TW436476B

TW436476B - Process for the stereoselective preparation of a β-phenylisoserine derivative and the preparation of taxane derivatives

Info

Publication number: TW436476B
Application number: TW082108096A
Authority: TW
Inventors: Jean-Noel Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-02
Publication date: 2001-05-28
Also published as: NZ256444A; CA2146374A1; ATE150451T1; DE69309086D1; SK280576B6; EP0663901A1; FI951589A; HUT73171A; RU2109010C1; FR2696454A1; CZ283290B6; HU9500966D0; KR950703499A; AU682011B2; CZ84095A3; KR100290664B1; PL176503B1; DK0663901T3; PL308240A1; GR3022872T3

Description

43647 6 A7 __B7五、發明説明（i ) 本發明係闞於製傅/9 -笨基異絲胺酸衍生物，其分子式為：

R<X>NH

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中 Ar代表笨基，其為未取代的； R代表一個Ri-O-之基團，其中1^代表含有1至6個碳原子的未分支或分支之烷基，且Ga代表-CH2-Ph ，其中 Ph代表苯基|其為未經取代。分子式（I )之產物更特別重要的是其中Ar代表著苯基、 R代表著第三丁氧基Μ及Gi代表著苄基。分子式（I )之新產物則為本發明之另一涸本題•是非常有用來製備紫杉醇、紫杉萜和其類似物*而與漿果赤嫌素 I或10-去乙醢基漿果赤黴素Hi衍生物經縮合反應來製備之•其中羥基功能則適當地予以保護著*並依例如•歡洲專利案0,336,840或0,336,841號所述之條件來進行。已知的是自/5 -苯基去水甘油酸來製備分子式（I)之產物的類似物，而依例如歐洲專利第0,414,610號所述之條件來進行。現已發現的是分子式（I )之產物可直接製備自較巳知的方法有著極少步驟之一種方法•同時有著很好的耪像和非 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 4364 7 6 a? B7五、發明説明（〆）鏡像選擇性。根據本發明，式（I )化合物ί系由N -羰基芳基亞胺I其分于式為： Ar-CH=N-C〇-R (I ) (其中A r和R如上所界定）與經保護的羥乙酸之光學活性_ 基之陰離子，其分子式為：

Gj-O-C^CO-N (ΠΙ) R3 (其中G1如上所界定，而γ代表Η+)-2,10-棒腦碼醯胺之殘基，其式為：經濟部中央標準局負工消費合作社印裝又3

接著水解所得的產物|其分子式為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） ---------裝------訂-----J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 3 64 7 6 a? B7 五、發明説明（多）

三 \ 5-G! R3 (其中R，Ar · G i和是依如上所界定），再分離該產 — 气 R3 物0 根據本發明之方法通常Μ分子式（I )之N-羰基芳基亞胺與保護的羥乙酸之已陰離子化的醯胺來反應*或可原位製備*來進行之。該陰離子化作用通常是Κ碱金靥胺來得有效α在合適的胺中，可提及的有雙（三甲基矽烷基）胺化納（NHMDS)、雙（三甲基矽烷基）胺化鋰（LHMDS)、雙（三甲基矽烷基）胺化鉀（KHMDS)、二異丙基胺化鋰（LDA)、二乙基胺化鋰（LDEA)、二環己基胺化鋰（LDCHA)、 (CH3) 3SiN (R ’）Li (R ’為烷基、環烷基、芳基）Κ及第三丁基鋰。特別重要的是雙（三甲基矽烷基）胺化鋰，因為其能得到高產量和良好的立體選擇性。一般而言，該陰離子化作用是進行在愤性有機溶劑中，如一涸醚如四Μ呋喃，而溫度則低於0¾ *較佳地為-781! 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分子式（I)產物之作用於分子式（Η)之已陰雛子化產物上，通常是在同一溶劑和同一溫度下進行之。該分子式（]V>之產物水解成分子式（I >之產物是經由一個無機联如氫氧化納、氫氧化鉀或氫氧化鋰之水溶液或水性-有機溶液來進行。特別有利地是在四氫呋喃/水混合液中|並存在有過氧化氫。該反應溫通常介於-10和20t：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 436476 i、發明説明（β) 之間，較佳地為oc。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該分子式（H)之N-羰基芳基亞胺，其中Ar*是依如上所界定，而R代表著一個第三丁氧自由基。該分子式（H )之N-羰基芳基亞胺可製備自一個未取代或取代的苄醢氯或反應性衍生物，其分子式為：

Ri-O-CO-X (VI ) (其中IU是依如上所界定，而X代表著一個鹵（氟、氣）原子或-0-R：t或-0-C0-0IU殘基），作用於一個化合物上*其分子式為：

Ar-CH = H-Z (VI) 其中Ar是依如上所界定*而Z代表著一個反應性基*例如三烷基矽烷自由基*如三甲基矽烷自由基。一般而言，該未取代或取代的苄醢氛或分子式（VI)之化合物作用於分子式（W)化合物之反應是於一個有機溶劑内，例如一個酯如乙酸乙酯或鹵化脂族烴如二氯甲烷或氯仿，或一個芳族烴如甲笨或笨•而加熱來進行之。分子式（VI)之亞胺可製備自醛*其分子式為：

Ar-CHO (Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Ar是依如上所界定，而使用已知的方法。例如：分子式（VI)之化合物*其中Z代表著一個三甲基矽烷自由基可製傅根據 D.J. Hart 等人，J. Org. Chem.，48. 2 89 (1983)之方法，而Μ雙（三甲基矽烷基）胺化鋰，或者以雙 (三甲基矽烷基胺）丁基鋰之原位製備，作用於分子式（硼 )相對應之醛上而製備之。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格< 210 X 297公釐> 43647 6 A7 B7 五、發明説明（Γ) 該分子式U)之N-羰基芳基亞胺也可原位製備自一個強緘，例如一涸胺如雙（三甲基矽烷基）胺化鋰*作用於一個硫醚上，其分子式為： J^C6H5 Ar NH-CO. (IX) 其中Ar和R皆依如上所界定之。分子式U )之先學活性釀胺可製備自一個保護羥乙酸之活化衍生物*其分子為式： Gi-0-CH2-COOH (X) (其中〇4是依如上所界定*如鹵化物或酸酐），作用於隨意地陰雛子化相對應之光學立體碱上。分子式（I )之產物可用來製備輅藥活性紫杉烷衍生物，其分子式為：

R-CXJ-NH

經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製

0 (XI) (其中Ar和R皆依如上所界定•而R4代表著一個乙醯自由基）*而K 一種方法來製備之•該方法包括分子式（I)之產物與漿果赤黴素B[或10 -去乙豳基漿果赤徽素Μ之反應本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

436476 五、發明説明（厶）其分子式為： A7 B7 H0

(XII) (其中G2代表一個2,2,2 -三氯乙氧羧基或三甲基矽烷，而 R’4代表著一個乙醯自由基），而得到一個產物，其分子式為：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R 、A r、G i和G 2和R、是依如上所界定，該等保護基 Ga、G2可為氫原子同時或連續地置換之。一般而言，分子式UII)之化合物與分子式（I)之化合物的酯化作用是在一個縮合劑，例如羰二亞肢如二環己基羰二亞胺，或一個反應性碳酸鹽如2 -吡啶基碳酸·，和一個活化劑，例如胺基吡啶如4 -(二甲基胺基）-吡啶或4 -吡 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210 X 297公釐） A7 B7

V 436476 五、發明説明（咯啶吡啶，之存在下，並於一種有機溶劑如芳族煙（苯、甲苯、二甲基、乙笨、異丙苯、氛笨）、醚（四氫呋喃）、腈（乙腈）或酯（乙酸乙酯）内，在〇至90¾之溫度下進行之〇在分子式（XIII)之產物中保護基Gi之置換首先進行’是 K鉾·或可與飼姐合而於醋酸之存在下進行之；而當該等保護基之一代表著2, 2>2 -三氯乙氧羰基自由時，或者是與一種無機或有機酸，如鹽酸或醋酸’或可溶於含有1至3 個碳原子之脂族醇，而於鋅或可與銅组合之存在下進行之 ;當該等保護基之一代表著一個矽烷自由基時，或者是與一種無機或有機酸如鹽酸或醋酸’或可溶於含有1至3 Μ 碳原子之脂族醇來進行，之後得到下式產物： (請先閱讀背面之注意事項再填笃本頁)

0 經濟部中央標準局員工消费合作社印製其中R 、Ar和1Ϊ4皆依如上所界定，Gi隨後經由一涸氫原子所置換而得到分子式（XI)之產物。分子式（XIV)之產物的〇1為一個氫原子所置換通常是以氫離解反應來完成，而以氫在觸媒之存在下，如鈀黒，於一種有機溶劑内如醋酸和0至60t!下來進行之，較佳地是 -10 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43 6AT 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明U)) . 在40t：下進行之。有利地是在加壓下*和或可存在有催化性童之酸如過氯酸。同樣地置換反應也可以二氣二氰苯輥 (DDQ)於一種有機溶劑如二氯甲烷或乙腈中來作用之。如此而得之化合物（XI)紫杉烷衍生物可任意地Μ普通技術之應用來加Μ純化之。本發明方法可藉Μ下實施例作進一步之說明，該等實施例僅作為說明之用·而非用於限制本發明範圍。窗掄例1 287毫克（0.79毫莫耳）之L-M-(苄氧乙醯基）-2,10-樟腦磺釀胺和3毫升無水四氫呋喃在氬氣壓下導入至10毫升單頸圓底燒瓶|其裝設有磁性攪拌糸統。該溶液冷卻至-78 υ ·再點滴加入0.8毫升（0.8毫莫耳）1莫耳濃度雙（三甲基矽烷基）胺化鋰之四氫呋喃溶液，該混合液在-73¾下反應1小時後，再加入含248毫克（1.21亳莫耳）H-第三丁氧甲醢基苄亞胺之1.7毫升無水四氫呋喃。在-78Ϊ：下反應 15分鏡後，該反應液K添加飽和氛化銨水溶液來予K水解 *並以二氛甲烷來萃取二次。該姐合的有機屠再Μ水來清洗2次*飽和氛化納1次*再Κ無水硫酸鎂來脫水。經過濾和在減壓下除去溶劑後，得到578奄克之殘留物•再Μ 矽膠之屠析法來加Κ純化*而以己烷/乙酸乙酯混合液 (85:15，體積比）來溶析之。如此可得到294奄克（0.52毫莫耳）之同側-L( + )-H-(2-苄氧-3-第三丁氧甲醯基胺基 -3-笨丙醣基）-2,10-樟腦磺醯胺，其產量為66%，而特徴如下： -熔點：79¾，然後130¾ (二氣乙烷/己烷） -11 - (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 3 6 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（f) - 光學轉動 :[a ]25〇=+53'1 (c=0.98 :氯仿') - 紅外線光譜（底片）：主要特澂吸收條線在3 4 5 0 , 3 0 50 ，30 20 , 2975 , 1720, 1500, 1460, 1420, 1395, 1370 ,1 3 40 , 1 2 3 0, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070 ,1020, 86 0 , 810， 760， 750和700 波數（C Π1 - 1) -質子NMR圖譜（ 3 0 0 MHz ; CDC13 ;化學位移為ppm (百萬分之一）；耦合常數J之單位為Hz): 0.99 (單峰，3H); 1.1-1.β (多重峰，2H); 1.28 (單峰，3H); 1.39 (單峰，9H); 1.83-2.25 (多重峰，5H); 3.51 (ΑΒ«, Jab = 13.7, δ Α-δ Β = 21.4, 2H); 3.Q4-4.03 (多重峰，1H); 4.36 (ABe, JAB = Ιΐ·4, δ Α-ό'Β = 120，2H); 4.86 (廣的單峰，1H); 5.33 (二重峰，J = 9.8, 1H); 5.60 (二重峰，J = 9.8, 1H); 6.9-7.05 (多重峰，2H); 7.14-7.4 (多重峰，8H) -1SC-NMR 圖譜（75.47 MHz, CDCU): 19.97 (CHS)； 20.64 (CHS)； 26.59 (CH2)； 28.24 (CH3); 32.81 (CHS)； 37.53 (CH2)； 44.49 (CH); 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47.92 (C)； 48.89 (C)； 53.11 (CHa)； 55.70 (CH)； 65.07 (CH)； 72.47 (CH2)； 79.32 (C)； 81.29 (CH)； 126.78 (CH)； 127.17 (CH)； 127.65 (CH); 127.84 (CH); 128.09 (CH)； 136.72 (C); 139.54 (C); 154.95 (C) ; 169 ‘ 90 (C)。由上所得之產物66毫克（0·Π6毫莫耳）和1毫升四氫呋喃/水混合液U : 1，體積比）在氬氣壓下導入1 〇毫升單頸圓底燒瓶，其裝設有磁性搜拌糸統。該混合液冷卽至ot、 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 3 6 7 ο A7 _B7_ 五、發明説明（\°〉，再加入95毫升（0.93毫莫耳）之305¾體積比過氧化氫和水合的氫氧化鋰（L i 0 H . Η 2 0 )。該混合液在0°C下反應1小時 *再於20C下报拌15小時。然後再加0.7毫升含117毫克 (0 . 9 3毫莫耳）亞硫酸鈉之水溶液。經四氫呋喃蒸發後，加入水，而所得的碱性水溶液則以二氮乙烷來萃取三次。該碱性水層Κ添加2莫耳濃度之鹽酸水溶液來調整pH至1 - 2 ，再K乙酸乙酯來萃取6次。該姐合的有機曆K飽和氯化鈉水溶液來清洗，再K無水硫酸鎂來脫水之。經過滹和減壓下除去溶劑後，得到70%產量之30毫克（0 . 081毫莫耳 )(2R,3S)-2-笮氧-3-第三丁氧甲醯胺基-3-苯丙酸，其特徵如下： -紅外線光譜（底片）：特徵吸收條線在3700-2300 , 3450 , 3300 , 3075 , 3050, 3025, 2975 , 2925 , 1720 1660 , 1510 , 1500 , 1450, 1390， 1370 , 1250 , 1165 1110, 1 020 , 860 , 740和695波數（cm-: 1) -質子N MR圖譜（200 MHz; CDCU;化學位移為ppm;耦合常數J之單位為Hz): 1.42 (單峰，9H); 4.20(廣的單峰，1H); 4.52 (ABq, JAB = 11.6, ό·Α-δΒ = 65, 2H); 5.30 (扭曲的二重峰，J = 9.9, 1H); 5.78 (扭曲的二重峰，J = 9.4, 1H); 6.2 (廣的單峰，1H); 7.0-7.06 (多重峰，2H); 7 . 06 -7 . 44 (多重峰，δΗ) -13C NMR 圖譜（50.3 MHz, CDCU): 28.24 (CHs)； 55.67 (CH)： 72.90 (CHZ)； 79.84 (CH)； 80.49 (C)； 126.60 (CH)； 127.50 (CH)； 127.95 (CH)； -13 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------Id (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

4 3 64 7 6 五、發明说明（ί/ ) 128.30 (CH)； 136.40 (C)； 139.36 (C)； 155.66 (C)； 173.08(C)。 -元素分析（C21H25O5N) 計算值 C3； 67.91 Η%6·7δ Ν% 3.77 實驗值 67.67 6.68 3.87 Ν-(第三丁氧甲醯基）苄亞胺可依从下方式來予以、製備： 20毫升（95毫莫耳）新鮮蒸餾的雙（三甲基矽烷基）胺在氬氣壓下導入100毫升單頸圓底燒瓶’其裝設有磁性攪拌系統，再冷卻至（TC。然後點滴加入34毫升（85毫莫耳）2.5莫耳濃度正丁基鋰之己烷溶液。該溫度則允許升至2 〇 t之範圍内，而反應液進行反應分鐘。再冷卻至’並加入 S.63毫升（85毫莫耳）新鮮蒸餾的笨甲醛。該反應液在Ot：下反應3小時30分鐘。經減壓下除去溶劑後’該殘留物則在減壓下蒸餾之p如此可得92%產量之13.8克（78笔莫耳 )N-(三甲基矽烷）苄亞胺，其特徵如下： -紅外線光譜（底片）：主要特徵吸收條線在3 0 5 0 , 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 16 50, 1 60 0, 1 5 8 0, 1 450, 1 300, 1 25 0, 1 2 1 0, 1 160, 1 070 , 1 0 2 0 , 970 , 860， 840， 750 和 690 波數（era·1) -質子 NMR 圖譜（200 MHz; CDCU):(K3 (單峰，9H); 7.42-7.56 (多重峰，3H); 7.77-7.90 (多重峰，2H); 9.02 (單峰，1H)。由上所得之2, 92克Π6.5毫莫耳）亞胺和50毫升無水氣仿在氬氣壓下導入100毫升單頸圓底燒瓶，其裝設有磁性攪拌条统。，該混合液冷卻至0°C，再點滴加入6 . 9 3克（3 1 . 8毫 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------Γ裝------訂丨.^-----1線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 3 647 6 A7 B7 五、發明説明（/>) 莫耳）之鈍二第三丁基二碳酸鹽。該反應液則加熱至迴流 1 2小時。經減壓除去氯仿後’該殘留物在減壓下（1 . 3 p a )，並於 1 0 3 Μ 0 5 t下蒸餾之。如此可得5 6 %產量之1 . 9 1克（9 . 3毫莫耳）H-(第三丁氧甲醯基）苄亞胺，其特徵如下： -紅外線光譜（底片）：3050 , 297 0，2925 , 1 7 30， 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1220, 1155，1000, 980，885，850，755和 690 波數 (cm*1) -質子 NMR 圖譜（200 MHz; CDCU): 1.61 (單峰， 9 Η ) ; 7 4 4 - 7 . 6 0 (多重峰，3 Η ) ; 7 . 9 - 8.0 (多重峰， 2 Η ) ; 8 . 9 (單峰，i Η )。 L-N-(苄氧乙醯基）-2,10 -樟腦磺醯胺可依Μ下方式來製備；經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 181毫克（0.84毫莫耳）L( + )-10,2 -硼烷硫画胺溶於2毫升無水甲笨中，再於氬氣壓下導入10毫升單頸圓底燒瓶，其裝設有磁性攪拌糸統。該混合液冷卻至0 TC，再加入 50毫克（1.25毫莫耳）60%氬化鈉分散之礦油。該混合液在 01C下反應30分鐘，再加入0.17毫升（1.08毫箅耳）之苄氧乙醯氛。該溫度則允許升至2 0 C，而反應液進行反應2小時。該反應液再K添加二氯甲烷來稀釋，再缓慢加入水。經沈降後分開之有機層是K水來清洗•再Μ飽和氯化鈉溶液來清洗，最後Μ無水硫酸鎂來脫水。經過滹和減®下移去溶劑後，可得到5 11毫克油狀殘留物。再以矽膠管柱之層析法來加以純化*而K己烷/乙酸乙酯混合液（3 0 : 2 0 ’ -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 436476 五、發明説明（I >) 體積比）來予从溶析之。如此可得97%產量之294毫克 (0.81毫莫耳H-H-(苄氧乙皤基）-2,10-樟腦磺醯胺，其特激如下： -紅外線光譜（底片）：主要特激吸收條線為2980, 2970; 1710， 1460, 1420, 1395， 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115， 1065， 1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750 和 700 波數（cm·1) -質子 HMR 圖譜（200 MHz ; CDCU) : 0.96 (單峰， 9H); 1.13 (單峰，3H); 1.2-1.6 (多重峰，2H); 1.6-2.3 (多重峰，5H); 3.3-3.6 (多重峰，2H); 3.8-4,0 (多重峰，1H); 4.4-4.75 (多重峰，4H); 7. 1-7. 5 (多重峰，5H)。當1掄例2 42毫克（0.115毫莫耳）L-H-(苄氧乙醮基）-2,10-樟腦磺睡胺和0.4毫升無水四氫呋喃在氬氣壓下等入5毫升單頸固底燒瓶*其装設有磁性播拌糸統。該混合液冷卻至-78 t ·再加人115微升（0.115毫荑耳）1莫耳濃度雙（三甲基矽烷基）胺化鋰之四氫呋喃溶液•該混合液在-78¾下反應 1小時後，再加入含72奄克（0.23毫莫耳）之第三丁氧甲醯基-ct-(苯硫）苄胺和230微升（0.23毫莫耳）1莫耳濃度雙（三甲基矽烷基）胺化鋰之四氫呋喃溶液。該反應液在 -78¾下反應1小時30鐘*再K添加晦和氯化銨水溶液來加 Μ水解*該溫度允許升至201C *而混合液則K醚來萃取3 次。該姐合的有機靥Μ水來清洗2次》再Μ飽和氛化納水溶液來清洗1次，最後以無水硫酸鎂來脫水。經過濉和減 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----—；—r;r— C請先閲讀背面之注_項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 43647 6 a? _B7_ ____ 五、發明説明（（〆）壓下除去溶劑後，所得的1 1 4毫克殘留物再Μ矽膠管柱之層析法來加Κ純化，而以己烷/乙酸乙酯混合液（8 5 : 1 5 ’ 體積比）來溶析之。如何可得54%產量之35毫克（0,062毫箅耳）之同側_L ( + )- N-(2-苄氧-3-第三丁氧甲醯基胺基-3-苯丙醯基）-2， 1 0 -樟腦確藤胺，其特徵則相同實豳例1中所得的產物。管掄例3 94毫.克（0.253毫莫耳）之（2R，3S)-2-苄氧-3-第三丁氧甲醯基胺基-3-苯丙酸溶於3.5毫升之無水甲笨中，在氬氣壓下導入10毫升單頸圓底燒瓶，其装設有磁性攪拌糸統。加入52.3毫克（0.253毫莫耳）之蒸餾的二環己基羰二亞胺。該混合液在203C下反應5分鐘，然後一次加入7 . 7毫克 (0.063毫莫耳）4-(N,N-二甲基胺基）吡啶和56.3毫克 (0.063毫莫耳）4-乙醯氧- 2cc -苄醯氧- 5/3 ,20 -環氧-1， 13〇:-二羥-9-氧- 7/3 ,10/3 -雙（2,2, 2-三氯乙氧甲醛氧）-11-紫杉烯之混合物。該混合液是在20它下反應20小時。該反應液再以添加40毫升之乙酸乙酯來予Κ稀釋。該有機層是Κ 5毫升蒸餾水來清洗1次，5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液2次，5毫升飽和氮化鈉水溶液1次，最後再Μ無水硫酸納來脫水。經過滹和減壓下除去溶劑後，而得到1 66 毫克之殘留物，再κ矽膠管柱之層析法來加κ純化，而κ 醚/二氯甲烷混合液（1 : 9 9，體積比）來溶析之。如此可得到93%產量之73毫克（0.0585毫莫耳）4 -乙醯氧-2α -苄醯 -5召，20-環氧-1-羥-9-氧- 7/3，10yS -雙（2,2,2-三氯乙氧甲藤基）-11·紫杉烯-13α -基（2R,3S)-3-第三丁氧甲醯基 17" 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 43 64 7 6 ab] 五、發明説明（Ο 胺基-3 -苯-2 -(苄氧）-丙酸其特徵如下： -光學轉動（再純化的產物）[α ] 2 5 D = - 3 2 ’ （ c .= 〇 . 8 6，氯彷） -紅外線光譖（底片.）：主要特徵吸收條線在3 4 5 0， 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490. 1450, 1375, 1242,.1175, 1165, 1100, 10(30，1 000, 97 5, 960，3 20, 770, 720 和 700 波數 (c ΪΠ ") -質子N M R圖譜（2 0 0 Μ H z ; C D C 1 3 ;化學位移為p p m ;耦合常數J之單位為Hz): 1.21 (單峰，3H); 1·30 (單峰，3H); 1_35 (單峰， 9H); 1.8-2 (多重峰，1H); 1.86 (單峰，3H); 2_01 (單峰，3H); 2-2·2 (多重峰，2H); 2.26 (單峰，3H); 2.57-2.68 (多重峰，1H); 3.91 (二重峰，J = 7， 1H); 4 . 2 4 (單峰，1 H ) ; 4 2 5 ( A B q = J Α Β = 8 . 7 , δ Α - δ β = 43.8, 2H)； 4.50 (ΑΒ^ = Jab = 12, = 109, 2Η)； 4.76 (ABq> JAB = 11.8, δ α~ δ β = 91, 2H)； 4.78 (ABQ, JAB = 12， δΑ-δΒ = 7.S, 2H); 4.95 (扭曲的二重峰，J = 10.5, 1H); 5.14-5.36 (多重峰， 111);5.4-5_6(多重峰，11〇;5.57(四重峰，』=7.2和 10.7, 1H); 5.71 (二重峰，J = 7，1H); 6.2-6.33 (多重峰，1H); 6·26 (單峰，1H); 7-7.1 (多重峰，芳族 2H); 7.22-7.86 (多重峰，芳族 11H); 8·06-8·11 (多重峰，芳族2Η)。兀素分析（CssHsiOisNCle) ~ 18 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2〖0X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4-3647 6 a? B7 五、發明説明（（6) 計算值 C% 53.86 1Π4.92 以1.12 實驗值 53.75 5.15 1.32 由上所得之酯58毫克（0.046 5毫莫耳）溶於3毫升冰醋酸，在氬氣壓下導入1 〇毫升單頸圓底燒瓶，其装設有磁性攪拌系統。先加入3毫升甲醇，再加入2 6 0毫克鋅/銅糸统 (製備自20克鋅和3克硫酸銅單水合物）。該黒色異質液體加熱至65 υ 30分鐘。涇冷卻至20 f後，該反應液Μ 40毫升乙酸乙酯來加Κ稀釋。經過瀘過矽藻土（ C e〗i t e )後，該固形物再K20毫升乙酸乙酯來清洗3次。在減壓下除去溶劑。所得之殘留物再以製備性砂膠薄犀層析法來加以純化，而K甲醇/二氯丙烷混合液（5 : 5 9，體積比）來展開。如此可得到91%產量之38毫克4 -乙醯氧-2〇(-苄醯氧- 5/3 ,20-環氧-1，7Θ -10yQ -三羥-9-氧-11-紫杉烯-基（2R, 3S)-3-第三丁基甲醯基胺基-3-苯- 2-(苄氧）丙酸酯，其特徵如下： -紅外線光譜（底片）：特徵吸收條線在3430, 3050， 2975, 2910， 2880， 1740, 1725， 1710， 1495, 1450， 1390， 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105， 1065和 9 8 0 波數（cm — 1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -質子NMR圖譜（200 MHz; CDCU;化學位移為PPm;耦合常數J之單位為Hz): 1.14 (單峰，3H); 1,26 (單峰，3H); 1.33 (單峰， 9 H ) ; 1 . 7 5 (單峰，3 Η ) , 1 . 9 1 (單峰，3 Η ) ; 1 _ S - 2 _ 3 (多重峰 t 3H); 2.24 (單峰，3Η), 2.46-2.73 (多重峰， 1H); 3_91 (二重峰，J = 7, 1H); 4.12-4.38 (多重峰， _ 19 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 43647 6 A7 B7 五、發明説明（q) 3H); 4·2〇 (:單峰，1H); 4,51 UB=> = JAB = 12， δΑ-«5 β = 71, 2H); 4.94 (二重峰，J = 7.5，1H); 5.21 (單峰，1H); 5.13-5.29 (多重峰，1H); 5.4 4-5,6 (多重峰，：IH); 5·69 (二重峰，J = 7, 1H); 6.27 (扭曲的三重峰，J = 7.3 和 δ.3, 1H); 7-7.1 (多重峰，芳族 2H); 7.19-7.66 (多重峰，芳族 11H);.8.08-8.12 (多重峰，芳族2H)。 -元素分析（C5〇Hsq〇14N) 計算值 C% 66.87 W% 6.62 NX 1,56 實驗值 66.65 6.72 1.73 由上所得產物之14毫克（0.0156毫莫耳）溶於1.6毫升冰醋酸，在氬氣壓下導入5毫升軍頸圓底燒瓶，其裝設有磁性攪拌糸統。加入5毫克鈀黑後，該混合液則置於氪氣懕下，並在40 °C下加熱、攪拌和反應6小時。經冷卻至201：後，該反應疲Μ 5毫升乙酸乙酯來稀釋之。經過濾過 C e 1 i t e後，該固形物再Μ 5毫升乙酸乙酯來清洗5次。該姐合的有機層則Κ 5毫升飽和碳酸氫納水溶液來清洗3次、5毫升水3次、5毫升飽和氯化納水溶液1次，最後再 Μ無水硫酸納來脫水。經過濾和減壓下除去溶劑後，所得的（1 4毫克）殘留物再Κ製備性矽石薄層層析法來加Κ鈍化，而以甲醇/二氯甲烷混合液（5:95，體積比）來溶析之。如此可得到67%產量之8.5毫克（0.0105毫莫耳）4 -乙醢氧 -2α -苄醯氧- 5/3 ,20 -環氧-1,7/3，10/3 -三羥-9-氧-11-紫杉烯-13α -基（2R,3S)-3-第三丁氧甲藤基胺基-3-苯-2-羥丙酸酯（或紫杉萜），其特徵則與文獻所描述的相同。 -2 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂^ ά·

Claims

AS BS C8 D8 R-CO-NH

士- 申請專利範圍一種立體選擇性製備下式θ-苯基異絲胺酸衍生物之方法： CD 其選擇性圼鹽之形式，其中 Ar代表笨基，其為未取代的； R代表Ri-Ο-基團，其中[^代表含有1至6個碳原子的未分支或分支之烷基，且 Ga代表-CH2-Ph *其中Ph代表苯基，其為未經取代的，該方法包括使下式之N-羰基芳基亞胺： Ar-CH=N-C〇-R 其中A「和R如上所界定，與下式之經保護之羥乙酸之陰離子化光學活性醯胺反應： Gj-O-O^CO-N ----------.--U裝------訂-----丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (其中G α如上所界定，磺醯胺之殘基•其式為： % κ3 2 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） 436476 A8 B3 C8 D8 六、申請專利範圍

S02 接著水解所得具下式之產物：

(請先閲讀背面之注$項再填寫本X) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (其中R，A r，G i和如上所界定），再分離該 \ r3 產物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該經保護之羥乙酸的光學活性醯胺之陰離子化作用是Μ 一種選自雙（三甲基矽烷基）胺化納、雙（三甲基矽烷基）胺化鋰、雙（三甲基矽焼基）肢化鉀、二異丙基胺化鋰、二乙基胺化鋰、二環己基胺化鋰或（CH3)3SiN(R’）Li之碱金屬胺（其中R，代表烷基、環烷基或芳基）或第三丁基鋰進行。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法’其中所用的碱金屬胺為雙（三甲基矽烷基）胺化鋰。 4. 根據申請專利範圍第2項之方法 > 其中該陰離子化作用是在一種惰性有機溶劑内，於低於-30之溫度下進行 0 5. 根據申請專利範圍第4項之方法*其中該陰離子化作用是在- 7810下進行。 -2 2 _

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4况格（210X297公釐） 6 7 4 <X 3 d ABCD 六、申請專利範圍 8 . 根據申請專利範圍第4項之方法，其中所用的溶If為一種醚，如四氫呋喃。根據申請專利範圍第1項之方法，其中該N -羰基芳基亞胺（選擇性原位製備）與經保護之羥乙酸光學活性醯胺之陰離子之反應是在一種愷性有機溶劑中於低於0 t之溫度下進行。根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵是該反應在 -7 8 °C下進行。根據申請專利範圍第7項之方法，其中所用之有機溶劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 為一種醚，如四氫呋喃。根據申請專利範圍第1項之方法之水解作用 R-CO-fcfH 其中下式之縮合產樹 Ar N R3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (其中R 、Ar、G α和 < 如申請專利範圍第1項之、R3 定義）係於水溶液或水性有櫧溶液中，與無機鹼進行反應 11 .根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中該水解作用是在過氧化氫之存在下進行。 1 2 .根據申請專利範圍第1 0項之方法t其中該水解作用是在 -23 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS) A4現格（210X297公釐） R-CO-NH

OH 43647 6 bs D8 ^、申請專利範圍 -1 0至2 (TC間之溫度下進行。 1 3 .根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中所使用的碱為氫氧化鋰。 1 4 . 一種製備下式之紫杉烷衍生物之方法：

其中A r和如申請專利範圍第1項之定義*而R 4代表乙醯基，其包括使下式之苯基異絲胺酸衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R-C〇tIH n

Ar V OH O-Gj 經濟部中央標準局員工消f合作社印製或其鹽•其中R ，A r和G α如申請專利範圍第1項之定義，與下式之漿果赤黴素I或1 0 -去乙醯基漿果赤黴素I 衍生物反應： 2 4 - 本纸浪尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4说格（210X29?公釐） 4 3 64 7 6 六、申請專利範圍 A8 B8 CS D8 H0

0 3 其中G2代表2, 2, 2 -三氯乙氧羰基或三甲基矽烷，而R 代表乙醯基，而得到下式之產物： R-CCkNH

0-G,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

〇 (其中Ar、R ，〇1，〇2和1?’4如上述定義），保護基 z可為氬原子所置換，而得到下式之產物： R-ca-w 。

該產物之倮護基G i經氫原子置換，分離所得的產物。 15 .根攄申請專利範圍第14項之方法，其中該酯化作用是在縮合劑（如羰二亞胺或反應性碳酸Μ )和活化劑（如胺基 25 - 本紙珉尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 436476 韶 C8 D8 六、申請專利範圍吡啶）之存在下，於有機溶劑（選自芳族烴類、醚類、腈類和酯類）中I於0至9 0 °C之溫度下進行。 1 6 .根據申請專利範圍第1 4項之方法、其中保護基G 2為氫原子之置換，當G2代表2,2,2 -三氯乙氧羰基時 > 以鋅（選擇性與銅混合）在溶於脂族醇之醋酸或有機或無機酸存在下進行，或當該等保護基之一為矽烷基時，K 一種酸媒體處理而進行。 17.根據申請專利範圍第14項之方法，其中該保_基Gi為氫原子置換之作用是於如鈿黑之觸媒存在下Μ氫進行氫化作用，或在如二氯甲烷或乙腈之有機溶劑中Κ二氯二氰笨醌（D D Q )作用而進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1Τ·_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ说格（210Χ297公釐）修正申請曰期 •仏丄U.U2 案號 δ^ΐϋδϋΰΰ 類別 (以上各欄由本局填註） Α4 (9趟2月修正本） 436476 -"'部^^!,14 "^合忭社印製 f 1專利説明書發明办r 一、新型名栴中文製餚/3 -苯基異絲胺酸衍生物之立體選擇性方法及紫杉烷衍生物之製法英文 "PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PREPARATION OF A /3 -PHSNYLISOSERINE DERIVATIVE AND THE PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES" 姓名 1. 珍—諾爾·丹尼斯 2. 安德魯·格林 3. 艾里斯·卡那札瓦 _發明， --- ' yAw 創作國籍 1. 比利時 2. 美國 3. 巴西住、居所 1. 法國尤瑞吉市里班尼特路公寓3號吉特班勒當大廈 2. 法國尤瑞吉市聖馬丁尤瑞吉路拉馬生凡格大廈 3. 法國格瑞諾伯市貝瑞特路97號姓名 (名稱）法商隆寶蘭洛爾公司國籍法國三、申請人住、居所 (事務所）法國安東尼市雷蒙阿諾大道2 0號代表人姓名賈奎斯·皮拉德 -1 - 訂線裝 AS BS C8 D8 R-CO-NH

士- 申請專利範圍一種立體選擇性製備下式θ-苯基異絲胺酸衍生物之方法： CD 其選擇性圼鹽之形式，其中 Ar代表笨基，其為未取代的； R代表Ri-Ο-基團，其中[^代表含有1至6個碳原子的未分支或分支之烷基，且 Ga代表-CH2-Ph *其中Ph代表苯基，其為未經取代的，該方法包括使下式之N-羰基芳基亞胺： Ar-CH=N-C〇-R 其中A「和R如上所界定，與下式之經保護之羥乙酸之陰離子化光學活性醯胺反應： Gj-O-O^CO-N ----------.--U裝------訂-----丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (其中G α如上所界定，磺醯胺之殘基•其式為： % κ3 2 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐）