KR100919941B1

KR100919941B1 - 광학활성 옥소헵텐산 에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR100919941B1
Application number: KR1020047007262A
Authority: KR
Inventors: 호리우치타카시; 시미즈마사미치; 콘도쇼이치; 소에지마타다시; 우메오카즈히로
Original assignee: 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2001-11-14
Filing date: 2002-11-14
Publication date: 2009-10-05
Also published as: CA2485580A1; KR20050044442A; JPWO2003042180A1; ES2364632T3; TWI243165B; JP4433156B2; TW200300085A; ZA200403722B; EP1466905B1; DK1466905T3; ATE509914T1; PT1466905E; EP1466905A4; CN1288136C; WO2003042180A1; US7064209B2; WO2003042180A9; CN1589263A; CA2485580C; US20050054853A1

Abstract

의약품의 합성중간체로서 중요한 식(Ⅲ)으로 표시되는 광학활성 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에스테르의 새로운 제조방법으로서, 1,1'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드로 부터 얻어지는 광학활성 비나프톨-티탄착체, 금속염 및 아민의 존재하에서, 식(Ⅰ)로 표시되는 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔과 식(Ⅱ)로 표시되는 (E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알을 반응시키고, 이들의 반응생성물을 탈실릴화하는 방법이 제공된다.

Description

광학활성 옥소헵텐산 에스테르의 제조방법{Process for Producing Optically Active Oxoheptenoic Acid Ester}

본 발명은 고지혈증, 동맥경화증 등의 예방 및 치료에 유용한 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산염의 합성중간체인 광학활성 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적화합물인 다음 식(Ⅲ)

(식중, R은 탄소원자수 1 내지 4인 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 광학활성 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소 헵트-6-엔산에스테르(이하, '화합물 (Ⅲ)'이라 한다.)의 제조방법으로는, 광학활성 시프염기(Schiff base)와 티탄화합물을 반응시켜 얻을 수 있는 광학활성 시프염기-티탄착체의 존재하에서, 유기용매중에서, 다음식 (Ⅱ)

로 표시되는 (E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알(이하, '화합물(Ⅱ)'라 한다.)과 디케텐을 반응시키는 방법이 알려져 있다.(특개평 8-92217호 공보).

또한, 광학활성 비나프톨-티탄 착체의 존재하에서, 하기 식(Ⅰ)

(식중, R은 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔(이하, '화합물(Ⅰ)'이라 한다.)와 알데히드를 반응시켜 광학활성알콜을 제조하는 방법은, Tetrahedron Asymmetry, 2000년, 제 11권, 2255-2258페이지 및 Tetrahedron Asymmetry, 2001년, 제 12권, 959- 963페이지에 기재되어 있다.

그러나, 특개평8-92217호 공보에 기재된 방법은 광학활성 시프염기-티탄착체 제조방법이 다수의 절차를 필요로 함으로 번잡하고, 게다가 반응에서 얻어지는 화합물(Ⅲ)의 광학순도가 78%ee 정도이며, 합성중간체로 사용할 수 있는 정도의 높은 광학순도를 갖는 화합물(Ⅲ)을 얻기 위해서는 추가로 광학분할 등의 조작이 요구된다.

또한, Tetrahedron Asymmetry, 2000년, 제11권, 2255-2258 페이지 및 Tetrahedron Asymmetry, 2001년, 제 12권, 959-963 페이지에 기재되어 있는 제조방법은 수율 및 광학순도는 비교적 높으나, 사용하는 용매의 증류정제를 필요로 하는 등, 반응조건이 엄밀할 뿐만 아니라, 착체 제조시에 고온으로 건조된 분자체(molecular sieve)를 첨가하는 점 등에 대하여 실용적인 방법이라고 하기 어렵다.

상기 과제에 대해 본 발명자등은 열심이 검토를 거듭한 결과, 1,1'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 반응시킴으로써 용이하게 제조되는 광학활성 비나프톨-티탄 착체의 존재하에서 화합물 (Ⅰ)과 화합물(Ⅱ)와의 반응에 의해, 반응계중에 금속염 및 각종 아민을 첨가함으로써, 광학순도 및 반응수율이 크게 향상됨을 발견하였다. 이러한 반응후, 반응혼합물을 그대로 계내에서 탈실릴화함으로써 목적하는 화합물(Ⅲ)을 광학순도 99%ee이상, 수율 85%이상으로 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 1,1'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 반응시켜 얻어지는 광학활성 비나프톨-티탄 착체, 금속염 및 아민의 존재하에서, 다음 식(Ⅰ)

[식중, R은 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.]로 표시되는 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔과 다음식(Ⅱ)

로 표시되는 (E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알을 반응시키고 이에 따라 얻어진 반응생성물을 탈실릴화하는 것을 특 징으로 하는 다음 식(Ⅲ)

[식중, R은 상기와 같은 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 광학활성 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법에서 사용하는 광학활성 비나프톨-티탄 착체는 예를들어, Ji-Tao Wang등의 방법(Synthesis, 1989년, 291-292페이지)에 따라 (S)-(-)- 또는 (R)-(+)-1,1'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 디에틸에테르등의 유기용매중에서 반응시켜 용이하게 조제할 수 있으며, 분리하지 않고 다음의 공정에서 사용할 수 있다.

광학활성 비나프톨-티탄 착체의 제조에 사용하는 티탄테트라이소프로폭시드의 사용량은 광학활성 1,1'-비-2-나프톨 1몰 대비 0.5-2.3몰, 바람직하게는 0.85-1.15몰이다.

화합물(Ⅲ) 제조시, 광학활성 비나프톨-티탄 착체의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 1 몰에 대하여 0.001∼1몰, 바람직하게는 0.02∼0.06몰이다.

본 발명의 제조방법에서 사용하는 화합물(Ⅰ)에 있어서, 식(Ⅰ)중의 R은 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 것을 사용할 수 있다.

화합물(Ⅰ)은 쓰지등의 방법(Chem. Letter., 1978년, 649페이지)에 따라 아세트초산알킬에스테르와 염화트리메틸실란을 반응시켜 얻어진 3-(트리메틸실릴옥시)부트(but)-2-엔산(enoic acid)알킬에스테르를, 리튬디이소프로필아미드와 그리고 이어서 염화트리메틸실란과 반응시키는 방법으로 제조할 수 있다.

화합물(Ⅲ) 제조시 화합물(Ⅰ)의 사용양은, 화합물(Ⅱ) 1몰에 대하여 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

화합물(Ⅲ) 제조시 첨가하는 금속염으로는 염화리튬, 브롬화리튬, 초산리튬, 수산화리튬, 붕산리튬, 인산리튬등의 리튬염 및 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 염화동 등의 리튬외의 금속의 염을 들 수 있다. 사용하는 아민의 양 및 종류, 광학활성 비나프톨-티탄 착체의 농도, 화합물(Ⅱ)의 농도 등에 따라 다르지만, 이들 중에서는 리튬염류가 바람직한 결과를 부여하며, 리튬염류 중에서도 염화리튬이 보다 바람직한 것이다.

상기 금속염의 사용량은, 같이 첨가되는 광학활성 비나프톨-티탄 착체 및 아민의 양, 반응액의 농도 등에 따라 다르지만, 염화리튬을 사용하는 경우, 화합물 (Ⅱ) 1몰에 대하여 0.03∼1.0몰, 바람직하게는 0.1∼0.4몰이다.

화합물(Ⅲ) 제조시 첨가되는 아민으로는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 등을 들수 있으나, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘이 바람직한 결과를 나타내며, 그중에서도 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이 보다 바람직한 것이다.

상기 아민의 사용양은, 사용하는 아민의 종류, 함께 첨가되는 광학활성 비나프톨-티탄 착체 및 금속염의 양, 반응액의 농도등에 따라 다르지만, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 사용하는 경우, 화합물(Ⅱ) 1몰에 대하여 0.03∼2.0몰이며, 반응후 처리 등의 영향을 고려하면 바람직하게는 0.1∼1.2몰이다.

상기한 아민은, 반응에 관여하지 않는다면, 화합물(Ⅰ) 제조시 첨가할 수도 있다.

본 발명에 따라 화합물(Ⅲ)의 제조시 염화리튬 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 사용하는 경우, 그 사용량은 함께 첨가되는 광학활성 비나프톨-티탄 착 체의 양, 반응액의 농도등에 따라 다르지만, 화합물(Ⅱ) 1몰에 대하여 염화리튬 0.03∼1.0몰 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.03∼2.0몰, 바람직하게는 염화리튬 0.1∼0.4몰 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.1∼1.2몰이다.

본 발명의 방법은, 질소가스, 헬륨가스, 아르곤가스 등의 불활성가스기류중, 광학활성 비나프톨-티탄 착체, 금속염 및 아민의 존재하에서, 유기용매중에서 화합물(Ⅰ)과 화합물(Ⅱ)를 반응시킴으로써 행할 수 있다.

사용하는 유기용매는, 반응에 관여하지 않는한 특히 제한되지 않으나, 통상은 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르계 용매를 사용할 수 있고, 테트라히드로퓨란이 바람직한 것이다. 유기용매의 사용량은 특히 제한되는 것은 아니나, 통상은 화합물(Ⅱ)에 대하여 1∼100배(질량비), 바람직하게는 5∼30배(질량비)이다.

반응온도는, 사용하는 유기용매의 종류 및 양등에 따라 다르지만, 통상은 -20∼55℃, 바람직하게는 0∼45℃이다.

반응시간은, 사용하는 화합물(Ⅱ)의 농도, 사용하는 광학활성 비나프톨-티탄착체 및 용매의 종류 및 양, 반응온도등에 따라 다르지만, 통상은 2∼12시간이며, 바람직하게는 2∼6시간이다.

반응이 종료된 후, 반응혼합물에 물 또는 각종 수용액을 첨가하여 교반함으로써 반응을 정지시킨다. 통상은 물, 탄산수소나트륨 수용액, 식염수, 탄산나트륨 수용액, 암모니아 수용액, 주석산염 수용액 등을 사용할 수 있으며, 탄산수소나트륨 수용액, 식염수가 바람직한 것이다. 사용하는 농도에 대해서는 특히 제한은 없지만, 탄산수소나트륨 수용액의 경우는 3.5%∼포화용액이 바람직하고, 식염수의 경우는 10%∼포화용액이 바람직하다. 수용액의 사용량은 농도 및 종류에 따라 다르지만, 예를들어 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하는 경우는, 반응혼합물에 대해서 통상 0.1∼10배(용량비), 바람직하게는 0.1∼5배(용량비)이다.

반응혼합물로부터 반응생성물을 추출하는 방법은, 반응용매의 종류에 따라 다르지만, 테트라하이드로퓨란을 반응용매로 사용하는 경우, 감압하에서 테트라하이드로퓨란을 증류제거하고, 유기용매를 이용하여 반응생성물을 추출한다. 유기용매의 종류는 물과 자유롭게 혼합되지 않는 용매이면 특히 제한되지 않으며, 초산에틸, 디에틸에테르, 톨루엔등을 이용할 수 있으며, 초산에틸이 바람직한 것이다. 유기용매의 사용량은 특히 제한하는 것은 아니나, 반응혼합물에 대하여 통상 0.1∼10배(용량비), 바람직하게는 0.5∼2배(용량비)이다.

반응생성물의 실릴기의 제거와 실릴기의 제거에 의해 생성되는 화합물(Ⅲ)을 정제하기 위해, 상기 추출용액에 산을 첨가하여 교반하고, 화합물(Ⅲ)과 산과의 염 을 석출하여, 여과분리한다. 사용하는 산은 황산, 염산등의 무기산일 수 있으며, 황산이 바람직한 것이다. 여과분리한 염을 알칼리수용액에서 용해시키고, 유기용매로 추출 및 결정화하여 목적화합물을 얻는다. 용해에 사용하는 알카리용액으로는 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨수용액 등 알칼리 금속탄산염의 수용액, 수산화나트륨등의 알칼리금속 수용액, 암모니아 수용액 등을 사용할 수 있으며, 탄산나트륨 수용액이 바람직한 것이다.

상기 얻어진 화합물(Ⅲ)은 99%ee의 높은 광학순도를 갖는 것으로, 고지혈증, 동맥경화증 등의 예방 및 치료에 유용한 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산염의 합성중간체로서 그대로 사용하는 것이 충분히 가능한 품질을 갖는다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 그러나, 하기 실시예로서 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

또한, 각 광학이성체의 광학순도(%ee)는 고속액체 크로마토그래피(HPLC)로 이하의 조건으로 측정하였다.

컬럼 : CHIRALPAK AD(다이셀 화학 주식회사제)

이동층 : 헥산:에탄올 = 95:5

유속 : 1.0 ml/min.

검출파장 : 254nm

또한, 실시예의 반응 진행정도는 고속액체 크로마토그래피(HPLC)로 다음의 조건으로 측정하였다.

컬럼 : L-Column-ODS (화학품 검사협회 (재) 제)

이동층 : 기울기(gradient) 조건 (0.01 M 초산암모늄 완충액 (PH 5.3) : 아세트니트릴=60:40 으로 분석개시, 40 분후에 10:90)

유속 : 1. OmL/min

검출파장 : 254 nm

참고예 1: 1,3 비스(트리메틸실릴옥시)-1-에톡시부타-1,3-디엔의 제조

1) 3-(트리메틸실릴옥시)부트-2-엔산에틸에스테르의 제조

아세트초산에틸 182.21g (1.4몰) 및 트리에틸아민 169.98 g (1.4몰)를, 테트라히드로퓨란 182 mL 와 헥산 1.6 4 L로 된 혼합용매에 질소 분위기하에서 용해시켰다. 이 용액에 염화트리메틸실란 167.3g (1.54 몰)을 21∼45℃에서 적하하고, 25℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 물 547ml를 첨가하여 반응을 정지시키고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물 273mL로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘 54.7 g로 건조한 후, 여과하였다. 용매를 제거하고, 3-(트리메틸실릴옥시)부트-2-엔산에틸에스테르 301.3g (조수율 106.4%)을 얻었다.

2) 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-에톡시부타-1,3-디엔의 제조

질소 분위기하에서, 디이소프로필아민 28.13g (0.28 몰)를 테트라히드로퓨란 240 mL 에 용해시키고, -20℃로 냉각했다. 이 용액에 농도 2.66몰/L의 n-부틸리튬/n-헥산 용액 100.3mL(O.27 몰)을 적하하고, -30∼-20℃로 30 분간 교반하였다. 이 용액을 -80℃로 냉각하고, - 80℃∼-93℃에서 3-(트리메틸실릴옥시)부트-2-엔산에틸에스테르 45.Og (0.22몰)을 적하하고, -90℃에서 l시간교반한 후, 염화트리메틸실란 31.4 g(0.29몰)을 -100℃에서 적하하고, 3 시간 교반하였다. 용매를 실온, 감압하에서 증류 제거하고, 잔재를 n-헥산 585 mL 에 용해하고, 0∼5 ℃로 1 시간교반한 후, 14시간 정치하여 석출한 불용물을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-에톡시부타-1,3-디엔 농축잔재 59.85g을 얻었다.

실시예1 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-키놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에틸에스테르의 제조

(E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알 25.Og(0.079 몰)을 질소 분위기하에서 테트라히드로퓨란 305.0 g에 용해시켰다. 이 용액에 (S)-(-) -1,l'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 톨루엔에 용해시킨 혼합용액 6.35g (0.0016몰), 이어서, 염화리튬 1.10g(0.026몰) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 6.14g (0.053몰)를 첨가하고, 참고예 1에서 얻어진 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔 농축잔재 51.34g을 적하하고, 27∼30℃로 4시간 교반하였다.

반응 혼합물에 이온교환수 32.5 mL 와 포화 탄산수소나트륨 수용액 32. 5 mL 으로 이루어지는 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 테트라히드로퓨란을 감압하에서 제거하고, 유기층을 초산에틸 675 mL 로 추출했다. 추출액을 이온 교환수 125 mL 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 125mL로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 20g로 건조하고 여과하였다.

여과액을 O℃로 냉각하고, 50 중량% 황산수용액 23.9g (0.118몰)을 적하하고, 0∼5℃로 2시간 교반하였다. 생성된 황산염을 여과분리하고, 초산에틸 25 mL로 2 회 세정했다.

얻어진 황산염을 건조시키지 않은 채 초산에틸 250 mL와 이온교환수 100mL로 된 2층 용매에 분산시키고, 26℃에서 10 중량% 탄산나트륨 수용액 150 mL를 첨가하고 26∼28℃에서 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층에 초산에틸 200 mL를 첨가하고 다시추출하여, 유기층과 함께 포화식염수 125 mL로 세정하고, 무수 황산나트륨 20g로 건조한 후, 여과하였다.

여과액을 전체 질량이 약 70g이 될 때까지 감압하에서 농축하고, 에틸시클로헥산 125 g을 첨가하고 감압하에서 용매 60g을 증류제거하였다. 0∼5℃까지 냉각하 고, 다시 에틸시클로헥산 250g을 첨가하고 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과분리하고, 감압하에서 건조하여 (5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에틸에스테르 30.06g 를 얻었다.

광학 순도 : 99%ee

(E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알에 근거한 수율: 85.2%

융점 : 9O.5∼92.0℃

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz, ppm) δ: 1.0 ∼1.1 (m,2H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.3∼1.4 (m, 2H), 2.3∼2.4(s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.53 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.6∼2.8 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.5∼4.7 (m, 1H), 5.58 (dd, J=5.9 Hz, 16.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=l.5 Hz, 16.1Hz, 1H), 7.1∼7.3 (m, 4H), 7.2∼7.4 (m, 2H), 7.5∼7.7 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H).

염화 리튬 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 첨가 유무가, 반응속도 및 광학 순도에게 주는 효과를 조사하기 위해 다음의 시험을 행하였다.

실시예 2 염화 리튬 및 N, N, N' , N'-테트라 메틸 에틸렌 디아민을 모두 첨가한 실험

(E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알 1.Og (3.15 밀리몰)을, 질소 분위기하에서 테트라히드로퓨란 12 mL에 용해시켰다. 이 용액에, 디클로로메탄 중에서 (S)-(-)-1,l'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭사이드를 반응시키고 용매를 증류제거하여 제조한 광학활성 비나프톨-티탄 착체 분말 42.57 mg (0.0945 밀리몰), 그 다음에, 염화 리튬 40.lmg (0.945 밀리몰) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 292.9 mg (2.52 밀리몰)을 첨가하여, 참고예 1 에서 얻어진 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔 농축잔재 1.73g(6.3밀리몰)를 적하하고, 27-30℃로 교반하였다.

반응개시 후 5 시간경과시, L-Column-ODS에 의한 HPLC 분석으로 반응 종점을 확인하였으며, CHIRALPAK AD로 결정한 광학 순도는 99.9% 이상이었다.

비교예 1 염화 리튬 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 모두 첨가하지 않는 실험

(E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알 1.Og (3.15 밀리몰)을, 질소 분위기하에서 테트라히드로퓨란 12 mL 에 용해시켰다. 이 용액에, 디클로로메탄 중에서 (S)-(-)-1,l'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 반응시키고 용매를 증류제거하여 제조한 광학 활성 비나프톨-티탄 착체 분말 42.57 mg (0.0945 밀리몰)을 첨가하고 참고예 1 에 따라 얻어진 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3 디엔 농축잔재 1.73g (6.3밀리몰)를 적하하고 27-30℃로 교반하였다.

L-Column-ODS에 의한 HPLC 분석으로 반응종점을 확인할 때까지 31시간의 반응시간이 필요하며, CHIRALPAK AD으로 결정한 광학순도는 7.2 %ee 였다.

비교예 2 염화리튬을 첨가하고, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 첨가하지 않는 실험

(E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알 1.Og (3.15 밀리몰)을, 질소 분위기하에서 테트라히드로퓨란 12 mL에 용해시켰다. 이 용액에, 디클로로메탄 중에서 (S)-(-)-1,l'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 반응시키고 용매를 증류제거하여 제조한 광학활성 비나프톨-티탄 착제 분말 42.57mg(0.0945 밀리몰), 그 다음에 염화리튬 40.2mg(0.945 밀리몰)를 첨가하여 참고예 1에서 얻어진 1,3-비스(트리메틸실릴옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔 농축잔재 1.73g(6.3 밀리몰)을 적하하고, 27-30℃로 교반하였다.

L-Column-ODS에 의한 HPLC 분석으로 반응종점이 확인될 때까지 70 시간의 반응시간을 필요로하며, CHIRALPAK AD로 결정한 광학순도는 92.7%ee 였다.

비교예 3 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 첨가하고, 염화리튬을 첨가하지 않는 실험

(E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알 1. Og (3.15 밀리몰)을, 질소 분위기하에서 테트라히드로퓨란 12 mL 에 용해시켰다. 이 용액에, 디클로로메탄 중에서 (S)-(-)-1,l'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소 프로폭시드를 반응시키고 용매를 증류제거하여 제조한 광학활성 비나프톨-티탄 착체 분말을 42.57mg (0.0945 밀리몰), 그 다음에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 292. 92mg (2.52 밀리몰)을 첨가하여 참고예 1 에 따라 얻어진 1,3-비스(트리메틸실릴 옥시)-1-알콕시부타-1,3-디엔 농축잔재 1.73g(6.3 밀리몰)을 적하하고, 27-30℃로 교반하였다.

L-Column-ODS 에 의한 HPLC 분석으로 반응시간 94시간이 될때까지 반응종점을 확인하지 못하였으며, CHIRALPAK AD로 결정된 광학 순도는 94.3%ee였다.

본 발명에 의하면, 99%ee 이상의 높은 광학순도를 갖는 광학활성 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에스테르를 90% 이상의 고수율로 얻을 수 있어, 고지혈증, 동맥경화증 등의 예방 및 치료에 유용한 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔산염의 합성중간체로서 충분히 사용할 수 있음으로 공업적으로 유용하다.

Claims

1,1'-비-2-나프톨과 티탄테트라이소프로폭시드를 반응시켜 얻어지는 광학활성 비나프톨-티탄 착체, 금속염 및 아민의 존재하에서, 하기 식(Ⅰ)

로 표시되는 (E)-3-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-엔-1-알을 반응시키고 이에 따라 얻어진 반응생성물을 탈실릴화함을 특징으로 하는 하기 식(Ⅲ)

[식중, R은 상기와 같은 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 광학활성 (E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-엔산에스테르의 제조방법.

제 1항에 있어서, 상기 금속염은 염화리튬, 브롬화리튬, 초산리튬, 수산화리튬, 붕산리튬, 인산리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화알루미늄 또는 염화동임을 특징으로 하는 제조방법.

제 1항에 있어서, 상기 아민은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린임을 특징으로 하는 제조방법.

제 1항에 있어서, 상기 금속염은 염화리튬이며, 상기 아민은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민임을 특징으로 하는 제조방법.