JPH0753703B2 - 塩酸２―ジメチルアミノエチル―ｎ―ブチルアミノベンゾエートの結晶変形、その製造方法、およびそれを基剤とした眼麻酔用医薬製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は有機化学に関し、より詳しくは、塩酸２−ジメ
チルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの結
晶変形、その製造方法、およびそれを基剤とした眼麻酔
用医薬製剤に関する。

背景技術 当業界において知られているのは、下記の面間隔ｄと相
対反射強度Ｉのセットにより特徴づけられる、多形体の
塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベン
ゾエート（テトラカイン）の結晶変形である（R.C.Sull
ivan,K.P.O′Brien,“X-ray diffraction studies of c
ocaine and its substitutes",Bull.Narcotics,1968,第
20巻,31-40頁）。

下記の面間隔ｄと相対反射強度Ｉのセットにより特徴づ
けられる、多形の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−
ブチルアミノベンゾエート（アメトカイン）の結晶変形
もまた当業界で知られている（I.T.R.Owen,R.Sithirak
s,F.A.Underwood,“X-ray powder diffration data for
seventeen local anesthetics",I.Ass.Off Analyt.Che
m.,1972,第55巻）。

上記の変形の融点は147〜151℃の範囲内にある。この場
合、それらの変形の融解過程は２つの吸熱作用の連続で
ある（R.Curini,S.Zamponi,F.D′Ascenzo,S.Angelis Cu
rtis,A.Marino,A.Dezzi,“Thermal analytical techniq
ues applied to the narcotic field:cocaine analysi
s",Thermochim.Acta,1989,第153巻,I号,11-26頁）。

塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベン
ゾエートの前記変形の製造方法であって、β−ジメチル
アミノエチル−ｐ−アミノベンゾエートをｎ−ブチル化
し、次いで得られた生成物を２〜３℃においてヒドロ亜
硫酸塩と炭素の混合物中でエタノールから結晶化し、そ
して乾燥することを含んで成る方法が当業界で知られて
いる（Synthetic chemico-pharmaceutical preparation
s,“Meditsina",Moscow,1971,75-77頁）。

得られた生成物は、指定したｄおよびＩ値のセットによ
り前記づけられる上述の結晶変形である。得られた化合
物の融点は147〜151℃の範囲内であり、２つの連続する
吸熱反応を伴う。

得られた生成物はわずかに苦味を有する白色結晶粉末で
あり、それは舌の温覚消失を引き起こし、水とアルコー
ルに可溶性であり、クロロホルムには中程度溶解性であ
り、そしてエーテルにはほとんど不溶性である。

局所麻酔作用を示す前記化合物の既知結晶変形は、非常
に毒性が高い。

一方、前記化合物の既知結晶変形は相当な副作用を有
し、それらの化合物を基剤とした医薬製剤を眼科手術に
使用すると、眼瞼の水腫、角膜上皮の損傷、びらん、結
膜の相当な拡張を引き起こす。それらの化合物を基剤と
した点眼薬は貯蔵中不安定である（有効期間は該溶液の
更なる安定化の条件下で３か月である）。

本発明の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルア
ミノベンゾエートの結晶変形、その製造方法および用途
は新規であり、文献中に記載されたことがない。

発明の要約 本発明は、高い局所麻酔作用を示し副作用を持たない塩
酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾ
エートの新規結晶変形を提供し、更にこの変形の製造方
法およびそれを基剤とした医薬製剤を提供するという課
題に基づく。

この課題は、148.6±0.3℃で融解する単一吸熱作用、並
びに下記の面間隔ｄ値および相対反射強度Ｉ値により特
徴づけられる塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチ
ルアミノベンゾエートの新規結晶変形を提供することに
より解決される。

本発明は指定化合物の新規結晶変形の製造方法にも関
し、該方法は、本発明によれば、水もしくは有機溶媒ま
たはそれらの混合物中の多形の塩酸２−ジメチルアミノ
エチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの溶液を、完全
な結晶化まで８℃／分以上の速度で冷却剤により冷却
し、次いで得られた結晶を単離し、そして乾燥すること
を含んで成る。それを実施する際に、有機溶媒としてエ
タノールを使用しそして冷却剤として液体窒素を使用す
ることが望ましい。乾燥は好ましくは真空中で10^-2mmHg
以下の圧力において行われる。

得られた塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルア
ミノベンゾエートの新規結晶変形は、指定化合物の既知
の多形体に比較してかなり低い副作用と高い局所麻酔活
性を示す。

本発明の前記化合物の新規結晶変形は、眼科学において
用途を見出す。

活性成分と医薬溶媒とを含有する本発明に係る眼麻酔用
医薬製剤は、活性成分として塩酸２−ジメチルアミノエ
チル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの本発明の結晶変
形を0.05〜0.5質量％の量で含有する。

活性成分を効率的に使用しそして長期作用を増加させる
目的で、本発明の製剤はアルキルセルロースを0.1〜0.7
5質量％の量で更に含むことができる。

本発明の製剤は好ましくはアルキルセルロースとして水
溶性メチルセルロースを含有する。

本発明の製剤は、高い局所麻酔活性を有し、ほとんど副
作用を引き起こさない。

活性成分の高い局所麻酔活性は、他の変形（例えば多
形）を基剤とした既知の製剤と比較して、本発明の医薬
製剤中の濃度を３倍以上低下させる。この事実により該
製剤の毒性が相当減少する。本発明の製剤は、それの有
効期間を延長することができる貯蔵安定性（１年以上）
によって特徴づけられる。

発明実施の最良形態 本発明の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルア
ミノベンゾエートの新規結晶変形は、白色の微細な結晶
質粉末であり、水とアルコールに可溶性であり、エーテ
ルにはほとんど不溶性である。既知の結晶変形とは異な
り、この変形はクロロホルムに可溶である。本発明の変
形の１％水溶液は4.5〜6.0の範囲のpH値を有する。

既知の多形体とは異なり、得られる新規結晶変形は148.
6±0.3℃の温度で融解する単一吸熱作用により特徴づけ
られる。

指摘化合物の既知の結晶変形（147〜151℃の範囲内に融
点を有する）の融解過程は２つの吸熱作用の連続であ
る。

得られた熱分析データは、本発明の化合物が塩酸２−ジ
メチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの
新規結晶変形であることを証明する。

本発明の化合物を同定するために、化学的、物理化学的
および薬局法の分析方法の組合せを使った。

本発明の化合物の新規結晶変形を確かめるために、放射
線透過写真フィルム上での回析ピークの重ね合わせ（re
gistration）によるギニアカメラ中での放射線透過写真
位相分析を使った。

既知の変形と本発明の化合物との面間隔値ｄおよび相対
反射強度値Ｉの比較は、本発明の化合物が塩酸２−ジメ
チルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの新
規結晶変形であることを証明する。

定性および定量測定方法を使って、本発明の化合物が純
度99.8％の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチル
アミノベンゾエートであることがわかった。

それらのデータは、高分解能NMR¹³C分光法およびガスク
ロマトグラフィー法により確証される。

高分解能NMR¹³Cスペクトルは、超電導性磁石を有するNM
R分光光度計上で、炭素核の観測振動数131.00MHzで測定
した。指摘化合物の既知変形の試料および本発明の変形
の試料の化学シフトNMR¹³C-I_Hの測定は、0.01ppmの正確
度において、重水素化メチルスルホキシドDMSO-D₆中の
それらの化合物の飽和溶液を使って実施した。NMR¹³C化
学シフト値を溶媒シグナルに関して測定し、そしてTMS
−スケール〔TMS＝Si(CH₃)₄〕δ_TMS＝δ_DMSO−39.56ppm
に従って計算した。化学シフト値を表１に与える。上述
の化合物の既知の変形および本発明の変形の実験試料の
NMR¹³Cスペクトルの分析は、シグナル／ノイズ比＝100
であることから不純物が全く検出されないことを示し
た。

与えられたデータから、本発明の新規化合物が指摘化合
物のものと同じ化学式を有すると結論づけることができ
る。

ガスクロマトグラフィーにより無極性液相を使って高性
能キャピラリーカラム上で保持時間を測定した。

カラムの長さは30mであり、キャリヤーガス（ヘリウ
ム）速度は40cm/分であった。220,230,240℃の温度で測
定を行った。表２に与えられるデータは、指摘化合物の
既知の結晶変形と本発明の結晶変形の保持時間が同じで
あることを証明する。与えられたデータから、本発明の
結晶変形が指摘化合物の化学式を有すると結論づけるこ
とができる。

指摘化合物の既知の結晶変形と本発明の結晶変形の分光
学的性質を比較するために、それらのIRおよびQRスペク
トルを測定した。

IR分光分析はKBr中で400〜4000cm^-1の波数領域において
行った。特徴的なIR波数を表３に与える。

表３からわかるように、本発明の結晶変形と既知のもの
とのIRスペクトルの主な相違は、1284,1172および1126c
m^-1のバンド分裂が無いことである。

QRスペクトルを10〜2000cm^-1の波数領域において測定し
た。特徴的なQR波数を表４に与える。

本発明の変形のQRスペクトルは既知の変形のQRスペクト
ルと有意に異なる。表４から、既知の変形は150〜10cm
^-1の領域に、122,100,87,77,62,51,37および23cm^-1にピ
ークを有する８本のバンドから成る高次構造スペクトル
を有することがわかる。

指摘化合物の本発明の新規結晶変形は、84,58および39c
m^-1のわずかにのみ現れるバンドにより特徴づけられ
る。

上記に与えたデータは、本発明の化合物が塩酸２−ジメ
チルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの新
規結晶変形であることを証明する。

指摘化合物の本発明の結晶変形の局所麻酔活性を既知の
変形（顕微手術において広範に用いられているテトラカ
イン製剤）と比較研究した。

これを行うために、0.9％塩化ナトリウム溶液中に既知
製剤の１％溶液と本発明の製剤の0.1,0.2,0.25および0.
3％溶液を調製した。

44匹の動物、即ちチンチラウサギにおいて実験を行っ
た。指摘化合物の上記溶液それぞれを等量においてウサ
ギの眼に滴下投与し、動物の眼の角膜を触診する方法に
よって麻酔の開始時間と麻酔の持続時間を測定した。ど
の場合でも、0.06mlの溶液を点眼した（一滴0.03mlを２
回）。麻酔からの回復後1.5時間以内にウサギを殺し、
試験眼を切除し、電子顕微鏡検査と通常の組織学的分析
にかけた。本発明の製剤の0.1％,0.2％,0.25％および0.
3％溶液の麻酔作用の持続時間を標準麻酔薬、即ち既知
製剤の１％溶液の麻酔作用の持続時間と比較した。

それらの濃度に対する該製剤の全試験溶液の麻酔開始時
間と麻酔作用の持続時間の実験値の依存性を表５に与え
る（α＝0.95）。

指摘化合物の試験溶液の麻酔作用の持続時間に対する放
射状角膜切開術の影響を研究した。ウサギの角膜切開術
の間にジカイン溶液により引き起こされる麻酔の開始時
間の値を表６に与える。

本発明の化合物の0.1％溶液を使った時、完全麻酔の持
続時間は角膜切開術の５段階操作のうちの３段階のみ、
即ちマーキング、角膜周囲の切開および中央眼球帯の切
開、を実施することを可能にした。この後、手術器具に
対する眼の感覚が回復した。本発明の製剤の0.25％溶液
および特に0.3％溶液を投与した時、麻酔の持続時間
は、３分間続く角膜切開術の５段階全部を実施するのに
十分であった。本発明の製剤の0.25％溶液および特に0.
3％溶液を投与した時、ウサギの眼は手術操作に対して
完全に無感覚であった。本発明の製剤の0.3％溶液は、
既知製剤の１％溶液と比較すると、手術の間、手術の全
段階を実施するのに十分である同様な麻酔強度を提供す
る。

本発明の製剤の試験した全ての濃度の溶液を投与した場
合並びに既知製剤の１％溶液を使った場合には外科手術
が麻酔の持続時間を減少させることに注意すべきであ
る。しかしながら、本発明の製剤の溶液および既知製剤
の溶液により引き起こされる麻酔作用の持続時間の減少
は、様々な程度に進行する。即ち、麻酔作用の持続時間
は、本発明の製剤の0.1％溶液を投与した場合、平均13
分から７分に（46.2％）減少し；本発明の製剤の0.25％
溶液を投与した場合、平均32分から12分に（62.5％）減
少し；本発明の製剤の0.3％溶液を投与した場合、平均5
5分から16分に（70.9％）減少し；既知製剤の１％溶液
を使った場合、51分から22分に（56.9％）減少する。

既知製剤の１％溶液をウサギの眼に投与した時、眼球表
面が波状になり霞んだ。ウサギの眼を本発明の製剤の試
験した全ての濃度の溶液により処理した時、眼球表面に
なんら変化が観察されなかったし、試験した眼はそのま
まの眼と外見上相違がなかった。

実施した試験の結果として、眼球手術に使用した本発明
の製剤の0.3％溶液と既知製剤の１％溶液の麻酔作用の
持続時間がほぼ等しく、そして平均すると55分となる
（55.2±1.7分と61.3±4.0分との差は確実でない）。本
発明の化合物の0.3％溶液と既知製剤の１％溶液により
同様な麻酔強度が引き起こされるが、本発明の製剤の溶
液を投与する場合、既知製剤の溶液を使った場合よりも
眼の感覚の回復が速く進行する。本発明の製剤の0.3％
溶液は、既知製剤の１％溶液と麻酔作用の強度および持
続時間が等しいが、ウサギの眼球表面の波動や霞を引き
起こさないことで既知製剤とは異なっている。全ての試
験濃度の溶液を投与した後の眼は、そのままの眼と外見
上相違がなかった。本発明の製剤の0.1％、0.2％および
0.25％溶液は、痛みを伴う様々な手技および短期の処置
の間の眼の局所麻酔に用いることができる。

与えられたデータは、指摘化合物の本発明の結晶変形が
増加された局所麻酔活性および低下された副作用を示す
ことを証明する。上述の性質のため、本発明の製剤の増
強された治療効率における該製剤の投薬量を有意に減少
させることが可能である。

指摘化合物の本発明の結晶変形は、眼の麻酔用の医薬製
剤の活性成分である。

本発明の医療製剤は、0.05〜0.5重量％の量の活性成分
および点眼薬用に適する任意の医薬溶剤を含む。更に、
それは0.1〜0.75質量％の量のアルキルセルロースの任
意誘導体、特に水溶性メチルセルロースを含んでもよ
い。

活性成分の濃度の選択は、指定した濃度範囲内で副作用
を伴わずに高い局所麻酔作用が得られるという事実によ
って決定される。

本発明の医薬製剤は、任意のアルキルセルロース誘導体
（例えばメチル、エチル、プロピル等）を含むことがで
きる。というのは、それら全てが活性成分の最大有効利
用を増加させる液滴粘度の増加を引き起こすからであ
る。

本発明の医薬製剤中のアルキルセルロース濃度の選択
は、指定した範囲内でのみ眼球組織への該製剤の最良付
着をもたらすような粘度の医薬製剤が得られるという事
実によって決定される。0.1％より低いアルキルセルロ
ース濃度では、本発明の製剤の粘度が低いために眼に投
与された液滴が眼瞼の下からすぐに流れ落ちてしまう。

0.75％より高いアルキルセルロース濃度では、眼球上へ
の本発明の医薬製剤の均一な拡がりを妨げるような程度
まで粘度が増加する。

メチルセルロースの好ましい用法は、それが活性成分と
非常に相溶性であり、医薬製剤から活性成分を効率的に
放出し、そして医療において広範に使われているという
事実に関係する。

本発明の医薬製剤の実験研究のため、様々な形の製剤を
調製した。

既知製剤に比較した本発明の医薬製剤の局所麻酔活性の
研究をチンチラウサギにおいて行った。調製した溶液各
々をウサギの眼に等量点眼投与し、そして動物の眼の角
膜を触診する方法（Renier法）を使って麻酔開始時間と
それの持続時間を測定した。どの場合でも、該製剤の0.
06ml溶液を投与した（一滴0.03mlを２回）。麻酔から回
復後1.5時間内に、ウサギを殺し、眼を切除し、組織学
的分析にかけた。

実験データを表７に与える（α＝0.95）。

表から、高い麻酔活性を有する本発明の医薬製剤が事実
上副作用を引き起こさないことがわかる。本発明の医薬
製剤の高い局所麻酔活性により、既知製剤と比較して３
倍以上、製剤中の活性成分の濃度を低くすることが可能
であり、それによって該製剤の毒性を有意に減少させる
ことが可能である。

本発明の製剤をヒトで臨床試験した。この試験は放射状
角膜切開術を実施する間に行った。放射状角膜切開術を
実施する間に次の３種類の医薬製剤を投与した：既知製
剤の１％溶液（塩酸２−ジメチルアミノ−ｎ−ブチルア
ミノベンゾエートの既知変形を基剤とする）（変法
１）；本発明の製剤の0.25％および0.3％溶液（変法２
および３）。変法１の溶液は手術の最初の３段階の各々
に滴下投与した。どの患者も例外なく、角膜水腫、上皮
の剥離が観察され、水腫は術後２日間残った。

変法２の溶液は28人の患者の眼の表面麻酔に使った。こ
の溶液は一度だけ、即ち手術の第一段階においてのみ滴
下投与したが、患者の一部では麻酔の強度が手術を実施
するのに不十分であった。

変法３の溶液は80人の患者の眼の表面麻酔に使った。こ
の溶液も手術の第一段階に一度だけ投与した。麻酔は手
術を実施するのに有効であった。手術の実施を妨害しな
い、痛覚を持たない触覚感受性の残留現象が５人の患者
（6.2％）に観察された。患者に手術を行うのに、平均
すると、既知製剤の１％溶液は5ml、そして本発明の製
剤の0.25％および0.3％溶液はわずか0.1mlを使った。

試験を行った結果として、本発明の製剤の0.3％溶液の
麻酔作用は、角膜切除術を実施する間の該製剤の量が1/
50に減少したにもかかわらず、既知製剤の１％溶液の麻
酔作用に匹敵する。本発明の製剤の前記溶液の投与は、
既知製剤の使用とは異なり、全ての患者において眼瞼の
水腫を引き起こさなかった。

本発明の眼麻酔用医薬製剤は、pH4.3〜6.8の無色透明の
液体である。

本発明の製剤は公知の技術に従って製造される。

本発明の製剤は遮光した場所で25℃の温度で貯蔵され
る。貯蔵寿命は12カ月である。

貯蔵６か月および12カ月後、本発明の製剤を効力につい
て分析した。

分析結果は貯蔵12カ月後に本発明の製剤の主要な性質が
変化していないことを示し、これは該製剤が有効である
と結論づけることを可能にする。

眼の麻酔用の本発明の医薬製剤は、副作用がないため術
後合併症の数を減らし、該製剤中の活性成分の濃度が低
いために毒性を減らし、局所麻酔作用の保持および12カ
月までの長い有効期間を有する（既知製剤の有効期間は
３か月である）。

本発明によれば、本発明の製剤の活性成分である塩酸２
−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエー
トの新規結晶変形は、水もしくは有機溶媒またはそれら
の混合物中の多形の指摘化合物の溶液を、それが完全に
結晶化するまで冷却剤により８℃／分以上の速度で冷却
し、次いで得られた結晶を単離し、乾燥することにより
製造される。

冷却剤としては、冷却しようとする化合物の温度を８℃
／分以上の速度で低下させることのできる任意の物質が
使われる。冷却剤として使われる最適な物質は液体窒素
であり、それを使用すると、迅速な獲得および更に必要
な冷却速度の維持のため塩基生成物の収率を増加させ
る。

前記化合物の出発溶液の冷却速度の選択は、上述の目的
（新規結晶変形の製造）が８℃／分以上の冷却速度で得
られるという事実により決定される。８℃／分未満の冷
却速度で結晶化工程を実施すると、本発明の新規結晶変
形を製造することができない。

冷却速度の上限は限定されない。出発溶液のいずれの最
大獲得冷却速度においても、新規結晶変形の形成が進行
する。

冷却工程は、出発化合物が可溶である水もしくは任意の
有機溶媒またはそれらの混合物中で実施される。出発化
合物が易溶性である最適な溶媒は水およびエタノールで
ある。それを使って行うと、塩基生成物の最良の収率が
獲得される。

本発明の結晶変形は該溶液中の出発化合物の濃度と無関
係に製造することができる。

10^-2mmHg以下の圧力での乾燥条件の選択は、既に乾燥し
た生成物が３％以下の湿度を有すべきであるという事実
により決定される。

10^-2mmHgより高い圧力での乾燥は、湿気のある広がった
不安定な塊を与える。

本発明のより良い理解のために、本発明の変形の製造例
を下記に与える。

例１ 塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベン
ゾエート（多形）の10％水溶液500mlを、完全な結晶化
まで８℃／分の冷却速度で液体窒素により冷却した。得
られた凍結塊を蒸発皿上に置き、昇華装置に装入した。
３％の残留湿度まで10^-2mmHgで乾燥を行った。塩基生成
物の収率−95.7質量％。

得られた化合物を、面間隔ｄおよび相対反射強度Ｉの値
により特徴づけた。すると、単一吸熱作用を持ち148.6
±0.3℃の融点を有する塩酸２−ジメチルアミノエチル
−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの新規結晶変形の対応
する上記値と完全に一致する。全ての指数（NMR,IRおよ
びQRスペクトル）において、得られ化合物は本発明の新
規結晶変形と一致する。

例２ 実施例１と同様にして操作を行った。ただし、水中の出
発化合物の濃度は50質量％であった。

塩基生成物の収率は96.2質量％であった。

単一吸熱作用を持ち148.6±0.3℃の融点を有する得られ
た化合物は、実施例１のものと同様な特徴を有した。

例３ 実施例１と同様にして操作を行った。ただし、冷却速度
は300℃／分に等しかった。

塩基生成物の収率は97.5質量％であった。

単一吸熱作用を持ち148.6±0.3℃の融点を有する得られ
た化合物は、実施例１のものと同様な特徴を有した。

例４ 実施例１と同様にして操作を行った。ただし、乾燥を10
^-5mmHgの圧力下で昇華装置中で実施した。

塩基生成物の収率は96.8質量％であった。

得られた化合物は実施例１のものと同様な特徴を有し
た。

例５ エタノール中の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブ
チルアミノベンゾエート（多形）の10％溶液500mlを、
該溶液が完全に結晶化するまで８℃／分の冷却速度で液
体窒素により冷却した。得られた凍結塊を蒸発皿上に置
き、昇華装置に装入した。10^-2mmHgにおいて乾燥を行っ
た。塩基生成物の収率＝95.6質量％。

全ての指数において、得られた化合物は実施例１の化合
物と一致し、148.6±0.3℃の融点と単一吸熱作用を有す
る。

例６ 実施例５と同様にして操作を行った。ただし、エタノー
ル中の出発化合物の濃度は50質量％であった。

塩基生成物の収率は97.0質量％であった。

得られた化合物は実施例１のものと同様な特徴を有し
た。

例７ 実施例５と同様にして、ただし300℃／分の冷却速度に
おいて操作を行った。塩基生成物の収率は98.2質量％で
あった。

得られた化合物は実施例１のものと同様な特徴を有し
た。

例８ 実施例５と同様にして操作を行った。ただし、乾燥を10
^-5mmHgの圧力で昇華装置中で行った。塩基生成物の収率
は96.3質量％であった。

得られた化合物は実施例１のものと同様な特徴を有し
た。

例９ 水−エタノール混合物（1:1）中の出発化合物の10％溶
液500mlを処理した。方法は実施例５のものと同様であ
った。塩基生成物の収率は96.0質量％であった。

得られた化合物は実施例１のものと同様な特徴を有し
た。

産業上の利用可能性 本発明の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルア
ミノベンゾエートの結晶変形は局所麻酔作用を有し、様
々な医学分野において利用することができ、特に本発明
の化合物を基剤とした眼麻酔用医薬製剤は外科手術を実
施する間の眼科学において用途を見出すことができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 227/42

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】148.6±0.3℃で融解する単一吸熱作用並び
   に下記の面間隔ｄおよび相対反射強度Ｉの数値により特
   徴づけられる、塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブ
   チルアミノベンゾエートの結晶変形：
2. 【請求項２】請求項１に記載の塩酸２−ジメチルアミノ
   エチル−ｎ−ブチルアミノベンゾエートの結晶変形の製
   造方法であって、水もしくは有機溶媒またはそれらの混
   合物中の多形の塩酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブ
   チルアミノベンゾエートの溶液を、該溶液の完全な結晶
   化が得られるまで冷却剤により８℃／分以上の速度で冷
   却し、次いで得られた結晶を単離しそして乾燥すること
   を特徴とする方法。
3. 【請求項３】有機溶媒としてエタノールが使われる、請
   求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】冷却剤として液体窒素が使われ、そして乾
   燥が10^-2mmHg以下の圧力の真空中で行われる、請求項２
   に記載の方法。
5. 【請求項５】活性成分と医薬溶剤を含んで成る眼麻酔用
   医薬製剤であって、活性成分として請求項１に記載の塩
   酸２−ジメチルアミノエチル−ｎ−ブチルアミノベンゾ
   エートの結晶変形を0.05〜0.5質量％の量で含有するこ
   とを特徴とする医薬製剤。
6. 【請求項６】0.1〜0.75質量％の量でアルキルセルロー
   スを更に含むで成ることを特徴とする、請求項５に記載
   の医薬製剤。
7. 【請求項７】アルキルセルロースとして水溶性メチルセ
   ルロースを含むことを特徴とする、請求項５に記載の医
   薬製剤。