JPH08502051A - β−フェニルイソセリン誘導体の立体選択的な製造方法、及びタキサン誘導体類の製造へのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（II）のＮ−カルボニルベンジルイミンを、式（III）の保護されているヒドロキシ酢酸の光学活性アミドに作用させ、次いで得られる生成物を加水分解することによる、式（Ｉ）のβ−フェニルイソセリン誘導体の立体選択的な製造方法。式（Ｉ）、（II）又は（III）において、Ｒは場合によって置換されるフェニル基又はＲ₁−Ｏであり、Ａｒは場合によって置換されるアリール基であり、そしてＧ₁はヒドロキシの機能を保護する基である。式（Ｉ）の生成物は明らかな抗腫瘍作用を持つタキソール（taxol）及びタキソテル（Taxotere）の製造に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】β−フェニルイソセリン誘導体の立体選択的な製造方法、及びタキサン誘導体類 の製造へのその使用 本発明は一般式： 式中、 Ａｒはアルール基、 Ｒは、場合によっては、ハロゲン原子、１から４個の炭素原子を含むアルキル 基及び１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基から選ばれる１個以上の同種の もしくは異種の原子又は基で置換される、フェニル基又はα−もしくはβ−ナフ チル基、あるいはＲ₁−Ｏで表される基： 式中、Ｒ₁は シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は、場合によって は、１から４個の炭素原子を含む１個以上のアルキル基で置換することができる という条件で、 −１から８個の炭素原子を含む、分枝鎖のない、もしくは分枝鎖をもつアルキ ル基、２から８個の炭素原子を含むアルケニル基、３から８個の炭素原子を含む アルキニル基、３から６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４から６個の炭 素原子を含むシクロアルケニル基又は７から１１個の炭素原子を含むビシクロア ルキル基を表し、 これらの基は、場合によってはハロゲン原子及びヒドロキシル基、１から４個の 炭素原子を含むアルキルオキシ基、各々のアルキル部分が１から４個の炭素原子 を含むジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニ ル基（場合によっては、４位が１から４個の炭素原子を含むアルキル基又はその アルキル部分が１から４個の炭素原子を含むフェニルアルキル基で置換される） 、３から６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４から６個の炭素原子を含む シクロアルケニル基、フェニル、シアノもしくはカルボキシル基又はそのアルキ ル部分が１から４個の炭素原子を含むアルキルオキシカルボニル基、 −又は、場合によっては、ハロゲン原子及び１から４個の炭素原子を含むアル キル基又は１から４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基から選ばれる、１個以 上の原子又は基で置換されるフェニル基、 −又は、場合によっては１から４個の炭素原子を含む１個以上のアルキル基で 置換される、飽和もしくは不飽和の４員もしくは６員の窒素含有複素環基 を表し、そして Ｇ₁はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２，２， ２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル 及びβ−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、そのアルキル基が１から４個 の炭素原子を含むトリアルキルシリル基、又は−ＣＨ₂−Ｐｈ（式中Ｐｈは、場 合によってはハロゲン原子、１から４個の炭素原子を含むアルキル基及び１から ４個の炭素原子を含むアルコキシ基から選ばれる１個以上の同種のもしくは異種 の原子又 は基で置換されるフェニル基を表す）、から選ばれる、ヒドロキシル機能を保護 する基を表す、 のβ−フェニルイソセリン誘導体の、立体選択的な製造方法に関する。 Ａｒは、好適には、アルキル基及び他の基のアルキル部分は１から４個の原子 を含み、アルケニル及びアルキニル基は３から８個の炭素原子を含み、そしてア リール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であるという条件で、場合 によっては、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）原子及びアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ 、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカ プト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニ ルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコ キシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及び トリフルオロメチル基から選ばれる１個以上の原子又は基で置換されるフェニル 又はα−もしくはβ−ナフチル基を表す。 より具体的にはＡｒは、場合によってはハロゲン原子及びアルキル、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個以上の同種のもしく は異種の原子又は基で置換されるフェニル基を表す。 更に具体的には、Ａｒは、場合によっては塩素もしくはフッ素原子で置換され るか、又はアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ （ジメチルアミノ）、アシルアミノ （アセチルアミノ）又はアルコキシカルボ ニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ） 基で置換されるフェニル基を表す。 更に特に重要なものは、式中、Ａｒがフェニル基を表し、Ｒがフェニル又はte rt-ブトキシ基を表し、そしてＧ₁がベンジル又はｐ−メトキシ、ベンジル基を表 す、一般式（Ｉ）の生成物である。 一般式（Ｉ）の生成物、及び特にそのＧ₁が−ＣＨ₂−Ｐｈを表し、本発明のも う１つの主題を構成する新規の生成物である物質は、例えば欧州特許第０，３３ ６，８４０号又は同第０，３３６，８４１号明細書に記載の条件下で反応させる ことにより、その中でヒドロキシル機能が適切に保護されるバッカチン（baccat in）III又は１０−デアセチルバッカチン（10-deacetylbaccatin）III誘導体と の縮合により、タキソール（taxol）もしくはタキソテル（Taxotere）及びそれ らの類似体を製造するのに特に有用である。 例えば欧州特許第０，４１４，６１０号明細書に記載の条件下で反応させるこ とにより，β−フェニルグリシド酸から一般式（Ｉ）の生成物の類似体を製造す ることは既知である。 今日、既知の方法によるよりもはるかに少ない工程を要する方法を実施するこ とにより、非常に良好なエナンチオ選択性及びジアステレオ選択性を持って、一 般式（Ｉ）の生成物が直接的に得られることが見出された。 本発明によると、一般式（Ｉ）の生成物は、式中、Ａｒ及びＲは前記に定義さ れた一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＯ−Ｒ （II） のＮ−カルボニルアリールイミンを、 一般式： に活性な有機塩基の残基を表す）の、保護されているヒドロキシ酢酸の光学活性 アミドの陰イオンに作用させ、次いでそれにより得られる一般式： る）の生成物を加水分解することにより得ることができる。 のＬ（＋）−２，１０−カンファースルタム残基を表す、一般式（III）のアミ ドを使用することは特に有益である。 本発明による方法は概括的に、場合によっては現場（インサイチュー）で製造 される一般式（II）のＮ−カルボニルアリールイミンを、保護さ れているヒドロキシ酢酸の、前以て陰イオン化されたアミドと反応させることに より実施される。この陰イオン化は通常アルカリ金属アミドにより実施される。 適切なアミドの中で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮＨＭＤＳ ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はカリウムビス （トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ ＬＤＡ）、リチウムヂエチルアミド（ＬＤＥＡ）、リチウムジシクロヘキシルア ミド（ＬＤＣＨＡ）、（ＣＨ₃）₃ＳｉＮ（Ｒ’）Ｌｉ（Ｒ’＝アルキル、シクロ アルキル、アリール）及びｔＢｕＬｉを挙げることができる。特に重要なものは 、高収率及び優れた立体選択性を得ることを可能にするリチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドである。 通常、前記陰イオン化は、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル等の不 活性有機溶媒中で、０℃未満の温度で、そして好適には−７８℃の付近で実施さ れる。 一般式（II）の生成物の、一般式（III）の、前以て陰イオン化された生成物 に対する反応は、通常、同様な溶媒中で、同様な温度下で実施される。 一般式（IV）の生成物は、水性もしくは水性−有機媒質中で水酸化ナトリウム 、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムのような無機塩基により加水分解され て一般式（Ｉ）の生成物を生成する。過酸化水素の存在下でテトラヒドロフラン ／水の混合液中で反応させることが特に便利である。反応温度は通常−１０℃と ２０℃の間で、そして好適には０℃の付近である。 式中、Ａｒは前記で定義されたものであり、Ｒがｔ−ブトキシ基を表 す、一般式（II）のＮ−カルボニルアリールイミンは本発明のもう１つの主題を 構成する新規の生成物である。 一般式（II）のＮ−カルボニルアリールイミンは、場合によっては置換基を持 つハロゲン化ベンゾイル又は一般式： Ｒ₁−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （VI） 式中、Ｒ₁は前記に定義され、そしてＸはハロゲン（フッ素、塩素）原子又は −Ｏ−Ｒ₁又は−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ₁の残基を表す の反応性の誘導体を、一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ （VII） 式中、Ａｒは前記に定義されたものであり、そしてＺは例えばトリメチルシリ ル基のようなトリアルキルシリル基等の反応基を表す の生成物に対して作用させることにより得ることができる。 概括的に、場合によっては置換基を持つハロゲン化ベンゾイル又は一般式（VI ）の生成物の、一般式（VII）の生成物への反応は、例えば、酢酸エチルのよう なエステル又はジクロロメタンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化脂肪族 炭化水素又はトルエンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水素等の有機溶媒中 で加熱することにより実施される。 一般式（VII）のイミンは、既知の方法により、一般式： Ａｒ−ＣＨＯ （VIII） （式中Ａｒは前記に定義されている）のアルデヒドから得ることができる。例え ば、式中、Ｚがトリメチルシリル基を表す、一般式（VII）の生成物はD.J.Hart 等によるJ.Org.Chem.,48,289（1983）によると、場合によってはビス（トリメチ ルシリルアミン）にブチルリチウムを作用させることにより原位置で製造される 、リチウムビス（トリメチルジシリル）アミ ド（ＬＨＭＤＳ）を、一般式（VIII）の、対応するアルデヒドに作用させること により得ることができる。 一般式（II）のＮ−カルボニルアリールイミンは又、例えばリチウムビス（ト リメチルシリル）アミドのようなアミド等の強塩基を、式中、Ａｒ及びＲは前記 に定義されている一般式： のチオエーテルに作用させることにより原位置で製造することもできる。 一般式（III）の光学的に活性なアミドは、光学的に陰イオン化された、対応 するキラル塩基に、ハロゲン化物又は無水物のような、一般式： Ｇ₁−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ （Ｘ） （式中、Ｇ₁は前記で定義されている）の保護されているヒドロキシ酢酸の活性 化誘導体を作用させることにより得ることができる。 一般式（Ｉ）の生成物は、一般式（Ｉ）の生成物をバッカチンIIIもしくは一 般式： 式中、Ｇ₂は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルもしくはトリアルキ ルシリル基のようなヒドロキシルの機能を保護する基を表し、 そしてＲ’₄はアセチル基もしくは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル 基のようなヒドロキシル機能を保護する基を表す の１０−デアセチルバッカチンIII誘導体と反応させて、一般式： 式中、Ｒ、Ａｒ、Ｇ₁、Ｇ₂及びＲ’₄は前記に定義されており、その保護基Ｇ₁ 、Ｇ₂及び適当ならば、Ｒ’₄は同時に又は順次に水素原子と置換される が得られるような方法で使用されて、一般式： （式中Ａｒ及びＲは前記に定義され、Ｒ₄は水素原子もしくはアセチル基を表す ）の、治療的に活性なタキサン誘導体を製造することがてきる。 概括的に、一般式（Ｉ）の生成物による、一般式（XII）の生成物のエステル 化は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド又は２− ピリジルカーボネートのような反応性カーボネート 等の縮合剤、４−（ジメチルアミノ）−ピリジンもしくは４−ピロリジノピリジ ンのようなアミノピリジン等の活性化剤の存在下で、芳香族炭化水素（ベンゼン 、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼ ン）、エーテル（テトラヒドロフラン）、ニトリル（アセトニトリル）又はエス テル（酢酸エチル）等の有機溶媒中で０℃から９０℃の間の温度で反応させるこ とにより実施される。 Ｇ₁がメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２，２ ，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル 又はβ−トリメチルシリルエトキシメチル基又はトリアルキルシリル基（この場 合このアルキル基は１から４個の炭素原子を含む）を表す場合、一般式（ＸIII ）の生成物の、保護基Ｇ₁、Ｇ₂及び適当ならＲ’₄の置換は、保護基の１個が２ ，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す場合には、場合によっては銅 と併用した亜鉛の存在下で、酢酸の存在下で、あるいは、場合によっては１から ３個の炭素原子を含む脂肪族アルコールに溶解した、塩酸もしくは酢酸のような 無機酸もしくは有機酸によって、亜鉛、場合によっては銅との併用により実施さ れるか、あるいはその保護基の１個がシリル基を表す場合には、場合によっては １から３個の炭素原子を含む脂肪族アルコールに溶解した、塩酸もしくは酢酸の ような無機酸もしくは有機酸とともに処理することにより実施される。 Ｇ₁が−ＣＨ₂−Ｐｈを、又は適当な場合にはベンジルオキシメチル基を表す場 合には、保護基のＧ₂及び、適当な場合には、Ｒ’₄の、水素原子による置換が前 述の条件下で最初に実施されて、式中Ｒ、Ａｒ及びＲ₄は前記に定義されている 、一般式： の生成物が得られ、 次いでその生成物のＰｈ−ＣＨ₂−もしくは適当ならベン ジルオキシメチル基が、水素により置換されて一般式（XI）の生成物が得られる 。 一般式（ＸIV）の生成物のＰｈ−ＣＨ₂−、又は適当ならベンジルオキシメチ ル基の、水素原子による置換は、通常、パラジウムブラックのような触媒の存在 下で、０℃から６０℃の間の温度で、そして、好適には４０℃の付近で、酢酸の ような有機溶媒中で反応させながら水素による水素化分解によって実施される。 加圧下で、場合によっては触媒作用をもたらす量の過塩素酸のような酸の存在下 で反応させることは便利である。ジクロロメタン又はアセトニトリルのような有 機溶媒中でジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の作用によっても同様な置 換が実施される。 それにより得られる一般式（XI）のタキサン誘導体は場合によっては常法の使 用により精製することができる。以下に記述する実施例は本発明を具体的に示す 。実施例１ Ｌ−Ｎ−（ベンジルオキシアセチル）−２，１０−ショウノウスルタム２８７ ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン３ ｃｍ³をアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーシステムの付いた１０ｃｍ³ 用一口丸底フラスコに入れる。該溶液を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロ フラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液０．８ｃｍ³（０ ．８ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を−７８℃で１時間放置して反応させ、次 いで無水テトラヒドロフラン１．７ｃｍ³に溶解したＮ−ｔ−ブトキシカルボニ ルベンジルイミン２４８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃で１５ 分間の反応後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液添加により加水分解 する。それをジクロロメタンで２回抽出する。併わせた有機相を水で２回洗浄し 、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム で乾燥する。減圧下での溶媒の濾過及び除去後、残渣（５７８ｍｇ）が得られ、 それをヘキサン／酢酸エチル混合物（８５：１５容量比）溶出による、シリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製する。この方法によりsyn−Ｌ（＋）−Ｎ−（ ２−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピ オニル）−２，１０−カンファースルタム２９４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）が６ ６％の収率で得られ、その特性は下記の如くである。 −融点：７９℃、その後１３０℃（ジクロロメタン／ヘキサン） −旋光度：［α」²⁵ _D＝＋５３°（ｃ＝０．９８；クロロホルム） −赤外スペクトル（フィルム）：主要特性吸収帯３４５０、３０５０、３０２０ 、２９７５、１７２０、１５００、１４６０、１４２０、１３９５、１３７０、 １３４０、１２８０、１２４０、１２２０、１１７０、１１４０、１１００、１ ０７０、１０２０、８６０、８１０、７６０、７５０及び７００ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；化学シフトｐｐｍで ；結合定数ＪはＨｚで）： ０．９９（ｓ、３Ｈ）；１．１−１．６（ｍ、２Ｈ）；１．２８（ｓ、３Ｈ）； １．３９（ｓ、９Ｈ）；１．８３−２．２５（ｍ）５Ｈ）；３．５１（ＡＢ_ｑ、 Ｊ_AB＝１３．７、δ_A−δ_B＝２１．４、２Ｈ）；３．９４−４．０３（ｍ、１Ｈ ）；４．３６（ＡＢｑ、Ｊ_AB＝１１，４、δ_A−δ_B＝１２０、２Ｈ）；４．８６ （広幅S、１Ｈ）；５．３３（ｄ、Ｊ＝９．８、１Ｈ）；５．６０（ｄ、Ｊ＝９ ．８、１Ｈ）；６．９−７．０５（ｍ、２Ｈ）；７．１４−７．４（ｍ、８Ｈ） 。 −¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（７５．４７ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）： １９．９７（ＣＨ₃）；２０．６４（ＣＨ₃）；２６．５９（ＣＨ₂）；２８．２ ４（ＣＨ₃）；３２．８１（ＣＨ₂）；３７．５３（ＣＨ₂）；４４．４９（ＣＨ ）；４７．９２（Ｃ）；４８．８９（Ｃ）；５３．１１（ＣＨ₂）；５５．７０ （ＣＨ）；６５．０７（ＣＨ）；７２．４７（ＣＨ₂）；７９．３２（Ｃ）；８ １．２９（ＣＨ）；１２６．７８（ＣＨ）：１２７．１７（ＣＨ）；１２７．６ ５（ＣＨ）：１２７．８４（ＣＨ）；１２８．０９（ＣＨ）；１３６．７２（Ｃ ）；１３９．５４（Ｃ）；１５４．９５（Ｃ）；１６９．９０（Ｃ）。 前記で得られる生成物６６ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ ン／水混合物（４：１容量比）１ｃｍ³をアルゴン雰囲気下でマグネチックスタ ーラーシステムの付いた１０ｃｍ³用１口丸底フラスコに混合する。該混合物を ０℃に冷却し、次いで３０容量％含有の過酸化水素９５μｌ（０．９３ｍｍｏｌ ）及び水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）２０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ ）を添加する。該混合物を ０℃で１時間放置して反応させ、次いで２０℃で１５時間撹拌する。次いで水０ ．７ｃｍ³中亜流酸ナトリウム１１７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加す る。テトラヒドロフランを留去後、水を添加し、次いで得られる塩基性水溶液を ジクロロメタンで３回抽出する。塩基性の水性相を２Ｍの塩酸水溶液の添加によ りｐＨ１−２まで酸性化し、そして酢酸エチルで６回抽出する。混合した有機相 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下で溶媒を濾過及び除去後、（２Ｒ、３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸３０ｍｇ（０．０８１ ｍｍｏｌ）が７０％の収率で得られ、その特性は下記の如くである： −赤外スペクトル（フィルム）：特性吸収帯３７００−２３００、３４５０、３ ３００、３０７５、３０５０、３０２５、２９７５、２９２５、１７２０、１６ ６０、１５１０、１５００、１４５０、１３９０、１３７０、１２５０、１１６ ５、１１１０、１０２０、８６０、７４０及び６９５ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；化学シフトｐｐｍで ；結合定数ＪはＨｚで）： １．４２（ｓ、９Ｈ）；４．２０（広幅Ｓ、１Ｈ）；４．５２（ＡＢ_q、Ｊ_AB＝ １１．６、δ_A−δ_B＝６５、２Ｈ）；５．３０（ひずんだｄ、Ｊ＝９．９、１Ｈ ）；５．７８（ひずんだｄ、Ｊ＝９．４、１Ｈ）；６．２（広幅ｓ、１Ｈ）；７ ．０−７．０６（ｍ、２Ｈ）；７．０６−７．４４（ｍ、８Ｈ） −¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（５０．３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）： ２８．２４（ＣＨ₃）；５５．６７（ＣＨ）；７２．９０（ＣＨ₂）； ７９．８４（ＣＨ）；８０．４９（Ｃ）；１２６．６０（ＣＨ）；１２７．５０ （ＣＨ）；１２７．９５（ＣＨ）；１２８．３０（ＣＨ）；１３６．４０（Ｃ） ；１３９．３６（Ｃ）；１５５．６６（Ｃ）；１７３．０８（Ｃ）。 −元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｏ₅Ｎ） 計算値 Ｃ％６７．９１ Ｈ％６．７８ Ｎ％３．７７ 測定値 ６７．６７ ６．６８ ３．８７ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルイミンは下記の方法で製造すること ができる： 蒸留したばかりのビス（トリメチルシリル）アミン２０ｃｍ³（９５ｍｍｏｌ ）をアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーシステムの付いた１００ｃｍ³ 用一口丸底フラスコに入れ、次いで０℃に冷却する。次いでヘキサン中ｎ−ブチ ルリチウムの２．５Ｍ溶液３４ｃｍ³（８５ｍｍｏｌ）を滴加する。温度は２０ ℃付近の値まで上昇させ、次いで該混合物を１０分間放置して反応させる。０℃ に冷却し、次いで蒸留したばかりのベンズアルデヒド８．６３ｃｍ³（８５ｍｍ ｏｌ）を添加する。該混合物を０℃で３時間３０分放置して反応させる。減圧下 でその溶媒を除去後、残渣を減圧蒸留する。これによりＮ−（トリメチルシリル ）ベンジルイミン１３．８ｇ（７８ｍｍｏｌ）が９２％の収率で得られ、その特 性は下記の如くである： −赤外スペクトル（フィルム）：主要特性吸収帯３０５０、３０２０、２９５０ 、２９００、２８００、２７００、１６５０、１６００、１５８０、１４５０、 １３００、１２５０、１２１０、１１６０、１０７０、１０２０、９７０、８６ ０、８４０、７５０及び６９０ ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：０．３（ｓ、９Ｈ ）；７．４２−７．５６（ｍ、３Ｈ）；７．７７−７．９０（ｍ、２Ｈ）；９． ０２（ｓ、１Ｈ）。 上記で得られるイミン２．９２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）及び、次いで無水クロ ロホルム５０ｃｍ³をアルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーシステムの 付いた１００ｃｍ³用一口丸底フラスコ中に入れる。該混合物を０℃に冷却し、 次いで純粋なジ−ｔ−ブチル二炭酸エステル６．９３ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）を 滴加する。該反応混合物を１２時間加熱還流する。 減圧下でクロロホルムを除去後、残渣を１０３−１０５℃で減圧（１．３Ｐａ ）蒸留する。この方法でＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルイミン１．９ １ｇ（９．３ｍｍｏｌ）が５６％の収率で得られ、その特性は下記の如くである ： −赤外スペクトル（フィルム）：３０５０、２９７０、２９２５、１７３０、１ ６５０、１６０５、１５９０、１４８５、１４６０、１３２０、１２７５、１２ ６０、１２２０、１１５５、１０００、９８０、８８５、８５０、７５５、６９ ０ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．６１（ｓ、９ Ｈ）；７．４４−７．６０（ｍ、３Ｈ）：７．９−８．０（ｍ、２Ｈ）；８．９ （ｓ、１Ｈ）。 Ｌ−Ｎ−（ベンジルオキシアセチル）−２，１０ーカンファースルタムは下記 の方法で製造することができる： 無水トルエン２ｃｍ³に溶解したＬ（＋）−１０，２−ボルナンスル タム１８１ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でマグネチックスター ラーシステムの付いた１０ｃｍ³用一口丸底フラスコに入れる。該混合物を０℃ に冷却し、次いで鉱油に分散した６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．２５ｍ ｍｏｌ）を添加する。該混合物を０℃で３０分間放置して反応させ、次いで塩化 ベンジルオキシアセチル０．１７ｃｍ³（１．０８ｍｍｏｌ）を添加する。温度 を２０℃まで上昇させ、次いで該混合物を２時間放置して反応させる。該反応混 合物をジクロロメタン添加により希釈し、次いで水をゆっくり添加する。沈降後 分離された有機相を水で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に無水 硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を濾過及び除去後、油性の残渣５１ １ｍｇが得られ、それをヘキサン／酢酸エチル混合物（８０：２０容量比）溶出 による、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。この方法により 、Ｌ−Ｎ−（ベンジルオキシアセチル）−２，１０−カンファースルタム２９４ ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）が９７％の収率で得られ、その特性は下記の如くであ る：−赤外スペクトル（フィルム）：主要吸収帯２９８０、２９７０、１７１０ 、１４６０、１４２０、１３９５、１３４０、１２７０、１２４５、１２２５、 １１７０、１１４０、１１１５、１０６５、１０４０、１０３０、９８５、９５ ０、８７０、８００、７８０、７５０及び７００ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：０．９６（ｓ、３ Ｈ）；１．１３（ｓ、３Ｈ）；１．２−１．６（ｍ、２Ｈ）；１．６−２．３（ ｍ、５Ｈ）；３．３−３．６（ｍ、２Ｈ）；３．８−４．０（ｍ、１Ｈ）；４． ４−４．７５（ｍ、４Ｈ）；７．１−７．５ （ｍ、５Ｈ）。実施例２ Ｌ−Ｎ−（ベンジルオキシアセチル）−２，１０−カンファースルタム４２ｍ ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン０．４ｃｍ³をアルゴン 雰囲気下でマグネチックスターラーシステムの付いた５ｃｍ³用一口丸底フラス コに入れる。該混合物を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン中リチウ ムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液１１５μｌ（０．１１５ｍｍｏｌ ）を添加する。該混合物を−７８℃で１時間放置して反応させ、次いでＮ−ｔ− ブトキシカルボニル−α−（フェニルチオ）ベンジルアミン７２ｍｇ（０．２３ ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド の１Ｍ溶液２３０μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を−７８ ℃で１時間３０分間放置して反応させ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添 加することにより加水分解する。放置して温度を２０℃まで上昇させ次いで該混 合物をエーテルで３回抽出する。混合有機相を水で２回、次に飽和塩化ナトリウ ム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒 を濾過及び除去後、得られる残渣（１１４ｍｇ）をヘキサン／酢酸エチル混合液 （８５：１５容量比）溶出による、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製する。 この方法により、シン−Ｌ（＋）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−２，１０−ショウノウス ルタム３５ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）が５４％の収率で得られ、その特性は実 施例１で得られる生成物の特性と同様である。実施例３ 無水トルエン３．５ｃｍ³に溶解した（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ− ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸９４ｍｇ（０． ２５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーシステムの付い た１０ｃｍ³用１口丸底フラスコに入れる。次いで蒸留ジシクロヘキシルカルボ ジイミド５２．３ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を２０℃付 近の温度で５分間放置して反応させ、次いで４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ リジン７．７ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）及び４−アセトキシ−２α−ベンゾイ ルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７ α，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１ −タキセン５６．３ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を一度に添加する。該 混合物を２０℃付近の温度で２０時間放置して反応させる。該混合物を酢酸エチ ル４０ｃｍ³添加により希釈する。該有機相を蒸留水５ｃｍ³で１回、次に重炭酸 ナトリウム飽和水溶液５ｃｍ³で２回そして次に飽和塩化ナトリウム水溶液５ｃ ｍ³で１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を濾過 及び除去後、残渣（１６６ｍｇ）が得られ、それをエーテル／ジクロロメタン混 合液（１：９９容量比）溶出による、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製 する。この方法により、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０ −エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０βービス（２，２，２− トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（ベンジル オキシ）−プロピオン酸エステル ７３ｍｇ（０．０５８５ｍｍｏｌ）が９３％の収率で得られ、その特性は下記の 如くである： −旋光度（再精製物）［α］²⁵ _D＝−３２゜（ｃ＝０．８６；クロロホルム） −赤外スペクトル（フィルム）：主要特性吸収帯３４５０、３０５０、２９７０ 、２９２０、２９００、１７６０、１７４０、１７２０、１６００、１５８０、 １４９０、１４５０、１３７５、１２４２、１１７５、１１６５、１１００、１ ０６０、１０００、９７５、９６０、８２０、７７０、７２０及び７００ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；化学シフトｐｐｍで ；結合定数ＪはＨｚで）： １．２１（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ） ，１．３５（ｓ、９Ｈ）；１． ８−２（ｍ、１Ｈ）：１．８６（ｓ、３Ｈ）；２．０１（ｓ、３Ｈ）；２−２． ２（ｍ、２Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）；３ ．９１（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；４．２４（ｓ、１Ｈ）；４．２５（ＡＢ_q、Ｊ_AB ＝８．７、δ_A−δ_B＝４３．８、２Ｈ）；４．５０（ＡＢ_q、Ｊ_AB＝１２、δ_A− δ_B＝１０９、２Ｈ）；４．７６（ＡＢ_q、Ｊ_AB＝１１．８、δ_A−δ_B＝９１、２ Ｈ）；４．７８（ＡＢ_q、Ｊ_AB＝１２、δ_A−δ_B＝７．６、２Ｈ）；４．９５（ ゆがんだｄ、Ｊ＝１０．５、１Ｈ）；５．１４−５．３６（ｍ、１Ｈ）；５．４ −５．６（ｍ、１Ｈ）；５．５７（ｑ、Ｊ＝７．２及び１０．７、１Ｈ）；５． ７１（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；６．２−６．３３（ｍ、１Ｈ）：６．２６（ｓ、１ Ｈ）；７−７．１（ｍ、２Ｈ芳香族）；７．２２−７．８６（ｍ、１１Ｈ芳香族 ）；８．０６−８．１１（ｍ、 ２Ｈ芳香族）。 −元素分析（Ｃ₅₆Ｈ₆₁Ｏ₁₈ＮＣｌ₆） 計算値 Ｃ％５３．８６ Ｈ％４．９２ Ｎ％１．１２ 測定値 ５３．７５ ５．１５ １．３２ 氷酢酸３ｃｍ³に溶解した、前記で得られたエステル５８ｍｇ（０．０４６５ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーシステムの付いた１０ ｃｍ³用１口丸底フラスコに入れる。次いでメタノール３ｃｍ³を添加し、次に亜 鉛／銅系（亜鉛２０ｇ及び硫酸銅一水和物３ｇから生成）２６０ｍｇを添加する 。この黒色の不均一な媒質を３０分間６５℃に加熱する。２０℃付近の温度に冷 却後、該反応混合物を酢酸エチル４０ｃｍ³に希釈する。これをセーライト（Cel ite）で濾過し、次いでその固体を酢酸エチル２０ｃｍ³で３回洗浄する。該溶媒 は減圧下で除去する。得られる残渣をメタノール／ジクロロメタン混合液（５： ９５容量比）溶出による、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製 する。４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１， ７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（ベン ジルオキシ）−プロピオン酸エステル３８ｍｇが９１％の収率で得られ、その特 性は下記の如くである： −赤外スペクトル（フィルム）：特性吸収帯３４３０、３０５０、２９７５、２ ９１０、２８８０、１７４０、１７２５、１７１０、１４９５、１４５０、１３ ９０、１３７０、１３５０、１２７０、１２４０、１１６０、１１０５、１０６ ５及び９８０ｃｍ^-1 −プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；化学シフトｐｐｍで ；結合定数ＪはＨｚで）： １．１４（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．３３（ｓ、９Ｈ）；１．７ ５（ｓ、３Ｈ）；１．９１（ｓ、３Ｈ）；１．８−２．３（ｍ、３Ｈ）：２．２ ４（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．７３（ｍ、１Ｈ），３．９１（ｄ、Ｊ＝７、１ Ｈ）；４．１２−４．３８（ｍ、３Ｈ）；４．２０（ｓ、１Ｈ）；４．５１（Ａ Ｂ_q、Ｊ_AB＝１２、δ_A−δ_B＝７１、２Ｈ）：４．９４（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ ）；５．２１（ｓ、１Ｈ）；５．１３−５．２９（ｍ、１Ｈ）；５．４４−５． ６（ｍ、１Ｈ）；５．６９（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；６．２７（ひずんだｔ、Ｊ＝ ７．３及び８．８、１Ｈ）；７−７．１（ｍ、２Ｈ芳香族）；７．１９−７．６ ６（ｍ）１１Ｈ芳香族）；８．０８−８．１２（ｍ、２Ｈ芳香族）。 −元素分析（Ｃ₅₀Ｈ₅₉Ｏ₁₄Ｎ） 計算値 Ｃ％６６．８７ Ｈ％６．６２ Ｎ％１．５６ 測定値 ６６．６５ ６．７２ １．７３ 氷酢酸１．６ｃｍ³に溶解した、前記で得られた生成物１４ｍｇ（０．０１５ ６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーシステムの付いた５ ｃｍ³用１口丸底フラスコに入れた。次いでパラジウム黒５ｍｇを添加し、その 後該混合物を水素雰囲気下に置く。それを４０℃に加熱撹拌し、次いで６時間放 置して反応させる。２０℃付近の温度に冷却後、該反応混合物を酢酸エチル５ｃ ｍ³で希釈する。セーライトで濾過後、その固体を酢酸エチル５ｃｍ³で５回洗浄 する。混合された有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｃｍ³で３回、水５ｃ ｍ³で３回そして飽和塩化ナトリウム水溶液５ｃｍ³で１回洗浄し、次いで 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を濾過及び除去後、得られた残渣 （１４ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン混合液（５：９５容量比）溶出によ る、シリカの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。この方法により４− アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０ β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピ オン酸エステル（又はタキソテル［Taxotere］）８．５ｍｇ（０．０１０５ｍｍ ｏｌ）が６７％の収率で得られ、その特性は文献に記載されているものと同様で ある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年６月２８日 【補正内容】 １４．前記加水分解が、更に過酸化水素の存在下で実施されることを特徴とする 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．前記加水分解が−１０℃と２０℃の間の温度で実施されることを特徴とす る、請求の範囲第１３項及び第１４項のいずれかに記載の方法。 １６．前記塩基が水酸化リチウムであることを特徴とする、請求の範囲第１３項 から第１５項までのいずれかに記載の方法。 １７．塩又はエステルの形態の、一般式： 式中、Ｒ及びＡｒは請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに定義される とおりであり、Ｇ₁は、−ＣＨ₂−Ｐｈ基であって、ここでＰｈが、場合によって ハロゲン原子及び１から４個の炭素原子を含むアルキル基又は１から４個の炭素 原子を含むアルコキシ基から選ばれる１個以上の同種のもしくは異種の原子又は 基で置換されるフェニル基を表す のβ−フェニルイソセリン誘導体。 １８．一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＯ−Ｒ 式中、Ａｒが請求の範囲第１項及び第２項のいずれかに定義されるとおりであ り、Ｒがｔ−ブトキシ基を表す のＮ−カルボニルアリールイミン。 １９．一般式： 式中、Ｒ及びＡｒは請求の範囲第１項から第３項のいずれかに定義されるとお りであり、Ｒ₄は水素原子又はアセチル基を表す のタキサン誘導体の製造のための、請求の範囲第１７項記載の生成物の使用であ って、 請求の範囲第１７項記載の生成物を、バッカチンIII又は一般式： 式中、Ｇ₂は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はトリアルキル シリル基のようなヒドロキシルの機能を保護する基を表し、Ｒ’₄はアセチル基 又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基のようなヒドロキシルの機能 を保護する基を表す の１０−デアセチルバッウチンIIIと反応させて、一般式： 式中、Ａｒ、Ｒ及びＧ₁は請求の範囲第１７項に定義されるとおりであり、Ｇ₂ 及び Ｒ’₄は前記に定義されるとおりである の生成物を得て、そして保護基Ｇ₂、及び適当な場合にはＲ’₄を水素原子により 置換して、一般式： （式中、保護基Ｇ₁は水素原子により置換されている） の生成物を得て、そして得られた生成物を単離することを特徴とする使用。 ２０．前記エステル化が、０℃から９０℃の間の温度で、カルボジイミド又は反 応性炭酸エステルのような縮合剤及びアミノピリジンのような活性化剤の存在下 で、芳香族炭化水素、エーテル、ニトリル及びエステルから選ばれる有機溶媒中 で実施されることを特徴とする、請求の範囲 第１９項記載の使用。 ２１．保護基Ｇ₂及び、適当な場合にはＲ’₄の水素原子による置換が、Ｇ₂及び ／又はＲ’₄が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す場合には、 脂肪族アルコールに溶解した酢酸又は無機酸あるいは有機酸の存在下で亜鉛によ り、場合によってはそれと銅との併用により実施されるか、あるいはその保護基 の１つがシリル基を表す場合には、酸媒体で処理することにより実施されること を特徴とする、請求の範囲第１９項に記載の使用。 ２２．保護基Ｇ₁の水素原子による置換が、パラジウムブラックのような触媒の 存在下で、水素による水素化分解により実施されるか、あるいはジクロロメタン 又はアセトニトリルのような有機溶媒中でジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤ Ｑ）の作用により実施されることを特徴とする、請求の範囲第１９項記載の使用 。 ２３．一般式： 式中、Ｒ、Ａｒ及びＧ₁は請求の範囲第１７項に定義されるとおりであり、そ してＧ₂及びＲ’₄は請求の範囲第１９項に定義されるとおりである のタキサン誘導体。 ２４．一般式： 式中、Ｒ、Ａｒ及びＧ₁は請求の範囲第１７項に定義されるとおりであり、そ してＲ₄は水素原子又はアセチル基を表す のタキサン誘導体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 271/18 9451−4Ｈ 271/22 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 305/14 7329−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ａ 8829−4Ｈ // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 カナザワ，アリス フランス国エフ―38000グルノブル・クー ルベリア97

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．適当な場合には塩又はエステルの形態の、一般式： 式中、 Ａｒはアリール基を表し、 Ｒは、場合によってはハロゲン原子、１から４個の炭素原子を含むアルキル基 及び１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基から選ばれる、１個以上の、同種 のもしくは異種の原子又は基で置換されていてもよいフェニル又はα−もしくは β−ナフチル基、あるいはＲ₁−Ｏを表し、 ここで、Ｒ₁は、 −１から８個の炭素原子を含む、分枝されていないかもしくは分枝されたアル キル基、２から８個の炭素原子を含むアルケニル基、３から８個の炭素原子を含 むアルキニル基、３から６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４から６個の 炭素原子を含むシクロアルケニル基又は７から１１個の炭素原子を含むビシクロ アルキル基を表し、これらの基は場合によって、ハロゲン原子及びヒドロキシル 基、１から４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基、それらの各アルキル部分が １から４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基、ピペリジノ又はモルホリノ基 、１−ピペラジニル基（場合によっては４位が１から４個の炭素原子を含むアル キル基又はそのアルキル部分が １から４個の炭素原子を含むフェニルアルキル基で置換されている）、３から６ 個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４から６個の炭素原子を含むシクロアル ケニル基、フェニル、シアノもしくはカルボキシル基又はそのアルキル部分が１ から４個の炭素原子を含むアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１個以上の 置換基により置換されていてもよく、 −又は、場合によっては、ハロゲン原子及び１から４個の炭素原子を含むアル キル基又は１から４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基から選ばれる１個以上 の原子又は基で置換されていてもよいフェニル基、 −又は、場合によって１から４個の炭素原子を含む１個以上のアルキル基で置 換される、飽和もしくは不飽和の４員もしくは６員の窒素含有の複素環基、 を表すが、但し、前記シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロア ルキル基は場合によって１から４個の炭素原子を含むアルキル基によって置換さ れていてもよく、そして Ｇ₁は、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２，２ ，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル 及びβ−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、アルキル基が１から４個の炭 素原子を含むトリアルキルシリル基、あるいは−ＣＨ₂−Ｐｈ（ここで、Ｐｈは 、場合によってはハロゲン原子、１から４個の炭素原子を含むアルキル基及び１ から４個の炭素原子を含むアルコキシ基から選ばれる１個以上の同種のもしくは 異種の原子又は基で置換されていてもよいフェニル基を表す）から選ばれ る、ヒドロキシル基の保護基を表す の、β−フェニルイソセリン誘導体の、立体選択的な製造方法であって、 一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＯ−Ｒ 式中、Ａｒ及びＲは前記に定義されているとおりである のＮ−カルボニルアリールイミンを、一般式： 性な有機塩基の残基を表す の、保護されているヒドロキシ酢酸の、前以て陰イオン化された光学活性なアミ ドと反応させ、次いで一般式： ある、 の、得られた生成物を加水分解し、そして得られた生成物を単離することを特徴 とする方法。 ２．Ｒ及びＧ₁が請求の範囲第１項で定義されたとおりのものであり、Ａｒが、 場合によっては、ハロゲン（フッ素、塩素、シュウ素、ヨウ素）原子及びアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル キル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ ル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロ イルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカ ルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個以上の 原子又は基で置換されるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を表すが、但 しアルキル基及び他の基のアルキル部分は１から４個の炭素原子を含み、アルケ ニル及びアルキニル基は３から８個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェ ニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であることを特徴とする、請求の範囲第１ 項記載の方法。 ３．Ｒ及びＧ₁が請求の範囲第１項で定義されるとおりであり、Ａｒが、場合に よって、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びトリフルオ ロメチル基から選ばれる１個以上の同種もしくは異種の原子又は基で置換されて いてもよいフェニル基を表すことを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 のＬ（＋）−２，１０−カンファースルタム残基を表すことを特徴とす る請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の方法。 ５．保護されているヒドロキシ酢酸の光学活性アミドの陰イオン化が、ナトリウ ムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド 、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、（ＣＨ₃）₃ＳｉＮ （Ｒ’）Ｌｉ（式中、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はアリール、あるいは ｔ−ブチルリチウムを表す）から選ばれるアルカリ金属アミドにより実施される ことを特徴とする、請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の方法。 ６．前記アルカリ金属アミドがリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである ことを特徴とする請求の範囲第５項記載の方法。 ７．前記陰イオン化を−３０℃未満の温度で不活性有機溶媒中で実施することを 特徴とする請求の範囲第５項及び第６項のいずれかに記載の方法。 ８．前記溶媒がテトラヒドロフランのようなエーテル類から選ばれることを特徴 とする、請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．前記陰イオン化が−７８℃で実施されることを特徴とする、請求の範囲第７ 項に記載の方法。 １０．保護されているヒドロ酢酸の光学活性アミドの陰イオンに対する、場合に よって現場（インサイチュー）で製造されるＮ−カルボニルアリールイミンの反 応が０℃未満の温度で不活性有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求の 範囲第１項から第９項までのいずれかに記載の方法。 １１．前記有機溶媒がテトラヒドロフランのようなエーテル類から選ば れることを特徴とする、請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２．前記反応が−７８℃で実施されることを特徴とする、請求の範囲第１０項 に記載の方法。 １３．一般式： 定義されるとおりである の縮合生成物の加水分解が、水性媒体又は水性−有機媒体中で無機塩基により実 施されることを特徴とする、請求の範囲第１項から第４項までのいずれかに記載 の方法。 １４．前記加水分解が、更に過酸化水素の存在下で実施されることを特徴とする 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．前記加水分解が−１０℃と２０℃の間の温度で実施されることを特徴とす る、請求の範囲第１３項及び第１４項のいずれかに記載の方法。 １６．前記塩基が水酸化リチウムであることを特徴とする、請求の範囲第１３項 から第１５項までのいずれかに記載の方法。 １７．塩又はエステルの形態の、一般式： 式中、Ｒ及びＡｒが請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに定義される とおり、そしてＧ₁が−ＣＨ₂-Ｐｈ基、ここでＰｈは、場合によってハロゲン原 子及び１から４個の炭素原子を含むアルキル基又は１から４個の炭素原子を含む アルコキシ基から選ばれる１個以上の同種のもしくは異種の原子又は基で置換さ れていてもよいフェニル基を表す のβ−フェニルイソセリン誘導体。 １８．一般式： Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＯ−Ｒ 式中、Ａｒが請求の範囲第１項及び第２項のいずれかに定義されるとおりであ り、Ｒがｔ−ブトキシ基を表す のＮ−カルボニルアリールイミン。 １９．一般式： 式中、Ａｒ及びＲは請求の範囲第１項から第３項のいずれかに定義されるとお りであり、Ｒ₄は水素原子又はアセチル基を表す のタキサン誘導体の製造のための、請求の範囲第１項から第１６項のいずれかの 方法により得られる生成物の使用。 ２０．請求の範囲第１９項で定義されているタキサン誘導体の製造のた めの、請求の範囲第１７項に記載の生成物の使用であって、請求の範囲第１７項 記載の生成物を、バッカチン（baccatin）III又は一般式： 式中、Ｇ₂は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はトリアルキル シリル基のような、ヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ’₄はアセチル基又は２ ，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基のようなヒドロキシル基の保護基を 表す の１０−デアセチルバッカチンIII誘導体と反応させて、一般式： 式中、Ａｒ、Ｒ及びＧ₁は請求の範囲第１７項に定義されるとおりであり、Ｇ₂ 及び Ｒ’₄は前記に定義されるとおりである の生成物を得て、保護基Ｇ₂及び、適当な場合にはＲ’₄を水素原子と置換し、一 般式： （式中、保護基Ｇ₁は水素原子に置換されている） の生成物を得て、そして得られた生成物を単離することを特徴とする使用。 ２１．前記エステル化が、０℃から９０℃の間の温度で、カルボジイミド又は反 応性カーボネートのような縮合剤及びアミノピリジンのような活性化剤の存在下 で、芳香族炭化水素、エーテル、ニトリル及びエステルから選ばれる有機溶媒中 で実施されることを特徴とする、請求の範囲第２０項記載の使用。 ２２．保護基Ｇ₂及び、適当な場合にはＲ’₄の、水素原子による置換が、Ｇ₂及 び／又はＲ’₄が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す場合には 、脂肪族アルコールに溶解した酢酸又は無機酸もしくは有機酸の存在下で、亜鉛 により、場合によってはそれと銅との併用により実施するか、あるいはその保護 基の１つがシリル基を表す場合には、酸媒体で処理することにより実施されるこ とを特徴とする、請求の範囲第２０項に記載の使用。 ２３．保護基Ｇ₁の、水素原子による置換が、パラジウムブラックのような触媒 の存在下で水素による水素化分解により実施されるか、あるいはジクロロメタン 又はアセトニトリルのような有機溶媒中でジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤ Ｑ）の作用により実施されることを特徴とす る、請求の範囲第２０項記載の使用。 ２４．一般式： 式中、Ｒ、Ａｒ及びＧ₁は請求の範囲第１７項に定義されるとおりであり、そ してＧ₂及びＲ’₄は請求の範囲第２０項に定義されるとおりである のタキサン誘導体。 ２５．一般式 式中、Ｒ、Ａｒ及びＧ₁は請求の範囲第１７項に定義されており、そしてＲ₄は 水素原子又はアセチル基を表す のタキサン誘導体。 ２６．それらが請求の範囲第１項から第１６項のいずれかに記載の方法により製 造されるβ−フェニルイソセリン誘導体から得られる場合の、 式中、Ｒ及びＡｒは請求の範囲第１項から第３項のいずれかに定義されるとお りであり、そしてＲ₄は水素原子又はアセチル基を表すのタキサン誘導体であっ て、請求の範囲第１項から第１６項のいずれかに記載の方法によって製造される β−フェニルイソセリン誘導体から得られる誘導体。