特异性。酞菁分子中心具有一个空腔，能够螯合63种不同的元素离子，且在近红外区域有强烈的吸收带，增强了光的组织穿透能力。此外，酞菁上有许多取代位置，一方面可以在酞菁大分子的非外围（α位）或外围（β位）位置取代，另一方面也可以通过中心金属进行轴向取代，这有助于这些分子适用于各种不同的科学领域。
无论是光动力治疗还是光动力抗菌，其关键在于光敏剂。酞菁作为第二代光敏剂，在光动力治疗领域具有很多的优势。比如：（1）相比卟啉（400-600 nm），酞菁的最大吸收波长大于670 nm，且消光系数高（大于105 M-1 cm-1），光敏化能力强。（2）结构易于修饰，稳定性好。（3）具暗毒性低、可使辐射更大程度地穿透组织，且尽可能避开400-600 nm的可见光区。因此，可以显著降低太阳光对皮肤的光敏毒性。（4）不具有耐药性。
因此，基于酞菁的这些优异性质，使得酞菁在光动力治疗领域被得到广泛的应用。但目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，如在水中易聚集、或合成路线复杂、或靶向性不佳、或治疗窗口不在近红外区、或代谢速度慢、或肝滞留较多等等，需要进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有优势的酞菁配合物作为候选药物也是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含胺基或铵基取代的酞菁锌配合物及其制备方法，所制得的酞菁锌配合物光动力活性高、原料易得、制备简便，且在生理体系中不易聚集、稳定性高、光谱显著红移到近红外区、靶向性好和体内代谢速度快，可应用于光动力治疗或光动力抗菌。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明要求保护一种十六胺基修饰的酞菁锌，其为一种周边α和β位四取代的酞菁锌配合物，其结构中含有3-(二甲胺基)苯氧基取代基团，该取代基团分别处于酞菁环的周边α和β位，即1、2、3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25位置，可命名为1、2、3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25-十六[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物，或十六-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物；其具体结构式如下：
上述酞菁锌配合物的制备方法包括以下步骤：
1）3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈的制备：以3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，110℃下搅拌反应18~20小时，利用薄层色谱进行监控，当3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈消耗完毕时终止反应，通过萃取法、色谱法或重结晶法进行纯化，得到3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈；
2）胺基取代的酞菁锌的制备：以所得3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈为原料，以甲醇为溶剂，加入醋酸锌，然后以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，65~85℃下搅拌反应5~6小时，利用薄层色谱监控反应终点，生成胺基取代的酞菁锌，进而通过溶剂法或色谱法纯化得到目标产物。
其中，步骤1）中3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚的投料摩尔比为1:5.5～6.0，N,N-二甲基甲酰胺用量为每mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈使用5～6mL，碳酸钾的用量为每mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈使用7.5～8 mmol；
步骤2）中所用3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈和醋酸锌的投料摩尔比为2～4:1，甲醇用量为每mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈使用10～15 mL，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯用量为每mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈使用3～4 mL。
本发明还要求保护一种十六铵基修饰的酞菁锌，其也为一种周边α和β位四取代的酞菁锌配合物，其结构中含有3-(三甲铵基)苯氧基取代基团，该取代基团分别处于酞菁环的周边α和β位，即1、2、3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25位置，可命名为1、2、3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25-十六[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌配合物，或十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌配合物；其具体结构式如下：
上述酞菁锌配合物的制备方法包括以下步骤：
1）3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈的制备：以3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，110℃下搅拌反应18~20小时，利用薄层色谱进行监控，当3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈消耗完毕时终止反应，通过萃取法、色谱法或重结晶法进行纯化，得到3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈；
2）胺基取代的酞菁锌的制备：以所得3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈为原料，以甲醇为溶剂，加入醋酸锌，然后以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，65~85℃下搅拌反应5~6小时，利用薄层色谱监控反应终点，再通过溶剂法或色谱法纯化得到胺基取代的酞菁锌；
3）铵基取代的酞菁锌的制备：以步骤2）制备的胺基取代的酞菁锌为原料，以三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入碘甲烷或溴甲烷，15~35℃下搅拌反应6~12小时，生成铵基取代的酞菁锌配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化得到目标产物。
其中，步骤1）中3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚的投料摩尔比为1:5.5～6.0，N,N-二甲基甲酰胺用量为每mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈使用5～6mL，碳酸钾的用量为每mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈使用7.5～8 mmol；
步骤2）中所用3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈和醋酸锌的投料摩尔比为2～4:1，甲醇用量为每mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈使用10～15 mL，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯用量为每mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈使用3～4 mL；
步骤3）中碘甲烷或溴甲烷用量为每0.1 mmol胺基取代的酞菁锌使用0.8～2 mL，溶剂用量为每0.1 mmol胺基取代的酞菁锌使用1.0～2.0 mL N,N-二甲基甲酰胺或1.0～2.0 mL氯仿。
本发明提供的含胺基或铵基取代基团的酞菁锌配合物可用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂，可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗，如真菌感染、细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染、皮肤病、病毒感染。所述光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器具的光动力消毒。
本发明酞菁锌配合物在光动力治疗、光动力诊断和光动力消毒中的应用，需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为680～730 nm。
利用本发明所述酞菁锌配合物制备光敏药剂的方法是：将酞菁锌配合物用水或水和其他物质的混合溶液溶解后，配制成含一定浓度的光敏药剂（酞菁锌配合物的浓度不高于其饱和溶液中的浓度）；在制成的药剂溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂、等渗剂等添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
其中，混合溶液中其它物质的质量分数不高于10％；所述其它物质为蓖麻油衍生物、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
对于局部给药的药用制剂，可以将本发明酞菁锌配合物溶解在渗透性溶剂中，或注入到软膏、洗液或凝胶中搅匀后应用；所述渗透性溶剂优选质量分数为5-35 wt%二甲亚砜的水溶液。
本发明的有益效果和突出优势是：
（1）本发明所提供的酞菁锌，酞菁环周边的α位和β位同时被胺基或铵基所取代，其结构明确、不存在位置异构体，且易于制备。
（2）本发明所提供的酞菁锌的制备路线合理可行，合成原料易得，易产业化。
（3）本发明所提供的酞菁锌配合物的最大吸收波长红移至720 nm，且摩尔吸收系数大（达105数量级），作用光谱的组织穿透能力得到进一步提高，这对于光动力治疗和光动力诊断是十分有利的。
（4）本发明所提供的十六胺基或十六铵基修饰的酞菁锌不需要任何的表面活性剂或有机溶剂助溶，即可在水体系中以单体形式存在，从而可大幅度地提高光动力活性，显示了作为光动力药物的潜在优势。本发明提供的酞菁锌配合物对于人肝癌细胞HepG2的光动力活性显著高于其他类似化合物，例如，四-α-(2,4,6-三(N, N, N-三甲铵基甲基)-苯氧基)酞菁锌十二碘盐。
（5）本发明所提供的十六胺基或十六铵基修饰的酞菁锌配合物具有良好的肿瘤靶向性。同时，其在体内的清除速度快（快于其他酞菁类光敏剂），生物安全性高。
（6）本发明所提供的十六胺基或十六铵基修饰的酞菁锌配合物具有高的光动力抑制肿瘤效应，抑瘤率达90%以上。
（7）本发明所提供的十六胺基或十六铵基修饰的酞菁锌配合物具有良好的光动力抗菌活性，其IC90均达到了nM级别，相比常用光敏剂MB的IC90值（5.9 μM）提高了86倍。
附图说明
图1为实施例1-8所得酞菁锌配合物在水中的紫外-可见吸收光谱图（4 μM）。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
2,3-二[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物的合成，包括以下步骤：
1）分别称取5.08 mmol 4,5-二氯邻苯二甲腈，15.23 mmol N,N-二甲基-3-氨基苯酚，20.3 mmol碳酸钾，于100 mL双颈瓶中，用20 mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解充分，在氮气保护下90℃搅拌反应约18小时。反应结束后，抽滤除去碳酸钾，稍微浓缩后将反应液倒入300mL冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层。有机层分别用1 M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠洗涤3次，收集有机层。用无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液旋蒸至干。用乙酸乙酯溶解，以二氯甲烷:乙酸乙酯=100:1为洗脱剂，过硅胶柱，收集第一亮黄色带，旋蒸至干。用甲醇重结晶，抽滤，真空下干燥，得橙红色产物4,5-二[3-(二甲胺基)-苯氧基]邻苯二腈，其产率为93%。
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.61 (s, 2H, Ar-H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H, Ar-H),6.41 (s, 2H, Ar-H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 2.90 (s, 12H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C24H23N4O2 [M + H]+, 399.1816; found399.1814. calcd for C24H22N4O2Na [M + Na]+, 421.1635; found 421.1633。
2）分别称取1 mmol 4,5-二[3-(二甲胺基)-苯氧基]邻苯二腈，6 mmol邻苯二腈，0.5 mmol无水乙酸锌于100 mL双颈瓶中，加入20 mL正戊醇，在氮气保护下逐渐升温至90℃，搅拌使其溶解充分，再加入0.5 mL 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，135℃反应约12小时。反应结束后，旋蒸至干。用少量N,N-二甲基甲酰胺溶解过硅胶柱，以二氯甲烷为洗脱剂收集绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量四氢呋喃溶解过X3型凝胶，收集第一带绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量二氯甲烷溶解过硅胶柱，用二氯甲烷:甲醇=20:1收集绿色酞菁带，旋蒸至干。最后分别用正己烷反复冲洗除去黄色杂质，于真空下干燥得220 mg目标酞菁锌配合物，产率26%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.38-9.00 (m,6H, Pc-Hα), 8.79-8.60 (m, 3H, Pc-Hα, Pc-Hβ), 8.30-8.06 (m, 5H, Pc-Hβ), 7.45-7.29 (m, 3H, Ar-H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 5H, Ar-H), 3.01 (s, 12H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C48H35N10O2Zn [M + H]+, 847.2230; found847.2237。
IR (KBr, cm-1): 3432.25 (Ar-H); 2925.07 (-CH3); 1653.88, 1524.30,1498.40, 1430.17 (C=C, C=N-); 1242.47 (Ar-O-Ar); 1080.81, 1000.97, 911.99,760.79, 732.88 (Ar-H)。
实施例2
2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌配合物的合成，包括以下步骤：
1）按照实施例1所述方法制备2,3-二[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物；
2）将0.3 mmol 2,3-二[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物和2 mL碘甲烷加入到5 mL三氯甲烷中，25℃下搅拌反应6小时，反应结束后，抽滤，用氯仿洗至滤液无色，收集滤饼于真空下干燥，得到25.6 mg目标产物，产率77%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.57-8.81 (m,8H, Pc-Hα), 8.40-8.00 (m, 7H, Pc-Hβ, Ar-H), 7.97-7.55 (m, 7H, Ar-H), 3.74 (s,18H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C50H40N10O2Zn [M - 2I]2+, 438.1308; found438.1314。
IR (KBr, cm-1): 3423.70 (Ar-H); 2923.91, 2853.19 (-CH3); 1605.35,1560.45, 1459.15, 1405.90 (C=C, C=N-); 1223.16 (Ar-O-Ar); 1088.14, 931.46,735.73 (Ar-H)。
实施例3
1,2,3,4-四[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物的合成，包括以下步骤：
1）分别称取3.76 mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈，22.56 mmol N,N-二甲基-3-氨基苯酚，30.09 mmol碳酸钾于100 mL双颈瓶中，用20 mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解充分，在氮气保护下110℃搅拌反应约18小时。反应结束后，抽滤除去碳酸钾，稍微浓缩后将反应液倒入300 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层。有机层分别用1 M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠洗涤3次，收集有机层。用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸至干。用乙酸乙酯溶解过硅胶柱，用二氯甲烷:乙酸乙酯=10:1为洗脱剂，收集第一亮黄色带，旋蒸至干。用甲醇重结晶，抽滤，收集滤饼于真空下干燥，得0.83 g亮黄色产物3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈，产率66%。
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.08 (t, J = 8.2Hz, 2H, Ar-H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.14 (s,2H, Ar-H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 5.75 (s, 2H, Ar-H), 2.84 (s, 12H),2.75 (s, 12H)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C40H41N6O4 [M + H]+, 669.3184; found669.3173。
2）分别称取0.3 mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈，6 mmol 邻苯二腈，0.5 mmol无水乙酸锌，用20 mL正戊醇溶解，在氮气保护下逐渐升温至95℃，搅拌使其溶解，再加入1 mL 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，135℃反应约12小时。反应结束后，旋蒸除去有机溶剂。用少量N,N-二甲基甲酰胺溶解，过硅胶柱，以二氯甲烷为洗脱剂收集黄绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量四氢呋喃溶解过X3型凝胶，收集绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量二氯甲烷溶解过硅胶，用二氯甲烷:甲醇=40:1收集绿色酞菁带，旋蒸至干。最后分别用正己烷反复冲洗除去黄色杂质，干燥后得80 mg目标酞菁配合物，产率12%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.26 (s, 3H, Pc-Hα), 8.95 (s, 1H, Pc-Hα), 8.19-7.94 (m, 6H, Pc-Hα, Pc-Hβ), 7.23-6.90 (m, 8H,Pc-Hβ, Ar-H), 6.62-6.34 (m, 8H, Ar-H), 6.27 (s, 2H, Ar-H), 3.13-2.61 (m, 24H,CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C64H53N12O4Zn [M + H]+, 1117.3599; found1117.3639。
IR (KBr, cm-1): 3431.04 (Ar-H); 2925.67 (-CH3); 1734.90, 1617.30,1497.87, 1400.50 (C=C, C=N-); 1273.26 (Ar-O-Ar); 1088.97, 1031.20, 1000.05,640.18, 611.00, 571.50, 535.03 (Ar-H)。
实施例4
1）按照实施例3所述方法制备1,2,3,4-四[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物；
2）将0.36 mmol 1,2,3,4-四[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物和3 mL碘甲烷加入到5 mL三氯甲烷中，25℃下搅拌反应12小时，反应结束后，抽滤，分别用二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮洗至滤液无色，收集滤饼于真空下干燥，最后得40 mg目标产物，产率66%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.52-9.35 (m,2H, Pc-Hα), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.48-8.07 (m, 5H, Pc-Hα, Pc-Hβ),7.77-7.72 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.72-7.24 (m, 14H, Ar-H), 6.96 (s, 2H, Ar-H), 3.74-3.46 (m, 36H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C68H64N12O4Zn [M - 4I]4+, 294.1111; found294.1100. calcd for C68H64N12O4ZnI [M - 3I]3+, 434.4498; found 434.4483。
IR (KBr, cm-1): 3435.08 (Ar-H); 3022.26 (-CH3); 1607.48, 1524.27,1490.01, 1435.16, 1404.66, 1334.14 (C=C, C=N-); 1220.27 (Ar-O-Ar); 1117.38,1089.49, 1058.91, 1005.11, 967.42, 931.49, 751.44, 685.12, 609.42, 577.61,496.06 (Ar-H)。
实施例5
2,3,9,10,16,17,23,24-八[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物，或称八-β-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物的合成，包括以下步骤：
1）按照实施例1所述方法制备4,5-二[3-(二甲胺基)-苯氧基]邻苯二腈；
2）分别称取1 mmol 4,5-二[3-(二甲胺基)-苯氧基]邻苯二腈，0.5 mmol无水乙酸锌于100 mL双颈瓶中，加入3 mL甲醇，在氮气保护下逐渐升温至85℃，搅拌使其溶解充分，再加入0.5 mL 1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应约5小时。反应结束后倒入大量的甲醇析出沉淀，抽滤，分别用甲醇、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，收集滤饼于真空下干燥。用少量二氯甲烷溶解过硅胶柱，以二氯甲烷:甲醇=10:1为洗脱剂收集绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量二氯甲烷溶解，用大量甲醇析出沉淀，抽滤，分别用甲醇、水和饱和食盐水洗涤，真空下干燥。用少量N,N-二甲基甲酰胺溶解，大量水洗析出，抽滤水洗，真空下干燥。再用少量二氯甲烷溶解过硅胶柱，用二氯甲烷:甲醇=10:1收集绿色酞菁带，旋蒸至干。最后分别用正己烷和热甲醇溶液反复冲洗除去黄色杂质，于真空下干燥得180 mg目标酞菁锌配合物，产率10%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3 -d + a drop pyridine-d5,ppm): δ 9.00 (s, 8H, Pc-Hα), 8.02 (s, 2H, Ar-H), 7.22 (s, 6H, Ar-H), 6.81-6.28 (m, 24H, Ar-H), 3.10-2.76 (m, 48H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C96H89N16O8Zn [M + H]+, 1659.6352; found1659.6397。
IR (KBr, cm-1): 3430.57 (Ar-H); 2916.99 (-CH3); 1617.26, 1503.49,1400.50 (C=C, C=N-); 1276.77 (Ar-O-Ar); 1059.10, 1029.97, 1000.21, 969.79,669.15, 612.78, 576.84, 526.18, 487.97 (Ar-H)。
实施例6
2,3,9,10,16,17,23,24-八[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌配合物，或称八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌配合物的合成，包括以下步骤：
1）按照实施例5所述方法制备八-β-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物；
2）将0.12 mmol 八-β-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物和3 mL碘甲烷加入到5 mL三氯甲烷中，25℃下搅拌反应6小时，反应结束后，抽滤，分别用二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮洗至滤液无色，收集滤饼于真空下干燥，得到19 mg目标产物，产率56%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.23 (s, 6H, Pc-Hα), 9.10 (s, 1H, Pc-Hα), 8.93 (s, 1H, Pc-Hα), 7.98 (s, 7H, Ar-H), 7.86-7.62(m, 15H, Ar-H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 6H, Ar-H), 6.53 (s, 4H, Ar-H), 3.34 (s,72H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C104H112N16O8Zn [M - 8I]8+, 222.3515; found222.3509。
IR (KBr, cm-1): 3445.41 (Ar-H); 1635.04, 1516.00, 1397.854 (C=C, C=N-)。
实施例7
1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-十六[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物，或十六-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物的合成，包括以下步骤：
1）按照实施例3所述方法制备3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈；
2）分别称取0.3 mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈，0.15 mmol无水乙酸锌，用3 mL甲醇溶解，在氮气保护下逐渐升温至85℃，搅拌使其溶解，再加入1 mL 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应约5小时。反应结束后，旋蒸除去有机溶剂。用少量二氯甲烷溶解，加入到大量的甲醇中析出沉淀，抽滤，分别用甲醇、蒸馏水和饱和食盐水洗，真空下干燥。用少量二氯甲烷溶解，过硅胶柱，以二氯甲烷:甲醇=10:1为洗脱剂收集黄绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量四氢呋喃溶解过X3型凝胶，收集黄绿色酞菁带，旋蒸至干。用少量的二氯甲烷溶解后，用大量的甲醇析出，在分别用甲醇、水和饱和食盐水洗涤，反复溶解析出重复3次。用少量N,N-二甲基甲酰胺溶解，大量水洗析出，抽滤水洗，真空下干燥。干燥后得60mg目标酞菁配合物，产率7%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, acetone-d6, ppm): δ 7.09 (d, J =8.6 Hz, 8H, Ar-H), 6.95 (s, 7H, Ar-H), 6.85-6.78 (m, 8H, Ar-H), 6.53-6.42 (m,16H, Ar-H), 6.31 (s, J = 8.0 Hz, 9H, Ar-H), 6.27-6.17 (m, 16H, Ar-H), 2.81(s, 54H, CH3), 2.68 (s, 42H, CH3)。
HRMS (ESI): m/z calcd for C160H160N24O16ZnCl [M + Cl]-, 2775.1453; found2775.1532。
IR (KBr, cm-1): 3445.87 (N-H); 1645.30, 1557.88, 1403.95 (C=C, C=N-)。
实施例8
1）按照实施例7所述方法制备十六-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物；
2）将0.36 mmol 十六-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物和3 mL碘甲烷加入到5 mL三氯甲烷中，25℃下搅拌反应12小时，反应结束后，抽滤，用氯仿洗至滤液无色，收集滤饼于真空下干燥，得到5 mg目标产物，产率46%；其结构式如下：
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.02 (s, 8H, Ar-H), 7.70-6.99 (m, 56H, Ar-H), 3.50 (s, 82H, CH3), 3.47 (s, 62H, CH3)。
IR (KBr, cm-1): 3432.34 (Ar-H); 2925.75 (-CH3); 1609.72, 1491.44,1401.83 (C=C, C=N-); 1217.27 (Ar-O-Ar); 1123.61, 980.42, 509.94, 464.50,441.19 (Ar-H)。
Elemental analysis (%) calcd for C176H208N24O16I16Zn: C 42.18, H 4.18, N6.71, found C 41.03, H 4.06, N 6.28。
实施例9
实施例1所得产物2,3-二[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物、实施例2所得产物2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌二碘盐、实施例3所得产物1,2,3,4-二[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物、实施例4所得产物1,2,3,4-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌四碘盐、实施例5所得产物八-β-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物、实施例6所得产物八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌八碘盐，实施例7所得产物十六-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物和实施例8所得产物十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐在水中的紫外-可见吸收光谱图，分别见图1。
由图中可见，实施例1-6所得酞菁锌配合物在水中的Q带较为宽低，呈现出不同程度的聚集，仅有实施例7、8中的酞菁锌配合物在水中的Q带为强而尖的峰，说明实施例7所得产物十六-[3-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌配合物和实施例8所得产物十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐在水中为单体，其最大吸收波长分别为727 nm和714 nm，这对光动力的治疗是有利的。
实施例10
参照文献方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 2386-2389）测得实施例8所得十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐在水中的单线态氧产率为0.44，而实施例2、实施例4和实施例6所得产物在水中光敏化产生单线态氧的能力分别为0.42、0.19和0.14。
实施例11
利用本发明所述酞菁锌配合物制备光敏药剂的方法是：将酞菁锌配合物用水或水和其他物质的混合溶液溶解后，配制成含一定浓度的光敏药剂（酞菁锌配合物的浓度不高于其饱和溶液中的浓度）；在制成的药剂溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂、等渗剂等添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。其中，混合溶液中其它物质的质量分数不高于10％；所述其它物质为蓖麻油衍生物（Cremophor EL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N, N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
将本发明所述的酞菁锌配合物溶解在5-35 wt%二甲亚砜的水溶液，可作为局部药用制剂。
利用本发明酞菁锌配合物制备光动力药物、光敏药剂或光敏剂及其在光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒中的使用，与已有技术中运用非本发明所述的酞菁锌配合物或卟啉化合物的制备方法与使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800 nm，优选680-730 nm。
实施例12
分别测试实施例2所得2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌二碘盐、实施例4所得1,2,3,4-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌四碘盐、实施例6所得八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌八碘盐和实施例8所得十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐对人肝癌细胞HepG2的暗毒性和光动力抗癌效果。
主要步骤如下：将上述光敏剂溶解在水中制成1 mM的光敏药剂，进而稀释到细胞培养液中，制成含不同浓度锌酞菁锌配合物的细胞培养液。将人肝癌细胞HepG2分别在含有不同浓度的酞菁锌配合物的培养液中培养2小时，之后弃去培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁锌配合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于600 nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15 mW·cm -2）；不照光组，将细胞置于暗处30分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT比色法考察。
上述波长大于610 nm的红光是通过500 W的卤素灯连接隔热水槽加大于610 nm的滤光片来提供的。
结果表明，不进行光照，实施例2、实施例4、实施例6或实施例8所得酞菁锌配合物对HepG2细胞没有杀伤和生长抑制作用，表明没有暗毒性；但经红光照射后，实施例2及实施例4所得酞菁锌配合物均显示出高的光动力抗癌活性。通过考察实施例2、实施例4、实施例6或实施例8所得酞菁锌配合物的浓度和细胞存活率的量效关系，获得在光照条件下的半致死浓度（IC 50，即杀死50％癌细胞所需的药物浓度），分别是170 nM（实施例2所述2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌二碘盐）、210 nM（实施例4所述1,2,3,4-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌四碘盐）、60 nM（实施例6所述八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌八碘盐）和40nM（实施例8所述十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐），其分别是同类型酞菁（四-α-[2,4,6-三(N, N, N-三甲铵基甲基)-苯氧基]酞菁锌十二碘盐）的1.23倍、1.00倍、1.50倍和2.25倍。其中十六铵基酞菁锌表现出最低的IC 50值，说明本发明十六铵基酞菁具有较高的光动力活性。
实施例13
将实施例2所得2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌二碘盐、实施例4所得1,2,3,4-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌四碘盐、实施例6所得八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌八碘盐和实施例8所得十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐溶于生理盐水稀释成待测溶液。根据文献（ACS Applied Materials & Interfaces, 2019, 11(40), 36435-36443）建立荷瘤（肝癌H22）小鼠模型，通过尾静脉注射酞菁溶液100 μL（给药剂量：0.8mol·Kg-1），在随后的24小时内进行小动物活体成像。
结果显示，实施例2酞菁锌配合物刚静脉注射后会全身分布，之后逐渐在肿瘤部位富集，在12小时达到峰值；在静脉注射实施例6的酞菁锌配合物后，大约12小时肿瘤部位的荧光达到峰值；实施例8酞菁锌配合物在注射后肿瘤荧光在2小时达到峰值，在6小时左右酞菁锌配合物基本上已被机体代谢清除完。实施例4的酞菁锌配合物在肿瘤部位的富集能力较差。由此表明，实施例2、实施例6所得酞菁锌配合物在肝和脾等器官均有不同程度的富集，且代谢速度缓慢；仅实施例8中的十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐在体内表现出优良的靶向性和代谢速度快等优势。
实施例14
将实施例8所得酞菁锌配合物溶于生理盐水稀释成待测溶液。取已种植皮下肿瘤的KM小鼠6只，每个药物分为4组（给药+激光组，给药组，生理盐水组和生理盐水+激光组），每组5只；待肿瘤长到60-100 mm3大小时，静脉注射100 μL的酞菁水溶液，给药剂量为0.8 mol·Kg-1。于1小时后，将小鼠麻醉，用685±5 nm激光照射(光照强度9.4 mW·cm-2，光照时间10分钟)。继续饲养小白鼠，隔日观察小鼠情况，测量小白鼠的体重，用游标卡尺测量小白鼠的长直径与短直径，一共测量14天。
结果显示，经过14天的实验，生理盐水组小鼠肿瘤增长了大约18倍，十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐给药+激光组对小鼠抑瘤率可达98.7%（p<0.001），说明十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐具有良好的抗肿瘤活性。治药组小鼠在14天内体重呈增加趋势，说明十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐对小鼠没有明显毒性，且具有良好的生物相容性。
实施例15
测试实施例2所得2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌二碘盐、实施例4所得1,2,3,4-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌四碘盐、实施例6所得八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌八碘盐和实施例8所得十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐对金黄色葡萄球菌的暗毒性和光动力抗菌效果。
将1 mM的光敏药剂稀释到PBS中，制成含不同浓度酞菁锌配合物的PBS溶液，然后分别将金黄色葡萄球菌在含有不同浓度酞菁锌配合物的PBS中培养4小时。光照实验组对细胞进行红光照射，所用激发光光源为波长大于610 nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15 mW·cm-2；不照光组将细胞置于暗处30分钟。处理后将细胞悬浮液接种于Luria-Bertani培养基表面，培养48小时后，通过菌落数来考察光敏药剂对金黄色葡萄球菌的暗毒性和光动力活性。
上述波长大于610 nm的红光是通过500 W的卤素灯连接隔热水槽加大于610 nm的滤光片来提供的。
结果表明，不进行光照，实施例2、实施例4、实施例6或实施例8所得酞菁锌配合物对金黄色葡萄球菌没有杀伤和生长抑制作用，表明没有暗毒性；但经红光照射后，实施例2及实施例4所得酞菁锌配合物均显示出高的光动力抗菌活性。通过考察实施例2、实施例4、实施例6或实施例8所得酞菁锌配合物的浓度和细胞存活率的量效关系，获得在光照条件下的IC90（即杀死90％金黄色葡萄球菌所需的药物浓度），分别是85 nM（实施例2所述2,3-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌二碘盐）、74 nM（实施例4所述1,2,3,4-二[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌四碘盐）、71 nM（实施例6所述八-β-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌八碘盐）和69 nM（实施例8所述十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐），相比常用光敏剂MB的IC90值（5.9 μM），分别提高了69倍、80倍、83倍和86倍，说明十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐对具有高效的光动力抗菌作用。
实施例16
测试实施例8所得十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐对感染了金黄色葡萄球菌的小鼠的光动力抗菌效果。
将脱毛的普通级KM雌性老鼠（约20 g），右腹部皮下接种0.1 mL金黄色葡萄球菌菌落的PBS溶液，菌浓度在1~2×106 CFU·mL-1，接种两天后即可治疗。分别设置4个组，即十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐+激光组、十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐组、空白+激光组和空白组。治疗前先将无菌的创口贴吸水垫用100 μL的酞菁水溶液（含1% CEL）浸润，敷贴于给药组的伤口上，用氧化锌胶带固定。每次敷贴2小时，之后换药一次，继续敷贴2小时。空白组给于生理盐水敷贴。4小时后光照组的给予激光685±5 nm（光照强度9.4 mW·cm-2，光照时间5分钟）进行治疗。观察记录15天。15天后，将感染部位的组织剪下，用1 mL灭菌的PBS研磨提取成菌悬液，稀释50倍，涂布在相应的Luria-Bertani培养基表面，每个浓度平行3板，置于37℃培养箱中培养，24小时后观察计数。
结果表明，空白组、空白+激光组和十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐组均出现明显的肿块，说明体内仍有金黄色葡萄球菌感染。相反，十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐+激光组皮肤已经结痂，则表明感染的金黄色葡萄球菌已经被杀死清除。
为了进一步评价光动力抗菌效果，对处理部位进行剪切，剪切后的组织进行研磨，并在Luria-Bertani培养基上中继续培养24小时。十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐+激光组几乎看不到金黄色葡萄球菌群落，抑制率为98%，而其他三组出现了大量的金黄色葡萄球菌群落。由此进一步说明，十六-[3-(三甲铵基)苯氧基]酞菁锌十六碘盐对浅表微生物感染具有高效的光动力抗菌作用，是一种很有前途的抗菌光敏剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (9)
1.一种十六胺基修饰的酞菁锌，其特征在于：所述酞菁锌含3-(二甲胺基)苯氧基取代基团，该取代基团分别处于酞菁环的周边α和β位，即1、2、3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25位置；其具体结构式如下：
2.一种十六铵基修饰的酞菁锌，其特征在于：所述酞菁锌含3-(三甲铵基)苯氧基取代基团，该取代基团分别处于酞菁环的周边α和β位，即1、2、3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25位置；其具体结构式如下：
3.一种如权利要求1所述的酞菁锌的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈的制备：以3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，110℃下搅拌反应18~20小时，利用薄层色谱进行监控，当3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈消耗完毕时终止反应，通过萃取法、色谱法或重结晶法进行纯化，得到3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈；
2）胺基取代的酞菁锌的制备：以所得3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈为原料，以甲醇为溶剂，加入醋酸锌，然后以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，65~85℃下搅拌反应5~6小时，利用薄层色谱监控反应终点，生成胺基取代的酞菁锌，进而通过溶剂法或色谱法纯化得到目标产物。
4.一种如权利要求2所述的酞菁锌的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈的制备：以3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，110℃下搅拌反应18~20小时，利用薄层色谱进行监控，当3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈消耗完毕时终止反应，通过萃取法、色谱法或重结晶法进行纯化，得到3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈；
2）胺基取代的酞菁锌的制备：以所得3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈为原料，以甲醇为溶剂，加入醋酸锌，然后以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，65~85℃下搅拌反应5~6小时，利用薄层色谱监控反应终点，再通过溶剂法或色谱法纯化得到胺基取代的酞菁锌；
3）铵基取代的酞菁锌的制备：以步骤2）制备的胺基取代的酞菁锌为原料，以三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入碘甲烷或溴甲烷，15~35℃下搅拌反应6~12小时，生成铵基取代的酞菁锌配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化得到目标产物。
5.根据权利要求3或4所述的酞菁锌的制备方法，其特征在于：步骤1）中3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈和N,N-二甲基-3-氨基苯酚的投料摩尔比为1:5.5～6.0，N,N-二甲基甲酰胺用量为每mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈使用5～6 mL，碳酸钾的用量为每mmol 3,4,5,6-四氯邻苯二甲腈使用7.5～8 mmol。
6.根据权利要求3或4所述的酞菁锌的制备方法，其特征在于：步骤2）中所用3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈和醋酸锌的投料摩尔比为2～4:1，甲醇用量为每mmol3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈使用10～15 mL，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯用量为每mmol 3,4,5,6-四[3-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈使用3～4 mL。
7.根据权利要求4所述的酞菁锌的制备方法，其特征在于：步骤3）中碘甲烷或溴甲烷用量为每0.1 mmol胺基取代的酞菁锌使用0.8～2 mL，溶剂用量为每0.1 mmol胺基取代的酞菁锌使用1.0～2.0 mL N,N-二甲基甲酰胺或1.0～2.0 mL氯仿。
8.一种如权利要求1或2所述的酞菁锌在制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂中的应用。
9.一种如权利要求1或2所述的酞菁锌在制备光动力抗菌材料中的应用。
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