JPS6287577A - 光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法 - Google Patents
光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法Info
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- JPS6287577A JPS6287577A JP60226499A JP22649985A JPS6287577A JP S6287577 A JPS6287577 A JP S6287577A JP 60226499 A JP60226499 A JP 60226499A JP 22649985 A JP22649985 A JP 22649985A JP S6287577 A JPS6287577 A JP S6287577A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野および従来の技術
オフロキサシン（（±〕−３−フルオロー２，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
ｌ Ｅｌ、４］ベノゾオキサジン−６−カルポン酸；特
開昭５７−４６９８６号公報参照）は優れた合成抗菌剤
として知られている。しかしこのものはその構造におい
て３位が不斉炭素であり、通常の製法ではラセミ体とし
て得られる。
ドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
ｌ Ｅｌ、４］ベノゾオキサジン−６−カルポン酸；特
開昭５７−４６９８６号公報参照）は優れた合成抗菌剤
として知られている。しかしこのものはその構造におい
て３位が不斉炭素であり、通常の製法ではラセミ体とし
て得られる。
最近、本発明者らはオフロキサシンの光学活性体を取得
しく−）体がラセミ体或いは（り体より優れた抗菌活性
を有することを見い出した。
しく−）体がラセミ体或いは（り体より優れた抗菌活性
を有することを見い出した。
発明が解決しようとする問題点
一方、７，８−ジフルオロー２．３−ジヒドロ−３−メ
チル−４）１−［１，４］ベンゾオキサジンはオフロキ
サシンの重要な合成中間体であり、この化合物の光学活
性体を取得することができればこれがオフロキサシンの
（−）体の合成原料になりうると考え、その有利な製造
法を種々検討してきた。
チル−４）１−［１，４］ベンゾオキサジンはオフロキ
サシンの重要な合成中間体であり、この化合物の光学活
性体を取得することができればこれがオフロキサシンの
（−）体の合成原料になりうると考え、その有利な製造
法を種々検討してきた。
その結果、７，８−ジハロゲノ−２，３−ジヒドロ−３
−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジ
ン［Ｌ］のラセミ体を基質としこれを適当な酵素、例え
ば成る種のリパーゼ、を用いて加水分解して？、８−ジ
ハロゲノー２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン［ＩＩ］を生成させ
るとき、（＋）体と（−）体の加水分解速度に差異があ
ることを見い出した。
−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジ
ン［Ｌ］のラセミ体を基質としこれを適当な酵素、例え
ば成る種のリパーゼ、を用いて加水分解して？、８−ジ
ハロゲノー２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン［ＩＩ］を生成させ
るとき、（＋）体と（−）体の加水分解速度に差異があ
ることを見い出した。
３、 ＰＳｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ由来；天野製薬）やリパーゼ（Ｐａｒｃｉｎｅ Ｐａ
ｎｃｒｅａｓ由来；ノグマ社。
ａ由来；天野製薬）やリパーゼ（Ｐａｒｃｉｎｅ Ｐａ
ｎｃｒｅａｓ由来；ノグマ社。
Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来；らグマ
社、 Ｒｌｌｉｚｏｐｕｓｄｅｌｅｍａｒ由来；生化学
工業）を用いて反応させ、高速液体クロブトグラフィー
（カラム： ＴＳＫ ｇｅｌＯＤＳ−１２０Ａ；４．８
Ｘ ２５０＋ａｍ 、溶媒ニアセトニトリル／木＝１／
１．流速：１ｍｌ／分〕により各Ｎ応の経時変化をとり
、加水分解率が約５５％となった時点で化合物［ＩＩを
回収し、この化合物を３，５−ジニトロベンゾイル誘導
体［ＩＩＩ］ に導いて高速液体クロマトグラフィー（カラム：スミパ
ックス０Ａ−４２００； ４．ＯＸ２５０ｍｍ、溶媒：
ｎ−ヘキサン／１，２−ジクロロエタン／エタノール＝
９２／８．４／１．６、流速： １．ｌ３ｍ１ ／分）
により定量して化合物［Ｉ］の（÷）体と（−）体の比
率を求めると次表の如き結果が得られた。
社、 Ｒｌｌｉｚｏｐｕｓｄｅｌｅｍａｒ由来；生化学
工業）を用いて反応させ、高速液体クロブトグラフィー
（カラム： ＴＳＫ ｇｅｌＯＤＳ−１２０Ａ；４．８
Ｘ ２５０＋ａｍ 、溶媒ニアセトニトリル／木＝１／
１．流速：１ｍｌ／分〕により各Ｎ応の経時変化をとり
、加水分解率が約５５％となった時点で化合物［ＩＩを
回収し、この化合物を３，５−ジニトロベンゾイル誘導
体［ＩＩＩ］ に導いて高速液体クロマトグラフィー（カラム：スミパ
ックス０Ａ−４２００； ４．ＯＸ２５０ｍｍ、溶媒：
ｎ−ヘキサン／１，２−ジクロロエタン／エタノール＝
９２／８．４／１．６、流速： １．ｌ３ｍ１ ／分）
により定量して化合物［Ｉ］の（÷）体と（−）体の比
率を求めると次表の如き結果が得られた。
リパーゼ ５４．５ １８１．９／３
８．１（Ｃ’、ｃｙｌ １ｎｄｒａｃｅａ由来）従って
、これらリパーゼを用いたいわゆる不斉加水分解反応を
利用すれば光学活性な化合物［Ｉ］および光学活性な化
合物［ＩＩ］が得られる。
８．１（Ｃ’、ｃｙｌ １ｎｄｒａｃｅａ由来）従って
、これらリパーゼを用いたいわゆる不斉加水分解反応を
利用すれば光学活性な化合物［Ｉ］および光学活性な化
合物［ＩＩ］が得られる。
構成
本発明は、７，８−ジハロゲノ−２，３−ジヒドロ−〇
−アセチルー４８− ［１，４］ベンゾオキサジンのラ
セミ体に不斉加水分解酵素を作用させ、生成したいずれ
か一方の光学活性体に富む原料化合物およびａ−ヒドロ
キシメチル体の混合物を回収した後分離し、その一方ま
たは両方をそれぞれジニトロベンゾイル化反応および３
−ヒドロキシメチル体はさらにアセチル化反応を行って
化合物［ｌ１１ｒ］ となし、晶析法によってそのラセ
ミ体と光学活性体を分離し、得られる光学活性体をそれ
自体公知の化学的方法で処理して脱アシルおよび脱ヒド
ロキシ７しすることを特徴とする光学活性７，８−ジハ
ロゲノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４）１−［１
，４］ヘンゾオキサジン「■」の製法である。
−アセチルー４８− ［１，４］ベンゾオキサジンのラ
セミ体に不斉加水分解酵素を作用させ、生成したいずれ
か一方の光学活性体に富む原料化合物およびａ−ヒドロ
キシメチル体の混合物を回収した後分離し、その一方ま
たは両方をそれぞれジニトロベンゾイル化反応および３
−ヒドロキシメチル体はさらにアセチル化反応を行って
化合物［ｌ１１ｒ］ となし、晶析法によってそのラセ
ミ体と光学活性体を分離し、得られる光学活性体をそれ
自体公知の化学的方法で処理して脱アシルおよび脱ヒド
ロキシ７しすることを特徴とする光学活性７，８−ジハ
ロゲノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４）１−［１
，４］ヘンゾオキサジン「■」の製法である。
本発明を例を示して更に詳細に説明する。
ラセミ体の化合物［Ｉ］を０．ＩＮのリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７，０）に溶解後リボプロティンリパーゼ（ＬＰＬＡ
ｌ！Ｉａｎｏ ３；天野製薬〕を加えて３７°Ｃで反応
させると（＋）体が潰先的に加水分解され、その結果（
−）体に冨む化合物［Ｉ］と（÷）に富む化合物［ＩＩ
］の混合物が生ずる。反応混合物は適当な時期に醇酩エ
チル等のイ１機溶媒で抽出し回収する。
Ｈ７，０）に溶解後リボプロティンリパーゼ（ＬＰＬＡ
ｌ！Ｉａｎｏ ３；天野製薬〕を加えて３７°Ｃで反応
させると（＋）体が潰先的に加水分解され、その結果（
−）体に冨む化合物［Ｉ］と（÷）に富む化合物［ＩＩ
］の混合物が生ずる。反応混合物は適当な時期に醇酩エ
チル等のイ１機溶媒で抽出し回収する。
この酵素反応は分散剤として例えばＤＥＡＥ−トヨバー
ル６５０ＭやトヨバールＨＷ−４０などの親木性樹脂ま
たはセラ・イト等を用いるか、成るいは吸看固定化剤と
して、例えば、アンバーライトＸＡＤ−７やＢｕｔｙｌ
−トヨバールＧ５ＱＭなどの樹脂を用いれば適当な有ａ
＃媒中、例えばベンゼンとｎ−へキサンの混合溶媒中で
も実施できる。固定化剤としてはこの他にも光架ａ樹脂
やウレタンプレポリマーなどの包括固定化剤を用いても
付ＰＬ溶媒中での反応がＩＩＴＴ能と思われる。
ル６５０ＭやトヨバールＨＷ−４０などの親木性樹脂ま
たはセラ・イト等を用いるか、成るいは吸看固定化剤と
して、例えば、アンバーライトＸＡＤ−７やＢｕｔｙｌ
−トヨバールＧ５ＱＭなどの樹脂を用いれば適当な有ａ
＃媒中、例えばベンゼンとｎ−へキサンの混合溶媒中で
も実施できる。固定化剤としてはこの他にも光架ａ樹脂
やウレタンプレポリマーなどの包括固定化剤を用いても
付ＰＬ溶媒中での反応がＩＩＴＴ能と思われる。
このように、適当な分散剤や固定化剤を利用した有機溶
媒中での反応では、水溶液中での反、ｒ５に比べて高い
基質濃度で反応できる点、或いは反応後の後処理工程を
簡略化できる点などのメリットを有しており、実際、有
機溶媒中で反応した場合は反応の適当な時期に分散剤或
いは固定化酵素を濾別し、濾液を濃縮するだけの操作で
反応混合物を収率良く回収できる。なお、固定化酵素は
くり返し使用が可能であるという長所も有している。
媒中での反応では、水溶液中での反、ｒ５に比べて高い
基質濃度で反応できる点、或いは反応後の後処理工程を
簡略化できる点などのメリットを有しており、実際、有
機溶媒中で反応した場合は反応の適当な時期に分散剤或
いは固定化酵素を濾別し、濾液を濃縮するだけの操作で
反応混合物を収率良く回収できる。なお、固定化酵素は
くり返し使用が可能であるという長所も有している。
反応混合物中の化合物［Ｉ］ と化合物［ＩＩ］はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー等の常用の分離方法で
分離精製することができる。得られた化合物［ＩＩはテ
トラヒドロフラン中ピリジン共存下３．５−ジニトロベ
ンゾイルクロリド処理等で３．５−ジニトロベンゾイル
誘導体［ＩＩＩＪとし、これを適当な溶媒系、例えば酢
酸エチルとｎ−ヘキサンで再結晶操作を行うと、ラセミ
体の結晶が優先的に析出してくるので、これを濾別し、
濾液から高い光学純度の（−）−７，１３−ジハロケア
ーＱ、：’３−う′ヒドロー３−アセトキシメチル−４
Ｈ−［１，４！ ベンンオギナシ゛７・の３，５−ジニ
トロベニ・ンイル＋’ｖ”；導体［ｍ］が得られる。
カゲルカラムクロマトグラフィー等の常用の分離方法で
分離精製することができる。得られた化合物［ＩＩはテ
トラヒドロフラン中ピリジン共存下３．５−ジニトロベ
ンゾイルクロリド処理等で３．５−ジニトロベンゾイル
誘導体［ＩＩＩＪとし、これを適当な溶媒系、例えば酢
酸エチルとｎ−ヘキサンで再結晶操作を行うと、ラセミ
体の結晶が優先的に析出してくるので、これを濾別し、
濾液から高い光学純度の（−）−７，１３−ジハロケア
ーＱ、：’３−う′ヒドロー３−アセトキシメチル−４
Ｈ−［１，４！ ベンンオギナシ゛７・の３，５−ジニ
トロベニ・ンイル＋’ｖ”；導体［ｍ］が得られる。
この化合物をアルカリ条件下での加水分解等の処理をす
ると化合物［ＩＩ］の（−）体が生成する。
ると化合物［ＩＩ］の（−）体が生成する。
これをピリジンに溶解し、チオニルクロリドで処理した
後、生成物を更にジメチルスルホキシド中で水製化はう
素ナトリウム処理する還元笠の禮常の方法で脱ヒドロキ
シル化すると、（−）−７，８−ジハロゲノ−２，３−
ジヒドロ−３−メチル〜４］４−［１，４］ ベニ／ジ
オキサジン［ｌＶ］が光学純度３９ｚ以）−で？、、Ｔ
（られる。
後、生成物を更にジメチルスルホキシド中で水製化はう
素ナトリウム処理する還元笠の禮常の方法で脱ヒドロキ
シル化すると、（−）−７，８−ジハロゲノ−２，３−
ジヒドロ−３−メチル〜４］４−［１，４］ ベニ／ジ
オキサジン［ｌＶ］が光学純度３９ｚ以）−で？、、Ｔ
（られる。
また、リパーゼ（Ｃ：ａｎｄｉｄａ ｅｙｌｉｎｄｒａ
ｅｅａ由来。
ｅｅａ由来。
またはＰｏｒｃｉｎｅ ＰａｎｃｒｅａＳ巾来）を使用
して化合物［Ｉ］のラセミ体を処理すると（−）体が優
先的に加水分解され、（−）体に富む化合物［［Ｊが７
４られる。従って、この化合物を前記と同様に化合物［
ＩＩＩ］の形の誘導体に導き、晶析により分離する等同
様に処理すると化合物［ＩＩの（−）体を得ることがで
き、以下同様にして化合物［ＩＶ］の（−）体を高純度
で５Ｊ、造できる。
して化合物［Ｉ］のラセミ体を処理すると（−）体が優
先的に加水分解され、（−）体に富む化合物［［Ｊが７
４られる。従って、この化合物を前記と同様に化合物［
ＩＩＩ］の形の誘導体に導き、晶析により分離する等同
様に処理すると化合物［ＩＩの（−）体を得ることがで
き、以下同様にして化合物［ＩＶ］の（−）体を高純度
で５Ｊ、造できる。
例示した以外にも、本発明の目的を達成する不斉加水分
解酵素を上記の説明に基いて見出すことが出来る。また
、（り体が必要な場合にも以上の説明に基き同様に処理
すればよい。
解酵素を上記の説明に基いて見出すことが出来る。また
、（り体が必要な場合にも以上の説明に基き同様に処理
すればよい。
本発明の化合物は参考例の如く公知の方法で処理してオ
フロキサシンの（＝）体に導くことができる。
フロキサシンの（＝）体に導くことができる。
実施例１
（イ）基質（±）７．８−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオ
キサジン１０、ＱＯｇヲベンゼン／ｎ−ヘキサン＝４７
１の混合溶液ｌ。００立に溶解し、これに、あらかじめ
１００ｍ１のＤＥＡＥ−）ヨバール６５０Ｍを０．０５
Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に懸濁後、吸引濾過す
ることによって調製した湿潤状態の樹脂と２００ｍｇの
りボブロチインリパーゼ（ＬＰＬ Ａａ＋ａｎｏ ３
）を添加し、３７°Ｃテ８時間攪拌下反応させた。反応
液を吸引濾過し、樹脂を約２００ｍ１のベンゼンで洗浄
し、ｄ’Ｒと洗浄液は合せて減圧Ｃ′１ｒｉＵシた。こ
の濃縮物９Ｊ８ｇはシリカゲル２００ｇを用いたカラム
クロマトグラフン−に供し、べ〉′ゼン／酢酸エチル＝
１０／１で溶出して７，８−ンフルオ０−２．３−ジヒ
ドロ−３−アセトキシメチル−４８−［１，４］ベンゾ
オキサジンを４．１３７１＜得た。
ロ−３−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオ
キサジン１０、ＱＯｇヲベンゼン／ｎ−ヘキサン＝４７
１の混合溶液ｌ。００立に溶解し、これに、あらかじめ
１００ｍ１のＤＥＡＥ−）ヨバール６５０Ｍを０．０５
Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に懸濁後、吸引濾過す
ることによって調製した湿潤状態の樹脂と２００ｍｇの
りボブロチインリパーゼ（ＬＰＬ Ａａ＋ａｎｏ ３
）を添加し、３７°Ｃテ８時間攪拌下反応させた。反応
液を吸引濾過し、樹脂を約２００ｍ１のベンゼンで洗浄
し、ｄ’Ｒと洗浄液は合せて減圧Ｃ′１ｒｉＵシた。こ
の濃縮物９Ｊ８ｇはシリカゲル２００ｇを用いたカラム
クロマトグラフン−に供し、べ〉′ゼン／酢酸エチル＝
１０／１で溶出して７，８−ンフルオ０−２．３−ジヒ
ドロ−３−アセトキシメチル−４８−［１，４］ベンゾ
オキサジンを４．１３７１＜得た。
このものをテトラヒドロフラン２００１に溶解して３．
５−ジニトロベンゾイルクロリド５．７８ｇとピリジン
３．３ｍｌを加えｓｏ’ｃで３時間加熱した。反応液を
減圧濃縮して酢酸二チｐし４００１ に溶解後、希塩酸
、重曹水、次いで水の順で洗浄し、無水硫醒ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。この濃縮液にｎ−へキサ
ンを添加してゆくと淡黄色のラセミ体結晶が析出してく
るので充分析出させた後これを濾別し、濾液をｅＷｉ乾
固することにより（−）−７，８−ジフルオロ−２，３
−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４３
ペンン十キサジンの３．５−ジニトロベンゾイル誘導体
３．９３ｇ得た。
５−ジニトロベンゾイルクロリド５．７８ｇとピリジン
３．３ｍｌを加えｓｏ’ｃで３時間加熱した。反応液を
減圧濃縮して酢酸二チｐし４００１ に溶解後、希塩酸
、重曹水、次いで水の順で洗浄し、無水硫醒ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。この濃縮液にｎ−へキサ
ンを添加してゆくと淡黄色のラセミ体結晶が析出してく
るので充分析出させた後これを濾別し、濾液をｅＷｉ乾
固することにより（−）−７，８−ジフルオロ−２，３
−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４３
ペンン十キサジンの３．５−ジニトロベンゾイル誘導体
３．９３ｇ得た。
（α）アンパーライトＸＡＯ７約２ 、０ ｍ ｌに、
リボプロティンリパーゼ（ＬＰＬ Ａｍａｎｏ ３）２
０ａ＋ｇを溶解した０、０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０） ２．０ｍｌを加え室温で１８時間静置し、酵素
を樹脂に吸着させた。樹脂を吸引濾過し７、これを０．
０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ）Ｏ＋ａｌで洗
浄した。この湿潤状態の樹脂に基質（±）７．８−ジフ
ル士ロー２，３〜ジヒドロ−３−アセトキシメチル〜４
）（−Ｅｌ 、４］ベンゾオキサジン２５０ｍｇをベン
ゼン／ｎ−ヘキサン＝４／ｌの混合溶媒２５ｍ＋に溶解
した溶鍛を加え、３７℃で４時間攪拌下反応させた０反
応液を（イ）と同様に処理して光学活性な７．８−ジフ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−４
８−［１，４］ベンゾオキサジンを１１７ｍｇ得た。ま
た、同様にして（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−
ジヒドロ−３−アセトキシメチル−４）１−［１，４］
ベンゾオキサジンの３．５−ジニトロベンゾイル誘導体
８５ｍｇを得た。
リボプロティンリパーゼ（ＬＰＬ Ａｍａｎｏ ３）２
０ａ＋ｇを溶解した０、０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０） ２．０ｍｌを加え室温で１８時間静置し、酵素
を樹脂に吸着させた。樹脂を吸引濾過し７、これを０．
０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ）Ｏ＋ａｌで洗
浄した。この湿潤状態の樹脂に基質（±）７．８−ジフ
ル士ロー２，３〜ジヒドロ−３−アセトキシメチル〜４
）（−Ｅｌ 、４］ベンゾオキサジン２５０ｍｇをベン
ゼン／ｎ−ヘキサン＝４／ｌの混合溶媒２５ｍ＋に溶解
した溶鍛を加え、３７℃で４時間攪拌下反応させた０反
応液を（イ）と同様に処理して光学活性な７．８−ジフ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−４
８−［１，４］ベンゾオキサジンを１１７ｍｇ得た。ま
た、同様にして（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−
ジヒドロ−３−アセトキシメチル−４）１−［１，４］
ベンゾオキサジンの３．５−ジニトロベンゾイル誘導体
８５ｍｇを得た。
（ハ）基質７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジ
ン３．６０１を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
３．６０１に加え、３７°Ｃで１８時間攪拌して溶解し
た。未液にリボプロティンリパーゼ（ＬＰＬ Ａｍａｎ
ｏ ３ ） ５０ｍｇを加え３７℃で１９０分間攪拌丁
反応させた。反応液を酢酸エチル２．０文で３回抽出し
、抽出液は合せて水洗１−１無水ＷＬｍナトリウムで乾
燥後減圧濃縮した。濃縮物はシリカゲル７０ｇを用いた
カラムタロマドグラフィ・−に供し、クロロホルムで溶
出して光学活性な７．８−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−アセトキシメチル−４）［−［１，４］ベンゾ
オキサジン１．０７ｇを得た。
−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジ
ン３．６０１を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
３．６０１に加え、３７°Ｃで１８時間攪拌して溶解し
た。未液にリボプロティンリパーゼ（ＬＰＬ Ａｍａｎ
ｏ ３ ） ５０ｍｇを加え３７℃で１９０分間攪拌丁
反応させた。反応液を酢酸エチル２．０文で３回抽出し
、抽出液は合せて水洗１−１無水ＷＬｍナトリウムで乾
燥後減圧濃縮した。濃縮物はシリカゲル７０ｇを用いた
カラムタロマドグラフィ・−に供し、クロロホルムで溶
出して光学活性な７．８−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−アセトキシメチル−４）［−［１，４］ベンゾ
オキサジン１．０７ｇを得た。
以下、実施例１（イ）に記載したのと同様の方法で（−
）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンの３
．５−ジニトロベンゾイル誘導体０．９１ｇを得た。
）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンの３
．５−ジニトロベンゾイル誘導体０．９１ｇを得た。
（ニ）基質７．８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジ
ン３．７０ｇを０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
３．７０文に加え、３７℃で３．５時間攪拌して溶解
した０本液にリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ由来） ２．２２ｇを加え、３７℃で７．５
時間攪拌下反応させた０反応液を酢酸エチル２．０交で
３回抽出し、抽出液は合せて水洗し、無水醗酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。
−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジ
ン３．７０ｇを０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
３．７０文に加え、３７℃で３．５時間攪拌して溶解
した０本液にリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ由来） ２．２２ｇを加え、３７℃で７．５
時間攪拌下反応させた０反応液を酢酸エチル２．０交で
３回抽出し、抽出液は合せて水洗し、無水醗酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。
ｅ編物はシリカゲル７０ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに供し、まずベンゼン／酢酸エチル＝５／１で７
．８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシ
メチルー４）１−［１，４３ベンゾオキサジンを溶出さ
せ、次いでベンゼン／酢酸エチル＝１７１で７．８−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンを溶出させた。
フィーに供し、まずベンゼン／酢酸エチル＝５／１で７
．８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシ
メチルー４）１−［１，４３ベンゾオキサジンを溶出さ
せ、次いでベンゼン／酢酸エチル＝１７１で７．８−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンを溶出させた。
この後者の溶出物１．３１ｇをテトラヒドロフラン８０
ｍ１に溶解し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド１
．７０ｇを加えて３７°Ｃで２０時間加熱した０反応液
を減圧濃縮し、これを酢酸エチル４ＱＯｍｉに溶解後、
重曹水火いで水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮乾固して反応物２．５２ｇを得た。こ
の反応物をピリジン１０ｍ１に溶解し、無水酢酸１０１
を加えて３７℃で２０時間加熱した０反応液は（イ）と
同様の方法で後処理および再結晶操作に付し、ラセミ体
結晶を除去することにより光学純度を向上せしめた。し
かし、この中には若干の反応副生成物の混入が認められ
たので、更にトヨバールＨＷ−４０−カラムグロマトグ
ラフィ−（カラム：２．５Ｘ９５ｃ工、ＨＩＪｆｌＮ奴
：メタノール２／アセトニトリル＝１／ｌ）、次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム： １．
８Ｘ ３４ｃｍ、展開溶媒：クロロホルム／アセトン−
２０／１）に供して精製し、最終的に（−）−７，８−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−フセトキシメチｕ
ｚ−４Ｈ−Ｅｌ、４Ｊベンゾオキサジンの３．５−ジニ
トロベンゾイル誘導体０．４４ｍｇを得た。
ｍ１に溶解し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド１
．７０ｇを加えて３７°Ｃで２０時間加熱した０反応液
を減圧濃縮し、これを酢酸エチル４ＱＯｍｉに溶解後、
重曹水火いで水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮乾固して反応物２．５２ｇを得た。こ
の反応物をピリジン１０ｍ１に溶解し、無水酢酸１０１
を加えて３７℃で２０時間加熱した０反応液は（イ）と
同様の方法で後処理および再結晶操作に付し、ラセミ体
結晶を除去することにより光学純度を向上せしめた。し
かし、この中には若干の反応副生成物の混入が認められ
たので、更にトヨバールＨＷ−４０−カラムグロマトグ
ラフィ−（カラム：２．５Ｘ９５ｃ工、ＨＩＪｆｌＮ奴
：メタノール２／アセトニトリル＝１／ｌ）、次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム： １．
８Ｘ ３４ｃｍ、展開溶媒：クロロホルム／アセトン−
２０／１）に供して精製し、最終的に（−）−７，８−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−フセトキシメチｕ
ｚ−４Ｈ−Ｅｌ、４Ｊベンゾオキサジンの３．５−ジニ
トロベンゾイル誘導体０．４４ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ：４３７（Ｍ” ）
ｌ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ 、２００Ｍ）Ｉｚ）
δ（ｐｐ口）：２．１４（３８，ｓ、−０ＧｔＸ：Ｈ３
）４．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、−ＣＨ２０Ｃ
ＯＣ１ｂ）４．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０．１２．
０Ｈｚ、ｃ２４）４．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．ＯＨ
ｚ、Ｃ２４）４．９４（ＩＨ，ｍ、Ｃ：３一旦） ６．８０（２Ｈ、ｒｓ 、芳香環プロトン）８．７３（
２Ｈ，ｍ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香環プロトン）！３．１
９（ＩＨ，ｔ、芳香環プロトン）実施例２ キシメチル−４Ｈ−［１，４］へ７ゾオキサジンの製゛
′１（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−アセトキシメチル−４Ｈ−’［１，４］ベンゾオキ
サジンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体３．０３ｇ
をテトラヒドロフラン１３５ｍ文に溶解し、次いでエタ
ノール１３５ｍ文と１、ＯＮ＊酸化カリウム３０１を加
え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸
３ｍｌを加えて中和した後、減圧？Ｍ縮し、濃縮物をク
ロロホルム４００ｍＭに溶解した。これを重曹水、次い
で水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下ｃｉＷｘ乾固した。これをシリカゲル４０ｇを用
いたカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム、
／メタノール＝５０／１で溶出して（−）−７，８−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンｌ−１７ｇを得た。
δ（ｐｐ口）：２．１４（３８，ｓ、−０ＧｔＸ：Ｈ３
）４．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、−ＣＨ２０Ｃ
ＯＣ１ｂ）４．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０．１２．
０Ｈｚ、ｃ２４）４．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．ＯＨ
ｚ、Ｃ２４）４．９４（ＩＨ，ｍ、Ｃ：３一旦） ６．８０（２Ｈ、ｒｓ 、芳香環プロトン）８．７３（
２Ｈ，ｍ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、芳香環プロトン）！３．１
９（ＩＨ，ｔ、芳香環プロトン）実施例２ キシメチル−４Ｈ−［１，４］へ７ゾオキサジンの製゛
′１（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−アセトキシメチル−４Ｈ−’［１，４］ベンゾオキ
サジンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体３．０３ｇ
をテトラヒドロフラン１３５ｍ文に溶解し、次いでエタ
ノール１３５ｍ文と１、ＯＮ＊酸化カリウム３０１を加
え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸
３ｍｌを加えて中和した後、減圧？Ｍ縮し、濃縮物をク
ロロホルム４００ｍＭに溶解した。これを重曹水、次い
で水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下ｃｉＷｘ乾固した。これをシリカゲル４０ｇを用
いたカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム、
／メタノール＝５０／１で溶出して（−）−７，８−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−
４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンｌ−１７ｇを得た。
［αＩｇ２−１４．１°（Ｃ＝１．８０．ＣＨＣ：１３
）ＩＨ−ＮＭＲ（ＧＤＣＩｚ 、２００ＭＨｚ） δ
（ｐｐｍ） ：３．５〜４．４（５Ｈ，ｍ、） ６．３０〜８．４２（ＩＨ，履、芳香環プロトン）６．
５４〜６．７４（ＩＨ，ｍ、芳香環プロトン）実施例３ （−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシメチル−４）１−［１゜４］ベンン才キサジ
ン１．１７ｇをピリジン２０１に溶解し、水冷下これに
チオニルクロリド２．７７ｇを滴下後、５０〜８０℃で
４０分間攪拌した０反応液を減圧濃縮し、これをクロロ
ホルム３００ｍ１に溶解後玉轡水１００１で洗浄した。
）ＩＨ−ＮＭＲ（ＧＤＣＩｚ 、２００ＭＨｚ） δ
（ｐｐｍ） ：３．５〜４．４（５Ｈ，ｍ、） ６．３０〜８．４２（ＩＨ，履、芳香環プロトン）６．
５４〜６．７４（ＩＨ，ｍ、芳香環プロトン）実施例３ （−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシメチル−４）１−［１゜４］ベンン才キサジ
ン１．１７ｇをピリジン２０１に溶解し、水冷下これに
チオニルクロリド２．７７ｇを滴下後、５０〜８０℃で
４０分間攪拌した０反応液を減圧濃縮し、これをクロロ
ホルム３００ｍ１に溶解後玉轡水１００１で洗浄した。
洗浄液をクロロホルム２００１で２回抽出し、クロロホ
ルム層は一括して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮した。これをシリカゲル４０ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに供し、クロロホルムで溶出させ
て反応生成物を無色油状物として１．１８ｇ得た。これ
をジメチルスルホキシド３０ｍ１に溶解し、水素化はう
素ナトリウム０．４］ｇを加え。
ルム層は一括して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮した。これをシリカゲル４０ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに供し、クロロホルムで溶出させ
て反応生成物を無色油状物として１．１８ｇ得た。これ
をジメチルスルホキシド３０ｍ１に溶解し、水素化はう
素ナトリウム０．４］ｇを加え。
８０〜９０℃で１時間加熱した０反応後反応液をベンゼ
ン５００ｍ１に溶解し、水洗によりジメチルスルホキシ
ドを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。これをシリカゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに供し、ベンゼンで溶出して（−）−７，８−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４Ｈ−［
１，４］ベンゾオキサジンを無色油状物として０．８０
ｇ得た。
ン５００ｍ１に溶解し、水洗によりジメチルスルホキシ
ドを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。これをシリカゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに供し、ベンゼンで溶出して（−）−７，８−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４Ｈ−［
１，４］ベンゾオキサジンを無色油状物として０．８０
ｇ得た。
［α］６５−９．６°（Ｃニー２．１７ 、ＣＨＧ’ｂ
）’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ） ：１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、−１４ｚ）３．５３（ＩＨ，ｍ、Ｃ３−！ｉ） ３．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ、Ｃ
ｚ−）ｊ）４．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，０，１０，
０Ｈｚ、Ｃ：２−Ｈ）６．２４〜６．３６（ＩＨ，ｍ、
芳香環プロトン）６．５２〜６．７０（ＩＨ，ｍ、芳香
環プロトン）光学純度：ン８９％ｅ、ｅ。
）’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ） ：１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、−１４ｚ）３．５３（ＩＨ，ｍ、Ｃ３−！ｉ） ３．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ、Ｃ
ｚ−）ｊ）４．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，０，１０，
０Ｈｚ、Ｃ：２−Ｈ）６．２４〜６．３６（ＩＨ，ｍ、
芳香環プロトン）６．５２〜６．７０（ＩＨ，ｍ、芳香
環プロトン）光学純度：ン８９％ｅ、ｅ。
３．５−ジニトロベンゾイル誘導体とした後、高速液体
クロマトグラフィー（カラム：スミパックス０Ａ−４２
００； ４．ＯＸ２５０ｍ＋ａ、溶媒：ｎ−ヘキサン／
１，２−ジクロロエタン／エタノール＝ ９０／９．１
１０．９ 流速１．５ｍｌ ／分）にて定量 参考例１ ２．３−ジフルオロ−６−二トロフエノール６Ｑ、Ｑｇ
をアセトン１．０文に溶解し、これに室温で攪拌下ｌ−
アセトキシー３−クロロ−２−プロパノン７０．０ｇ、
次いで炭酸カリウム３３．１ｇを加えた。３０分攪拌後
ヨウ化カリ、ラム８−６ｇを加え、４時間還流した。放
冷後反応液を濾過し、１！液を減圧濃縮し、濃縮液を酢
酸エチル／ベンゼン＝１／ｌの混合溶媒４．０１に溶解
した。これを水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧製
編した。濃縮物をシリカゲル１．２Ｋｇを用いたカラム
クロマトグラフィーに供し、ベンゼン／酢酸エチル＝１
０／１で溶出して化合物［Ｖ］を油状物として３２．８
ｇ得た。この化合物をメタノ−ル３００コｌに溶解し、
ラネーニッケル１１５ｍ１ ＠加えて１気圧で接触５元
した６反応液を濾過し、濾看・？減圧濃縮し、濃縮物を
シリカゲル４００ｇを用いたカラムグロマトグラフィー
に供し、ベンゼン／酢酸エチル＝１０／１で溶出させ、
更にベンゼン−ｎ−へキサンで再結晶することにより７
，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシ
メチル−４）１−［１，４］ベンゾオキサジンを無色結
晶として１７．９ｇ得た。
クロマトグラフィー（カラム：スミパックス０Ａ−４２
００； ４．ＯＸ２５０ｍ＋ａ、溶媒：ｎ−ヘキサン／
１，２−ジクロロエタン／エタノール＝ ９０／９．１
１０．９ 流速１．５ｍｌ ／分）にて定量 参考例１ ２．３−ジフルオロ−６−二トロフエノール６Ｑ、Ｑｇ
をアセトン１．０文に溶解し、これに室温で攪拌下ｌ−
アセトキシー３−クロロ−２−プロパノン７０．０ｇ、
次いで炭酸カリウム３３．１ｇを加えた。３０分攪拌後
ヨウ化カリ、ラム８−６ｇを加え、４時間還流した。放
冷後反応液を濾過し、１！液を減圧濃縮し、濃縮液を酢
酸エチル／ベンゼン＝１／ｌの混合溶媒４．０１に溶解
した。これを水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧製
編した。濃縮物をシリカゲル１．２Ｋｇを用いたカラム
クロマトグラフィーに供し、ベンゼン／酢酸エチル＝１
０／１で溶出して化合物［Ｖ］を油状物として３２．８
ｇ得た。この化合物をメタノ−ル３００コｌに溶解し、
ラネーニッケル１１５ｍ１ ＠加えて１気圧で接触５元
した６反応液を濾過し、濾看・？減圧濃縮し、濃縮物を
シリカゲル４００ｇを用いたカラムグロマトグラフィー
に供し、ベンゼン／酢酸エチル＝１０／１で溶出させ、
更にベンゼン−ｎ−へキサンで再結晶することにより７
，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシ
メチル−４）１−［１，４］ベンゾオキサジンを無色結
晶として１７．９ｇ得た。
融点 ７３〜７４℃
元素分析値 Ｃ＋ ！ Ｈ＋ ｌＦｚ ＮＯｔ として
討つさ［イ［Ｉ Ｃ５４，３２，）［４，５６，Ｎ
５．７８分析値 Ｃ５４，０９，）ｆ ４．４２．
Ｎ ５．７８参考例２ （−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−４Ｈ−［１，４］ヘンン才キサジン１．１３ｇ
にエトキシメチレンマロン酸ジ；チル１．５８ｇを加え
、１３０〜１４０℃で７０分攪拌した。反応液をそのま
まシリカゲル５０ｇを用いたカラムグロマトグラフィー
に供し、クロロホルムで溶出して、 （７，８−ジフル
オロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾ十キサジンー４−イル）メチレンマロン酸ジエチ
ル２．４７ｇ ｔｌ！：た、これに無水酢酸５ｍｌに溶
解し、水冷攪拌下無水酢酸／濃硫酸＝２７１の混合液１
０頂１を加え、５０〜ＳＯ°Ｃで４０分攪拌した０反応
液に氷および重う水を加え、反応生成物をクロロホルム
１５０ｍ１で３回抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸
すにリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体が析出してきた
ら少量のエーテルを加えてこれを濾取し、更に少量のエ
ーテルで洗浄して９，１０−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキ’、Ｉ−２，３−ジヒドｏ−７Ｈ−ピリド［１
、２、３−ｄｅｌ −１，４−ベンゾオキサジン−ロー
カルポン酸エチル１．３２ｇを得た。
討つさ［イ［Ｉ Ｃ５４，３２，）［４，５６，Ｎ
５．７８分析値 Ｃ５４，０９，）ｆ ４．４２．
Ｎ ５．７８参考例２ （−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−４Ｈ−［１，４］ヘンン才キサジン１．１３ｇ
にエトキシメチレンマロン酸ジ；チル１．５８ｇを加え
、１３０〜１４０℃で７０分攪拌した。反応液をそのま
まシリカゲル５０ｇを用いたカラムグロマトグラフィー
に供し、クロロホルムで溶出して、 （７，８−ジフル
オロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾ十キサジンー４−イル）メチレンマロン酸ジエチ
ル２．４７ｇ ｔｌ！：た、これに無水酢酸５ｍｌに溶
解し、水冷攪拌下無水酢酸／濃硫酸＝２７１の混合液１
０頂１を加え、５０〜ＳＯ°Ｃで４０分攪拌した０反応
液に氷および重う水を加え、反応生成物をクロロホルム
１５０ｍ１で３回抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸
すにリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体が析出してきた
ら少量のエーテルを加えてこれを濾取し、更に少量のエ
ーテルで洗浄して９，１０−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキ’、Ｉ−２，３−ジヒドｏ−７Ｈ−ピリド［１
、２、３−ｄｅｌ −１，４−ベンゾオキサジン−ロー
カルポン酸エチル１．３２ｇを得た。
この化合物１．２０．を酢ｍ１２１に溶解し、Ｅ：塩酸
２５ｍ１を加え、１２０〜１３０’ｃで９０分還流した
０反応液を室温で放置すると無色の針状結晶が析出して
くるのでこれを濾取し、少量の水、エタノール、次いで
エーテルの順で洗浄して９，１０−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［
Ｌ、２．３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン−ロー
カルポン酸０．９６ｇを得た。
２５ｍ１を加え、１２０〜１３０’ｃで９０分還流した
０反応液を室温で放置すると無色の針状結晶が析出して
くるのでこれを濾取し、少量の水、エタノール、次いで
エーテルの順で洗浄して９，１０−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［
Ｌ、２．３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン−ロー
カルポン酸０．９６ｇを得た。
この化合物３２４ｍｇをエーテル３０ｉ１に懸濁し、こ
れに大過剰の三フフ化ホウ素エチルエーテル加えて室温
で３０分攪拌してキレートを形成せしめた。
れに大過剰の三フフ化ホウ素エチルエーテル加えて室温
で３０分攪拌してキレートを形成せしめた。
これを濾取し、少量のエーテルで洗浄しで粉末３７３ｍ
ｇを得た。これをジメチルスルホキシド７ｍｌに溶解し
、トメチルピペラジン１３６ｍｇとトリエチルアミン２
２８ｏ＋ｇを加え、室温で１７時間撹拌した。
ｇを得た。これをジメチルスルホキシド７ｍｌに溶解し
、トメチルピペラジン１３６ｍｇとトリエチルアミン２
２８ｏ＋ｇを加え、室温で１７時間撹拌した。
反応液を減圧下ＨＮ乾固し、これに含水（５ｚ）メタノ
ール１５ｍ１とトリエチルアミン０ 、３１ｍ ｌ ヲ
７１０え、３時間還流した０反応液を減圧濃縮し１反応
生成物を濾取し、これを少量のエタノール、次いでエー
テルの順で洗浄して白色粉末３５０ｍｇ得た。これをエ
タノールと濃アンモニア水より再結晶して（−）−オフ
ロキサシンの結晶２３０ｍｇを得た。
ール１５ｍ１とトリエチルアミン０ 、３１ｍ ｌ ヲ
７１０え、３時間還流した０反応液を減圧濃縮し１反応
生成物を濾取し、これを少量のエタノール、次いでエー
テルの順で洗浄して白色粉末３５０ｍｇ得た。これをエ
タノールと濃アンモニア水より再結晶して（−）−オフ
ロキサシンの結晶２３０ｍｇを得た。
融点 ２２５〜２２７℃
Claims (1)
- （１）（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンおよ
びその塩（２）７，８−ジハロゲノ−２，３−ジヒドロ
−３−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキ
サジン［ I ］のラセミ体に、不斉加水分解酵素を作用
させることにより（＋）体と（−）の組成の異なる７，
８−ジハロゲノ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメ
チル−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン［II］と化合
物［ I ］の混合物を生成させ、次いで化合物［ I ］と
化合物［II］を分離し、更にその一方または両方それぞ
れをジニトロベンゾイル化し、場合によりさらにアセチ
ル化して、３−アセトキシメチル体［ I ］のジニトロ
ベンゾイル誘導体を生成させ、これから晶析法により（
−）−または（＋）−７，８−ジハロゲノ−２，３−ジ
ヒドロ−３−アセトキシメチル−４Ｈ−［１，４］ベン
ゾオキサジンのジニトロベンゾイル誘導体を取得し、こ
れを公知の化学的手法で処理して脱アシル化および脱ヒ
ドロキシル化することを特徴とする光学活性７，８−ジ
ハロゲノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４Ｈ−［１
，４］ベンゾオキサジンの製造法
Priority Applications (34)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226499A JPH0720946B2 (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法 |
| DK285086A DK170473B1 (da) | 1985-06-20 | 1986-06-18 | S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser |
| NO862426A NO166131C (no) | 1985-06-20 | 1986-06-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
| IE163186A IE59463B1 (en) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Optically active pyridobenzoxazine derivatives |
| SI8611073A SI8611073A8 (sl) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Postopek za pripravo derivata s(-)-piridobenzoksazina |
| YU1073/86A YU44918B (en) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Process for preparing derivatives of s(-)pyridobenzoxazine |
| IE930628A IE64929B1 (en) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
| ES556292A ES8801251A1 (es) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Un procedimiento para la preparacion del acido 5(-)-9-halogeno-3-alquil-10-(4-alquil-1-piperazimil)-7-oxo-2,3-dihidro-7h-piriolo (1,2,3,-de)-1,4 benzoxalin-6-carboxilico. |
| FI862643A FI90241C (fi) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi |
| CA000512000A CA1304080C (en) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
| DE19863687599 DE19875012I2 (de) | 1985-06-20 | 1986-06-20 | Optisch aktive Pyridobenzoxazinderivate |
| AU59123/86A AU585995B2 (en) | 1985-06-20 | 1986-06-20 | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
| KR1019860004934A KR920010048B1 (ko) | 1985-06-20 | 1986-06-20 | 광학 활성 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이의 중간체의 제조방법 |
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