RU2010107471A - Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента - Google Patents

Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента Download PDF

Info

Publication number
RU2010107471A
RU2010107471A RU2010107471/04A RU2010107471A RU2010107471A RU 2010107471 A RU2010107471 A RU 2010107471A RU 2010107471/04 A RU2010107471/04 A RU 2010107471/04A RU 2010107471 A RU2010107471 A RU 2010107471A RU 2010107471 A RU2010107471 A RU 2010107471A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
represents hydrogen
aliphatic group
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
RU2010107471/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2553476C2 (ru
Inventor
Иан АРМИТЭЙДЖ (US)
Иан АРМИТЭЙДЖ
Эрик Л. ЭЛЛИОТ (US)
Эрик Л. Эллиот
Мэрианн ЛЭНГСТОН (US)
Мэрианн ЛЭНГСТОН
Стивен П. ЛЭНГСТОН (US)
Стивен П. Лэнгстон
Квентин Дж. МАККАББИН (US)
Квентин Дж. Маккаббин
Хиротаке МИЗУТАНИ (US)
Хиротаке МИЗУТАНИ
Мэттью СТИРЛИНГ (US)
Мэттью СТИРЛИНГ
Лэй ЧЖУ (US)
Лэй ЧЖУ
Original Assignee
Миллениум Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Миллениум Фармасьютикалз, Инк. (Us), Миллениум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Миллениум Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Publication of RU2010107471A publication Critical patent/RU2010107471A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2553476C2 publication Critical patent/RU2553476C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы (I): ! ! или его соли, ! где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными; ! Ra представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; ! Rb представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу; ! Rc представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-Rm или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу; ! Rd представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу; ! Re представляет собой водород или C1-4алифатическую группу; ! Re' представляет собой водород или C1-4алифатическую группу; ! каждый Rf независимо представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу; ! Rg представляет собой хлор, фтор, йод или бром; ! Rh представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу; ! Rh' представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу; ! Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; ! Rk представляет собой водород или C1-4алифатическую группу; ! Rm представляет собой защитную группу гидроксила; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; ! включающий стадию связывания соединения формулы (II) или его соли с соединением формул

Claims (23)

1. Способ получения соединения формулы (I):
Figure 00000001
или его соли,
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
Ra представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rb представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rc представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-Rm или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу;
Rd представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Re представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Re' представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
каждый Rf независимо представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rg представляет собой хлор, фтор, йод или бром;
Rh представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rh' представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rk представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Rm представляет собой защитную группу гидроксила; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
включающий стадию связывания соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) с образованием соединения формулы (I):
Figure 00000002
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
каждый из радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj Rk и Rm в формулах (II) и (III) является таким, как определено в формуле (I);
Rl представляет собой -CH2CHO или -CH2CH(ORl')2; и
каждый Rl' независимо представляет собой C1-6алифатическую группу, или два Rl', взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и углерода, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный циклический ацетальный фрагмент.
2. Способ по п.1, где каждый из Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh' и Rk представляет собой водород.
3. Способ по п.1, где указанная стадия связывания включает стадии:
a) обработки соединения формулы (II) или его соли соединением формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (IV):
Figure 00000003
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj, Rk и Rm в формуле (IV) является таким, как определено в формуле (I);
Rl представляет собой -CH2CH(ORl')2; и
b) обработки реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV), кислотой с образованием соединения формулы (I).
4. Способ по п.3, где:
Rg представляет собой хлор или фтор;
каждый Rl' независимо представляет собой C1-3алифатическую группу, или два Rl', взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и углерода, образуют необязательно замещенный 1,3-диоксановый или 1,3-диоксолановый фрагмент; и
каждый из Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh' и Rk представляет собой водород.
5. Способ по п.1, где:
Rl представляет собой -CH2CHO; и
указанная стадия связывания включает стадию:
a) обработки соединения формулы (II) или его соли соединением формулы (III) в присутствии основания.
6. Способ по п.5, где:
Rg представляет собой хлор или фтор; и
каждый из Rb, Rd, Re, Re', Rf Rh, Rh' и Rk представляет собой водород.
7. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию:
c) обработки соединения формулы (I) амином формулы HNRnRo с образованием соединения формулы (V) или его соли:
Figure 00000004
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rj, Rk и Rm в формуле (V) является таким, как определено в формуле (I);
Rn представляет собой водород или C1-4алифатическую группу; и
Ro представляет собой необязательно замещенную C1-10алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклическую группу.
8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадию:
d) сульфамоилирования соединения формулы (V), где Rj представляет собой водород, с образованием соединения формулы (VI) или его соли:
Figure 00000005
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными; и
каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rm, Rn и Ro в формуле (VI) является таким, как определено в формуле (V).
9. Способ по п.8, где стадия d) включает стадии:
I-D) обработки соединения формулы (V) сульфамоилирующим реагентом RuN--S(О)2X+;
II-D) необязательно обработки реакционной смеси, образованной на стадии I-D), кислотой;
где Ru представляет собой -C(О)OC(Rv)2(Rw);
каждый Rv независимо выбран из водорода, необязательно замещенной C1-10алифатической группы или необязательно замещенного арила;
Rw представляет собой необязательно замещенную C1-10алифатическую группу или необязательно замещенный арил;
или один Rv представляет собой необязательно замещенную C1-10алифатическую группу, и другой Rv, взятый вместе с Rw, образует необязательно замещенное C3-6циклоалифатическое кольцо; и
X представляет собой третичный амин или азотсодержащий гетероарил.
10. Способ по п.7, где:
HNRnRo представлен соединением формулы (VIIa) и образует соединение формулы (Va):
Figure 00000006
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rj, Rk и Rm в формуле (Va) является таким, как определено в формуле (V);
каждый Rp независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x или -C(O)N(R4x)(R4y), или C1-4алифатической группы или C1-4фторалифатической группы, необязательно замещенной -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x или -C(О)N(R4x)(R4y);
каждый Rq независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x или -C(О)N(R4x)(R4y), или C1-4алифатической группы или C1-4фторалифатической группы, необязательно замещенной -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x или -C(О)N(R4x)(R4y), при условии, что когда два Rq присоединены к одному и тому же углеродному атому, один должен быть выбранным из группы, состоящей из фтора, -CO2R5x, -C(О)N(R4x)(R4y) и C1-4алифатической группы или C1-4фторалифатической группы, необязательно замещенной -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x или -C(О)N(R4x)(R4y); или два Rq при одном и том же атоме углерода совместно образуют =O или =C(R5x)2;
R4x представляет собой водород, C1-4алкил, C1-4фторалкил или C6-10ар(C1-4)алкил, арильная часть которого может быть необязательно замещенной;
R4y представляет собой водород, C1-4алкил, C1-4фторалкил, C6-10ар(C1-4)алкил, арильная часть которого может быть необязательно замещенной, или необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо; или
R4x и R4y, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее, в дополнение к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; и
каждый R5x независимо представляет собой водород, C1-4алкил, C1-4фторалкил или необязательно замещенный C6-10арил или C6-10ар(C1-4)алкил.
11. Способ по п.10, дополнительно включающий стадию:
d) сульфамоилирования соединения формулы (Va), где Rj представляет собой водород, с образованием соединения формулы (VId):
Figure 00000007
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными; и
каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rm, Rp и Rq в формуле (VId) является таким, как определено в формуле (Va).
12. Способ по п.11, где стадия d) включает стадии:
I-D) обработки соединения формулы (V) сульфамоилирующим реагентом RuN--S(О)2X+;
II-D) необязательно обработки реакционной смеси, образованной на стадии I-D), кислотой;
где Ru представляет собой -C(О)OC(Rv)2(Rw);
каждый Rv независимо выбран из водорода, необязательно замещенной C1-10алифатической группы или необязательно замещенного арила;
Rw представляет собой необязательно замещенную C1-10алифатическую группу или необязательно замещенный арил;
или один Rv представляет собой необязательно замещенную C1-10алифатическую группу, и другой Rv, взятый вместе с Rw, образует необязательно замещенное C3-6циклоалифатическое кольцо; и
Х представляет собой третичный амин или азотсодержащий гетероарил.
13. Способ получения соединения формулы (I):
Figure 00000001
или его соли,
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
Ra представляет собой водород или защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rb представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rc представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-Rm или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу;
Rd представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Re представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Re′ представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
каждый Rf независимо представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rg представляет собой хлор, фтор, йод или бром;
Rh представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rh′ представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rj представляет собой водород или защитную группу; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rk представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Rm представляет собой защитную группу гидроксила; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
включающий обработку соединения формулы (IV) кислотой с образованием соединения формулы (I):
Figure 00000003
где каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj, Rk и Rm в формуле (IV) является таким, как определено в формуле (I);
Rl представляет собой -CH2CH(ORl')2; и
каждый Rl' независимо представляет собой C1-6алифатическую группу, или два Rl', взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и углерода, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный циклический ацетальный фрагмент.
14. Способ по п.13, где:
Rg представляет собой хлор или фтор;
каждый Rl' представляет собой С1-3алифатическую группу, или два Rl', взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и углерода, образуют необязательно замещенный 1,3-диоксановый или 1,3-диоксолановый фрагмент; и
каждый из Rb, Rd, Re, Re′, Rf, Rh, Rh′ и Rk представляет собой водород.
15. Способ получения соединения формулы (V):
Figure 00000004
или его соли,
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются относительными;
Ra представляет собой водород или защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rb представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rc представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-Rm или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу;
Rd представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Re представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Re′ представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
каждый Rf независимо представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rh представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rh′ представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rk представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Rm представляет собой защитную группу гидроксила; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу.
Rn представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Ro представляет собой необязательно замещенную C1-10алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклическую группу;
включающий обработку соединения формулы (Ia) амином формулы HNRnRo:
Figure 00000008
где каждый их радикалов Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re′, Rf, Rh, Rh′, Rj, Rk и Rm в формуле (Ia) является таким, как определено в формуле (V); и
Rg′ представляет собой уходящую группу.
16. Способ по п.15, где:
Rg′ представляет собой хлор, бром, фтор, йод, -O-Rs, -S-Rt, -S(О)Rt или -S(O)2Rt;
где Rs представляет собой С1-4алифатическую группу, алкилсульфонил, фторалкилсульфонил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилсульфонил;
Rt представляет собой необязательно замещенную C1-4алифатическую группу или необязательно замещенный арил; и
каждый из Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk и Rn представляет собой водород.
17. Способ по любому из пп.2, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 14 или 16, где:
Rc представляет собой водород, -OH или -О-Rm;
Ra представляет собой водород или защитную группу гидроксила, выбранную из группы, состоящей из силильной защитной группы, необязательно замещенной алифатической группы, -С(О)Raa и -C(О)-O-Raa, или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-;
Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила, выбранную из группы, состоящей из силильной защитной группы, необязательно замещенной алифатической группы, -C(О)-Raa и -C(О)-О-Raa; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-;
Rm представляет собой защитную группу гидроксила, выбранную из группы, состоящей из силильной защитной группы, необязательно замещенной алифатической группы, -C(О)-Raa и -C(О)-О-Raa; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-;
Raa представляет собой необязательно замещенную C1-4алифатическую группу или необязательно замещенный арил; и
Rbb представляет собой водород или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу.
18. Соединение формулы (Ia):
Figure 00000008
или его соль;
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются абсолютными;
Ra представляет собой водород или защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rb представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rc представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-Rm или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу;
Rd представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Re представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Re′ представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
каждый Rf независимо представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rg′ представляет собой уходящую группу;
Rh представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rh′ представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rk представляет собой водород или C1-4алифатическую группу; и
Rm представляет собой защитную группу гидроксила; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу.
19. Соединение по п.18, где:
Rg′ представляет собой хлор, бром, фтор, йод, -O-Rs, -S-Rt, -S(О)Rt или -S(О)2Rt;
где Rs представляет собой С1-4алифатическую группу, алкилсульфонил, фторалкилсульфонил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилсульфонил;
Rt представляет собой необязательно замещенную C1-4алифатическую группу или необязательно замещенный арил; и
каждый из Rb, Rd, Re, Re′, Rf, Rh, Rh′ и Rk представляет собой водород.
20. Соединение формулы (IIa):
Figure 00000009
или его соль;
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются абсолютными
Ra представляет собой водород или защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rb представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rc представляет собой водород, фтор, хлор, -OH, -О-Rm или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу;
Rd представляет собой водород, фтор, бром, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Re представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Re′ представляет собой водород или C1-4алифатическую группу;
Rh представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rh′ представляет собой водород, фтор, C1-4алифатическую группу или C1-4фторалифатическую группу;
Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила; или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу;
Rm представляет собой защитную группу гидроксила; или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами углерода, образует циклическую диольную защитную группу; и
Rr представляет собой водород или защитную группу амина.
21. Соединение по п.20, где:
каждый из Rb, Re, Re′, Rh и Rh′ представляет собой водород;
Rd′ представляет собой водород или бром; и
Rc представляет собой водород, -OH или -ORm.
22. Соединение по п.19 или 21, где:
Ra представляет собой водород или защитную группу гидроксила, выбранную из группы, состоящей из силильной защитной группы, необязательно замещенной алифатической группы, -C(О)-Raa и -C(О)-О-Raa, или Ra, взятый вместе с Rj и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-; или Ra, взятый вместе с Rm и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-;
Rj представляет собой водород или защитную группу гидроксила, выбранную из группы, состоящей из силильной защитной группы, необязательно замещенной алифатической группы, -C(О)-Raa и -C(О)-О-Raa, или Rj, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-;
Rm представляет собой защитную группу гидроксила, выбранную из группы, состоящей из силильной защитной группы, необязательно замещенной алифатической группы, -C(О)-Raa и -C(О)-О-Raa, или Rm, взятый вместе с Ra и промежуточными атомами, образует циклическую диольную защитную группу -C(Raa)(Rbb)-;
Raa представляет собой необязательно замещенную C1-4алифатическую группу или необязательно замещенный арил; и
Rbb представляет собой водород или необязательно замещенную C1-4алифатическую группу.
23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000010
Figure 00000011
и
Figure 00000012
или его соли;
где стереохимические конфигурации в положениях, обозначенных звездочками, являются абсолютными; и
Rr представляет собой -C(О)Rcc, -C(О)-ORcc, -CH2Rcc или -C(Rcc)3, где Rcc представляет собой необязательно замещенную C1-4алифатическую группу или необязательно замещенный арил.
RU2010107471/04A 2007-08-02 2008-08-01 Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента RU2553476C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96300807P 2007-08-02 2007-08-02
US60/963,008 2007-08-02
US6237808P 2008-01-25 2008-01-25
US61/062,378 2008-01-25
PCT/US2008/009338 WO2009042013A1 (en) 2007-08-02 2008-08-01 Process for the synthesis of e1 activating enzyme inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015108944/04A Division RU2015108944A (ru) 2007-08-02 2008-08-01 Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010107471A true RU2010107471A (ru) 2011-09-10
RU2553476C2 RU2553476C2 (ru) 2015-06-20

Family

ID=40225413

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015108944/04A RU2015108944A (ru) 2007-08-02 2008-08-01 Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента
RU2010107471/04A RU2553476C2 (ru) 2007-08-02 2008-08-01 Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015108944/04A RU2015108944A (ru) 2007-08-02 2008-08-01 Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента

Country Status (14)

Country Link
US (3) US8933225B2 (ru)
EP (4) EP2540727B1 (ru)
JP (3) JP5479336B2 (ru)
KR (2) KR101925902B1 (ru)
CN (3) CN101868461B (ru)
AU (1) AU2008305767B2 (ru)
CA (2) CA2949336C (ru)
ES (4) ES2655028T3 (ru)
IL (2) IL203590A (ru)
MX (1) MX2010001126A (ru)
RU (2) RU2015108944A (ru)
TW (2) TW201434851A (ru)
WO (1) WO2009042013A1 (ru)
ZA (1) ZA201000482B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101868461B (zh) 2007-08-02 2013-09-25 米伦纽姆医药公司 合成e1活化酶抑制剂的方法
CN104016987A (zh) 2009-05-14 2014-09-03 米伦纽姆医药公司 氨基磺酸((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐
JP2013541587A (ja) * 2010-11-05 2013-11-14 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎｅｄｄ８活性化酵素阻害剤の投与
SG11201404757WA (en) 2012-02-17 2014-09-26 Millennium Pharm Inc Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
CN104072381B (zh) * 2013-03-26 2017-04-12 安徽贝克联合制药有限公司 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法
WO2014186388A2 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Millennium Pharmaceutcals, Inc. Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents
CN106999479B (zh) 2014-07-01 2021-07-16 米伦纽姆医药公司 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
EP3212651B1 (en) 2014-10-29 2021-02-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106854208B (zh) * 2016-11-25 2019-04-09 成都柏睿泰生物科技有限公司 肿瘤抑制剂mln4924的合成方法
WO2019060536A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CO-CRYSTALLINE FORMS OF ((1S, 2S, 4R) -4- {4 - [(1S) -2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO] -7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN -7-YL} -2-HYDROXYCYCLOPENTYL) METHYLSULFAMATE, THEIR FORMULATIONS AND USES
KR102018341B1 (ko) * 2018-06-21 2019-09-04 성균관대학교산학협력단 RNF170 및 pUL50을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2022522534A (ja) 2019-04-02 2022-04-19 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｒｍｔ５を標的にする化合物
WO2022112951A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid state forms of hydrochloride salt of ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138433A (en) * 1975-06-26 1979-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for preparing 1,2-oxa-phospholanes
US4081455A (en) * 1976-06-02 1978-03-28 Pfizer Inc. 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenams
US4803272A (en) * 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
US4927830A (en) 1988-04-08 1990-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Acyclic pyrrolo[2,3-D]pyrimidine analogs as antiviral agents
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9205071D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
PL319440A1 (en) 1994-09-09 1997-08-04 Wellcome Found Analoques of antiviral nuceosides containing substituted benzimidazoles attached to the carbocyclic ring
US5912356A (en) 1995-09-11 1999-06-15 Glaxo Wellcome Inc. Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring
EP1040094B9 (en) 1997-12-17 2015-09-09 Biocryst Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
US6878716B1 (en) * 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6379552B1 (en) 1998-07-06 2002-04-30 Toray Industries, Inc. Method for resolving optical isomers
JP2000290201A (ja) * 1998-07-06 2000-10-17 Toray Ind Inc 光学異性体の分割方法
GB9907082D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Chirotech Technology Ltd The preparation of carboxylic acid derivatives
CO5261573A1 (es) * 1999-11-19 2003-03-31 Novartis Ag Derivados de benzoxa y bezotiazol, compuesto y composicion farmaceutica que los contiene y proceso para la preparacion de la mencionada composicion
WO2001042255A1 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Glaxo Group Limited (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL
BR0016415A (pt) * 1999-12-16 2002-12-24 Alcon Inc Inibidores de adenosina cinase para o tratamento de dano retinal e de nervo ótico
PT1456224E (pt) * 2001-12-21 2006-06-30 Schering Ag Processo industrialmente aplicavel para a sulfamoilacao de alcoois e fenois
EP1515971A2 (en) 2002-06-17 2005-03-23 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003248708A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
GB0225986D0 (en) * 2002-11-07 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN1976905A (zh) 2004-03-30 2007-06-06 大正制药株式会社 嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
US20080096922A1 (en) 2004-04-06 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Sulfonamide derivative
CA2471666C (en) 2004-06-18 2009-10-13 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates
DK1848718T3 (da) * 2005-02-04 2012-08-27 Millennium Pharm Inc E1 aktiveringsenzymhæmmere
EA031335B1 (ru) * 2006-02-02 2018-12-28 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Производные пирролопиримидинов
JP5274460B2 (ja) 2006-08-08 2013-08-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｅ１活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
CN101868461B (zh) 2007-08-02 2013-09-25 米伦纽姆医药公司 合成e1活化酶抑制剂的方法
CN104016987A (zh) 2009-05-14 2014-09-03 米伦纽姆医药公司 氨基磺酸((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐

Also Published As

Publication number Publication date
CA2695193C (en) 2018-07-17
EP2178880B1 (en) 2017-10-04
EP2546256A2 (en) 2013-01-16
MX2010001126A (es) 2010-03-01
IL251372B (en) 2018-07-31
CA2949336A1 (en) 2009-04-02
KR20100066475A (ko) 2010-06-17
CA2949336C (en) 2018-11-06
ES2684309T3 (es) 2018-10-02
EP2546256A3 (en) 2013-04-17
JP2010535217A (ja) 2010-11-18
CN106243111B (zh) 2019-07-23
US20150080573A1 (en) 2015-03-19
KR20150064252A (ko) 2015-06-10
ES2655028T3 (es) 2018-02-16
EP2546256B1 (en) 2019-10-09
US20150353555A9 (en) 2015-12-10
US20180079755A1 (en) 2018-03-22
TW201434851A (zh) 2014-09-16
CN106243111A (zh) 2016-12-21
EP2540726B1 (en) 2019-10-09
JP5479336B2 (ja) 2014-04-23
US8933225B2 (en) 2015-01-13
ES2757928T3 (es) 2020-04-30
CA2695193A1 (en) 2009-04-02
RU2015108944A (ru) 2015-08-20
AU2008305767B2 (en) 2014-07-31
EP2540726A1 (en) 2013-01-02
ZA201000482B (en) 2011-07-27
US10745404B2 (en) 2020-08-18
ES2758027T3 (es) 2020-05-04
JP6148594B2 (ja) 2017-06-14
EP2178880A1 (en) 2010-04-28
CN101868461A (zh) 2010-10-20
RU2553476C2 (ru) 2015-06-20
US20090036678A1 (en) 2009-02-05
JP2015025009A (ja) 2015-02-05
EP2540727A1 (en) 2013-01-02
TWI426077B (zh) 2014-02-11
WO2009042013A1 (en) 2009-04-02
AU2008305767A1 (en) 2009-04-02
JP2014015483A (ja) 2014-01-30
KR101925902B1 (ko) 2018-12-06
CN101868461B (zh) 2013-09-25
TW200922937A (en) 2009-06-01
EP2540727B1 (en) 2018-07-25
CN103483342A (zh) 2014-01-01
CN103483342B (zh) 2016-08-31
IL203590A (en) 2017-03-30
IL251372A0 (en) 2017-05-29
US9802938B2 (en) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010107471A (ru) Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента
PE20060162A1 (es) Sintesis de compuestos de ester y acido borico
RU2009105669A (ru) Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов
RU2008142973A (ru) Производные бициклооктана, способы их получения и их медицинское применение
HUP9802422A2 (hu) Szubsztituált izokinolin-3-karbonsavamid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2009138136A (ru) Новый способ получения соединения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]1н-индол-5-карбонитрила 701
JP2015227339A5 (ru)
DE60316006D1 (de) Verfahren zur herstellung kondensierter oxazinone aus einer aromatischen ortho-aminocarbonsäure und einer carbonsäure in gegenwart eines sulfonylchlorids und pyridin
NO20091451L (no) Bicykliske heteroaromatiske forbindelser
IL175940A0 (en) Prostaglandin synthesis
WO2011152155A1 (ja) （２Ｒ）－２－フルオロ－２－Ｃ－メチル－Ｄ－リボノ－γ－ラクトン類前駆体の製造方法
DE602004019329D1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter nikotinsäureester
EA200700064A1 (ru) Способ получения эфиров 4,4-дифтор-3-оксобутановой кислоты
AR056418A1 (es) Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a, metodo para la obtencion del compuesto y el uso para la fabricacion de un mediicamento
RU2004126700A (ru) Синтез эктеинасцидинов, встречающихся в природе, и родственных соединений
MXPA04000978A (es) Procedimiento para la produccion de 4-amino-2,5-bisheterociclilquinazolinas.
NO970766D0 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av taxol og derivater derav
EA200101209A1 (ru) Новые производные бензола, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2003116520A (ru) Способ и сложноэфирные производные, используемые для получения цефалоспоринов
KR102191325B1 (ko) 티오글리콜우릴류 및 그 제조방법
EA200301171A1 (ru) Новые соединения трициклических дигидрохинолинов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2006119924A (ru) Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели
ES2949217T3 (es) Método para sintetizar el derivado de 2-((6-(hidroximetil)cromen-5-il)oxi)-1-feniletanona
HUP9904564A2 (hu) Helyettesített cikloheptének, előállításuk és felhasználásuk
DK1480945T3 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-chlormethylphenyleddikesyrederivater

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210827