JP2015025009A - Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス - Google Patents

Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス Download PDF

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Abstract

【課題】Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセスの提供。
【解決手段】ユビキチン様分子（ｕｂｌ）によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞内の重要な制御プロセスであり、細胞分裂、細胞シグナル伝達および免疫応答など多くの生物学的プロセスをコントロールする中心的な役割を果たしている。本発明は、Ｅ１活性化酵素阻害剤であり、細胞増殖の障害、特にＥ１活性に関連する癌および他の障害の処置に有用な４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファマートを合成するためのプロセスおよび合成中間体を提供する。
【選択図】なし

Description

本願は、２００７年８月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９６３，００８号および２００８年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／０６２，３７８号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／９６３，００８号および米国仮特許出願第６１／０６２，３７８号の両方は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成プロセスおよびそうしたプロセスに有用な中間体に関する。
ユビキチン様分子（ｕｂｌ）によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞内の重要な制御プロセスであり、細胞分裂、細胞シグナル伝達および免疫応答など多くの生物学的プロセスをコントロールする中心的な役割を果たしている。ｕｂｌは、イソペプチド結合を介してｕｂｌのＣ末端グリシンと標的タンパク質のリジンとが共有結合した小さいタンパク質である。ユビキチン様分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させ、その標的のタンパク質間相互作用、酵素活性、安定性および細胞局在などの特性に作用することがある。
ユビキチンおよび他のｕｂｌは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとのアシル−アデニラート中間体の形成を触媒する特定のＥ１酵素により活性化される。次いで活性化されたｕｂｌ分子は、チオエステル結合中間体の形成を介してＥ１酵素内の触媒システイン残基に移される。Ｅ１−ｕｂｌ中間体とＥ２とが結合すると、チオエステル交換が起こり、ｕｂｌはＥ２の活性部位システインに移される。その後、ｕｂｌは、標的タンパク質のリジン側鎖のアミノ基とイソペプチド結合を形成して直接、あるいは、Ｅ３リガーゼと一緒に標的タンパク質に結合する。
Ｅ１活性化酵素を標的にすれば、細胞分裂および細胞シグナル伝達のバランスに重要な様々な生化学的経路に干渉することができる。Ｅ１活性化酵素は、ｕｂｌ結合経路の第１のステップで機能する。したがって、Ｅ１活性化酵素を阻害すれば、ｕｂｌ修飾に伴う下流の生物学的作用を特異的に調節すると思われる。このため、こうした活性化酵素を阻害し、それによりｕｂｌ結合による下流への影響を阻害することは、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および疾患のメカニズムにとって重要な複数の細胞の生理状態のバランスに干渉する方法となる。したがって、ＵＡＥ、ＮＡＥおよびＳＡＥなどのＥ１酵素は、多様な細胞機能の制御因子として、疾患および障害の処置の新規なアプローチを特定するための重要な治療標的であると期待される。
参照によってその全体を本明細書に援用するＬａｎｇｓｔｏｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．米国特許出願第１１／７００，６１４号には、Ｅ１活性化酵素、特にＮＡＥの有効な阻害剤である化合物が開示されている。この化合物は、インビトロ（ｉｎ ｖｔｉｒｏ）およびインビボでＥ１活性の阻害に有用であり、細胞増殖の障害、とりわけＥ１活性に関連する癌および他の障害の処置に有用である。Ｌａｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．に記載された化合物の一クラスは、４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファマートである。こうした化合物にはステレオジェニック中心が複数あるため、効率的（ｅｆｆｉｃｅｎｔ）に化学合成することが困難な場合がある。このため、４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファマートを調製する新たなプロセスが求められている。
本発明は、Ｅ１活性化酵素阻害剤として有用な４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）メチルスルファマートを合成するプロセスおよび中間体を提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
Ｒａは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
前記プロセスは、下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩を下記式（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み；
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｌは、−ＣＨ２ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２であり；および
Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜６脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成している
プロセス。
（項目２）
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’およびＲｋは各々水素である、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記組み合わせステップは、下記ステップ：
ａ）塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）の化合物で処理して下記式（ＩＶ）の化合物を得るステップ：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（ＩＶ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｌは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２である；および
ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物を含む反応混合物を酸で処理して式（Ｉ）の前記化合物を形成するステップ
を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
Ｒｇはクロロまたはフルオロであり；
Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜３脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている１，３−ジオキサン部分または１，３−ジオキソラン部分を形成し；および
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’およびＲｋは各々水素である
項目３に記載のプロセス。
（項目５）
Ｒｌは、−ＣＨ２ＣＨＯであり；および
前記組み合わせステップは、下記ステップ：
ａａ）塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）の化合物で処理するステップ
を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目６）
Ｒｇはクロロまたはフルオロであり；および
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’およびＲｋは各々水素である
項目５に記載のプロセス。
（項目７）
下記ステップ：
ｃ）式（Ｉ）の前記化合物を式ＨＮＲｎＲｏのアミンで処理して下記式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するステップ；
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（Ｖ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｎは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｏは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である
項目２に記載のプロセス。
（項目８）
下記ステップ：
ｄ）Ｒｊが水素である式（Ｖ）の化合物をスルファモイル化して下記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成するステップ；
をさらに含み、
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；および
式（ＶＩ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは各々式（Ｖ）に定義する通りである
項目７に記載のプロセス。
（項目９）
ステップｄ）は、下記ステップ：
Ｉ−Ｄ）式（Ｖ）の前記化合物をスルファモイル化試薬ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋で処理するステップ；
ＩＩ−Ｄ）任意に、ステップＩ−Ｄ）で形成した反応混合物を酸で処理するステップ；を含み、
式中：
Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）であり；
Ｒｖは各々独立に水素、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され；
Ｒｗは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールであり；
または１個のＲｖは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族であり；もう１個のＲｖは、Ｒｗと一緒になって、任意に置換されているＣ３〜６脂環式環を形成し；および
Ｘは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
ＨＮＲｎＲｏは、下記式（ＶＩＩａ）の化合物で表され、下記式（Ｖａ）の化合物を形成し；
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（Ｖａ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々式（Ｖ）に定義する通りであり；
Ｒｐは各々独立にフルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒｑは各々独立にフルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、２個のＲｑが同一炭素原子に結合している場合、１個は、フルオロ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、および−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択されなければならず；同一炭素原子上の２個のＲｑは一緒に＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５ｘ）２を形成し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ６〜１０ａｒ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０ａｒ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよいし、または任意に置換されている５または６員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であってもよく；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、窒素原子のみならずＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜２個の環ヘテロ原子を持ち；および
Ｒ５ｘは各々独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは任意に置換されているＣ６〜１０アリールもしくはＣ６〜１０ａｒ（Ｃ１〜４）アルキルである
項目７に記載のプロセス。
（項目１１）
下記ステップ：
ｄ）Ｒｊが水素である式（Ｖａ）の化合物をスルファモイル化して下記式（ＶＩｄ）の化合物を形成するステップ；
をさらに含み、
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；および
式（ＶＩｄ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｐおよびＲｑは各々式（Ｖａ）に定義する通りである
項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
ステップｄ）は、下記ステップ：
Ｉ−Ｄ）式（Ｖ）の前記化合物をスルファモイル化試薬ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋で処理するステップ；
ＩＩ−Ｄ）任意に、ステップＩ−Ｄ）で形成した反応混合物を酸で処理するステップ；を含み、
式中：
Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）であり；
Ｒｖは各々独立に水素、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され；
Ｒｗは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールであり；
または１個のＲｖは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族であり；もう１個のＲｖは、Ｒｗと一緒になって、任意に置換されているＣ３〜６脂環式環を形成し；および
Ｘは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである
項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素または保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
前記プロセスは、下記式（ＩＶ）の化合物を酸で処理して式（Ｉ）の前記化合物を形成することを含み；
Figure 2015025009
式中：
式（ＩＶ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｌは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２であり；および
Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜６脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成している
プロセス。
（項目１４）
Ｒｇはクロロまたはフルオロであり；
Ｒｌ’は各々Ｃ１〜３脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている１，３−ジオキサン部分または１，３−ジオキソラン部分を形成し；および
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’およびＲｋは各々水素である
項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
下記式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し。
Ｒｎは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｏは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；
前記プロセスは、下記式（Ｉａ）の化合物を式ＨＮＲｎＲｏのアミンで処理することを含み：
Figure 2015025009
式中：
式（Ｉａ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々式（Ｖ）に定義する通りであり；および
Ｒｇ’は脱離基である
プロセス。
（項目１６）
Ｒｇ’は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔであり；
式中、Ｒｓは、Ｃ１〜４脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり；
Ｒｔは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；および
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、ＲｋおよびＲｎは各々水素である
項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
Ｒｃは、水素、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｒｍであり；
Ｒａは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｊは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｍは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；および
Ｒｂｂは、水素または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族である
項目２、４、６、７、９、１０、１２、１４または１６のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１８）
下記式（Ｉａ）の化合物であって：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇ’は脱離基であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成している
化合物またはその塩。
（項目１９）
Ｒｇ’は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔであり；
式中、Ｒｓは、Ｃ１〜４脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり；
Ｒｔは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；および
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’およびＲｋは各々水素である
項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
下記式（ＩＩａ）の化合物であって：
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄ’は、水素、フルオロ、ブロモ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；および
Ｒｒは、水素またはアミン保護基である
化合物またはその塩。
（項目２１）
Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｈおよびＲｈ’は各々水素であり；
Ｒｄ’は、水素またはブロモであり；および
Ｒｃは、水素、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｒｍである
項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒａは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｊは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｍは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；および
Ｒｂｂは、水素または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族である
項目１９または項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
下記群から選択される化合物であって：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；および
Ｒｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃｃ、−ＣＨ２Ｒｃｃまたは−Ｃ（Ｒｃｃ）３であり、式中、Ｒｃｃは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである
化合物またはその塩。
一態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を合成するプロセスであって；
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
Ｒａは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
前記プロセスは、下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩を下記式（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み；
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々、式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｌは、−ＣＨ２ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２であり；および
Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜６脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成している、
プロセスに関する。
いくつかの実施形態では、このプロセスは、下記ステップ：
ｃ） 式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＲｎＲｏのアミンで処理して下記式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するステップ；
をさらに含む。
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（Ｖ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々、式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｎは、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｏは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。
いくつかの実施形態では、このプロセスは、下記ステップ：
ｄ） Ｒｊが水素である式（Ｖ）の化合物をスルファモイル化して下記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成するステップ；
をさらに含む。
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
式（ＶＩ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは各々、式（Ｖ）に定義する通りである。
本発明の別の態様は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成する別のプロセスであって：
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素または保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
前記プロセスは、下記式（ＩＶ）の化合物を酸で処理して式（Ｉ）の化合物を形成することを含み：
Figure 2015025009
 式中：
式（ＩＶ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々、式（Ｉ）に定義する通りであり；
Ｒｌは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２であり；および
Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜６脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成している
プロセスに関する。
本発明の別の態様は、下記式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し。
Ｒｎは、ＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｏは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；
前記プロセスは、下記式（Ｉａ）の化合物を式ＨＮＲｎＲｏのアミンで処理することを含み：
Figure 2015025009
 式中：
式（Ｉａ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｍは各々、式（Ｖ）に定義する通りであり；
Ｒｇ’は脱離基である，
プロセスに関する。
本発明の別の態様は、下記式（Ｉａ）の化合物またはその塩に関する。
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇ’は脱離基であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成している。
本発明の別の態様は、下記（ＩＩａ）の化合物またはその塩に関する。
Figure 2015025009
 式中：アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄ’は、水素、フルオロ、ブロモ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；および
Ｒｒは、水素またはアミン保護基である。
本発明の化合物およびプロセスは、全体として上述した化合物およびプロセスを含むが、以下に記載するプロセス（ｐｒｏｃｅｅｓｅｓ）および化合物に関する詳細な説明によりさらに明らかになる。本明細書に使用する用語は、他に記載がない限り、以下に定義した意味に従うものとする。
本明細書で使用する場合、「Ｅ１」、「Ｅ１酵素」または「Ｅ１活性化酵素」という語は、標的分子に対するユビキチンまたはユビキチン様（まとめて「ｕｂｌ」）結合の活性化または促進の関与に関係するＡＴＰ依存性の活性化酵素のファミリーのいずれか１つをいう。Ｅ１活性化酵素は、アデニル化／チオエステル中間体の形成により、トランスチオール化反応を介して適当なｕｂｌを対応するＥ２結合酵素に移す働きをする。形成された活性化ｕｂｌ−Ｅ２は、標的タンパク質に対するｕｂｌの最終的な結合を促進する。細胞シグナル伝達、細胞周期およびタンパク質の代謝回転に関わっている様々な細胞タンパク質は、Ｅ１活性化酵素（たとえば、ＮＡＥ、ＵＡＥ、ＳＡＥ）により制御されるｕｂｌ結合の基質である。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「Ｅ１酵素」という語は、以下に限定されるものではないが、ｎｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ（ＡＰＰＢＰ１／Ｕｂａ３））、ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ（Ｕｂａ））、ｓｕｍｏ活性化酵素（ＳＡＥ（Ａｏｓ１／Ｕｂａ２））またはＩＳＧ１５活性化酵素（Ｕｂｅ１Ｌ）、好ましくはヒトＮＡＥ、ＳＡＥまたはＵＡＥ、一層好ましくはＮＡＥなど、任意のＥ１活性化酵素タンパク質をいうものとする。
「Ｅ１酵素阻害剤」または「Ｅ１酵素の阻害剤」という語は、Ｅ１酵素と相互作用して、その酵素活性を阻害することができる、本明細書に定義するような構造を持つ化合物の意味で使用される。Ｅ１酵素活性を阻害するとは、基質ペプチドまたはタンパク質に対するユビキチン様（ｕｂｌ）結合を活性化（たとえば、ユビキチン化、ＮＥＤＤ化、ＳＵＭＯ化）するＥ１酵素の能力を低下させること意味する。
「脂肪族」または「脂肪族基」という語は、本明細書で使用する場合、完全に飽和しているか、または１つまたは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない置換または非置換、直鎖、分枝または環状Ｃ１〜１２炭化水素を意味する。たとえば、好適な脂肪族基は、置換または非置換、直鎖、分枝または環状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シルコアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ））アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのこれらのハイブリッドを含む。種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素を持つ。
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という語は、単独またはより大きな部分の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖および分枝鎖脂肪族基をいう。本発明では、「アルキル」という語は、脂肪族基を分子の残りの部分に結合する炭素原子が飽和炭素原子であるときに使用する。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子で不飽和を含んでもよい。したがって、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むが、これに限定されるものではない。
本発明の目的のため、「アルケニル」という語は、脂肪族基を分子の残りの部分に結合する炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部を形成しているときに使用する。アルケニル基は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。
本発明の目的のため、「アルキニル」という語は、脂肪族基を分子の残りの部分に結合する炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部を形成しているときに使用する。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルを含むが、これに限定されるものではない。
「脂環式」という語は、単独またはより大きな部分の一部として使用され、３〜約１４員の飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族環系をいい、その脂肪族環系は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、脂環式は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を持つ単環式炭化水素である。非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、脂環式は、６〜１２個、６〜１０個または６〜８個の環炭素原子を持つ架橋または縮合二環式炭化水素であり、二環式環系の任意の環は各々３〜８員である。
いくつかの実施形態では、脂環式環の隣接する２つの置換基は、介在する環原子と一緒になって、任意に置換されている５〜６員の縮合芳香環または３〜８員の非芳香環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を持つ。したがって、「脂環式」という語は、は、１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環に縮合している脂肪族環を含む。非限定的な例として、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。「脂環式」という語は、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という語と同義で使われることがある。
「アリール」および「ａｒ−」という語は、単独またはより大きな部分の一部として使用され、たとえば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」とは、各々が任意に置換されている１〜３個の環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素をいう。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを含むが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、アリール環上の隣接する２つの置換基は、介在する環原子と一緒になって、任意に置換されている５〜６員の縮合芳香族または４〜８員の非芳香環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を持つ。したがって、「アリール」という語は、本明細書で使用する場合、芳香環が１つまたは複数のヘテロアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合し、芳香環上にラジカルまたは結合点がある基を含む。そうした縮合環系の非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であってもよく、好ましくは単環式、二環式または三環式であり、一層好ましくは単環式または二環式である。「アリール」という語は、「アリール基」、「アリール部分」および「アリール環」という語と同義で使われることがある。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、どちらも任意に置換されている、アルキル基に共有結合したアリール基を含む。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキルであり、以下に限定されるものではないが、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルがある。
「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」という語は、単独またはより大きな部分の一部として使用され、たとえば、ヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」とは、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を持ち；環全体で６、１０または１４個のπ電子を共有し；炭素原子以外に１〜４個のヘテロ原子を持つ基をいう。「ヘテロ原子」という語は、窒素、酸素または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化物および塩基性窒素の任意の四級化物を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを含むが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールの隣接する２つの置換基は、介在する環原子と一緒になって、任意に置換されている５〜６員の縮合芳香族または４〜８員の非芳香環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を持つ。したがって、「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」という語は、本明細書で使用する場合、芳香族複素環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合し、芳香族複素環上にラジカルまたは結合点がある基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であってもよく、好ましくは単環式、二環式または三環式であり、一層好ましくは単環式または二環式である。「ヘテロアリール」という語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族化合物」という語と同義で使われることがあり、いずれの語も、任意に置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という語は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基をいい、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立に任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環式」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」という語は同義で使われ、飽和あるいは部分的に不飽和で、炭素原子以外に上記で定義した１個または複数個の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を持つ、安定な３〜７員の単環式部分または７〜１０員の縮合もしくは６〜１０員の架橋二環式複素環式部分をいう。複素環の環原子について使用する場合、「窒素」という語は、置換窒素を含む。一例を挙げると、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を持つヘテロシクリル環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルなど）であってもよい。複素環式環は、そのペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子が結合して安定な構造をとっていてもよく、環原子のいずれかが任意に置換されていてもよい。そうした飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルがあるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、複素環式環上の隣接する２つの置換基は、介在する環原子と一緒になって、任意に置換されている５〜６員の縮合芳香環または３〜８員の非芳香環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を持つ。したがって、本明細書において「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という語は同義で使われ、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環に縮合している基を含み、ヘテロシクリル環上にラジカルまたは結合点があるインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または多環式であってもよく、好ましくは単環式、二環式または三環式であり、一層好ましくは単環式または二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という語は、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基をいい、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立に任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、「部分的に不飽和の」という語は、環原子間に少なくとも１個の二重または三重結合を含む環部分をいう。「部分的に不飽和の」という語は、複数の不飽和部位を持つ環を包含するものであるが、本明細書で定義したようなアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことを意図してない。
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という語は、１個または複数個のハロゲン原子で置換されている場合がある、脂肪族基、アルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基をいう。本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という語は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族をいう。フルオロ脂肪族の非限定的な例として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
「リンカー基」または「リンカー」という語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは一般に、酸素もしくは硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などのユニットまたはアルキレン鎖などの原子鎖を含む。リンカーの分子量は一般に、約１４〜２００の範囲、好ましくは１４〜９６の範囲であり、最大で原子約６個の長さである。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｃ１〜６アルキレン鎖である。
「アルキレン」という語は、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数個のメチレン水素原子が置換基で交換されたポリメチレン基である。好適な置換基として、置換脂肪族基を対象に以下に記載する置換基が挙げられる。また、アルキレン鎖は、１つまたは複数の位置が脂肪族基または置換脂肪族基で置換されていてもよい。
アルキレン鎖はまた、任意に官能基によって割り込まれ得る。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基で交換されると、官能基によって「割り込まれる」。好適な「割り込む官能基」の例として、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２−が挙げられる。Ｒ＋は各々独立に、水素または任意に置換されている脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の２個のＲ＋は、窒素原子と一緒になって５〜８員の芳香環または非芳香環を形成し、その窒素原子以外にＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を持つ。Ｒ＊は各々独立に水素であるか、または任意に置換されている脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基である。
−Ｏ−で「割り込まれる」Ｃ３〜６アルキレン鎖の例として、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「割り込まれる」アルキレン鎖の他の例として、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−が挙げられ、Ｚは上述の「割り込む」官能基の１つである。
当業者であれば、割り込みのあるアルキレン鎖が官能基に結合している場合、ある種の組み合わせは、医薬品として使用するには安定性が不十分であることが分かるであろう。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内である。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学反応条件の非存在下、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間保管した場合、化学構造が実質的に変化しない化合物、またはその状態が長時間維持されるため、患者への治療的または予防的投与に有用な化合物である。
「置換された」という語は、本明細書で使用する場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで交換されていることを意味する。ただし、置換の結果、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物が得られる。「１つまたは複数の置換基」という語句は、本明細書で使用する場合、１から、結合可能な部位の数に基づき予想される最大の置換基数に相当するいくつかの置換基をいう。ただし、上述の安定性および化学的な実現可能性の条件を満たすものとする。他に記載がない限り、任意に置換されている基は、その基の置換可能な各位置に置換基を持っていてもよく、置換基は同一でも異なっていても構わない。
本明細書で使用する場合、「独立に選択される」という語は、単一の化合物において、ある可変要素の複数の候補から、同じ要素が選択されても、異なる要素が選択されてもよいことを意味する。
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルおよび同種のもののアリール部分を含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシおよび同種のもののヘテロアリール部分を含む）は、１つまたは複数の置換基を含んでもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子の好適な置換基の例として、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ∞、−Ｓ（Ｏ）Ｒ∞、−ＳＯ２Ｒ∞、−ＳＯ３Ｒ∞、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ∞、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ∞、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、式中、Ｒ∞は、任意に置換されている脂肪族またはアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上記で定義した通りであるか、または隣接する２つの置換基は、介在する原子と一緒になって、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を持つ。
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素の好適な置換基の例として、以下に限定されるものではないが、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関連して上述した置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ∞、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ∞または＝Ｎ−Ｒ＊が挙げられ、Ｒ＊およびＲ∞は各々、上記で定義した通りである。
非芳香族複素環式環の窒素原子の好適な置換基として、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊があり、Ｒ＊は各々、上記で定義した通りである。
本明細書において「約（ａｂｏｕｔ）」という語は、およそ、の領域で、ほぼまたは前後という意味で使用される。「約」という語を数値範囲と共に使用する場合、その範囲を修飾して、記載した数値の範囲を大小に広げる。一般に、本明細書における「約」という語は、ある数値を修飾してその値を大小１０％変化させるために使用する。
本明細書で使用する場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）が、これに限定されるものではない」を意味する。
他に記載がない限り、本明細書に記載する構造は、１個または複数個の同位体濃縮原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意図している。たとえば、水素原子がジュウテリウムまたはトリチウムで、または炭素原子が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置換されていることを除いて、本構造を持つ化合物は、本発明の範囲内である。
また、本発明のある種の化合物には互変異性体が存在する場合があることも当業者には明らかであり、化合物のそうした互変異性体はすべて本発明の範囲内である。立体化学的配置を明示的に規定しない限り、本明細書に記載する構造は、その構造の立体化学形態、すなわち、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置をすべて含むことを意図している。したがって、他に記載がない限り、本化合物の単一の立体化学異性体のほか、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物も本発明の範囲内である。例として、Ｒｃが−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物には、Ｒｃを持つ炭素原子のＲ配置またはＳ配置があり得る。ＲおよびＳ立体化学異性体およびその混合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。
ある不斉中心の立体化学的配置が構造によって定義される場合、他に記載がない限り、表示の立体配置は分子内の他の不斉中心との相対的な立体化学を示す。立体化学的配置が化学名によって定義される場合、記号（ｒｅｌ）、（Ｒ＊）および（Ｓ＊）は相対立体化学を示すのに対し、記号（Ｒ）、（Ｓ）、（＋）、（−）および（ａｂｓ）は絶対立体化学を示す。
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の場合、絶対立体化学を示す明示的な記載がない限り、アスタリスクが付いた位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を示す。好ましくは、化合物のジアステレオマー純度は少なくとも８０％、一層好ましくは少なくとも９０％、なお一層好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％である。本明細書で使用する場合、「ジアステレオマー純度」という語は、表示の相対立体化学を持つ化合物の量をいい、存在する全ジアステレオマーの総量に対する比率で表す。
いくつかの実施形態では、アスタリスクが付いた位置で示す立体化学的配置は、絶対および相対立体化学を示す。好ましくは、化合物のエナンチオマー純度は少なくとも８０％、一層好ましくは少なくとも９０％、なお一層好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％である。本明細書で使用する場合、「エナンチオマー純度」という語は、表示の絶対立体化学を持つ化合物の量をいい、表示の化合物およびそのエナンチオマーの総量に対する比率で表す。
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの純度の判定方法は、当該技術分野において公知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別できる任意の分析方法により判定すればよい。好適な分析方法の例として、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ：ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）があるが、これに限定されるものではない。同様に、エナンチオマー純度も、化合物とそのエナンチオマーとを定量的に区別できる任意の分析方法により判定すればよい。好適な分析方法の例として、キラルカラムの充填剤を用いたＧＣまたはＨＰＬＣがあるが、これに限定されるものではない。また、エナンチオマーについては、任意に濃縮された誘導体化剤、たとえば、モッシャー酸で最初に誘導体化すれば、アキラルカラムの充填剤を用いたＧＣまたはＨＰＬＣでも識別可能である。同様に、エナンチオマーは、任意に濃縮された誘導体化剤で最初に誘導体化すれば、ＮＭＲでも識別可能である。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル保護基」という語は、ｉ）基質のヒドロキシル官能基と反応して被保護基質を形成する；ｉｉ）被保護基質が受ける反応条件に安定である；ｉｉｉ）基質に存在する他の官能基に適合する条件下で、被保護基質から除去してヒドロキシル官能基を遊離できる化学基をいう。本明細書で使用する場合、「環状ジオール保護基」という語は、ｉ）基質のジオール官能基と反応して被保護基質を形成する；ｉｉ）被保護基質が受ける反応条件に安定である；ｉｉｉ）基質に存在する他の官能基に適合する条件下で、被保護基質から除去してジオール官能基を遊離できる化学基をいう。１，２−および１，３−ジオールのヒドロキシル基については、ヒドロキシル保護基で別々に保護してもよいし、または環状ジオール保護基で一緒に保護してもよい。
本明細書で使用する場合、「酸に不安定な保護基」という語は、ｉ）基質の官能基と反応して被保護基質を形成する；ｉｉ）被保護基質が受ける反応条件に安定である、およびｉｉｉ）基質に存在する他の官能基に適合する酸性条件下で、被保護基質から除去して官能基を遊離できる化学基をいう。アミン基およびヒドロキシル基は、酸に不安定な保護基で保護してもよい官能基に含まれる。
本明細書で使用する場合、「アミン保護基」という語は、ｉ）基質のアミン官能基と反応して被保護基質を形成する；ｉｉ）被保護基質が受ける反応条件に安定である；ｉｉｉ）基質に存在する他の官能基に適合する条件下で、被保護基質から除去してアミンを遊離できる化学基をいう。
本発明のプロセスおよび化合物に用いるのに好適なヒドロキシル保護基、環状ジオール保護基、酸に不安定な保護基およびアミン保護基は、当業者に知られている。そうした保護基の化学的性質、その導入方法および除去方法は、たとえば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪ（２００７）で確認できる。
本発明のプロセスおよび化合物については、以下に記載する詳細な説明および説明に役立つ実施例でさらに明らかになる。
第１の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を形成するプロセスに関する。一実施形態では、Ｒｌが−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２であり、Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜６脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成しており、このプロセスは、下記ステップ：
ａ） 塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）の化合物で処理して式（ＩＶ）の化合物を得るステップ；および
ｂ） 式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を酸で処理して式（Ｉ）の化合物を形成するステップ
を含む。
ステップａ）では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間で求核置換反応を行い式（ＩＶ）の化合物を形成する。次に式（ＩＶ）の化合物は、ステップｂ）の条件により単離せずに式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の方法により単離および／または精製し、別の反応で式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。（Ｊ．Ａ．Ｓｅｃｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，５３４−５３６；Ｒ．Ｂ．Ｔａｌｅｋａｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈ．Ｗｉｇｈｔｍａｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，３８３１−３８４２を参照されたい）。ステップｂ）では、酸による処理を行い、環化と共にアセタール基を酸性触媒により除去して７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル環系を形成する。
ステップａ）は、アルカリ土類金属塩基または有機アミン塩基などの塩基の存在下で行うと都合がよい場合がある。アルカリ土類金属塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがあるが、これに限定されるものではない。他のアルカリ土類金属塩基として、炭酸セシウムおよび水酸化セシウムがあるが、これに限定されるものではない。有機アミン塩基として、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジンおよび置換ピリジンがあるが、これに限定されるものではない。その例としては、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクル［４．３．０］ノン−５−エンおよびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されるものではない。他の有機アミン塩基には、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミンおよびトリプロピルアミンがあるが、これに限定されるものではない。好ましくは、ステップａ）で使用する塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび２，６−ルチジンから選択される。
ステップａ）の処理は周囲反応温度で行っても、高い反応温度で行ってもよいが、高温であれば反応時間が短くなることがある。どの反応温度および反応時間を選択するのがよいかは主に、使用する塩基および溶媒よって異なる。当業者であれば、使用している反応条件に応じて好適な反応温度および反応時間を選択することができる。
いくつかの実施形態では、ステップａ）を少なくとも約２０℃、４５℃または６０℃の反応温度で行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップａ）を１２０℃以下、１０５℃以下または９０℃以下の反応温度で行ってもよい。こうした高温および低温を包含する範囲はいずれも、本発明の範囲内に含まれる。ステップａ）は、好ましくは約２０℃〜約１２０℃、約４５℃〜約１０５℃または約６０℃〜約９０℃の範囲の反応温度で行う。
ステップｂ）で使用する酸は、鉱酸または有機酸である。鉱酸の例として、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸およびリン酸があるが、これに限定されるものではない。有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ギ酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸があるが、これに限定されるものではない。好ましくは、ステップｂ）の酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、酢酸およびギ酸からなる群から選択される。
ステップｂ）の処理は、好ましくは周囲反応温度または高い反応温度で行うが、高温であれば反応時間が短くなることがある。どの反応温度および反応時間を選択するのがよいかは主に、使用する酸および溶媒よって異なる。当業者であれば、使用している反応条件に応じて好適な反応温度および反応時間を選択することができる。
いくつかの実施形態では、ステップｂ）を少なくとも約２０℃、４０℃または５０℃の反応温度で行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップｂ）を約９０℃以下、７０℃以下、６０℃以下または５０℃以下の反応温度で行ってもよい。こうした高温および低温を包含する範囲はいずれも、本発明の範囲内に含まれる。ステップｂ）は、好ましくは約２０℃〜約９０℃、約４０℃〜約６０℃または約５０℃〜約６０℃の範囲の反応温度で行う。いくつかの他の実施形態では、ステップｂ）を好ましくは約４５℃〜約６０℃の範囲の反応温度で行う。
いくつかの実施形態では、ステップａ）およびステップｂ）を独立に、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物の１つまたは複数を含む溶媒または希釈液中で行う。ある実施形態では、ステップａ）およびステップｂ）をそれぞれ、水性エタノール、水性イソプロパノール、水性ｓｅｃ−ブタノール、水性テトラヒドロフラン、水性１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物を含む溶媒中で行う。いくつかの実施形態では、ステップａ）およびステップｂ）をそれぞれ、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物を含む溶媒中で行う。
いくつかの実施形態では、反応終了後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、濃縮し、次いで水溶液に加え、続いて得られた生成物を濾過により集めて乾燥させる。いくつかの実施形態では、この濃縮した反応混合物を水に加える。いくつかの他の実施形態では、濃縮した反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に加える。さらに他のいくつかの実施形態では、濃縮した反応混合物を塩基性水溶液に加えてステップｂ）で導入した酸を中和する。塩基性水溶液の例として、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸カリウムおよび水性重炭酸ナトリウムがあるが、これに限定されるものではない。
好ましくは、Ｒｌが−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２である式（Ｉ）の化合物を形成するためのステップａ）およびｂ）を含むプロセスは、以下の特徴：
（ｉ） ステップａ）の塩基がトリエチルアミンであること；
（ｉｉ） ステップａ）の処理を水性イソプロパノール中で行うこと；
（ｉｉｉ） ステップｂ）の処理を水性イソプロパノール中で行うこと；
（ｉｖ） ステップｂ）の酸が塩酸であること；
（ｖ） ステップａ）の処理を約６０℃〜約９０℃の範囲の反応温度で行うこと；および
（ｖｉ） ステップｂ）の処理を約４０℃〜約６０℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも１つを特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｒｌ’が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２の場合、式（ＩＶ）の化合物を当業者に公知の方法により単離および任意に精製し、別の反応で式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。そうした実施形態の条件は、ステップｂ）に関連して上述した通りである。好ましくは、Ｒｌが−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２である式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を形成するプロセスは、以下の特徴：
（ｉ） 処理を水性イソプロパノール中で行うこと；
（ｉｉ） 酸が塩酸であること；および
（ｉｉｉ） 処理を約５０℃〜約６０℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも１つを特徴とする。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を形成するプロセスは、塩基の存在下で、Ｒｌが−ＣＨ２ＣＨＯである式（ＩＩＩ）の化合物で式（ＩＩ）の化合物を処理することを含む。この実施形態では、式（Ｉ）の化合物を形成するための式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との組み合わせを単一のステップ、ステップａａ）：
ａａ） 塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）の化合物により処理するステップ
で行う。
ステップａａ）に好適で好ましい塩基、溶媒および反応温度は、ステップａ）に関連して上述した通りである。
好ましくは、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物を形成するプロセスは、Ｒｌが−ＣＨ２ＣＨＯである式（ＩＩＩ）の化合物により式（ＩＩ）の化合物を処理することを含み、以下の特徴：
（ｉ） ステップａａ）の塩基がトリエチルアミンであること；
（ｉｉ） ステップａａ）の処理をイソプロパノール中で行うこと；および
（ｉｉｉ） ステップａａ）の処理を約６０℃〜約９０℃の範囲の反応温度で行うことの少なくとも１つを特徴とする。
いくつかの実施形態では、反応終了後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、濃縮し、次いで水溶液に加え、続いて得られた生成物を濾過により集めて乾燥させる。いくつかの実施形態では、この濃縮した反応混合物を水に加える。いくつかの他の実施形態では、濃縮した反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に加える。さらに他のいくつかの実施形態では、濃縮した反応混合物を塩基性水溶液に加える。塩基性水溶液の例として、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸カリウムおよび水性重炭酸ナトリウムがあるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、上記のプロセスは、
ｃ） 式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＲｎＲｏのアミンで処理して式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するステップ
をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ステップｃ）を酸または塩基の存在下で行うと都合がよい場合がある。いくつかの実施形態では、その塩基は、アルカリ土類金属塩基または有機アミン塩基である。そうした塩基の例は、ステップａ）に関連して上述してある。好ましくは、ステップｃ）の塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび２，６−ルチジンから選択される。塩基は、等モル量で使用しても、過剰量で使用しても、あるいは、適切な場合には反応の溶媒として使用してもよい。
いくつかの実施形態では、ステップｃ）の処理を、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジグリムまたはこれらの混合物の１つまたは複数を含む溶媒または希釈液中で行う。いくつかの実施形態では、ステップｃ）を、水中、または上記の溶媒の１つまたは複数（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ）を含む水性溶媒混合物中で行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップｃ）を、溶媒または希釈液を用いずに過剰量のアミンＨＮＲｎＲｏを用いて行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップｃ）の処理を、トルエン、アニソール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ｓｅｃ−ブタノール、ジグリム、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノンの１つまたは複数を含む（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｉｎｇ）溶媒または希釈液中で行う。
ステップｃ）の処理は、好ましくは周囲反応温度または高い反応温度で行う。いくつかの実施形態では、ステップｃ）の処理をマイクロ波照射条件下で行う。どの反応温度および反応時間を選択するのがよいかは主に、使用する塩基および溶媒よって異なる。当業者であれば、使用している反応条件に応じて好適な反応温度および反応時間を選択することができる。
いくつかの実施形態では、ステップｃ）を、少なくとも約５０℃、９０℃または１３０℃の反応温度で行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップｃ）を、反応温度約１６０℃以下または１４５℃以下で行ってもよい。こうした高温および低温の反応温度を包含する範囲はいずれも、本発明の範囲内に含まれる。ステップｃ）は、好ましくは約５０℃〜約１６０℃、約９０℃〜約１４５℃または約１３０℃〜約１４５℃の範囲の反応温度で行う。
ステップｃ）の処理は任意に、高い反応圧力下で行ってもよい。当業者であれば、使用している反応条件に応じて好適な反応圧力を選択することができる。いくつかの実施形態では、ステップｃ）を、少なくとも約５０ｐｓｉまたは７０ｐｓｉの反応圧力で行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップｃ）を、約１２０ｐｓｉ以下または１１０ｐｓｉ以下の反応圧力で行ってもよい。こうした高いおよび低い反応圧力を包含する範囲はいずれも、本発明の範囲内に含まれる。ステップｃ）で高い反応圧力を使用する場合、約５０ｐｓｉ〜約１２０ｐｓｉまたは約７０ｐｓｉ〜約１１０ｐｓｉの範囲の反応圧力で行うのが好ましい。いくつかの他の実施形態では、ステップｃ）で高い反応圧力を使用する場合、約７０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの範囲の反応圧力で行うのが好ましい。
いくつかの実施形態では、ステップｃ）の終了後、反応混合物を周囲温度および圧力まで冷却し、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒で抽出する。いくつかの他の実施形態では、ステップｃ）の終了後、反応混合物を周囲温度および圧力まで冷却し、濃縮し、水、または酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルもしくはアセトニトリルなどの溶媒に直接加えて生成物の沈殿を行う。その後、生成物を濾過により集めて乾燥させる。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物から式（Ｖ）の化合物を形成する、ステップｃ）を含むプロセスは、以下の特徴：
（ｉ） ステップｃ）の前記塩基がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンであること；（ｉｉ） ステップｃ）の処理をｓｅｃ−ブタノール中で行うこと；
（ｉｉｉ） ステップｃ）の処理を約１３０℃〜約１４５℃の範囲の反応温度で行うこと；および
（ｉｖ） ステップｃ）の処理を約７０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの範囲の反応圧力で行うこと
の少なくとも１つを特徴とする。
本発明はさらに、上記で定義したような式（Ｖ）の化合物を形成するプロセスであって、上記で定義したような式（Ｉａ）の化合物を式ＨＮＲｎＲｏのアミンで処理することを含む、プロセスに関する。いくつかの実施形態では、Ｒｇ’は、ハロ、−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔであり；式中、Ｒｓは、Ｃ１〜４脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり、Ｒｔは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。
Ｒｇ’が−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔである式（Ｉａ）の化合物は、当業者に公知の方法により式（Ｉ）の化合物から調製してもよい。たとえば、式（Ｉ）の化合物のＲｇをアルコキシドまたはチオールで置換して式（Ｉａ）の化合物を生成してもよい。この式（Ｉａ）の化合物の場合、Ｒｇ’は、−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔであり、Ｒｓは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであるか、またはＲｔは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。Ｒｇ’が−Ｓ−Ｒｔである化合物をさらに酸化して、Ｒｇ’が−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔである化合物を生成してもよい。
Ｒｓがアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニルまたは任意に置換されているアリールスルホニルであるとき、Ｒｇ’が−Ｏ−Ｒｓである式（Ｉａ）の化合物を生成するには、最初に式（Ｉ）の化合物のＲｇをヒドロキシル基に変換し、続いて適切なスルホニルクロリドまたは無水物で処理しなければならない。Ｒｇのヒドロキシル基への変換は、ＮａＯＨなどの塩基性条件下での処理により直接行ってもよいし、あるいはその代わりにＲｇ’が−ＯＣＨ３である式（Ｉａ）の化合物を、水性ＮａＯＨまたはトリメチルシリルクロリド／ヨウ化ナトリウムによる処理で対応するアルコールに加水分解して行ってもよい。
式（Ｉａ）の化合物のＲｇ’とＨＮＲｎＲｏとの置換は、アルカリ土類金属塩基または有機アミン塩基などの塩基の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な塩基の例は、ステップｃ）に関連して上述してある。塩基は、等モル量で使用しても、過剰量で使用しても、あるいは、適切な場合には反応の溶媒として使用してもよい。
式（Ｉａ）の化合物のＲｇ’とＨＮＲｎＲｏとの置換は、好適な溶媒または希釈液の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な溶媒の例は、ステップｃ）に関連して上述してある。いくつかの実施形態では、Ｒｇ’の置換を、溶媒または希釈液を用いずに過剰量のアミンＨＮＲｎＲｏを用いて行ってもよい。
式（Ｉａ）の化合物のＲｇ’とＨＮＲｎＲｏとの置換は、好ましくは周囲反応温度または高い反応温度で行う。好適な温度および温度の範囲は、ステップｃ）に関連して上述した通りである。
式（Ｉａ）の化合物のＲｇ’とＨＮＲｎＲｏとの置換は、任意に高い反応圧力下で行ってもよい。好適な圧力および圧力の範囲は、ステップｃ）に関連して上述した通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲｇ’とＨＮＲｎＲｏとの置換をパラジウム触媒／配位子系の存在下で行ってもよい。好適な金属触媒系は、Ｐｒｉｍ Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，２０４１２ ａｎｄ Ｇｕｎｄａ
Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．，２００４，４３，６３７２に記載されているものなどである。好適な塩基として、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムおよびＫ３ＰＯ４があるが、これに限定されるものではない。好適な溶媒として、トルエン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒／配位子系を用いる場合、Ｒｇ’は、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフラート、またはＲｓが、任意に置換されているアリールスルホニルである−Ｏ−Ｒｓである。そうしたある種の実施形態では、Ｒｇ’は、クロリド、ブロミドまたはトリフラートである。
いくつかの実施形態では、本発明のプロセスは、下記ステップ：
ｄ）Ｒｊが水素である式（Ｖ）の化合物をスルファモイル化して下記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成するステップ
をさらに含む。
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；および
式（ＶＩ）の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは各々、式（Ｖ）に定義する通りである。
式（ＶＩ）の化合物は、Ｅ１活性化酵素、特にＮＡＥの有効な阻害剤であり、Ｌａｎｇｓｔｏｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．米国特許出願第１１／７００，６１４号に開示されている。この特許出願については、開示されているすべての式ならびにすべての化学種およびサブ化学種の説明を含め、参照によってその全体を本明細書に援用する。
式（Ｖ）の化合物のＲｊが水素以外である場合、すなわち、Ｒｊがヒドロキシル保護基である場合、これを式（ＶＩ）の化合物へ変換する前に除去しなければならない。当業者に公知の方法により脱保護ステップを行ってもよい。
いくつかの実施形態では、スルファモイル化のステップｄ）は、下記ステップ：
Ｉ−Ａ） Ｒｕが水素または酸に不安定な保護基であるＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌ溶液で溶媒中の塩基を処理するステップ；
ＩＩ−Ａ） Ｉ−Ａ）で形成した反応混合物を式（Ｖ）の化合物で処理するステップ；および
ＩＩＩ−Ａ） 任意に、ＩＩ−Ａ）で形成した反応混合物を酸で処理するステップ
を含む。
ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）は、好適な溶媒または希釈液の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な溶媒または希釈液は、ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）でそれぞれ同一でも異なっていてもよい。好適な溶媒の例として、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）をそれぞれ、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＥまたはこれらの混合物を含む溶媒中で行う。
ステップｄ）のＩ−Ａ）の塩基は、有機アミン塩基である。有機アミン塩基の例として、トリアルキルアミン、ピリジンおよび置換ピリジンがあるが、これに限定されるものではない。これらの例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクル［４．３．０］ノン−５−エン、スパルテインおよびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ａ）において、反応の温度を約１５℃未満に維持できる十分な速度でＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌを溶媒に加え；ステップｄ）のＩＩ−Ａ）において、反応混合物を、好ましくは約−１０℃〜０℃まで冷却し、次いで式（Ｖ）の化合物を未希釈で、または溶媒中の溶液として加える。他の実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ａ）を周囲温度で行い、ステップｄ）のＩＩ−Ａ）において、反応混合物を、好ましくは約−１０℃〜０℃まで冷却し、次いで式（Ｖ）の化合物を未希釈で、または溶媒中の溶液として加える。いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ａ）を周囲温度で行い、次いでステップｄ）のＩＩ−Ａ）において、式（Ｖ）の化合物を周囲温度にて未希釈で、または溶媒中の溶液として加える。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物の添加後、反応混合物を周囲温度まで昇温する。
いくつかの他の実施形態では、スルファモイル化のステップｄ）は、下記ステップ：
Ｉ−Ｂ） 式（Ｖ）の化合物を塩基で処理するステップ；
ＩＩ−Ｂ） ステップＩ−Ｂ）で形成した反応混合物を、Ｒｕが水素または酸に不安定な保護基であるＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの溶液で処理するステップ；および
ＩＩＩ−Ｂ） 任意に、ステップＩＩＩ−Ｂ）で形成した反応混合物を酸で処理するステップ
を含む。
ステップｄ）のＩ−Ｂ）、ＩＩ−Ｂ）およびＩＩＩ−Ｂ）は、好適な溶媒または希釈液の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な溶媒または希釈液は、ステップｄ）のＩ−Ｂ）、ＩＩ−Ｂ）およびＩＩＩ−Ｂ）でそれぞれ同一でも異なっていてもよい。好適な溶媒の例は、ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）に関連して上述した通りである。
ステップｄ）のＩ−Ｂ）の塩基は強塩基である。強塩基の例として、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがあるが、これに限定されるものではない。
式ＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物の場合、Ｒｕは、水素またはアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒｕは水素である。他の実施形態では、Ｒｕは酸に不安定な保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｐｈ）２である。他の特定の実施形態では、Ｒｕは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）であり、式中、Ｒｖは各々独立に、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され、Ｒｗは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールである。他のいくつかの特定の実施形態では、Ｒｕは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）であり、式中、Ｒｖは各々独立に、水素または任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族から選択され、Ｒｗは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族または任意に置換されているアリールである。さらに他のいくつかの特定の実施形態では、Ｒｕは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）であり、式中、１個のＲｖは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族であり、もう１個のＲｖは、Ｒｗと一緒になって、任意に置換されているＣ３〜６脂環式環を形成している。
いくつかの実施形態では、Ｒｗはメチルまたはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｖは各々独立にメチル、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチルまたはフェニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒｖは各々独立に水素、メチルまたはエチルである。いくつかの他の実施形態では、１個のＲｖは、Ｒｗと一緒になってシクロプロピルまたはシクロヘキシルになっている。好ましい実施形態では、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＭｅ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｍｅ）２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｅｔ）２Ｐｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（オクチル）２Ｐｈである。他の好ましい実施形態では、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈである。さらに他の好ましい実施形態では、Ｒｕは、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｍｅ）２Ｅｔまたは下記式である。
Figure 2015025009
 ある好ましい実施形態では、Ｒｕは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＭｅ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｍｅ）２Ｅｔおよび下記式からなる群から選択される。
Figure 2015025009
 いくつかの他の実施形態では、スルファモイル化のステップｄ）は、下記ステップ：
Ｉ−Ｃ） 式（Ｖ）の化合物をスルファモイル化試薬ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋および酸で処理するステップ；および
ＩＩ−Ｃ） 任意に、Ｉ−Ｃ）で形成した反応混合物を酸で処理するステップ
を含み、
式中、Ｒｕは上記のような要素および好ましい要素を持つ。
式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物の場合、Ｘは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘは第三級アミンである。好適な第三級アミンの例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクル［４．３．０］ノン−５−エン、スパルテインおよびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されるものではない。好適な第三級アミンの他の例として、トリブチルアミン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルモルホリンおよびトリプロピルアミンがあるが、これに限定されるものではない。
いくつかの他の実施形態では、Ｘは窒素含有ヘテロアリールである。好適な窒素含有ヘテロアリールの例として、非置換または置換ピリジン、非置換（ｕｎｓｕｂｓｉｔｕｔｅｄ）または置換イミダゾールおよび非置換または置換ピロールがあるが、これに限定されるものではない。
いくつかの他の実施形態では、Ｘはピリジンまたは置換ピリジンである。ピリジンまたは置換ピリジンの例として、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンがあるが、これに限定されるものではない。
好ましい実施形態では、Ｘは、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルモルホリンおよびピリジンからなる群から選択される。ある好ましい実施形態では、Ｘはトリエチレンジアミンである。
ステップｄ）のＩ−Ｃ）およびＩＩ−Ｃ）は、好適な溶媒または希釈液の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な溶媒の例は、ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）に関連して上述した通りである。
ステップｄ）のＩ−Ｃ）で使用する酸は、鉱酸でも有機酸でもよい。鉱酸の例として、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸およびリン酸があるが、これに限定されるものではない。有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、安息香酸、ギ酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸があるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｃ）の処理を、反応温度を約１０℃未満に維持するような速度で行う。いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｃ）の処理を周囲温度で行う。いくつかの他の実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｃ）において、反応が終了するまでスルファモイル化試薬および酸を追加して反応混合物を処理する。いくつかのそうした実施形態では、追加による処理を室温で行う。他のそうした実施形態では、追加による処理を約１０℃未満の反応温度で行う。
いくつかの実施形態では、スルファモイル化のステップｄ）は、下記ステップ：
Ｉ−Ｄ） 式（Ｖ）の化合物をスルファモイル化試薬ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋で処理するステップ；および
ＩＩ−Ｄ） 任意に、ステップｄ）のＩ−Ｄ）で形成した反応混合物を酸で処理するステップ；
を含み、
式中、ＲｕおよびＸは、上記のような要素および好ましい要素を持つ。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物および式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物を混ぜ合わせてから好適な溶媒または希釈液を加えると、ステップｄ）のＩ−Ｄ）の処理が起こる。いくつかの他の実施形態では、式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物を、好適な溶媒または希釈液に溶かした式（Ｖ）の化合物に加えると、ステップｄ）のＩ−Ｄ）の処理が起こる。さらに他のいくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物を、好適な溶媒または希釈液に溶かした式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物に加えると、ステップｄ）のＩ−Ｄ）の処理が起こる。
ステップｄ）のＩ−Ｄ）およびＩＩ−Ｄ）は、好適な溶媒または希釈液の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な溶媒または希釈液は、ステップｄ）のＩ−Ｄ）およびＩＩ−Ｄ）でそれぞれ同一でも異なっていてもよい。好適な溶媒の例は、ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）に関連して上述した通りである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｄ）およびＩＩ−Ｄ）を、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルマムド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｄｅ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物を含む溶媒中で行う。
ステップｄ）のＩ−Ｄ）の処理は、好ましくは周囲反応温度または高い反応温度で行う。当業者であれば、使用している反応条件に応じて好適な反応温度および反応時間を選択することができる。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｄ）を少なくとも約０℃、２５℃または４０℃の反応温度で行ってもよい。いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｄ）を反応温度５５℃以下、６５℃以下または９５℃以下で行ってもよい。こうした高温および低温の反応温度を包含する範囲はいずれも、本発明の範囲内に含まれる。ステップｄ）のＩ−Ｄ）は、好ましくは約０℃〜約９５℃、約２５℃〜約６５℃または約４０℃〜約５５℃の範囲の反応温度で行う。
好ましくは、ステップｄ）のＩ−Ｄ）およびＩＩ−Ｄを含む、式（Ｖ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を形成するプロセスは、以下の特徴：
（ｉ） ステップｄ）のＩ−Ｄ）の処理をアセトニトリル中で行うこと；および
（ｉｉ） ｄ）のＩ−Ｄ）の処理を約４０℃〜約５５℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも１つを特徴とする。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）のＩ−Ｃ）またはステップｄ）のＩ−Ｄ）を処理する前に式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで形成する。
いくつかの他の実施形態では、式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物を、ステップｄ）のＩ−Ｃ）またはステップｄ）のＩ−Ｄ）に使用する前に単離する。そうしたいくつかの実施形態では、Ｒｕが−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）である式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物の形成は、下記ステップ：
Ｉ−Ｅ） （Ｒｗ）（Ｒｖ）２Ｃ−ＯＨをクロロスルホニルイソシアナートで処理するステップ；
ＩＩ−Ｅ） ステップＩ−Ｅ）で形成した反応混合物をＸで処理するステップ；および
ＩＩＩ−Ｅ） スルファモイル化試薬ＲｕＮＳ（Ｏ）２ −−Ｘ＋を単離するステップ；を含み、
式中、Ｒｖ、ＲｗおよびＸは、上記のような要素および好ましい要素を持つ。
ステップＩ−Ｅ）、ＩＩ−Ｅ）およびＩＩＩ−Ｅ）は、好適な溶媒または希釈液の存在下で行うと都合がよい場合がある。好適な溶媒の例は、ステップｄ）のＩ−Ａ）、ＩＩ−Ａ）およびＩＩＩ−Ａ）に関連して上述した通りである。
いくつかの実施形態では、ステップＩ−Ｅ）において、温度を約１０℃未満に維持するような速度で、（Ｒｗ）（Ｒｖ）２Ｃ−ＯＨを好適な溶媒に溶かし冷却した溶液にクロロスルホニルイソシアナートを加える。いくつかの実施形態では、ステップＩ−Ｅ）において、温度を約１５℃未満に維持するような速度で、クロロスルホニルイソシアナートを好適な溶媒に溶かし冷却した溶液に（Ｒｗ）（Ｒｖ）２Ｃ−ＯＨを加える。いくつかの実施形態では、ステップＩＩ−Ｅ）において、温度を約１５℃未満に維持するような速度で、ステップＩ−Ｅ）で形成した反応混合物にＸを加える。いくつかの実施形態では、反応混合物を濃縮してスルファモイル化試薬を単離する。いくつかの他の実施形態では、ステップＩＩＩ−Ｅ）の反応混合物を濃縮してスルファモイル化試薬を単離し、次いで残渣を別の溶媒中で撹拌し、固体沈殿物を形成し、濾過により集めて乾燥させてもよい。いくつかの実施形態では、ステップＩＩＩ−Ｅ）において、ステップＩＩ−Ｅ）の反応混合物から濾過によりスルファモイル化試薬を直接単離する。
いくつかの実施形態では、式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物を、Ｘのヒドロクロリド塩をさらに含む錯体として単離する。いくつかの実施形態では、錯体中の式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物とＸのヒドロクロリド塩との比は、１未満である。いくつかの他の実施形態では、錯体中の式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物とＸのヒドロクロリド塩との比は、約１である。いくつかの他の実施形態では、錯体中の式ＲｕＮ−−Ｓ（Ｏ）２Ｘ＋の化合物とＸのヒドロクロリド塩との比は、１を上回る。
いくつかの実施形態では、Ｒｕが水素である場合、ステップｄ）のＩＩ−Ａ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｂ）の後に当業者に公知の方法により式（ＶＩ）の化合物を直接単離し、任意に精製してもよい。
他の実施形態では、Ｒｕが酸に不安定な保護基である場合、ステップｄ）のＩＩＩ−Ａ）またはステップｄ）のＩＩＩ−Ｂ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｃ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｄ）において反応混合物を酸で処理する。鉱酸、ルイス酸および有機酸はどれも、この反応に用いるのに好適である。鉱酸の例として、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸およびリン酸があるが、これに限定されるものではない。好適なルイス酸の例として、ＳｎＣｌ４、（ＣＨ３）３ＳｉＩ、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２、ＢＦ３、ＺｎＢｒ２、Ｓｎ（ＯＴｆ）２およびＴｉ（ＯｉｚＰｒ）４があるが、これに限定されるものではない。有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ギ酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸があるが、これに限定されるものではない。
いくつかの他の実施形態では、Ｒｕが酸に不安定な保護基である場合、ステップｄ）のＩＩ−Ａ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｂ）またはステップｄ）のＩ−Ｃ）またはステップｄ）のＩ−Ｄ）後に、当業者に公知の方法により式（ＶＩａ）を特徴とする化合物を直接単離し、任意に精製してもよい。式（ＶＩａ）中の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは各々、式（ＶＩ）において上記で定義した通りである。次いで、ステップｄ）のＩＩＩ−Ａ）またはステップｄ）のＩＩＩ−Ｂ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｃ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｄ）に関連して本明細書に記載したのと同じ反応条件を用いて、下記式（ＶＩａ）の化合物を、酸を用いた別の反応で処理し、保護基Ｒｕを除去し、式（ＶＩ）の化合物を得てもよい。当業者であれば、式（ＶＩａ）の化合物のＲｕが酸に不安定な保護基である場合、Ｒｕ基を除去して式（ＶＩ）の化合物を生成する別の脱保護条件があり得ることを理解するであろう。
Figure 2015025009
 いくつかの実施形態では、Ｒｕが酸に不安定な保護基である場合、酸による処理によって酸に不安定な保護基を除去した後、ワークアップの間に反応混合物を中和し、式（ＶＩ）の化合物を遊離塩基として単離する。そうした実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を、溶媒または希釈液を濃縮し、塩化メチレン、トリフルオロトルエンまたはこれらの混合物で処理することによりワークアップ後に固体として単離してもよい。得られた固体については、濾過により単離することができる。いくつかの他の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を塩として単離してもよい。
いくつかの他の実施形態では、Ｒｕがアミン保護基である場合、ステップｄ）のＩＩ−Ａ）またはステップｄ）のＩＩ−Ｂ）またはステップｄ）のＩ−Ｃ）またはステップｄ）のＩ−Ｄ）後に、当業者に公知の方法により式（ＶＩａ）を特徴とする化合物を直接単離し、任意に精製してもよい。式（ＶＩａ）中の可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは各々、式（ＶＩ）において上記で定義した通りである。次いで、当業者に公知の方法でアミン保護基Ｒｕを除去することにより、式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。
本明細書に記載の化合物およびプロセスでは、以下の好ましい要素が適用可能である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒｂ、ＲｈおよびＲｈ’は各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ、ＲｈおよびＲｈ’は各々独立に水素、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。好ましい実施形態では、Ｒｂ、ＲｈおよびＲｈ’は各々水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、水素、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。好ましい実施形態では、Ｒｄは水素である。
式（ＩＩａ）において、Ｒｄ’は、水素、フルオロ、ブロモ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｄ’は、水素、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒｄ’は、水素またはブロモである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄ’は水素である。他のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄ’はブロモである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。好ましい実施形態では、Ｒｆは各々水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）において、ＲｅおよびＲｅ’は各々独立に水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｅ’は各々独立に水素、メチルまたはエチルである。好ましい実施形態では、ＲｅおよびＲｅ’は各々水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、水素、メチルまたはエチルである。好ましい実施形態では、Ｒｋは水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、水素、−ＯＨ、フルオロまたはメチルである。好ましい実施形態では、Ｒｃは、水素、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｒｍである。より好ましい実施形態では、Ｒｃは、水素または−ＯＨである。より好ましい他の実施形態では、Ｒｃは水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、ＲａおよびＲｊは各々独立に水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒｍは、ヒドロキシル保護基である。Ｒａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成していてもよいし、Ｒａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成していてもよいし、あるいはＲｊは、Ｒｍと一緒になって環状ジオール保護基を形成していてもよい。ヒドロキシル保護基および環状ジオール保護基の好ましい要素については以下に記載する。
いくつかの実施形態では、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態ではＲｊは水素である。ある特定の実施形態では、ＲａおよびＲｊは共に水素である。
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択される。式中、Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。
いくつかの実施形態では、シリル保護基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ：ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ：ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ：ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）から選択される。いくつかの実施形態では、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族保護基は、メトキシメチル、ベンジル（Ｂｎ：ｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ：ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ：９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ：ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）および同種のものから選択される。いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａ保護基は、アセチル、ホルミル、ピバロイル、ベンゾイルおよび同種のものから選択される。いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａ保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ：ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ：ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）および同種のものから選択される。
いくつかの実施形態では、環状ジオール保護基は、１，２−環状ジオール保護基である。いくつかの実施形態では、環状ジオール保護基は、１，３−環状ジオール保護基である。いくつかの他の実施形態では、環状ジオール保護基は、−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−であり、式中、Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり、Ｒｂｂは、水素または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒａａは、水素またはメチルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｂｂは、メチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルである。
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、Ｒｇは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｇはクロロまたはフルオロである。ある好ましい実施形態では、Ｒｇはクロロである。
式（Ｉａ）において、Ｒｇ’は、ハロゲン、−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔであり、式中、Ｒｓは、Ｃ１〜４脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり、Ｒｔは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｇ’は、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ、エトキシ、置換または非置換フェノキシ、メシラート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシラート（−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、メチルスルホニルおよびベンジルスルホニルである。好ましい実施形態では、Ｒｇ’は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシラート、トシラートまたはトリフラートである。
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、Ｒｌは、−ＣＨ２−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｌ’）２であり、式中、Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜６脂肪族であるか、または２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成している。いくつかの実施形態では、２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている５または６員の環状アセタール部分を形成している。そうしたいくつかの実施形態では、２個のＲｌ’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている１，３−ジオキサン部分または１，３−ジオキソラン部分を形成している。いくつかの他の実施形態では、Ｒｌ’は各々独立にＣ１〜３脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒｌ’は各々メチルまたはエチルである。
式ＨＮＲｎＲｏのアミンと、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物との場合、Ｒｎは、水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｎは、水素、メチルまたはエチルである。好ましい実施形態では、Ｒｎは水素である。
式ＨＮＲｎＲｏのアミンと、式（Ｖ）および（ＶＩ）との場合、Ｒｏは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒｏは、任意に置換されているＣ１〜１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｏは、任意に置換されている脂環式環または複素環式環である。他の実施形態では、Ｒｏは、アリールまたはヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒｏは、単環式、二環式または三環式環系である。他のある種の実施形態では、Ｒｏは、単環式または二環式環系である。
そうしたいくつかの実施形態では、Ｒｏで表される環は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒｏで表される環は、任意に置換されているインダニル、テトラヒドロナフチルまたはクロマニルである。
そうした実施形態では、Ｒｏで表される環または環系は、その構成環上の一方あるいは両方で任意に置換されていてもよく、その置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、同一でも異なっていてもよい。特に、置換可能な不飽和の環炭素は各々、非置換、あるいは、０〜２個のＲｐで置換されており、置換可能な飽和の環炭素は各々、非置換、あるいは、０〜２個のＲｑで置換されている。可変要素ＲｐおよびＲｑは、以下に記載する要素を持つ。
Ｒｐは各々独立にフルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択される。
Ｒｑは各々独立にフルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択される。ただし、２個のＲｑが同一炭素原子に結合している場合、１個は、フルオロ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、および−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択されなければならず；同一炭素原子上の２個のＲｑは一緒に＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５ｘ）２を形成しているものとする。
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ６〜１０ａｒ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０ａｒ（Ｃ１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよいし、または任意に置換されている５または６員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であってもよく；またはＲ４ｘおよびＲ４ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、窒素原子以外にＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜２個の環ヘテロ原子を持つ。Ｒ５ｘは各々独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは任意に置換されているＣ６〜１０アリールもしくはＣ６〜１０ａｒ（Ｃ１〜４）アルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＨＮＲｎＲｏのアミンと、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）との場合、Ｒｏで表される環または環系は下記式（ＶＩＩ）で表される。
Figure 2015025009
 式中、可変要素ＲｐおよびＲｑは上述の要素を持つ。
いくつかの他の実施形態では、式ＨＮＲｎＲｏのアミンならびに式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）において、Ｒｏで表される環または環系は、以下からなる群から選択される。
Figure 2015025009
Figure 2015025009
 ある特定の実施形態では、式ＨＮＲｎＲｏのアミンと、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）との場合、Ｒｏで表される環または環系は、以下からなる群から選択される。
Figure 2015025009
Figure 2015025009
 特定の実施形態では、本発明は、下記式（ＶＩｂ）を特徴とする式（ＶＩ）の化合物のサブ化学種
またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｎおよびＲｏは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に関連して上述した要素および好ましい要素を持ち；および
このプロセスは、式（ＶＩ）の化合物の形成に関連して上述したようなステップ（ａ）〜（ｄ）を含む、プロセスに関する。ステップ（ａ）〜（ｄ）それぞれの好ましい条件は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の形成に関連して上述した通りである。
他の特定の実施形態では、本発明は、下記式（ＶＩｃ）を特徴とする式（ＶＩ）の化合物のサブ化学種
またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｐおよびＲｑは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に関連して上述した要素および好ましい要素を持ち；および
このプロセスは、式（ＶＩ）の化合物の形成に関連して上述したようなステップａ）〜ｄ）を含む、プロセスに関する。ステップａ）〜ｄ）それぞれの好ましい条件は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の形成に関連して上述した通りである。
他の特定の実施形態では、本発明は、下記式（ＶＩｄ）を特徴とする式（ＶＩ）の化合物のサブ化学種
またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスであって：
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し；
可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｋ、ＲｐおよびＲｑは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に関連して上述した要素および好ましい要素を持ち；および
このプロセスは、式（ＶＩ）の化合物の形成に関連して上述したようなステップａ）〜ｄ）を含む、プロセスに関する。ステップａ）〜ｄ）それぞれの好ましい条件は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の形成に関連して上述した通りである。
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）の化合物など、上述のプロセスにおいて有用な中間体である化合物に関する。
一実施形態は、下記式（Ｉａ）の化合物
またはその塩に関する。
Figure 2015025009
 式中、アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｆは各々独立に水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｇ’は脱離基であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｋは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、下記式（Ｉａａ）を特徴とする。
Figure 2015025009
 式中、アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒｇ’は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｏ−Ｒｓ、−Ｓ−Ｒｔ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｔまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔであり；
式中、Ｒｓは、Ｃ１〜４脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり；および
Ｒｔは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。
ある実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒｃが水素、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｒｍである式（Ｉａａ）を特徴とし；
Ｒａは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｊは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｍは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；および
Ｒｂｂは、水素または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族である。
他のある好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａａ）を特徴とし、Ｒａ、Ｒｊ、Ｒｍ、ＲｃおよびＲｇ’の要素および好ましい要素は、上述の通りである。
本発明の他の態様は、下記式（ＩＩａ）の化合物
またはその塩に関する。
Figure 2015025009
 式中：
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；
Ｒａは、水素または保護基であり；またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒｍまたは任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄ’は、水素、フルオロ、ブロモ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｅは、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｅ’は、水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈ’は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｊは、水素またはヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；
Ｒｍはヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し；および
Ｒｒは、水素またはアミン保護基である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、下記式（ＩＩａａ）を特徴とする。
Figure 2015025009
 式中、アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；および
Ｒｃは、水素、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｒｍであり；
Ｒａは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｊは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｍは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；
Ｒｂｂは、水素または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｒは、水素またはアミン保護基である。
いくつかの他の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、下記式（ＩＩｂｂ）を特徴とする。
Figure 2015025009
 式中、アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；および
Ｒｄ’はブロモであり；
Ｒａは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはＲａは、Ｒｊおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；またはＲａは、Ｒｍおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｊは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｊは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒｍは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａａからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり；またはＲｍは、Ｒａおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−Ｃ（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）−を形成し；
Ｒａａは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールであり；
Ｒｂｂは、水素または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり；および
Ｒｒは、水素またはアミン保護基である。
ある好ましい実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩａａ）および（ＩＩｂｂ）を特徴とし、Ｒａ、Ｒｊ、Ｒｍ、ＲｃおよびＲｄ’の要素および好ましい要素は、上述の通りである。
式（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）および（ＩＩｂｂ）において、Ｒｒは、水素またはアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒｒは水素である。他の実施形態では、Ｒｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃｃ、−ＣＨ２Ｒｃｃおよび−Ｃ（Ｒｃｃ）３から選択されるアミン保護基であり、式中、Ｒｃｃは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。好ましい実施形態では、Ｒｒは、水素、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフェニルメチルまたは（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルである。ある好ましい実施形態では、Ｒｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフェニルメチルである。
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物に関する。
Figure 2015025009
式中、アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し；および
Ｒｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃｃ、−ＣＨ２Ｒｃｃまたは−Ｃ（Ｒｃｃ）３であり、式中、Ｒｃｃは、任意に置換されているＣ１〜４脂肪族または任意に置換されているアリールである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のジアステレオ異性体純度は、少なくとも８０％、９０％、９５％または９９％である。いくつかの他の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のエナンチオマー純度は、少なくとも８０％、９０％、９５％または９９％である。
いくつかの実施形態では、前述の任意の式においてアスタリスクが付いた位置で示す立体化学的配置は、相対立体化学を示す。他の実施形態では、アスタリスクが付いた位置で示す立体化学的配置は、絶対立体化学を示す。ある特定の実施形態では、本発明は、アスタリスクが付いた位置で示す立体化学的配置が絶対立体化学を示す式の化合物に関する。
一般的な合成方法
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）およびＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物は、当業者に公知の方法により、および／または以下に示すスキームおよびそれに続く合成例を参照して調製することができる。例示的合成経路を以下のスキーム１、２および３および実施例に示す。
スキーム１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシルメチル）シクロペンタノールの一般的な合成経路
Figure 2015025009
 スキーム１および２は、式（ＩＩａ）の化合物の一般的な調製経路を示し、式中、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｈおよびＲｈ’は各々水素である。Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｈおよびＲｈ’の１つまたは複数が水素以外である場合も、ｉと類似した適切な出発材料から始まる同じ一般的な経路により式（ＩＩａ）の化合物を調製できることを、当業者であれば理解するであろう。
（−）−ｉなどのラクタムは市販されており、式ｉの化合物の式ｉｉｉの化合物への変換は、スキーム１に詳述するような方法により行う（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，１３４７を参照されたい）。メタノール中でラクタムｉをチオニルクロリドで処理するとｉｉが得られ、次いでこれを好適なアミノ保護基Ｒｒで保護して式ｉｉｉの化合物を得る（方法Ａ）。あるいは、最初にアミノ基の保護を行い、続いて塩酸メタノールなどの好適な酸による酸触媒開環反応を行い、式ｉｉｉの化合物を得てもよい（方法Ｂ；Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，４４８３を参照されたい）。また、式ｉｉｉの化合物は、スキーム２に詳述する式（ＩＩａ）の化合物の別の一般的合成における出発材料にもなる。
式ｉｉｉの化合物のエステルを塩基で加水分解すると、エピマー化した式ｉｖの化合物が形成される。この変換については、テトラヒドロフランおよびメタノールなどの適当な溶媒に溶かした水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いて行うことができる（方法Ｃ）。式ｖの化合物を生成するための臭素化およびラクトン化（方法Ｄ）は、式ｉｖの化合物を水酸化テトラブチルアンモニウムで処理し、続いて塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶かした臭素で処理することで行うことができる。臭素で処理する前に、約０℃〜−７０℃の範囲の適切な温度まで反応混合物を冷却する。反応の間は、反応混合物を約２０℃未満に保つ。臭素添加前の水酸化テトラブチルアンモニウムの代わりに使用してもよい他の試薬として、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、ピリジンまたはこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。この変換に好適な他の溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、水、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物があるが、これに限定されるものではない。
式ｖの化合物のラクトンを還元剤で還元すると、式ｖｉの化合物が得られる（方法Ｅ）。この変換に好適な還元剤として、リチウムテトラヒドロボラートが挙げられる。この変換に適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび同種のものが挙げられる。通常、式ｖの化合物の溶液は、好ましくは還元剤の添加前に約−２０℃〜０℃の範囲に冷却する。リチウムテトラヒドロボラートに加えて、以下に限定されるものではないが、塩化銅または塩化パラジウムなどの第２の試薬を用いてもよい。式ｖの化合物の式ｖｉの化合物への変換に好適な他の試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドおよび水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。この変換に好適な他の溶媒として、水を最大約１０％含んでもよいイソプロパノール、メタノールおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。この変換に好適な他の温度範囲は、約０℃〜約４０℃の範囲である。
次いで、保護基Ｒｒを除去し、式ｖｉの化合物を脱臭素化する（方法Ｆ）と、化合物ｖｉｉが得られる。この変換は、使用する保護基Ｒｒに応じて当業者に公知の多くのやり方で行うことができる。いくつかの実施形態では、Ｒｒは、水素に不安定な保護基である。そうした実施形態では、脱保護および脱臭素化を単一のステップで行う。このステップは、メタノールなどの適当な溶媒中のパラジウム触媒の存在下、水素ガスによる処理を含んでもよい。この変換を行うと、ヒドロブロミド塩として式ｖｉｉの化合物が得られる。他の実施形態では、保護基Ｒｒの除去および脱臭素化を別のステップで行ってもよい。いくつかの実施形態では、式ｖｉｉの化合物のヒドロクロリド塩を生成してもよい。
保護基Ｒｒが酸に不安定な場合、ＨＢｒまたはＨＣｌで除去してから、ＲｒがＨである式ｖｉの化合物のヒドロブロミド塩またはヒドロクロリド塩を生成する。次いでこの化合物を水素で処理し、脱臭素化を行うと、式ｖｉｉの化合物が得られる。脱臭素化については、好適なパラジウム触媒、好適な塩基および好適な溶媒を用いて行えばよい。好適な触媒は、Ｐｄ／Ｃを含む。好適な塩基として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化テトラブチルアンモニウムおよび炭酸水素ナトリウムがあるが、これに限定されるものではない。好適な溶媒としては、イソプロピルアルコールおよびメタノールがあるが、これに限定されるものではない。
スキーム２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシルメチル）シクロペンタノールの別の一般的な合成経路
Figure 2015025009
 スキーム２は、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｈおよびＲｈ’が各々水素である一般式（ＩＩａ）の化合物の別の一般的な合成経路を詳述する。出発材料ｉｉｉについては、上記スキーム１で詳述したように調製すればよい。式ｉｉｉの化合物の式ｖｉｉｉの化合物への変換は、塩化メチレンなどの適当な溶媒中でジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンにより処理することで行うことができる（方法Ｇ）（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，４４８３を参照されたい）。
式ｉｘの化合物を得るには、式ｖｉｉｉの化合物のエステル基を還元する。これは、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶かしたジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは同種のものなどの好適な還元剤により処理して行う（方法Ｈ）。通常、式ｖｉｉｉの化合物の溶液は、還元剤の添加前に好ましくは約−２０℃〜約０℃の範囲に冷却する。
式ｘの化合物を生成するには、式ｉｘの化合物の二重結合をエポキシ化する。これは、既知の方法により行う（方法Ｊ）（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，５７６５）。式ｉｘの化合物の溶液を、塩化メチレンに溶かした（＋）−ジエチル−Ｌ−タルトラートとチタン（ＩＶ）イソプロポキシドとの冷却した混合物にゆっくりと加える。式ｉｘの化合物の添加速度は、反応温度を約−２５℃〜約−４５℃の範囲に維持するような速度である。このため、反応温度を約−２５℃〜約−４５℃の範囲に維持するように、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドをゆっくりと加える。
式ｘｉの化合物を得るには、式ｘの化合物のエポキシドを位置特異的に開環させる。これには、式ｘの化合物の溶液を、塩化メチレンなどの適当な溶媒に溶かした水素化ホウ素ナトリウムおよびボラン−ＴＨＦ錯体で処理すればよい（Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｙｏｏｎ
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６８，９０，２６８６を参照されたい）（方法Ｋ）。
式ｘｉの化合物を生成する反応では、微量の生成物として式ｘｉｉの化合物を生成されることができる。式ｘｉの化合物の第一級アルコールを、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどのかさ高い保護基（Ｒｊ）で選択的に保護すると、式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。式ｘｉｉｉの化合物は、カラムクロマトグラフィーなどの当業者に公知の精製方法により、式ｘｉｉの化合物から分離すればよい。シリル保護基の導入に関しては、塩化メチレンなどの溶媒に溶かしたトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、適切なシリルクロリドによる処理など、公知の方法により行うことができる（方法Ｌ）。
精製後、式ｘｉｉｉの化合物からシリル保護基を選択的に除去すれば、式ｘｉｖの化合物を得ることができる。この変換については、式ｘｉｉｉの化合物の冷却した溶液を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶かしたテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ：ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）溶液で処理して行えばよい（方法Ｍ）。
保護基Ｒｒを除去すると、式ｖｉｉの化合物が得られる（方法Ｆ）。この変換は、使用する保護基Ｒｒに応じて、当業者に公知の多くのやり方で行うことができる。たとえば、いくつかの実施形態では、保護基Ｒｒに水素化分解を施し、メタノールなどの適当な溶媒に溶かしたパラジウム触媒の存在下、水素ガスにより処理して脱保護を行ってもよい（方法Ｆ）。いくつかの他の実施形態では、保護基Ｒｒは酸に不安定であり、酸により脱保護を行ってもよい。
スキーム１または２における式ｖｉ、ｖｉｉまたはｘｉｖの化合物のヒドロキシル基の一方または両方については、当業者に公知の方法によりヒドロキシル保護基で保護しても、環状ジオール保護基で保護してもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ ａｎｄ Ｋ．Ｈｅｗｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１０，６６５に記載されているような方法により調製してもよい。
スキーム３：置換−（クロロスルホニル）カルバマートＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの一般的な合成経路
Figure 2015025009
 スキーム３は、式ＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物の一般的な調製経路を示す。式中、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒｖ）２（Ｒｗ）であり、Ｒｗはフェニルである。Ｒｗがフェニル以外である場合も、ｘｖと類似した適切な出発材料から始まる同じ一般的な経路により式ＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物を調製できることを、当業者であれば理解するであろう。
市販されているメチルベンゾアートｘｖを出発物質として、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶かしたグリニャール試薬ＲｖＭｇＣｌで処理すると、式ｘｖｉの化合物が得られる（方法Ｎ）。式ｘｖの化合物の溶液を約０℃まで冷却してから、グリニャール試薬を添加する。グリニャール試薬は、反応混合物の温度を約１０℃未満に維持するのに十分な速度で加える。次いでｘｖｉの溶液を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶かしたクロロスルホニルイソシアナートの冷却した溶液に加えて式ｘｖｉｉの化合物を得る。式ｘｖｉの化合物の溶液の添加は、反応混合物の温度を約１０℃未満に維持するのに十分な速度で添加する（方法Ｏ）。その後、得られた置換−（クロロスルホニル）カルバマート試薬ｘｖｉｉを、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒に溶かした溶液として使用時まで保存する。
Ｒｕが−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である式ＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物は、Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，１５０９−１５２３に記載されているような方法により調製すればよい。Ｒｕが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｐｈ）２である式ＲｕＮＨＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物は、米国特許出願公開第２００５２８２７９７Ａ１号における記載と同様のやり方で調製すればよい。
実施例１８で使用するアミンは、参照によってその全体を本明細書に援用するＬａｎｇｓｔｏｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．米国特許出願第１１／７００，６１４号に開示された方法により製造してもよい。
本発明の理解を十分に深めるため、以下に調製例および試験例を示す。こうした例は、特定の化合物の製造方法および試験方法を説明するのもであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＩ 脱イオン化
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｈ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量スペクトル
ｍｉｎ 分
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭＳ 質量スペクトル
ＲＰＬＣ−ＭＳ 逆相液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
プロトン核磁気共鳴スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００型３００ＭＨｚスペクトロメーター、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ３００型３００ＭＨｚスペクトロメーターまたはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ５００型５００ＭＨｚスペクトロメーターにより得た。
ＬＣＭＳ条件：スペクトルは、以下のグラジエントで２０分間流し、１ｍｌ／ｍｉｎにてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ５μ Ｃ１８（２）１５０×４．６ｍｍカラムを接続したＡｇｉｌｅｎｔ１１００ｓｅｒｉｅｓ装置により測定した。
ギ酸（ＦＡ：Ｆｏｒｍｉｃ Ａｃｉｄ）法：移動相Ａは、９９％ｖ／ｖ水、１％ｖ／ｖアセトニトリル、０．１％ｖ／ｖギ酸とする。移動相Ｂは、９５％ｖ／ｖアセトニトリル、５％ｖ／ｖ水、０．１％ｖ／ｖギ酸とする。この方法のグラジエントは、１２分かけて５％Ｂから１００％Ｂにし、１００％Ｂで３分間保持し、１分かけて５％Ｂに戻して最後まで保持する。
酢酸アンモニウム（ＡＡ：Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ａｃｅｔａｔｅ）法：移動相Ａは、１００％水（１０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ＝４．５を含む）とする。移動相Ｂは、９５％ｖ／ｖアセトニトリル、５％ｖ／ｖ水（１０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ＝４．５を含む）とする。この方法のグラジエントは、１２分かけて５％Ｂから１００％Ｂにし、１００％Ｂで３分間保持し、１分かけて５％Ｂに戻して５％Ｂを保持して最後まで流す。
ＥＭＤシリカ−ゲル６０プレートを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を行い、紫外（ＵＶ：ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ）線で可視化した。
ＨＰＬＣ解析については、以下のグラジエントで３０分間流し、１．０ｍｌ／ｍｉｎにてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ５μ Ｃ１８（２）１５０×４．６ｍｍカラムを接続したＡｇｉｌｅｎｔ１１００ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて行った：
酢酸アンモニウム法（ＡＡ２）：移動相Ａは、１００％水（１０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ＝４．５を含む）とする。移動相Ｂは、９５％ｖ／ｖアセトニトリル、５％ｖ／ｖ水（１０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ＝４．５を含む）とする。この方法のグラジエントは、１２分かけて３０％Ｂから７０％Ｂにし、５分かけて７０％Ｂから１００％Ｂとし、１００％Ｂで３分間保持し、５分かけて３０％Ｂに戻し、最後まで３０％Ｂを保持して流す。
（実施例１）
メチル−（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシラートヒドロクロリド
（−）−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−３−オン（２０．００ｇ、０．１８３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却した。次いでチオニルクロリド（２９．４ｍＬ、０．４０３ｍｏｌ）を滴下して加え、温度を１５℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を５℃で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して油を得て、この油をさらに高真空下、３５℃で一晩乾燥させて表題化合物を白色の固体（３３ｇ）として得た。これをさらに（ｆｕｔｈｅｒ）精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：８．４５（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．８９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２）
メチル（１Ｓ，４Ｒ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシラート
メチル−（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシラートヒドロクロリド（５．５０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に懸濁し、これにトリフェニルメチルクロリド（９．０６ｇ、０．０３２５ｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（１０．８ｍＬ、０．０７７４ｍｏｌ）を滴下して加え、温度を１０℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を２０〜２５℃まで昇温した。混合物を２０〜２５℃で１７時間撹拌させた。次いで混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この水性洗浄液を合わせてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を褐色油（１２．５ｇ）として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．５８（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．５３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸
メチル（１Ｓ，４Ｒ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシラート（１１．００ｇ、０．０２８６８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。水（６０ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（２．０６ｇ、０．０５１６ｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）では出発材料が確認されなかった。混合物がｐＨ６になるまで、２０％ｗ／ｖクエン酸水溶液を周囲温度で滴下して加えた。次いで混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の泡沫（１０ｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）では２種のジアステレオマーが確認される。この混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して表題化合物（１．３ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：７．４７（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｆ＝１２．９５ ｍｉｎｓ，ＥＳ＋＝３７０（ＡＡ）。
（実施例４）
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−３−（トリチルアミノ）−６−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた（１Ｒ，４Ｒ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸（０．９ｇ、０．００２４３６０ｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２．５７９ｍＬ）に溶かした３１％水酸化テトラブチルアンモニウムを加え、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いで得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ２でガスシールしながら−７０℃まで冷却した。次いで５ｍｌの塩化メチレンに溶かした臭素（２５１ｕＬ、０．００４８７ｍｏｌ）を滴下して加え、この混合を−７０℃で１時間撹拌してから、０℃まで加温した。０℃になったら、２０ｍＬの５％ｗ／ｖ Ｎａ２ＳＯ３水溶液を滴下して加え、この混合物を周囲温度まで昇温した。反応混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の残渣を得た。この残渣をシリカゲルプラグで濾過し、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して無機物および不純物を除去して表題化合物（０．７３ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｆ＝１４．４０ ｍｉｎｓ，ＥＳ＋Ｎａ＝４７０（ＡＡ）。
（実施例５）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリチルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−３−（トリチルアミノ）−６−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（０．６ｇ、０．００１３３８２ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却した。リチウムテトラヒドロボラート（０．０８７ｇ、０．００４０１５ｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）では出発材料が確認されなかった。この反応混合物を０℃まで冷却し、この温度で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を滴下して加え、温度を５℃未満に維持した。混合物を周囲温度まで昇温し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。この有機物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（０．６１ｇ）を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：７．５６（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｍ，９Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｆ＝１３．３０ ｍｉｎｓ，ＥＳ＋Ｎａ＝４７４（ＡＡ）。
（実施例６）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール．ＨＢｒ
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリチルアミノ）シクロペンタノール（０．４ｇ、０．０００８８４２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に５％パラジウムチャコール（０．２８ｇ）を加えた。水素雰囲気下、得られた混合物（１０００ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を４０℃で１８時間撹拌した。アリコートをシリンジで濾過し、濃縮した。１Ｈ ＮＭＲにより反応が終了したことが確認されたため、全反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮した。この粘着性固体を５ｍＬのＴＨＦでよく洗浄し、濾過し、このベッドをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空下、周囲温度で乾燥させて表題化合物（０．１２５ｇ）を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：４．３８（ｔ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．７８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７）
メチル（４Ｓ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−１−エン−１−カルボキシラート
メチル（１Ｓ，４Ｒ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシラート（４．７５ｋｇ、１２．４ｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かした溶液を反応器に仕込んだ。この反応器に塩化メチレン（１５Ｌ）をさらに仕込み、総容量を２３．８Ｌとした。この撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．８２Ｌ、３２．２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃まで加温し、１６〜２２時間撹拌した。反応混合物の小サンプルの１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）解析により生成物の形成が確認された。この反応物を１０％クエン酸水溶液（２×７Ｌ）で洗浄した。この有機相を減圧下で濃縮して表題化合物を油として得た。この油を無水トルエンで希釈し、濃縮して残留水を除去し、さらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．６０−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，１０Ｈ），６．５３−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例８）
［（４Ｓ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イル］メタノール
メチル（４Ｓ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−１−エン−１−カルボキシラート（４．７５ｋｇ、１２．４ｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。この反応器に無水トルエン（９．５Ｌ）を仕込み、−５〜−１０℃まで冷却し、撹拌を始めた。温度を−１０℃〜＋１０℃に維持しながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエンに溶かした１Ｍ溶液、２３．４ｋｇ、２７．３ｍｏｌ）を加えた。添加の終了時にこの反応混合物をＨＰＬＣで解析したところ、出発材料の生成物への完全な変換が確認された。この反応混合物を、内部の温度を２０℃未満に維持する速度で冷たい２ＮのＮａＯＨ溶液（−５〜−１０℃）中にクエンチした。この有機相を分離し、珪藻土のパッドで濾過した。パッドをトルエン（２×１Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を粘性油（５．１５ｋｇ）として得た。この生成物を塩化メチレンで希釈し、０〜５℃で溶液として保存した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．６０−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，１０Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．０３−４．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．１９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例９）
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（トリチルアミノ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル］メタノール
（＋）−ジエチル−Ｌ−タルトラート（２．２３Ｌ、１３．０ｍｏｌ）および塩化メチレン（１０．５Ｌ）を反応器に仕込んだ。撹拌を始め、この混合物を−３０〜−４０℃まで冷却した。内部の温度を−３０〜−４０℃に維持しながら、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．９３Ｌ、１３．４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物に、温度を−３０〜−４０℃に維持しながら、［（４Ｓ）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イル］メタノール（４．２ｋｇ、１１．８ｍｏｌ）塩化メチレン（１９Ｌ）に溶かした溶液をゆっくりと加えた。２０分間の撹拌後、温度を−３０〜−４０℃に維持しながら、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカンに溶かした５〜６Ｍ溶液、３．３Ｌ、１６．３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の終了時にこの反応混合物をＨＰＬＣで解析したところ、生成物の形成および３％（ＡＵＣ）の出発材料の存在が確認された。反応混合物を、ＤＩ水（４２Ｌ）に溶かした硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１０．５ｋｇ）および酒石酸（６．３ｋｇ）の冷たい水溶液（０〜５℃）を含む１００Ｌの反応器内で慎重にクエンチした。１５分の間の撹拌後、この有機相を分離し、珪藻土のパッドで濾過した。パッドを塩化メチレン（２×２Ｌ）で洗浄し、濾液を１００Ｌの反応器に移した。穏やかに撹拌した反応混合物に、固体水酸化ナトリウム（３．３６ｋｇ）をブライン（４２Ｌ）に溶かした冷たい溶液（０〜５℃）をゆっくりと加えた。１時間後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。これを、５つのカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。各カラムは、以下の通り用いた。直径２０ｃｍのガラスカラムに、０．５％トリエチルアミンを加えた３０％酢酸エチル／ヘプタンに加えたシリカゲル（５ｋｇ）のスラリーを充填した。粗生成物（約１．２ｋｇ）をシリカゲル（１．５ｋｇ）に吸着させ、カラムに充填した。極性は、０．５％トリエチルアミンを含む３０％酢酸エチル／ヘプタンから４０％酢酸エチル／ヘプタンに徐々に高めていった。すべてのカラムで精製された材料を合わせて、表題化合物（３．９３ｋｇ、８９％収率）を琥珀色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）７．５４−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，１０Ｈ），３．８０−３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ １．３７−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノールおよび（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（トリチルアミノ）シクロペンタノール
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（トリチルアミノ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル］メタノール（２．７６ｋｇ、７．４ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を反応器に仕込んだ。さらに、塩化メチレン（５Ｌ）を反応器に仕込み、合計で１３．８Ｌとした。撹拌した反応混合物を３５℃〜４０℃まで加熱した。温度を３５℃〜４５℃に維持しながら、固体添加系を用いて水素化ホウ素ナトリウム（２８１ｇ、７．４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。温度を３５〜４５℃に維持しながら、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦに溶かした１Ｍ溶液、６．７ｋｇ、７．４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。温度を３５〜４０℃で１時間維持し、その後、反応混合物をＨＰＬＣで解析した。出発材料の量が２％未満になったとき、反応が終了したと判断された。反応混合物を３０℃未満まで冷却し、次いで冷たいＤＩ水（２８Ｌ）を含む１００Ｌの反応器内で慎重にクエンチした。３時間間の撹拌後、この有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノールと（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（トリチルアミノ）シクロペンタノールとの混合物（２．７４ｋｇ）を褐色油として得た。これをさらに精製することなく使用した。
（実施例１１）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノールと（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（トリチルアミノ）シクロペンタノールとの混合物（合計１．８７ｋｇ、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノール約２８０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。この反応器に塩化メチレン（７．４Ｌ）を仕込み、撹拌を始めた。温度を２５℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（２１０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を加えた。温度を２５℃未満に維持しながら、トリイソプロピルシリルクロリド（４０２ｍＬ、１．９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２０℃〜２２℃で約４８時間撹拌させた。反応混合物をＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン、ＵＶ可視化）で解析したところ、生成物の形成（Ｒｆ０．７０）および未反応（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（トリチルアミノ）シクロペンタノール（Ｒｆ０．１５）が確認された。この透明な淡黄色溶液を５〜１０℃まで冷却し、ＤＩ水（７．５Ｌ）でゆっくりと反応をクエンチし、得られた層を分離した。この水相を塩化メチレン（３Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して褐色油（４．０６ｋｇ）を得た。これを、複数のカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各カラムは、以下の通り用いた。直径２０ｃｍのガラスカラムに、１０％酢酸エチル／ヘプタンに加えたシリカゲル（４．５ｋｇ）のスラリーを充填した。上記の油（約１．２ｋｇ）をカラムに充填した。すべてのカラムで精製された材料を合わせて、表題化合物（２．９４ｋｇ）を透明な油として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．５６−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，１０Ｈ），４．２６（ｂｓ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．２０（ｍ，４Ｈ）ａｎｄ １．０８−１．０３（２ｓ，１８Ｈ）。
（実施例１２）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノール（合計２．９４ｋｇ、純粋と思われる材料約１．６ｋｇ、３．０２ｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。この反応器に、ＴＨＦ（６Ｌ）を仕込み、撹拌を始めた。温度を２５℃未満に維持しながら、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦに溶かした１Ｍ溶液、３．０２Ｌ、３．０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃〜２２℃で３時間撹拌させた。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン、ＵＶ可視化）により出発材料の生成物への完全な変換が確認された。反応混合物を減圧下で約２Ｌ容量まで濃縮し、第２の反応器に移した。この濃縮物を塩化メチレン（１６Ｌ）で希釈し、飽和アンモニウムクロリド水（８Ｌ）およびＤＩ水（８Ｌ）で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して琥珀色の油（３．８８ｋｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２つのカラムを以下の通り用いた。直径２０ｃｍのガラスカラムに、１０％酢酸エチル／ヘプタンに加えたシリカゲル（５ｋｇ）のスラリーを充填した。上記の油約１．９ｋｇをシリカゲル（１．５ｋｇ）に吸着させ、カラムに充填した。極性は、１０％酢酸エチル／ヘプタンから５０％酢酸エチル／ヘプタンに徐々に高めていった。純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮して表題化合物（８００ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．５７−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，１０Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６２（ｄ，１Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．２−１．１７−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１３）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
水素化反応器をアルゴンでパージし、５％パラジウム炭素（水分５０％、８０ｇ、２０ｍｏｌ％）を仕込み、反応器をシールした。真空を用いてこの反応器に、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリチルアミノ）シクロペンタノール（４００ｇ、１．０７ｍｏｌ）をメタノール（２．７Ｌ）に溶かした溶液を加えた。この反応器をアルゴンでパージし、３５〜４５ｐｓｉの水素を仕込み、７２時間３５℃まで加熱した。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、メタノール（３２Ｌ）で洗浄し、減圧下で約１Ｌ容量まで濃縮した。沈殿したトリフェニルメタンをこの混合物から濾過し、濾液をさらに濃縮して琥珀色の油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムは、以下の通り用いた。直径１５ｃｍのガラスカラムに、塩化メチレンに加えたシリカゲル（１．６ｋｇ）のスラリーを充填した。上記の琥珀色の油をシリカゲル（２００ｇ）に吸着させ、カラムに充填した。極性は、１００％塩化メチレンから５０％塩化メチレン／メタノールに徐々に高めていった。純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮して表題化合物（１１８ｇ）を黄色の蝋様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．６３−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１４）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
イソプロピルアルコール（８２ｍＬ、１．１ｍｏｌ）および水（１１ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）に加えた４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（１０．０ｇ、０．０３７７ｍｏｌ）および（１Ｓ，２，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール．ＨＢｒ（８．００ｇ）のスラリーに、トリエチルアミン（１３ｍＬ、０．０９４ｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を８５℃まで２３時間加熱した。混合物を５０℃まで冷却し、この温度で４Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が終了していること確認した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。余分な固体を濾過し、そのベッドをイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を約７０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との混合物を加えた。この層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾過した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄してから、濃縮して表題化合物（９．３ｇ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ）ａｎｄ ２．０２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１５）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（３３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で８０℃にて処理した。この反応をＨＰＬＣによりモニターし、１９時間後にすべてのアルデヒドが消費されたことが確認された。この反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒の約８０％を減圧下で除去し、得られた褐色溶液を撹拌しながら水（３０ｍＬ）に加えた。得られた透明な溶液を氷水浴で冷却し、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを５℃未満で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で４０℃にて１４時間乾燥させて表題化合物を褐色の固体（３１１ｍｇ、６８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１６）
９−フェニルヘプタデカン−９−オール
安息香酸メチル（１４．３４ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４３ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却した。次いでｎ−オクチルマグネシウムクロリドをＴＨＦ（２００．０ｍＬ、２．０Ｍ、４００ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を滴下して加え、温度を１０℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を０℃で２時間撹拌させた。次いで塩酸水溶液（４００ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下して加え、温度を２５℃未満に維持した。この混合物をｉＰｒＯＡｃ（４２０ｍＬ）で希釈し、得られた有機層を１．０ＭのＨＣｌ（１×７０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて無色の液体を得た。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して無色透明の液体（２１．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２３Ｈ），１．１１−０．９６（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ ０．９２−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
（実施例１７）
１−オクチル−１−フェニルノニル（クロロスルホニル）カルバマート
クロロスルホニルイソシアナート（１．３０ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却した。９−フェニルヘプタデカン−９−オール（４．９７２ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加え、温度を１０℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を０℃で１時間撹拌させた。得られた約０．５Ｍの１−オクチル−１−フェニルノニル（クロロスルホニル）カルバマート溶液を使用時まで０℃で保存した。
（実施例１８）
４−アミノ置換（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールの一般的な調製
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（１当量）、以下の表１に示すようなアミン（１．１当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）を２−ブタノール（約６容）で混合する。反応槽を窒素でパージし、次いで加圧下（８０ｐｓｉ）で１３５℃にて約４０時間、またはＨＰＬＣにより出発材料がほとんどあるいはまったく残っていないことが確認されるまで加熱する。この混合物を周囲温度および圧力まで冷却する。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄する。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この混合物に塩化メチレンを加え、約１時間０℃まで冷却する。得られた固体を濾過し、冷たい塩化メチレンで洗浄する。この固体を真空下、周囲温度で乾燥させる。
Figure 2015025009
Figure 2015025009
Figure 2015025009
 （実施例１９）
スルファモイル化の一般的な条件１
反応槽に、トリエチレンジアミン（実施例１８の生成物の投入量に対して約４当量）およびテトラヒドロフラン（実施例１８の生成物の投入量に対して約１２容）を加える。この混合物を０℃まで冷却し、内部の温度が１５℃以下に維持されるような速度で冷却しながら、テトラヒドロフラン（実施例１８の生成物の投入量に対して約３当量）に溶かした０．８６６Ｍのｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバマート（適切な量の無水ＴＨＦに溶かしたモル当量のクロロスルホニルイソシアナートにｔｅｒｔブチルアルコールを加え、温度を約１５℃未満に維持しながら、約１時間撹拌して（ｓｔｉｒｉｎｇ）調製）を加える。この懸濁液を周囲温度まで加温し、約３０分間撹拌してから、−２０℃まで冷却する。実施例１８の生成物を一度に加え、続いてテトラヒドロフラン（実施例１８の生成物の投入量に対して約３容）をさらに加える。この反応混合物を０℃まで加温し、ＨＰＬＣにより、存在する出発材料の面積が１％未満であることが認められるまで撹拌させる。反応混合物を０℃まで冷却し、９Ｍの塩酸水溶液（実施例１８の生成物の投入量に対して約２５容）をゆっくりと加え、温度を２５℃未満にする。次いで得られた混合物を周囲温度まで昇温し、約４時間、またはＨＰＬＣによりＢＯＣの完全な脱保護が確認される時間まで撹拌する。脱保護の終了時、ｐＨ約８になるまで重炭酸ナトリウムを少しずつ加える。二相混合物が認められる場合、余分な固体を濾過し、ベッドを酢酸エチルで洗浄する。この有機層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物をすべて合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより精製する。この生成物を適当な溶媒から結晶化させてさらに精製してもよい。
（実施例２０）
スルファモイル化試薬の一般的な調製１
反応槽に、式（Ｒｗ）（Ｒｖ）２Ｃ−ＯＨのアルコール（１．１当量）および無水塩化メチレン（約２０容）を加え、この混合物を約０℃〜１０℃まで冷却する。温度を約１０℃未満に維持する速度でクロロスルホニルイソシアナート（１当量）を加え、この混合物を約１時間撹拌する。温度を約１５℃未満に維持しながら、塩基（２．６当量）を少しずつ加え、次いで混合物を約０℃〜１５℃で約１時間撹拌する。固体を濾過により除去し、ベッドを塩化メチレン（約５容）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣にアセトニトリル（約５容）を加え、得られた懸濁液を室温で約３時間撹拌する。このスルファモイル化試薬を濾過により集めて、アセトニトリル（１容）で洗浄し、真空下で乾燥させる
（実施例２１）
スルファモイル化の一般的な条件２
反応槽に、実施例１８の生成物（１当量）およびＮＭＰ（実施例１８の生成物の投入量に対して約９容）を加える。この混合物を約０℃〜１０℃に冷却し、約１５分間撹拌する。実施例２０で生成したスルファモイル化試薬（実施例１８の生成物の投入量に対して１当量）および酸（実施例１８の生成物の投入量に対して１当量）を加え、この混合物を約０℃〜１０℃の温度で撹拌する。反応後、ＨＰＬＣにかける。反応が終了するまで、さらに１当量の実施例２０で生成したスルファモイル化試薬および酸をほぼ１時間ごとに加える。水（実施例１８の生成物の投入量に対して約２．５容）を加え、この混合物を約１５℃で約１６時間撹拌する。酢酸エチル（実施例１８の生成物の投入量に対して約１５容）および水（実施例１８の生成物の投入量に対して１０容）を加え、得られた混合物を約１０分間撹拌し、得られた層を分離する。次いでこの有機相を水（実施例１８の生成物の投入量に対して３×１５容）で洗浄する。次いで有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
この粗生成物を真空下で乾燥させてから、アセトニトリル（実施例１８の生成物の投入量に対して６．５容）に再溶解する。反応温度を約２０℃未満に維持しながら、塩酸（実施例１８の生成物の投入量に対して２．４容）を加える。反応後、保護基の除去が終了するまでＨＰＬＣにかける。水（実施例１８の生成物の投入量に対して約１４容）を加え、続いてｐＨが７〜８になるまで重炭酸ナトリウムを加える。酢酸エチル（実施例１８の生成物の投入量に対して約１５容）を加え、約１０分間の撹拌後、層を分離する。有機層を水（実施例１８の投入に対して約３×１５容）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去し、残渣を、塩化メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｏｒｉｄｅ）（実施例１８の生成物の投入量に対して約１１容）に溶かした７％アセトニトリルに溶解させ、約１８時間撹拌する。生成物を濾過により回収し、真空下、３０℃〜３５℃で乾燥させる。
（実施例２２）
スルファモイル化試薬の一般的な調製２
反応槽に、クロロスルホニルイソシアナート（１当量）および無水トルエン（約２０容）を加え、この混合物を約０〜１０℃まで冷却する。反応温度を約１０℃未満に維持する速度でｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１当量）を加え、この混合物を約１時間撹拌する。温度を約１５℃未満に維持しながら、トリエチレンジアミン（２当量）を少しずつ加えてから、混合物を約１５℃〜約２５℃の温度で約２時間撹拌する。このスルファモイル化試薬を窒素保護下で濾過により集めて、真空下で乾燥させる。
（実施例２３）
スルファモイル化の一般的な条件３
反応槽に、実施例１８の生成物（１当量）およびアセトニトリル（実施例１８の生成物の投入量に対して約７容）を加える。実施例２２で生成したスルファモイル化試薬（実施例１８の生成物の投入量に対して２当量）を加え、この混合物を約５０℃の温度で撹拌する。反応後、ＨＰＬＣにかける。反応が終了するまで加熱を続ける。室温まで冷却後、０．５Ｎ ＨＣｌ（実施例１８の生成物の投入量に対して約５．５容）を加え、混合物を約２３℃で約５〜６時間撹拌する。得られた二相溶液から水相を分離し、ＭＴＢＥ（実施例１８の生成物の投入量に対して約５容）で抽出する。ＭＴＢＥ抽出物を、前に分離した有機相と合わせて、ＭＴＢＥ（実施例１８の生成物の投入量に対して約２容）をさらに加える。得られた混合物を１０分間水（実施例１８の生成物の投入量に対して約１０容）で撹拌する。この有機相を分離する。有機相にアセトニトリル（実施例１８の生成物の投入量に対して約１０容）を加え、この溶液を減圧下で実施例１８の生成物の投入量に対して１０容に希釈する。アセトニトリル（実施例１８の生成物の投入量に対して約８容）をさらに加え、再び溶液を減圧下で実施例１８の生成物の投入量に対して１０容に希釈する。
この粗生成物アセトニトリル溶液に、反応温度を約５℃に維持しながら濃塩酸（実施例１８の生成物の投入量に対して３容）をゆっくりと加える。反応後、保護基の除去が終了するまでＨＰＬＣにかける。水（実施例１８の生成物の投入量に対して約１０容）を加え、続いてｐＨが７〜８になるまで重炭酸ナトリウムを加える。酢酸エチル（実施例１８の生成物の投入量に対して約１０容）を加え、約１０分間の撹拌後、層を分離する。その有機層を水（実施例１８の投入量に対して約３×１０容）で洗浄する。２回目および３回目の洗浄において、ブライン（約５％ｖ／ｖ）を任意に加えて相分離しやすくする。この粗生成物溶液を任意に活性炭プラグまたはシリカゲルプラグ（実施例１８の生成物の投入量に対して約２５０％〜２５％ｗ／ｗ）に通す。活性炭プラグまたはシリカゲルプラグをＥｔＯＡｃ（実施例１８の生成物の投入量に対して約２〜１０容）で洗い流す。得られた溶液を実施例１８の生成物の投入量に対して約３容に濃縮し、次いで３５〜４０℃で加熱する。内部の温度を３５〜４０℃に維持しながら、ジクロロメタン（実施例１８の生成物の投入量に対して２０容）をゆっくりと加える。ＤＣＭの添加終了後、この懸濁液を３５〜４０℃で１時間撹拌し、室温まで放冷し、その後、室温で約１８時間撹拌する。得られた固体を濾過により集めて、真空下、３０〜３５℃で恒量まで乾燥させる。
（実施例２４）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−７−オキソ−６−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］カルバマート
塩化メチレン（６Ｌ）に溶解させた（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸（４００．００ｇ、１．７６０１ｍｏｌ；上記の実施例１〜３に記載したのと類似の手順で調製）に、メタノール（１．０Ｍ、１８００ｍｌ）に溶かした水酸化テトラブチルアンモニウムを加え、この混合物を周囲温度で６０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を、窒素でガスシールしながら−２５℃まで冷却した。次いで内部の温度を−２０℃未満に維持しながら、塩化メチレン（２Ｌ）に溶かした臭素（１８１ｍｌ、３．５２ｍｏｌ）を６０分かけてゆっくりと加えた。臭素の添加終了後、混合物を−２５℃で３０分間さらに撹拌し、次いで３０分かけて０℃までゆっくりと加温した。その後、この混合物を０℃で１時間撹拌させた。内部の温度を１０℃未満に維持しながら、水（３Ｌ）に溶かしたＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（５２３．０ｇ、２．６４０ｍｏｌ）と水（３Ｌ）に溶かした飽和重炭酸ナトリウムとの混合物を０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。得られた二相混合物を撹拌し、１時間かけて周囲温度まで昇温した。この塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン（２Ｌ）で抽出した。塩化メチレン層を合わせて、約４Ｌ容量まで濃縮した。酢酸エチル（８Ｌ）を加え、この混合物を約５Ｌ容量まで濃縮した。酢酸エチル（５Ｌ）を加え、得られた混合物を水（４Ｌ）で３回洗浄した。次いでこの有機層を、水（２Ｌ）に溶かした飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮して表題化合物（４６０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．４６（ｂｓ，９Ｈ）。
（実施例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−７−オキソ−６−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］カルバマート（４５０．０ｇ、１．４７０ｍｏｌ）をＴＨＦ（６Ｌ）に溶解させ、この混合物を０℃まで冷却した。内部の温度を１０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（７３０ｍｌ）に溶かした２．０Ｍのリチウムテトラヒドロボラートをゆっくりと加えた。次いでこの混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣにより出発材料が消費されたことを確認した。内部の温度を１０℃未満に維持しながら、水（２．５Ｌ）に溶かした飽和アンモニウムクロリドと水（２．５Ｌ）との混合物をゆっくりと０℃で加えた。次いでこの混合物を周囲温度まで昇温し、この温度でＴＨＦ層を分離した。ＴＨＦ層を約２Ｌまで濃縮し、この水層を酢酸エチル（４Ｌ）で２回抽出した。この有機層を合わせて、水（４Ｌ）で２回洗浄した。次いでこの有機層を、水（４Ｌ）に溶かした飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮して表題化合物（４５２ｇ、９９％）を黄色の残渣として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．４１（ｂｓ，９Ｈ）。
（実施例２６）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール．ＨＢｒ
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバマート（４４４．０ｇ、１．４３１ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２０００ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、１，４−ジオキサン（２０００ｍｌ）に溶かした４．０Ｍの塩酸を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。アリコートを濃縮し、１Ｈ ＮＭＲで解析したところ、出発材料が消費されたことが確認された。残りの反応混合物を減圧下、３５℃で濃縮して透明な残渣を得た。この残渣を、メタノール（２０００ｍｌ）とイソプロピルアルコール（２０００ｍｌ）との混合物に溶解させ、これに１０重量％Ｐｄ／Ｃ（７６ｇ、２．５ｍｏｌ％）、続いて重炭酸ナトリウム（３６０ｇ、４．３ｍｏｌ）を加えた。得られた不均一な混合物を周囲温度で１８時間水素（２０ｐｓｉ）に曝した。この反応混合物のアリコートをシリンジで濾過し、濃縮し、１Ｈ ＮＭＲによる解析で出発材料の完全な消費を確認した。残りの反応混合物をセライトのパッド（２５０ｇ）で濾過した。濾過床をメタノール（２０００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下３５℃で濃縮して表題化合物（３１０ｇ、定量的）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ４．１７（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ １．７９（ｍ，２Ｈ）。
前述の発明について理解しやすいようにある程度詳細に記載してきたが、こうした特定の実施形態は、例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。本開示を読めば、本発明の真の範囲を逸脱しない範囲で形式および細部に関する様々な変更が可能であることを、当業者であれば理解するであろう。本発明の真の範囲は、特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。
本明細書に記載する特許および科学文献は、当業者に入手可能な知識を示す。他に定義しない限り、本明細書に使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書に引用する発行された特許、出願および参考文献については、参照によって援用するために各々を具体的に個々に示してあるのと同じ程度に参照によって本明細書に援用する。矛盾が生じた場合は、定義を含めて本開示を優先するものとする。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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