PL176503B1 - Pochodne beta-fenyloizoseryny oraz sposób stereoselektywnego ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne beta-fenyloizoseryny oraz sposób stereoselektywnego ich wytwarzania

Info

Publication number
PL176503B1
PL176503B1 PL93308240A PL30824093A PL176503B1 PL 176503 B1 PL176503 B1 PL 176503B1 PL 93308240 A PL93308240 A PL 93308240A PL 30824093 A PL30824093 A PL 30824093A PL 176503 B1 PL176503 B1 PL 176503B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amide
general formula
lithium
formula
phenyl radical
Prior art date
Application number
PL93308240A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308240A1 (en
Inventor
Jean-Nöel Denis
Andrew Greene
Alice Kanazawa
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of PL308240A1 publication Critical patent/PL308240A1/xx
Publication of PL176503B1 publication Critical patent/PL176503B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C27/00Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds
    • C07C27/20Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds by oxo-reaction
    • C07C27/22Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds by oxo-reaction with the use of catalysts which are specific for this process
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids
    • C07C271/08Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Sposób stereoselektywnego wytwarzania pochodnej ß-fenyloizoseryny o ogólnym wzorze (I); (I) ewentualnie w postaci soli lub estru, w którym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy albo grupe R1 O gdzie R 1 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu pro- stym lub rozgalezionym zawierajacym od 1 do 8 atomów wegla, G 1 oznacza grupe -CH2 -Ph, gdzie Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami jednakowymi lub róznymi, wybranymi sposród atomów chlorowca, rodników alkilowych zawierajacych od 1 do 4 atomów wegla i grup alkoksylowych zawierajacych od 1 do 4 atomów wegla, znamienny tym, ze N-karbonyloaryloiminao ogólnym wzorze (II),.... PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu stereoselektywnego wytwarzania pochodnej β-fenyloizoseryny o ogólnym wzorze (I):
(I) ewentualnie w postaci soli lub estru, w którym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy albo grupę RjO gdzie Rj oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym od 1 do 8 atomów węgla, Gj oznacza grupę -CH2-Ph, gdzie Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych zawieraj ących od 1do 4 atomów węgla i grup alkoksylowych zawieraj ących od 1do 4 atomów węgla.
Szczególnie korzystne sąprodukty o ogólnym wzorze (I), w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy lub grupę Ill-rz.-buti^l^^s^l^ow^ta Gj oznacza rodnik benzylowy lub p-metoksybenzylowy.
Produkty o ogólnym wzorze (I) a szczególnie te, w których Gj oznacza -CH2-Ph, będące produktami nowymi i stanowiącymi również przedmiot niniejszego wynalazku, są szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu taksolu lub środka o nazwie Taxotere i ich analogów przez kondensację z pochodną bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III, w których funkcyjne grupy hydroksylowe odpowiednio się zabezpiecza przez działanie w warunkach opisanych np. w europejskich opisach patentowych eP 0 336840 lub EP 0 336841.
Znane jest wytwarzanie analogów produktu o ogólnym wzorze (I) z kwasu β-fenyloglicydowego w warunkach opisanych np. europejskim opisie patentowym EP 0 414610.
Obecnie znaleziono, że produkty o ogólnym wzorze (I) można otrzymać bezpośrednio z bardzo dobrąenancjo- i diastereoselektywnością dzięki zrealizowaniu sposobu wymagającego wykonania znacznie mniejszej liczby etapów niż w sposobach znanych poprzednio.
Według niniejszego wynalazku produkty o ogólnym wzorze (I) można otrzymać, działając N-karbonyloaryloirmnąo ogólnym wzorze (II):
Ar-CH=N-CO-R (II) w którym Ar i R są określone jak podano wyżej, na optycznie czynny, zabezpieczony amid kwasu hydroksyoctowego przeprowadzony w anion pod wpływem amidku metalu alkalicznego wybranego spośród bis(trójmetylosililo)amidku sodu, bis(trójmetylosililo)amidku litu, bis(trójmetylosililo)amidku potasu, dwuizopropyloamidku litu, dwuetyloamidku litu, dwucykloheksyloamidku litu, (CH3)3SiN(R')Li, gdzie R' oznacza alkil, cykloalkil, aryl lub III-rz.-butylolit, o wzorze III
w którym G, posiada wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze poniżej 0°C, po czym uzyskany w reakcji związek o wzorze IV
176 503
w którym R, Ar i G, posiadają wyżej podane znaczenia hydrolizuje się i wyodrębnia otrzymany produkt o wzorze (I).
Część amidowa związków o wzorze (III) i (IV) oznacza resztę L-(+)-2,10-kamforosultamu o wzorze: (V)
Sposób według wynalazku realizuje się, ogólnie rzecz biorąc, przez działanie N-karbonyloaryloiminy o ogólnym wzorze (II), ewentualnie wytworzonej in situ, na amid kwasu hydroksyoctowego zabezpieczonego, wstępnie przeprowadzony w anion. Anionizacja zachodzi zwykle pod wpływe amidku metalu alkalicznego. Wśród odpowiednich amidków można wymienić bis(trójmetylosililo)amidek sodu (NHMDS), litu (LHMDS) lub potasu (KHMDS), dwuizopropyloamidek litu (LDA), dwuetyloamidek litu (LDEA), dwucykloheksyloamidek litu (LDcHa), (CH3)3SiN(R')Li(R'=alkil, cykloalkil, aryl) i III-rz.-BuLi. Szczególnie korzystnyjest bis(trójmetylosililo)amidek litu, który pozwala uzyskać wysokąwydajność i doskonałą stereoselektywność.
Anionizacja zachodzi zwykle w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, w szczególności tetrahydrofuranie w temperaturze poniżej 0°C, a korzystnie zbliżonej do temperatury -78°C.
Produkt o ogólnym wzorze (II) poddaje się reakcji z produktem o ogólnym wzorze (III), wstępnie przeprowadzonym w anion zwykle w tym samym rozpuszczalniku i w tej samej temperaturze.
Produkt o ogólnym wzorze (IV) poddaje się hydrolizie z uzyskaniem produktu o ogólnym wzorze (I) przy użyciu zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek sodu, potasu lub litu w środowisku wodnym lub wodno-organicznym. Szczególnie korzystne jest użycie mieszaniny tetrahydrofuran-woda w obecności wody utlenionej. Temperatura reakcji wynosi zwykle od -10 do 20°C, a korzystnie zbliżona jest do 0°C.
N-karbonyloaryloiminę o ogólnym wzorze (II) można otrzymać przez działanie halogenku benzoilu ewentualnie podstawionego lub reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze,
Ri-O-CO-X C/II w którym R! jest określony jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca korzystnie fluor, chlor lub resztę -O-Rj lub -O-CO-ORb na produkt o ogólnym wzorze:
Ar-CH=N-Z ((/II) w którym Ar jest określony jak poprzednio, a ż oznacza grupę reaktywną, taką jak grupa trójalkilosililowa a w szczególności trójmetylosililowa.
176 503
Zazwyczaj działanie halogenku benzoilu, ewentualnie podstawionego, lub produktu o ogólnym wzorze (VI) na produkt o ogólnym wzorze (VII) zachodzi przy ogrzewaniu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ester w szczególności octan etylu, węglowodór alifatyczny chlorowany jak dwuchlorometan albo chloroform lub węglowodór aromatyczny jak toluen lub benzen.
Iminę o ogólnym wzorze (VII) można otrzymać znanymi metodami z aldehydu o ogólnym wzorze:
Ar - CHO (VIII) w którym Ar jest określony jak poprzednio. Np. produkt o ogólnym wzorze (VII), w którym Z oznacza grupę trójmetylosililową można otrzymać według D.J.Harta i in. J.Org.Chem. 8, 289 (1983), działając bis(trójmetylosililo)amidkiem litu (LHMDS), ewentualnie wytworzonym in situ w reakcji butylolitu z bis(trójmetylosililoaminą), na odpowiedni aldehyd o ogólnym wzorze (VIII).
N-karbonyloaryloiminę o ogólnym wzorze (II) można również wytworzyć in situ przez działanie silnej zasady, takiej jak amidek, w szczególności bis(trójmetylosililo)amidek litu, na tioeter o ogólnym wzorze:
s—Cg H5
Ar
H-CO-R (IX) w którym Ar i R są określone jak poprzednio.
Optycznie czynny amid o ogólnym wzorze (III) można otrzymać, działając czynną pochodną takąjak halogenek lub bezwodnik kwasu hydroksyoctowego o ogólnym wzorze:
G1-O-CH2-COOH (X) w którym G1 posiada wyżej podane znaczenie, na odpowiednią zasadę chiralną, ewentualnie przeprowadzoną w anion.
Produkt o ogólnym wzorze (I) znajduje zastosowanie do wytworzenia terapeutycznie czynnych pochodnych taksanu o ogólnym wzorze:
w którym Ar i R są określone jak poprzednio, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową.
Niniejszy wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Przykład 1.Do jednoszyjnej kolby o objętości 10 cm3 z mieszadłem magnetycznym wprowadza się w atmosferze argonu 287 mg (0,79 mmola) L-N-(benzyloksyacetylo)-2,10-kamforosultamu i 3 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Roztwór chłodzi się do -78°C, po czym wkrapla się 0,8 cm3 (0,8 mmola) 1M roztworu bis(trójmetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie. Prowadzi się reakcję w ciągu 1 godziny w temperaturze -78°C, dodaje się roztwór 248 mg (1,21 mmola) N-III-rz.-butoksykarbonylobenzyloiminy w 1,7 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 15 minutach reakcji w temperaturze -78°C hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną, dodając
176 503 nasycony wodny roztwór chlorku amonu, po czym ekstrahuje się 2 razy dwuchlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników od zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość (578 mg), którą oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu (85-15 objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 66% 294 mg (0,52 mmola) syn-L-(+)-N-[2-benzyloksy-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylopropio-nylo]-2,10-kamforosultamu o następującej charakterystyce:
Temperatura topnienia: 79°C a następnie 130°C (dwuchlorometan-heksan).
Skręcalność: [a]25D = 53° (c = 0,98; chloroform).
Widmo w podczerwieni (film) charakterystyczne główne pasma absorpcji: 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1460, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 i 700 cm-’.
Widmo protonowego NMR (300 MHz; CDCl3; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 0,99 (s, 3H); 1,1-1,6 (m,2H); 1,28 (s, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,83-2,25 (m, 5H); 3,51 (ABq, JAB = 13,7, A-B = 21,4, 2H); 3,94-4,03 (m, 1H); 4,36 (ABq, JAB = 11,4, A-B = 120, 2H); 4,86 (s szeroki, 1H); 5,33 (d, J = 9,8, 1H); 5,60 (d, J = 9,8,1H); 6,9-7,05 (m, 2H); 7,14-7,4 (m, 8H).
Widmo NMR dla 13C (75,47 MHz; CDCl3): 19,97 (CH3); 20,64 (CH3); 26,59 (CH2); 28,24 (CH3); 32,81 (CH2); 37,53 (CH2); 44,49 (CH); 47,92 (C); 48,89 (C); 53,11 (CH2); 55,70 (CH); 65,07 (CH); 72,47 (CH2); 79,32 (C); 81,29 (CH); 126,78 (CH); 127,17 (CH); 127,65 (CH); 127,84 (CH); 128,09 (CH); 136,72 (C); 139,54 (C); 154,95 (C); 169,90 (C).
Do jednoszyjnej kolby o objętości 10 cm3 z mieszadłem magnetycznym wprowadza się w atmosferze argonu 66 mg (0,116 mmola) produktu otrzymanego uprzednio 1 cm3 mieszaniny tetrahydrofuran-woda (4-1 objętościowo). Całość chłodzi się do temperatury 0°C, po czym dodaje się 95 pl (0,93 mmola) 30% (objętościowo) wody utlenionej i 20 mg (0,48 mmola) uwodnionego wodorotlenku litu (LiOH, H^O). Pozostawia się do przereagowania w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym miesza się przez 15 godzin w temperaturze 20°C. Dodaje się wtedy roztwór 117 mg (0,93 mmola) siarczynu sodu w 0,7 cm3 wody. Po odparowaniu tetrahydrofuranu dodaje się wodę, po czym otrzymany zasadowy roztwór wodny ekstrahuje się 3 razy dwuchlorometanem. Zasadową fazę wodną zakwasza się do pH - 1 -2, dodając 2M wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje się 6 razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy się na bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się z wydajnością 70% 30 mg (0,081 mmola) kwasu (2R,3S)-2-benzyloksy-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylopropionowego o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (film) charakterystyczne pasma absorpcji: 3700-2300, 3540, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 2925, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390, 1370, 1250, 1165, 1110,1020, 860, 740 i 695 cm-’.
Widmo protonowego NMR (200 MHz; CDCl3; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 1,42 (s, 9H); 4,20 (s szeroki, 1H); 4,52 (ABq, jAb = 11,6, A-B = 65,2H); 5,30 (d zniekształcony, J = 9,9,1H); 5,78 (d zniekształcony, J = 9,4, 1h); 6,2 (s szeroki, 1H); 7,0-7,06 (m, 2H); 7,06-7,44 (m, 8H).
Widmo NMR dla 13C (50,3 MHz; CDCR: 28,24 (CH3); 55,67 (CH); 72,90 (CH2); 79,84 (CH); 80,49 (C); 126,60 (CH); 127,50 (CH); 127,95 (CH); 128,30 (CH); 136,40 (C); 139,36 (C); 155,66 (C); 173,08 (C).
Analiza elementarna (C21H2 O N):
Obliczono C% 67,91, H%6,78, N%3,77
Znaleziono 67,67, 6,68, 3,87
N-(III-rz.-butoksykarbonylo)benzyloiminę można otrzymać w następujący sposób:
Do jednoszyjnej kolby o objętości 100 cm3 z mieszadłem magnetycznym wprowadza się w atmosferze argonu 20 cm3 (95 mmola) świeżo destylowanej bis(trójmetylosililo)aminy, po czym
176 503 oziębia się do 0°C. Następnie wkrapla się 34 cm3 (85 mmoli) 2,5 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Pozwala się na podniesienie temperatury do około 20°C, po czym pozostawia się do przereagowania przez 10 minut. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C dodaje się 8,63 cm3 (85 mmoli) świeżo destylowanego benzaldehydu i pozostawia do przereagowania przez 3 godziny 30 minut w temperaturze 0°C. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 92% 13,8 g (78 mmoli) N-(trój-metylosililo)benzyloiminy o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (film) główne charakterystyczne pasma absorpcji: 3050, 3020, 2950,2900,2800,2700,1650,1600,1580,1450,1300, 1160, 1070,1020,970,860,
840, 750 i 690 cm'1.
Widmo protonowego NMR (200 MHz; CDG3; 0,3 (s, 9H); 7,42-7,56 (m, 3H); 7,77-7,90 (m, 2H); 9,02 (s, 1H).
Do jednoszyjnej kolby o objętości 100 cm3 z mieszadłem magnetycznym wprowadza się w atmosferze argonu 2,92 g (16,5 mmola) iminy otrzymanej uprzednio, a następnie 50 cm3 bezwodnego chloroformu. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkrapla się 6,93 g (31,8 mmola) czystego dwuwęglanu dwu-III-rz.butylu i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Po usunięciu chloroformu pod zmniej szonym ciśnieniem pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem (1,3 Pa) w temperaturze 103-105°C. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 56% 1,91 g (9,3 mmola) N-(III-rz.-butoksykarbonylo)benzyloiminy o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (film): 305,, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm4.
Widmo protonowego NMR (200 MHz; CDG3; 1,61 (s, 9H); 7,44-7,60 (m, 3H); 7,9-8,0 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
L-N-(benzyloksyacetylo)-2,10-kamforosultam można wytworzyć w następujący sposób:
Do jednoszyjnej kolby o objętości 10 cm3 z mieszadłem genetycznym wprowadza się w atmosferze argonu 181 mg (0,84 mmola) L-(+)-10,2-bomanosultamu rozpuszczonego w 2 cm3 bezwodnego toluenu. Po oziębieniu do temperatury 0°C dodaje się 50 mg (1,25 mmola) 60% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym. Pozostawia się do przereagowania przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodaje się 0,17 cm3 (1,08 mmola) chlorku benzyloksyacetylu. Pozwala się na podniesienie temperatury do 20°C i pozostawia do przereagowania w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dwuchlorometanem, po czym powoli dodaje się wodę. Fazę organiczną, oddzieloną przez dekantację, przemywa się wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 511 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym. Stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu (80-20 objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 97% 294 mg (0,81 mmola) L-N-(benzyloksyacetylo)-2,10-kamforosultamu o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (filmu), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 2980, 2970, 1710, 1460,1420,1^^^, 1340, 1270, 1245, 12^‘5, 1170,1140,1115,1065,1040,1030,985,950, 870, 800, 780, 750 i 700 cm-1
Widmo protonowego NMR (200 MHz; CDCl,): 0,96 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H);
1,6-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,4-4,7 (m, 4H); 7,1-7,5 (m, 5H).
Przykład 2. Do jednoszyjnej kolby o objętości 5 cm3 z mieszadłem magnetycznym wprowadza się w atmosferze argonu 42 mg (0,115 mmola) L-N-(benzyloksyacetylo)-2,10-kamforosultamu i 0,4 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Po ochłodzeniu do -78°C dodaje się 115 pl (0,115 mmola) 1M roztworu bis(trójmetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie. Pozostawia się do przereagowania na 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym dodaje się 72 mg (0,23 mmola) N-III-rz.-butoksykarbonylo-a-fenylotiobenzyloaminy i 230 pl (0,23 mmola) 1M roztworu bis(trójmetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie. Pozostawia się do przereagowania na 1 godzinę 30 minut w temperaturze -78°C, po czym mieszaninę reakcyjnąhydrolizuje się nasyconym
176 503 wodnym roztworem chlorku amonu. Pozwala się na podniesienie temperatury do 20°C i ekstrahuje się 3 razy eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy się na bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość (114 mg) oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu (85-15 objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 54% 35 mg (0,062 mmola) syn-L-(+')-N-(2-benzyloksy-3-III-r/..-butoksykarbonyloamino-3-fenylopropionylo)-2,10-kamforosultamu i identycznej charakterystyce jak produkt otrzymany w przykładzie 1.

Claims (13)

1. Sposób stereoselektywnego wytwarzania pochodnej β-fenyloizoseryny o ogólnym wzorze (I);
ewentualnie w postaci soli lub estru, w którym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy albo grupę RjO gdzie R oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym łub rozgałęzionym zawierającym od 1 do 8 atomów węgla, G, oznacza grupę -CH2-Ph, gdzie Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych zawierających od 1do 4 atomów węgla i grup alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że N-karbonyloaryloiminą o ogólnym wzorze (II),
Ar-CH=N-CO-R w którym Ar i R są określone jak podano wyżej, działa się na optycznie czynny, zabezpieczony amid kwasu hydroksyoctowego przeprowadzony w anion pod wpływem amidku metalu alkalicznego wybranego spośród bis(trójmetylosililo)amidku sodu, bis(trójmetylosililo)amidku lutu, bis(trójmetylosililo)amidku potasu, dwuizopropyloamidku litu, dwuetyloamidku litu, dwucykloheksyloamidku litu, (C^^SiN^Li, gdzie R' oznacza alkil, cykloalkil, aryl lub III-rz.-butylolit, o wzorze III w którym G, posiada wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze poniżej 0°C, po czym uzyskany w reakcji związek o wzorze IV w którym R, Ar i G t posiadająwyżej podane znaczenia hydrolizuje się i wyodrębnia otrzymany produkt.
176 503
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako amidek metalu alkalicznego stosuje się bis(trójmetylosililo)amidek litu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że anionizację przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze poniżej -30°C.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów takich jak tetrahydrofuran.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że działa się w temperaturze -78°C.
6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że działanie N-karbonyloaryloiminą ewentualnie wytworzoną in situ na anion optycznie czynnego zabezpieczonego amidu kwasu hydroksyoctowego przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze poniżej 0°C.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w temperaturze -78°C.
9. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że hydroliza produktu kondensacji o ogólnym wzorze (IV) w którym R, Ar, G( są określone jak podano w zastrz. 1, zachodzi pod wpływem zasady mineralnej w środowisku wodnym lub wodno-organicznym.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że działa się ponadto w obecności wody utlenionej.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że działa się w temperaturze od -10 do 0°C.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się wodorotlenek litu.
13. Pochodne β-fenyloizoseryny o ogólnym wzorze (I),:
w którym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy albo grupę R1O gdzie R1 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym od 1 do 8 atomów węgla, G1 oznacza grupę -CH2-Ph, gdzie Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla i grup alkoksylowych zawierających od 1 do atomów węgla.
PL93308240A 1992-10-05 1993-10-04 Pochodne beta-fenyloizoseryny oraz sposób stereoselektywnego ich wytwarzania PL176503B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211740A FR2696454B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
PCT/FR1993/000966 WO1994007847A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 PROCEDE DE PREPARATION STEREOSELECTIVE D'UN DERIVE DE LA β-PHENYLISOSERINE ET SON UTILISATION POUR LA PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308240A1 PL308240A1 (en) 1995-07-24
PL176503B1 true PL176503B1 (pl) 1999-06-30

Family

ID=9434118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93319867A PL173791B1 (pl) 1992-10-05 1993-10-04 Sposób wytwarzania pochodnych taksanu
PL93308240A PL176503B1 (pl) 1992-10-05 1993-10-04 Pochodne beta-fenyloizoseryny oraz sposób stereoselektywnego ich wytwarzania

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93319867A PL173791B1 (pl) 1992-10-05 1993-10-04 Sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5726346A (pl)
EP (1) EP0663901B1 (pl)
JP (1) JPH08502051A (pl)
KR (1) KR100290664B1 (pl)
AT (1) ATE150451T1 (pl)
AU (1) AU682011B2 (pl)
CA (1) CA2146374A1 (pl)
CZ (1) CZ283290B6 (pl)
DE (1) DE69309086T2 (pl)
DK (1) DK0663901T3 (pl)
ES (1) ES2099479T3 (pl)
FI (1) FI951589A0 (pl)
FR (1) FR2696454B1 (pl)
GR (1) GR3022872T3 (pl)
HU (1) HUT73171A (pl)
MX (1) MX9305765A (pl)
NZ (1) NZ256444A (pl)
PL (2) PL173791B1 (pl)
RU (1) RU2109010C1 (pl)
SK (1) SK280576B6 (pl)
TW (1) TW436476B (pl)
WO (1) WO1994007847A1 (pl)
ZA (1) ZA937317B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
WO2010024762A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Organoclick Aktiebolag PREPARATION OF β-PHENYL-ISOSERINE DERIVATIVES
WO2010062239A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Cordova Armando A catalytic asymmetric method for the preparation of the paclitaxel (taxol) c-13 side-chain derivatives and its use in the preparation of taxane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
IL95436A (en) * 1989-08-23 1996-07-23 Centre Nat Rech Scient Process for preparing the history of phenylisosarine
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2662441B1 (fr) * 1990-05-22 1992-10-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NZ256444A (en) 1996-06-25
TW436476B (en) 2001-05-28
CA2146374A1 (fr) 1994-04-14
ATE150451T1 (de) 1997-04-15
DE69309086D1 (de) 1997-04-24
SK280576B6 (sk) 2000-04-10
EP0663901A1 (fr) 1995-07-26
FI951589A (fi) 1995-04-04
HUT73171A (en) 1996-06-28
RU2109010C1 (ru) 1998-04-20
FR2696454A1 (fr) 1994-04-08
CZ283290B6 (cs) 1998-02-18
HU9500966D0 (en) 1995-06-28
KR950703499A (ko) 1995-09-20
AU682011B2 (en) 1997-09-18
CZ84095A3 (en) 1995-09-13
KR100290664B1 (ko) 2001-09-17
DK0663901T3 (da) 1997-04-14
PL308240A1 (en) 1995-07-24
GR3022872T3 (en) 1997-06-30
RU95111377A (ru) 1996-12-27
FI951589A0 (fi) 1995-04-04
WO1994007847A1 (fr) 1994-04-14
ZA937317B (en) 1994-04-22
SK43795A3 (en) 1995-09-13
DE69309086T2 (de) 1997-09-25
FR2696454B1 (fr) 1994-11-25
US6114550A (en) 2000-09-05
ES2099479T3 (es) 1997-05-16
PL173791B1 (pl) 1998-04-30
MX9305765A (es) 1994-05-31
EP0663901B1 (fr) 1997-03-19
US5726346A (en) 1998-03-10
AU5114993A (en) 1994-04-26
JPH08502051A (ja) 1996-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5292921A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
US5290957A (en) Process for the stereoselective preparation of phenylisoserine derivatives used in making taxols
NO179281B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III
US5648484A (en) Catalytic enantioselective synthesis of a spriofused azetidinone
KR100919941B1 (ko) 광학활성 옥소헵텐산 에스테르의 제조방법
PL176503B1 (pl) Pochodne beta-fenyloizoseryny oraz sposób stereoselektywnego ich wytwarzania
CA2286013C (en) Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
HUT73972A (en) Method for preparing an oxazolidinecarboxylic acid useful for preparing therapeutically active taxoids
KR100330317B1 (ko) 1,3-옥사졸리딘 5-카르복실산의 제조방법
JPS63170357A (ja) キラルなアゼチジノンの製造方法
US5254697A (en) Process for the preparation of haloalkyllactones
EP0146900A2 (en) Process for producing azetidinones
JP3740783B2 (ja) 4−(2−アルケニル)−2,5−オキサゾリジンジオン類の製造法
JPS63135393A (ja) アルキルシリルシアニドの製造方法
JPH0533954B2 (pl)
JPS59148756A (ja) 3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸の製造方法
JPH0158195B2 (pl)
JPS62209037A (ja) α−ヒドロキシケトン誘導体の製造法
JPH11279154A (ja) α、α’−ジアミノアルコール誘導体の製造法
JPH057393B2 (pl)
JPH11158146A (ja) ヒドロキシピペリジン誘導体及びその製造方法