JP2005520818A - Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害性メバロン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害性メバロン酸誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2005520818A
JP2005520818A JP2003569624A JP2003569624A JP2005520818A JP 2005520818 A JP2005520818 A JP 2005520818A JP 2003569624 A JP2003569624 A JP 2003569624A JP 2003569624 A JP2003569624 A JP 2003569624A JP 2005520818 A JP2005520818 A JP 2005520818A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
iid
phenyl
compound
residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003569624A
Other languages
English (en)
Inventor
ゴットフリート・ゼデルマイヤー
クリスティアン・マテス
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2005520818A publication Critical patent/JP2005520818A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds
    • C07F15/004—Iridium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/06—Cobalt compounds
    • C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本発明は、式：（式Ｉ）
【化１】
Figure 2005520818

〔式中、
部分（ａ）は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、そしてＲは環状残基を表す。〕
で示される化合物またはその塩、とりわけ塩基との医薬上許容される塩またはそのラクトンの製造方法に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの製造方法、製造工程、新規中間体および新規触媒に関する。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼインヒビターとも呼ばれ、そしてまたスタチンとも呼ばれる）は、血中コレステロールなどの脂肪レベルを低減化するために好適に使用され得る活性剤、および、例えば、高脂血症および動脈硬化症の予防および処置に使用され得る活性剤であると理解されている。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、異なる構造的特徴を有する化合物を含んでなる。たとえば、言及され得る化合物としては、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）（従前はイタバスタチン（itavastatin））、プラバスタチン（pravastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、およびシンバスタチン（simvastatin）からなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩である。
好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、すでに上市された薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、とりわけそのカルシウム塩、またはシンバスタチンまたはその医薬上許容される塩である。
式：
Figure 2005520818
 で示されるアトルバスタチン（atorvastatin）は、米国特許５,２７３,９９５に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
 で示されるセリバスタチン（cerivastatin）は米国特許５,１７７,０８０に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
 で示される（＋）−（５Ｓ,３Ｒ）形態のフルバスタチン（fluvastatin）は、米国特許５,３４５,７７２に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
で示されるロバスタチン（lovastatin）は、米国特許４,２３１,９３８に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
 で示されるピタバスタチン（pitavastatin）は、米国特許５,８５６,３３６に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
 で示されるプラバスタチン（pravastatin）は、米国特許４,４１０,６２９に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
 で示されるロスバスタチン（rosuvastatin）は、米国特許５,２６０,４４０に開示され、そして請求項に含まれている。
式：
Figure 2005520818
で示されるシンバスタチン（simvastatin）は、米国特許４,４４４,７８４に開示され、そして請求項に含まれている。
本明細書において、一般名または商品名で特定した活性薬剤の構造は、標準的要約書である「メルクインデックス（The Merck Index）」の現行版、またはデータベース、たとえば、パテント・インターナショナル（Patents International）またはライフサイクル・パテント・インターナショナル（LifeCycle Patents International）からそれぞれ取得することが可能である（たとえば、IMS World Publications）。対応するその内容を、出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、これらの文献に基づいてこれら活性薬物を十二分に確認可能であり、そして同様に、製造し、その医薬上の適用および性質をインビトロおよびインビボ両方の標準的試験モデルにより試験することができる。
すでに市場に送り出された酸性を示す代表的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、塩として、たとえば、フルバスタチンはナトリウム塩として、そして、ピタバスタチンはカルシウム塩として上市されている。
対応する有効成分またはその医薬上許容される塩は、また、溶媒和物、たとえば水和物または結晶化に使用された他の溶媒を含む形態でも使用され得る。
本質的に、スタチンは、環状のコア部分、ならびに式
Figure 2005520818
 で示される側鎖部分（３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸部分）［これは、式
Figure 2005520818
で示される対応するラクトン部分構造を形成することもある。］、または
Figure 2005520818
 （３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体）［これは、式
Figure 2005520818
 で示される対応するラクトン部分構造を形成することもある。］
を含んでなる。
当該側鎖部分（Ａ）または（Ｃ）において、それぞれ、３,５−ｓｙｎ ジオール構造とＣ−３位のＲ−立体配置が本質的特徴であり、この特定部分を有する対応するスタチンが最も高い生物活性を示す。
本発明の目的は、たとえば、式（Ｉ）で示される化合物の製造のための反応ルートをより短い反応工程とすること、ならびにエナンチオマーとして十分に純粋な標的産物、および高い結晶性の生成物に導くことにより、高収率で生成し、かつ環境の生態系汚染を最少とし、経済的に魅力的な式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオ選択的合成法を提供することにある。さらに、本発明の別の目的は、大規模で実施可能であり、したがって、対応する生産工程に使用し得る方法を提供することにある。さらに、立体異性体の分離を回避する必要がある。
驚くべきことに、本発明の方法は上記の目的に明らかに合致する。本方法は、いわゆる移動型水素化法（transfer hydrogenation approach）を実質的に用いることによるエナンチオ選択的合成に関する。たとえば、式（Ｉ）で示される化合物に関して、≧９５％、好ましくは≧９８％、および最も好ましくは≧９９％の鏡像体過剰率（ｅｅ）が達成され得る。
本発明は、式（Ｉ ａ）
Figure 2005520818
 〔式中、
部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、そして
Ｒは環状残基を表す。〕
で示されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害性メバロン酸誘導体またはその塩、とりわけ塩基との医薬上許容されるその塩またはそのラクトンの製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の塩は、たとえば、塩基との塩、好ましくは対応する医薬上許容されるその塩である。
式（Ｉ）の化合物のラクトンは、式（Ｉ ａ）および（Ｉ ｂ）
Figure 2005520818
により表される。
対応する環状残基Ｒは、
Figure 2005520818
からなる群から選択される環状残基を含んでなる。
広範な実験的評価は、驚くべきことに、上記の基準に合致する表示どおりの利点を示す製造工程であると結論づけた。
ピタバスタチン（ＮＫ １０４）の製造のためにBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 2977-2982において開示された方法は、加水分解して対応する酸を形成するラセミ体エリスロ−β,δ−ジヒドロキシエステルの形成を必要とする。α−メチルベンジルアミンを用いて、得られる塩のジアステレオ混合物を形成させ、これを異なるジアステレオ塩へと分割する必要がある。当該方法の明らかな不利な点は、原料の半分を捨てる必要があることである。したがって、本発明の方法は、かかるジアステレオ分割手順なしに行うことができる。
式
Figure 2005520818
〔式中、部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、そしてＲは環状残基を表す。〕
で示される化合物またはその塩、またはそのラクトンの製造法であって、本発明にしたがって、
（ａ）式（ＩＩ ａ）
Figure 2005520818
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１もしくはそれ以上の置換基により置換されたフェニルを表し、そしてＲ４は脂肪族、環状脂肪族、芳香脂肪族または芳香族残基である。〕
で示される化合物を、式
Ｒ−ＣＨ（＝Ｏ）（ＩＩ ｂ）
〔式中、Ｒは環状残基を示す。〕
で示される化合物と反応させること；および
（ｂ）得られる式（ＩＩ ｃ）
Figure 2005520818
 〔式中、ＲおよびＲ４は上で定義した意味を有する。〕
で示される化合物を、式（ＩＩ ｄ）、（ＩＩ ｄ'）、（ＩＩ ｄ''）、（ＩＩ ｄ'''）、（ＩＩ ｄ''''）、（ＩＩ ｄ'''''）、（ＩＩ ｄ''''''）、および（ＩＩ ｄ'''''''）
Figure 2005520818
〔式中、
ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ１は水素であり；
Ｌ２はアリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｒ５は脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり、これらは、それぞれの場合において、ポリマーと結合していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり；
Ｒ８およびＲ９は、ぞれぞれ、フェニルであるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成し；そして
Ｒ１５はＨ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはＣ１−Ｃ７アルコキシであり；
式（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ'）、（ＩＩｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩＤ'''''''）で示される化合物の任意の芳香族残基は非置換であるかまたは置換されており；
式（ＩＩｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩＤ'''''''）の化合物に関して、また、（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰとの組合せも可能である。〕
で示される化合物からなる群から選択される還元剤の存在下で還元すること；および
（ｃ）得られる式（ＩＩ ｅ）
Figure 2005520818
〔式中、ＲおよびＲ４は上で定義した意味を有する。〕
で示される化合物を、式（ＩＩ ｆ）
Figure 2005520818
〔式中、Ｒ１６は脂肪族残基を表す。〕
で示される化合物と縮合すること、および
（ｄ）得られる式（ＩＩ ｇ）
Figure 2005520818
〔式中、ＲおよびＲ１６は上で定義した意味を有する。〕
で示される化合物を還元すること、および
（ｅ）得られる式（ＩＩ ｈ）
Figure 2005520818
 〔式中、ＲおよびＲ１６は上で定義した意味を有する。〕
で示される化合物を加水分解すること、および
（ｆ）得られる式（Ｉ）の化合物またはその塩を単離すること；
および、所望により、得られる式（Ｉ）の遊離酸をその塩または、それぞれ、式（Ｉ ａ）もしくは（Ｉ ｂ）のラクトンに変換すること、あるいは得られる式（Ｉ ａ）または（Ｉ ｂ）のラクトンを式（Ｉ）の酸またはその塩に変換すること、あるいは得られる式（Ｉ）〔式中、部分
Figure 2005520818
は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。〕で示される化合物を式（Ｉ）〔式中、部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。〕で示される化合物へと変換すること
を特徴とする方法。
本明細書において使用される一般用語は、特記しない限り、以下の意味を有する。
Ｃ１−Ｃ７アルキルは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは対応するペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル残基である。Ｃ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好適である。
Ｃ１−Ｃ７アルコキシは、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたは対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、もしくはヘプチルオキシ残基である。Ｃ１−Ｃ４アルコキシが好適である。メトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがとりわけ好適である。
Ｃ２−Ｃ８アルカノイル−オキシのＣ２−Ｃ８アルカノイルは、特に、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２−Ｃ５アルカノイルが好適である。
ハロゲンは、特に３５まで（３５を含む）の原子番号を有するハロゲン、すなわち、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより広義において、ヨウ素が含まれる。フッ素または塩素が好適である。
脂肪族炭化水素残基は、たとえば、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたは第二次的には、Ｃ２−Ｃ７アルキニルである。
Ｃ２−Ｃ７アルケニルは、特に、Ｃ３−Ｃ７アルケニルであり、そして、たとえば、２−プロペニルまたは１−、２−または３−ブテニルである。Ｃ３−Ｃ５アルケニルが好適である。
Ｃ２−Ｃ７−アルキニルは、特に、Ｃ３−Ｃ７アルキニルであり、そして好ましくはプロパルギルである。
環状脂肪族残基は、たとえば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは、第二次的には、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルである。
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好適である。
Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルは、特に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルであり、そして好ましくはシクロペンタ−２−エン−イルおよびシクロペンタ−３−エニル、またはシクロヘキサ−２−エン−イルおよびシクロヘキサ−３−エン−イルである。
環状脂肪族−脂肪族残基は、たとえば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。シクロプロピルメチルが好適である。
芳香脂肪族残基は、特に、フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、また、フェニル−Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはフェニル−Ｃ２−Ｃ７アルキニルである。
芳香族残基は、たとえば、炭素環または複素環芳香族残基、特に、フェニルまたは、特に、４までの同一または異なるヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは１、２、３または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する適当な５−または６−員の単環残基である。適当な５−員のヘテロアリール残基は、たとえば、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリール残基、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであり、適当な６員の残基は、特に、ピリジルである。
ピロリルは、たとえば、２−または３−ピロリルである。ピラゾリルは、３−または４−ピラゾリルである。イミダゾリルは、２−または４−イミダゾリルである。トリアゾリルは、たとえば、１,３,５−１Ｈ−トリアゾール−２−イルまたは１,３,４−トリアゾール−２−イルである。テトラゾリルは、たとえば、１,２,３,４−テトラゾール−５−イルであり、フリルは、２−または３−フリルであり、そしてチエニルは、２−または３−チエニルであり、適当なピリジルは２−、３−または４−ピリジルである。
適当な複環（multicyclic）残基は、アントラセニル、フェナントリル、ベンゾ［１,３］−ジオキソールまたはピレニルである。アリール残基は、たとえばＮＨ２、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＯによりモノ置換されるか、あるいはＯＨまたはＣＨＯおよびＳＯ３Ｈによりジ置換されていてもよい。
芳香族残基は、好ましくは非置換であるか、あるいは、たとえば１もしくはそれ以上、たとえば２もしくは３個の残基、たとえばＣ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択されるものにより置換されている。
ポリマーは、ポリスチレン（ＰＳ）、架橋ＰＳ（Ｊ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはシリカゲル残基（Ｓｉ）であり得る。例は、ＮＨ−Ｒ１５〔式中、Ｒ１５はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＰＳまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＰＳである。〕；および−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１４）２（ＣＨ２）ｎＲ１６〔式中、ｎは１〜７であり、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、たとえばエチルであり、そしてＲ１６はＰＳ、Ｊ、ＰＥＧまたはＳｉである。〕である（Aldrich, Switzerlandから入手可能）。
式（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ'）、（ＩＩｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩＤ'''''''）において、下記の意味が、独立的に、集合的または任意のコンビネーションまたはサブコンビネーションで好適である。
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、好ましくはＲｕである。
Ｌ２は、イソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、メシチレンであり、イソプロピルメチルベンゼンが好適である。
Ｒ５は、２−または３−または４−ピリジル、４−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジ（メ）エチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２,３または４ ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ［１,３］−ジオキソール、ジメチル（ナフタレン−１−イル）−アミン、モノ〜トリストリフルオロメチルフェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピレニルまたは２−フェニルエテンである。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、フェニル、４−メチルフェニルまたは３,５−ジメチルフェニルであり、フェニルが好適である。
Ｒ８およびＲ９は、フェニルまたはシクロヘキシルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルである。
好適なＨａｌは塩素である。
好適なＲ１５はＨである。
Ｌ１は上で定義したとおりである。
好適な態様において、本発明は、式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物の製造方法を提供する。
上記および下記の変法における反応は、たとえば適当な溶媒もしくは希釈剤またはそれらの混合物の不存在下、または通常存在下で行われ、必要とされる反応は、冷却して、室温にて、または加温して、たとえば約−８０℃〜反応媒質の沸点まで、好ましくは約−１０℃〜約＋２００℃の温度にて、および、必要ならば、密閉容器中、加圧下、不活性ガス雰囲気中、および／または無水条件下で行われる。
好ましくは、本発明にしたがう方法において、式（ＩＩ ａ）、（ＩＩ ｃ）、（ＩＩ ｅ）、（ＩＩ ｆ）、（ＩＩ ｇ）および（ＩＩ ｈ）〔式中、Ｒ４またはＲ１６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチルまたは最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表す。〕の化合物が使用される。
工程（ａ）：
反応工程（ａ）において、式（ＩＩ ｂ）の化合物との式（ＩＩ ａ）の化合物の反応は、適当な不活性溶媒、たとえばニトリル、とりわけアセトニトリルまたはプロピオンニトリル、および、たとえば、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは溶媒の沸点にて行われる。
工程（ｂ）：
反応工程（ｂ）は、とりわけ式（ＩＩ ｄ）のキラルＲｕ（ＩＩ）触媒および水素ドナーを用いる、不斉移動型水素化法（asymmetric transfer hydrogenation）である。
工程（ｂ）は、適当な不活性溶媒、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、エステル、たとえば酢酸エチル、ニトリル、とりわけアセトニトリル、ホルムアミド、とりわけジメチルホルムアミド中で、そして、たとえば、−７８℃から溶媒の沸点まで、好ましくは室温にて行われる。
好適な触媒は、下記の化合物
Figure 2005520818
 〔式中、Ｌ１は水素であり、そしてＬ２は脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたは芳香脂肪族残基であり；Ｈａｌはハロゲンであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたは芳香脂肪族残基を表し；それぞれの場合において、式（ＩＩ ｄ）、（ＩＩ ｄ'）および（ＩＩ ｄ''）の化合物の任意の芳香族残基は、非置換であるか、または置換されている。〕
である。
式（ＩＩ ｄ）の好適なＲｕ（ＩＩ）触媒は、Ｌ１が水素であり、そしてＬ２はイソプロピルフェニルであり、Ｒ５はトリルである触媒である。
好適な水素ドナーは、たとえば、アミン、たとえばトリエチルアミン、ＤＢＵまたは他の第三級アミンの存在下の、ＮＥｔ３／Ｈ３ＰＯ２／Ｈ２Ｏ、ジフェニルシラン／ＭｅＯＨ、あるいは２−プロパノール、３−ペンタノール、または最も好ましくはＨＯＯＣＨを含んでなる系である。水素ドナーは、また、不活性溶媒、とりわけ２−プロパノールおよび最も好ましくはＨＣＯＯＨとしても使用され得る。別の水素ドナーは、さまざまな触媒および塩基、たとえばＲｕ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ］（η６−ｐ−シメン）および塩基、またはキラルリガンド（Ｒ,Ｒ−またはＳ,Ｓ−ＴｓＤＰＥＮ、アミノ−アルコール）および塩基での「インシツ」［Ｒｕ（η６−ｐ−シメン）Ｃｌ２］２の存在下の２−プロパノールである。好適な塩基は、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＯＨまたはｉ−ＰｒＯＫである。
好適な水素ドナーは、たとえば、アミン、たとえばトリエチルアミン、または最も好ましくは２−プロパノールの存在下でＨＯＯＣＨを含んでなる系である。不活性溶媒として、水素ドナー、とりわけＨＣＯＯＨおよび最も好ましくは２−プロパノールが使用され得る。
工程（ｂ）は、また、式（ＩＩ ｄ'）または（ＩＩ ｄ''）、（ＩＩｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩＤ'''''''）の触媒の存在下での水素との水素化により行われ得る。適当な不活性溶媒は、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、エステル、たとえば酢酸エチル、またはアルコール、たとえばＣ１−Ｃ４アルカノール、たとえば、イソプロパノールである。
好適なＨａｌは塩素である。
工程（ｃ）：
縮合工程（ｃ）は、縮合系の存在下で、そして適当な不活性溶媒、たとえばエーテル、とりわけテトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチル−エチルエーテル中で、たとえば−７８℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは室温にて行われる。
適当な縮合系は、たとえば塩基、たとえばアルカンアルカリ金属、とりわけブチルリチウム、または水素化物、たとえば水素化ナトリウム、またはこれらの混合物である。ジイソプロピルアミンの存在下でのブチルリチウム縮合系の使用がとりわけ好適である。
工程（ｄ）：
好適な還元剤は、好ましくはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−ボラン、最も好ましくはジエチル−メトキシ−ボランの存在下での、たとえば水素化物、たとえば水素化ホウ素アルカリ金属、とりわけ水素化ホウ素ナトリウムである。
還元は、不活性溶媒、たとえばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で低温、たとえば−７８〜０℃、好ましくは−７８℃にて行われる。ボロン酸エステルを分離するために、次いで、反応混合液を酸化剤、たとえば過酸化物、とりわけ過酸化水素で酸化する。酸化は、不活性溶媒、たとえばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、たとえば０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは０〜２０℃の範囲で行われる。
工程（ｅ）：
けん化工程（ｅ）は、たとえば式（ＩＩ ｈ）のエステルを強塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨ、またはＣａ（ＯＨ）２で処理し、そして得られる反応混合物を酸性化することにより行われる。
工程（ｆ）：
式（Ｉ）の化合物の単離工程（ｆ）は、慣用的な単離方法にしたがって、たとえば反応混合物から得られる式（Ｉ）の化合物の結晶化または反応混合物のクロマトグラフィーにより行われる。
不活性溶媒とは、対応する反応物と反応しない溶媒である。
本発明は、同様に、式（ＩＩ ｃ）の新規化合物に関する。Ｒが式
Figure 2005520818
で示される基であり、部分
Figure 2005520818
は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、そしてＲ４はＣ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである式（ＩＩ ｃ）の化合物がとりわけ好適である。
本発明は、同様に、式（ＩＩ ｃ）の新規化合物に関する。Ｒが式
Figure 2005520818
で示される基であり、部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ４はＣ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである式（ＩＩ ｃ）の化合物がとりわけ好適である。
Ｒｕ（ＩＩ）触媒（とりわけＮｏｙｏｒｉ触媒）を用いる不斉水素移動型水素化が水の不存在下かつ不活性ガス条件下で行われることは、当分野において既知である。驚くべきことに、本発明の水素移動型水素化工程は、水含有溶媒系中かつ不活性ガス不存在下で行われ得る。このことは、使用される溶媒が（たとえば、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒで３％）水を含むとしても、反応が進行することを意味する。
さらに、式（ＩＩ ｃ）の化合物は、エステル化されたカルボキシ基を考慮すれば、同様に、Ｒｕ（ＩＩ）触媒のリガンドであり得る。驚くべきことに、式（ＩＩ ｃ）の化合物はＲｕ触媒のリガンドを形成しないことが証明された。
キノリン部分は水素化触媒を不活性化することが知られている。とりわけ、ピタバスタチンである（Ｉ）の化合物の製造において、当業者であれば、キノリン基がＲｕ触媒を不活性化することを予想するであろう。驚くべきことに、本発明の不斉水素移動型水素化工程は、式（ＩＩ ｄ）、（ＩＩ ｄ'）、（ＩＩ ｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩｄ'''''''）の触媒が不活性化されることなく、行われる。
したがって、本発明は、また、それぞれ、式（ＩＩ ｄ）, （ＩＩ ｄ'）または（ＩＩ ｄ''）のＲｕ（ＩＩ）触媒を用いる場合の反応工程（ｂ）に関する。
Figure 2005520818
 〔式中、Ｍ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８およびＲ９は上で定義したとおりであり、そしてＲ５は式
Figure 2005520818
［式中、
ｎは０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１０はポリスチロール（polystyrol）であり；
Ｒ１１はシリカゲルであり；
Ｒ１２は架橋ポリスチロールであり；
Ｒ１３はポリエチレン−グリコールであり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｍは１、２または３である。］
で示される基である。〕。
以下の式（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ'）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩｄ''''''）の化合物〔式中、Ｌ１、Ｌ２およびＲ５は上で定義したとおりである。〕が好適である。
Figure 2005520818
式（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ'）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩｄ''''''）の化合物は、式ＶＩＩ
Figure 2005520818
〔式中、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、［ＭＣｌ２（ｐ−シメン）］２と慣用的方法で反応させることにより製造される。
該水素化は、適当な不活性溶媒、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、エステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、超臨界ＣＯ２、イオン性液体、ニトリル、とりわけアセトニトリル、アミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で、たとえば−７８℃から溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは室温にて行われ得る。
好適な式（ＩＩ ｄ）の触媒は、Ｌ１が水素であり、そしてＬ２はフェニル、あるいは１、２、３、４または５個のアルキル残基、とりわけイソプロピルにより１回置換されたフェニル、たとえば４−イソプロピル−フェニルを表し、そしてＲ５はフェニル、あるいは１、２、３、４または５個のアルキル残基により置換されたフェニル、とりわけフェニル、トリル、３,５−ジメチルフェニル、または２,３,４,５,６−ペンタメチル−フェニルを表す触媒である。式（ＩＩ ｄ）または（Ｉｄ'）〔式中、Ｌ１は水素であり、Ｌ２はイソプロピルフェニルであり、そしてＲ５はトリルである。〕で示される触媒がとりわけ好適である。
本発明は、同様に、式（ＩＩ ｄ）〔式中、Ｌ１は水素であり、そしてＬ２はフェニル、あるいは１、２、３、４または５個のアルキル残基、とりわけイソプロピルにより１回置換されたフェニル、たとえば４−イソプロピル−フェニルを表し、そしてＲ５は２−または３−または４−ピリジル、４−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジ（メ）エチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、２−フェニル−エテンおよび９−アントラセニルからなる群から選択される残基を表す。〕で示される好適な触媒に関する。
式（ＩＩｄ）〔式中、リガンドＬ１およびＬ２は、ＳまたはＲ立体配置を有し、そして／または１,２−ジアミノエチル部分に結合した対応するフェニル環はＲ,Ｒ−立体配置またはＳ,Ｓ−立体配置である。〕で示される触媒がとりわけ好適である。
式（ＩＩ ｄ'）および（ＩＩｄ'''）〔式中、Ｈａｌは、それぞれの場合において、塩素であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において、フェニル、または１もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ７アルキル、とりわけ３,５−ジメチルフェニルにより置換されたフェニルを表す。〕で示される触媒が好適である。本発明は、同様に、式（ＩＩ ｄ'）の対応する化合物に関する。式（ＩＩ ｄ'）〔式中、ＢＩＮＡＰ部分はＲ−またはＳ−立体配置を有する。〕で示される触媒がとりわけ好適である。
式（ＩＩ ｄ''）および（ＩＩｄ''''）〔式中、Ｈａｌは、それぞれの場合において、塩素であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において、フェニル、または１もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ７アルキル、とりわけ３,５−ジメチルフェニルにより置換されたフェニルを表す。〕で示される触媒が好適である。本発明は、同様に、式（ＩＩ ｄ''''）および（ＩＩｄ'''''）の対応する化合物に関する。式（ＩＩ ｄ''''）および（ＩＩｄ'''''）〔式中、ＢＩＮＡＰ部分はＲ−またはＳ−立体配置を有する。〕で示される触媒がとりわけ好適である。式（ＩＩ ｄ'''''）および（ＩＩｄ'''''）の対応する化合物が最も好適である。
式
Figure 2005520818
 で示される化合物も好適である。
本発明は、同様に、新規化合物、たとえば、それぞれ作業実施例に記載した出発物質または中間体に関する。
本発明は、同様に、製造シーケンスまたは単一の製造工程により直接得られる具体的生成物、とりわけ本質的にエナンチオマーとして純粋な形態の対応する生成物に関する。
塩への式（Ｉ）の酸の変換は、自体公知の方法で行われる。
かくして、たとえば、式Ｉの化合物の塩基との塩は、塩基での処理により得られる。塩は慣用的方法で遊離化合物に変換され得、そして塩基との塩は、たとえば、遊離酸に対して適当な酸性剤で処理することにより変換され得る。
式（Ｉ）の酸の、それぞれ式（Ｉ ａ）または（Ｉ ｂ）の対応するラクトンへの変換は、適当な、たとえばプロトン性または非プロトン性溶媒、たとえばエタノールまたはアセトニトリル中の酸、好ましくは鉱酸の存在下で行われる。酸に依存して、当該変換は、たとえば、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で行われる。最も好ましくは、アセトニトリル中６０℃のＨ３ＰＯ４が使用される。
式（Ｉ）の酸の塩へのそれぞれ式（Ｉ ａ）または（Ｉ ｂ）のラクトンの変換は、たとえば、プロトン性溶媒、たとえばエタノール、および水の混合物中で、アルカリ金属水酸化物、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＣａ（ＯＨ）２を用いることにより行われる。代わって、該ラクトンを、アルカリ金属水酸化物、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨを用いることにより加水分解し得、そして得られる塩を水中のＣａＣｌ２水溶液の添加によりピタバスタチンの酸のカルシウム塩へと変換し得る。
本発明の製法の変法には、式（Ｉ）の化合物のラクトンの直接形成が含まれる。当該ラクトンの形成は、式（Ｉ）または（ＩＩ ｈ）の化合物を酸、たとえば鉱酸、好ましくはＨ３ＰＯ４で処理することにより行われ得る。
得られる式（Ｉ）〔式中、部分
Figure 2005520818
は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。〕の化合物の、式（Ｉ）〔式中、部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。〕の化合物への変換は、とりわけ適当な還元剤で、たとえば、水素化触媒、たとえばルテニウム触媒、たとえば（Ｒｕ（ｃｏｄ）（ｎｕ−３−（２−メチルアリル））２の存在下での触媒的水素化により、ヒドリド、たとえば所望により錯体であってもよいヒドリド、たとえば元素周期表の第一および第三主要群の元素から形成されるヒドリド、たとえば水素化ホウ素または水素化アルミニウム、たとえば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル（水素化シアノホウ素アルカリ金属、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムを用いるさらなる還元工程が必要とされ得る）、およびジボランの存在下での水素での還元により、二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−を選択的に水素化することにより行われる。
式（Ｉ）〔式中、部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。〕の化合物への、得られた式（Ｉ）〔式中、部分
Figure 2005520818
 は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。〕の化合物の変換の代わりに、二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−の水素化は、たとえば、それぞれ反応工程（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に加えて、それぞれ式（ＩＩ ｅ）、（ＩＩ ｇ）または（ＩＩ ｈ）の化合物を用いて行われ得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造方法は、たとえばピタバスタチンの製造のための下記の反応スキームにより例示され得る：
Figure 2005520818
または
Figure 2005520818
式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造方法は、たとえばフルバスタチンの製造のための下記の反応スキームにより例示され得る：
Figure 2005520818
作業実施例：
ピタバスタチンの出発物質の製造：
（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピル） トリフェニルホスホニウムクロライドの製造：
文献：C.M.Moorhoff; J.C.S. Perkin Trans I, 1987 (1997)にしたがう。
５０ｍｌの無水トルエン中のエチル−４−クロロ−アセトアセテート（１６.４６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２６.２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で室温にて添加し、そして４日間撹拌する。懸濁液を濾過し、そして３×３０ｍｌのトルエンで洗浄する。無色の結晶を真空中で乾燥すると、（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピル）トリフェニルホスホニウムクロライドを得る。ＭＳ：４２６.８８。
実施例１：
ａ） エチル ３−オキソ−４−（トリフェニルホスホラニリデン）ブタノエートの製造：
１００ｍｌのジクロロメタン中の（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１１ｇ、２５.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて１００ｍｌの水中の激しく撹拌した炭酸ナトリウム（３.３８ｇ、２７.３６ｍｍｏｌ）を３０分（ｍｉｎ）以内に添加し、そして４時間（ｈ）撹拌する。黄色の有機相が分離し、３０ｍｌの水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、そして油状の残渣を真空中で乾燥すると、ろう状塊（waxy mass）を得る。ジエチルエーテルの添加後、ろう（wax）を結晶化させると、３−オキソ−４−（トリフェニルホスホラニリデン）ブタノエートのやや黄色の結晶を形成する。ＭＳ ：３９０.４３。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、４００ＭＨz）：
δ＝7.56 (m, 6H, オルトＨ−フェニル), 7.44 (m, 3H, パラＨ−フェニル), 7.35 (m, 6H, メタＨ−フェニル), 4.08 (q, 2H, OCH2CH3), 3.72 (d, 1H, H-4), 3.26 (d, 2H, H-2), 1.17 (t, 3H, OCH2CH3)。
ｂ） ５−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル）−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステル：
イリド ３−オキソ−４−（トリフェニルホスホラニリデン）ブタノエート（４.８２ｇ、１２.３６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリル中のアルゴン雰囲気下で溶かす。激しい撹拌下で、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加し、次いで加熱還流する。５０時間後、反応液を室温まで冷却する。やや褐色の溶媒を蒸発させ、そして残渣を真空下で乾燥すると褐色のろう状オイルを得る。ヘキサン：酢酸エチル（４：１ ／ ｖ：ｖ）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、黄色のオイルの５−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル）−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステルを得る。ＭＳ：４０３.４５。
ｃ） ｒａｃ ５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステル：
８５.８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の５−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル）−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステルを、１０ｍｌのエタノールにアルゴン雰囲気下で溶かし、そして−１５℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（８.５８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌下で添加する。反応時間の間に、混合物はやや黄色になった。３時間後、該反応液を室温まで昇温し、そしてさらに１.５時間撹拌する。次いで、混合物を１５ｍｌの飽和塩化アンモニア溶液でクエンチする。ジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）での抽出後、合わせた有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させると、黄色のオイルのｒａｃ ５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステルを得る。ＭＳ：４０５.４７。
ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ １０μｍ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４.６ｍｍ；定組成 ｎ−ヘキサン：２−プロパノール ９６：４；流速：０.６ｍｌ／分；カラム温度：３５℃；ＵＶ検出波長：２３０ｎｍ；クロマトグラフ時間：４５分；注入量：１０μｌ（ｎ−ヘキサン：２−プロパノール ９６：４中１.０２２ｍｇ／ｍｌ）
保持時間１：１６.１７分；５１.５２ ％（面積）
保持時間２：１８.００分；４８.４８ ％（面積）
ｄ） （Ｅ）−５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸−エチルエステルのエナンチオ選択的水素移動のための手順：
Ｉ：２−プロパノール（２.６ｍｌ）中の（Ｅ）−５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸−エチルエステル（１０５.８ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）およびＲｕ［（１Ｒ,２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ］（η６−ｐ−シメン）（６.２ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃にて７２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、溶離液として４：１ ヘキサン−ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル）混合液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｅ）−５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸−エチルエステルを得る。
ＩＩ：（Ｅ）−５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸−エチルエステル（１.６ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）、Ｒｕ［（１Ｒ,２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］Ｃｌ（η６−ｐ−シメン）（１２.６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（１.０９５ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）／ＮＥｔ３（０.９６３ｇ、９.５２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、ＤＭＦ（６.０ｍｌ）中で５０℃にて２０時間加熱する。その後、溶液をＭＴＢＥ（５ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）で中和する。ＮａＣｌ溶液での標準的水性後処理およびＭＴＢＥでの抽出および溶媒の除去により、粗生成物を得る。溶離液として４：１ ヘキサン−ＭＴＢＥ混合液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、（Ｅ）−５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸−エチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.96 (d, 2J: 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, 2J: 6.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.61 (d, 2J: 16.3 Hz, 1H), 5.65 (dd, 2J: 16.2, 5.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.17 (q, 2J: 7.1 Hz, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.36 (t, 2J: 9.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.29 (t, 2J: 7.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, 2J: 8.1, 2.8 Hz, 2H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3):172.2, 163.6, 161.1, 160.7, 146.9, 144.4, 138.2, 133.4, 132.0, 131.9, 131.9, 131.8, 129.0, 128.9, 126.5, 126.1, 125.5, 115.5, 115.3, 68.8, 41.1, 16.1, 14.2, 10.4, 10.3。
MS:405.47。
触媒の製造のための文献：Haack, K.-J.;Hashiguchi, S.;Fujii, A.;Ikariya, T.;Noyori, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288。
ｅ） （Ｅ）−（Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル：
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０.９３ｇ、９.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（５.５５ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ溶液の８.８８ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加する。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、そして酢酸ｔ−ブチル（１.０３ｇ、８.８８ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加する。３０分後、−７８℃の得られる溶液を、０℃にて、ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の（Ｅ）−５−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸−エチルエステル（０.９０ｇ、２.２２ｍｍｏｌ）の溶液に移す。溶液を室温（ＲＴ）にて３時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍｌ）を添加する。混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ ５：１）により精製すると、ケトエステル （Ｅ）−（Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ：４７５.５７。
ｆ） （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のケトエステル（Ｅ）−（Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０.８０ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ジエチルメトキシボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の２.１０ｍｌ、２.０９６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＮａＢＨ４（０.１２７ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃にてさらに３時間後、ｐＨ７のバッファー（５ｍｌ）、続いてＭｅＯＨ（６ｍｌ）を添加する。１０分後、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および３０％水性Ｈ２Ｏ２（６ｍｌ）の溶液をゆっくりと添加する。冷浴をはずし、そして溶液を１.５時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を温ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、濾過し、そしてＲＴで１２時間撹拌する。濾過後、ジオール （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを得る。ＭＳ：４７７.５８。
ｇ） （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル：
ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ（１５ｍｌ、１：１）中のＭｅ４ＮＨＢ（ＯＡｃ）３（１.３８ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）の冷却（−３５℃）溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中のケトエステル （Ｅ）−（Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０.５０ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を、−３５℃にて３時間、および０℃にて３０分間撹拌し、その後、酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍｌ）の溶液を添加する。１０分後、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３（７ｍｌ）の溶液を注意深く添加する。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ １：１）または結晶化（酢酸エチル＝ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ジオール （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを得る。ＭＳ：４７７.５８。
ｈ） （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 カルシウム塩：
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のジオール （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１.０ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍｌ、１Ｍ）の水溶液を添加し、そして得られる懸濁液を、エステルが消失するまで撹拌する。加水分解の完了後、水性ＨＣｌ（１５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、そして溶媒を真空中で除去する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を添加し、そして有機層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を真空中で除去する。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶かし、そしてＣａＣｌ２（８ｍｌ、０.１Ｍ）の溶液を滴下する。この反応溶液を一夜撹拌し、そして得られる白色の沈澱を濾過により回収すると、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 カルシウム塩を得る。ＭＳ：８８０.９８。
フルバスタチンのための出発物質の製造：
ｉ. （Ｅ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステル：
イリド ３−オキソ−４−（トリフェニルホスホラニリデン）ブタノエート（５.０ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１００ｍｌのアセトニトリルに溶かす。激しい撹拌下で、３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（４.２ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加し、次いで、加熱還流する。５０時間後、反応液を室温まで冷却する。やや褐色の溶媒を蒸発させ、そして残渣を真空下で乾燥すると、褐色のろう状オイルを得る。ヘキサン：酢酸エチル（４：１ ／ ｖ：ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色のオイルの（Ｅ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステルを得る。ＭＳ：３９３.４６。
ｊ. （Ｅ）−（Ｓ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステル：
（Ｅ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステル（２.０ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）、Ｒｕ［（１Ｒ,２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］Ｃｌ（η６−ｐ−シメン）（１２.８ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（１.４０ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）／ＮＥｔ３（１.２３ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、ＤＭＦ（８.０ｍｌ）中で５０℃にて２１時間加熱する。その後、溶液をＭＴＢＥ（５ｍｌ）で抽出し、そしてＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）で中和する。ＮａＣｌ溶液での標準的水性後処理およびＭＴＢＥでの抽出および溶媒の除去により粗生成物を得る。溶離液として４：１ ヘキサン−ＭＴＢＥ混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、（Ｅ）−（Ｓ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステルを得る。
ＭＳ：３９５.４８
ｋ. （Ｅ）−（Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル：
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０.９６ｇ、９.５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液の６.３２ｍｌ、１０.１２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加する。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、そして酢酸ｔ−ブチル（１.１７ｇ、１０.１２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加する。３０分後、得られる溶液を、−７８℃にて、０℃のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の（Ｅ）−（Ｓ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸 エチルエステル（１.０ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）の溶液に移す。溶液を室温（ＲＴ）にて３時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍｌ）を添加する。混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ ５：１）により精製すると、ケトエステル （Ｅ）−（Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを得る。ＭＳ：４６５.５７。
ｌ. （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル：
ＴＨＦ（２２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のケトエステル （Ｅ）−（Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１.０ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて、ジエチルメトキシボラン（ＴＨＦの１Ｍ溶液の２.７０ｍｌ、２.６８２ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＮａＢＨ４（０.１６３ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）を添加する。さらに−７８℃にて３時間後、ｐＨ７バッファー（６ｍｌ）、続いてＭｅＯＨ（７ｍｌ）を添加する。１０分後、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および３０％水性Ｈ２Ｏ２（６ｍｌ）の溶液をゆっくりと添加する。冷浴をはずし、そして溶液を１.５時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３（７０ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を温ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、濾過し、そしてＲＴにて１２時間撹拌する。濾過後、ジオール （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルが得られる。ＭＳ：４６７.５８。
ｍ. （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル：
ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ（１５ｍｌ、１：１）中のＭｅ４ＮＨＢ（ＯＡｃ）３（１.３８ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）の冷却（−３５℃）溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中のケトエステル （Ｅ）−（Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０.５０ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を、−３５℃にて３時間、そして０℃にて３０分間撹拌し、その後、酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍｌ）の溶液を添加する。１０分後、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３（７ｍｌ）の溶液を注意深く添加する。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ １：１）または結晶化（酢酸エチル＝ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ジオール （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを得る。ＭＳ：：４６７.５８。
ｎ. （Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム：
１５０ｍｌのエタノール中の３０ｇのエステル Ｅ）−（Ｓ）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルに、撹拌下１２℃以下の温度を維持しながら、６３ｍｌの水酸化ナトリウム溶液を添加する。溶液を１時間撹拌し、混合物を２５ｍｍＨｇおよび４５℃にて濃縮し、次いで、２２０ｍｌの水を添加し、１００ｍｌの残留容積になるまで蒸留を続け、次いで、２８０ｍｌの水を添加し、そして溶液を、３回に分けて総計４５０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄する。水層を２５ｍｍＨｇおよび４５℃にて濃縮して約２００ｍｌの容積とし、１５０ｍｌの水を添加し、そして透明な水溶液を３日かけて凍結乾燥する。ＭＳ：４３３.２１。

Claims (7)

  1. 式
    Figure 2005520818
     〔式中、部分
    Figure 2005520818
     は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、そしてＲは環状残基を表す。〕
    で示される化合物またはその塩、またはそのラクトンの製造法であって、本発明にしたがって、
    （ａ）式（ＩＩ ａ）
    Figure 2005520818
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１もしくはそれ以上の置換基により置換されたフェニルを表し、そしてＲ４は脂肪族、環状脂肪族、芳香脂肪族または芳香族残基である。〕
    で示される化合物を、式
    Ｒ−ＣＨ（＝Ｏ）（ＩＩ ｂ）
    〔式中、Ｒは環状残基を示す。〕
    で示される化合物と反応させること；および
    （ｂ）得られる式（ＩＩ ｃ）
    Figure 2005520818
     〔式中、ＲおよびＲ４は上で定義した意味を有する。〕
    で示される化合物を、式（ＩＩ ｄ）、（ＩＩ ｄ'）、（ＩＩ ｄ''）、（ＩＩ ｄ'''）、（ＩＩ ｄ''''）、（ＩＩ ｄ'''''）、（ＩＩ ｄ''''''）、および（ＩＩ ｄ'''''''）
    Figure 2005520818
     〔式中、
    ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
    Ｌ１は水素であり；
    Ｌ２はアリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
    Ｈａｌはハロゲンであり；
    Ｒ５は脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり、これらは、それぞれの場合において、ポリマーと結合していてもよく；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり；
    Ｒ８およびＲ９は、ぞれぞれ、フェニルであるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成し；そして
    Ｒ１５はＨ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはＣ１−Ｃ７アルコキシであり；
    式（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ'）、（ＩＩｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩＤ'''''''）で示される化合物の任意の芳香族残基は非置換であるかまたは置換されており；
    式（ＩＩｄ''）、（ＩＩｄ'''）、（ＩＩｄ''''）、（ＩＩｄ'''''）、（ＩＩｄ''''''）または（ＩＩＤ'''''''）の化合物に関して、また、（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰとの組合せも可能である。〕
    で示される化合物からなる群から選択される還元剤の存在下で還元すること；および
    （ｃ）得られる式（ＩＩ ｅ）
    Figure 2005520818
     〔式中、ＲおよびＲ４は上で定義した意味を有する。〕
    で示される化合物を、式（ＩＩ ｆ）
    Figure 2005520818
     〔式中、Ｒ１６は脂肪族残基を表す。〕
    で示される化合物と縮合すること、および
    （ｄ）得られる式（ＩＩ ｇ）
    Figure 2005520818
     〔式中、ＲおよびＲ１６は上で定義した意味を有する。〕
    で示される化合物を還元すること、および
    （ｅ）得られる式（ＩＩ ｈ）
    Figure 2005520818
     〔式中、ＲおよびＲ１６は上で定義した意味を有する。〕
    で示される化合物を加水分解すること、および
    （ｆ）得られる式（Ｉ）の化合物またはその塩を単離すること；
    および、所望により、得られる式（Ｉ）の遊離酸をその塩または、それぞれ、式（Ｉ ａ）もしくは（Ｉ ｂ）のラクトンに変換すること、あるいは得られる式（Ｉ ａ）または（Ｉ ｂ）のラクトンを式（Ｉ）の酸またはその塩に変換すること、あるいは得られる式（Ｉ）〔式中、部分
    Figure 2005520818
     は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。〕で示される化合物を式（Ｉ）〔式中、部分
    Figure 2005520818
     は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。〕で示される化合物へと変換すること
    を特徴とする方法。
  2. 式（ＩＩ ａ）、（ＩＩ ｃ）、（ＩＩ ｅ）、（ＩＩ ｇ）および（ＩＩ ｈ）〔式中、Ｒ４またはＲ１６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチルまたは最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表す。〕の化合物が使用される、請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＩＩ ｅ）
    Figure 2005520818
     〔式中、ＲおよびＲ４は上で定義した意味を有する。〕
    で示される化合物の製造方法であって、
    得られる式（ＩＩ ｃ）
    Figure 2005520818
     〔式中、ＲおよびＲ４上で定義した意味を有する。〕
    で示される化合物を、式
    Figure 2005520818
     〔式中、Ｍ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８およびＲ９は上で定義したとおりであり、そしてＲ５は式
    Figure 2005520818
     ［式中、
    ｎは０、１、２、３、４、５、６または７であり；
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ１０はポリスチロールであり；
    Ｒ１１はシリカゲルであり；
    Ｒ１２は架橋ポリスチロールであり；
    Ｒ１３はポリエチレン−グリコールであり；
    Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
    ｍは１、２または３である。］
    で示される基である。〕
    で示される還元剤の存在下で還元することを特徴とする方法。
  4. 式（ＩＩ ｄ）〔式中、Ｌ１は水素であり、そしてＬ２はフェニル、あるいは１、２、３、４または５個のアルキル残基、とりわけイソプロピルにより１回置換されたフェニル、たとえば４−イソプロピル−フェニルを表し、そしてＲ５は２−または３−または４−ピリジル、４−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジ（メ）エチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２,３−、４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ［１,３］−ジオキソール、ジメチル（ナフタレン−１−イル）−アミン、モノ〜トリストリフルオロメチルフェニル、クリセニル、ペリレニルおよびピレニルあるいは２−フェニルエテンからなる群から選択される残基を表す。〕で示される化合物。
  5. 式（ＩＩ ｄ''）および（ＩＩｄ'''）〔式中、Ｈａｌは、それぞれの場合において、塩素であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において、フェニル、または１もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ７アルキル、とりわけ３,５−ジメチルフェニルにより置換されたフェニルを表す。〕で示される化合物。
  6. 式（ＩＩ ｄ''''）および（ＩＩｄ'''''）〔式中、Ｈａｌは、それぞれの場合において、塩素であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において、フェニル、または１もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ７アルキルにより置換されたフェニルを表し、とりわけ３,５−ジメチルフェニルを表す。〕で示される化合物。
  7. 式（ＩＩ ｄ'''''）および（ＩＩｄ''''''）〔式中、Ｈａｌは、それぞれの場合において、塩素であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において、フェニル、または１もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ７アルキルにより置換されたフェニルを表し、とりわけ３,５−ジメチルフェニルを表す。〕で示される化合物。

JP2003569624A 2002-02-21 2003-02-20 Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害性メバロン酸誘導体の製造方法 Pending JP2005520818A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0204129.1A GB0204129D0 (en) 2002-02-21 2002-02-21 Process for the manufacture of organic compounds
PCT/EP2003/001738 WO2003070717A1 (en) 2002-02-21 2003-02-20 Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitory mevalonic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005520818A true JP2005520818A (ja) 2005-07-14

Family

ID=9931523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003569624A Pending JP2005520818A (ja) 2002-02-21 2003-02-20 Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害性メバロン酸誘導体の製造方法

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7208623B2 (ja)
EP (1) EP1478640A1 (ja)
JP (1) JP2005520818A (ja)
KR (1) KR100978970B1 (ja)
CN (1) CN1318412C (ja)
AU (1) AU2003218994B2 (ja)
BR (1) BR0307801A (ja)
CA (1) CA2473075A1 (ja)
EC (1) ECSP045234A (ja)
GB (1) GB0204129D0 (ja)
IL (1) IL163279A (ja)
MX (1) MXPA04008110A (ja)
NO (1) NO20043919L (ja)
NZ (1) NZ534394A (ja)
PL (1) PL370596A1 (ja)
RU (1) RU2335500C2 (ja)
WO (1) WO2003070717A1 (ja)
ZA (1) ZA200405436B (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0204129D0 (en) 2002-02-21 2002-04-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2785954A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Crystalline forms of pitavastatin calcium
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
EP1634870A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. Process and intermediates for the selective synthesis of Fluvastatin
WO2006035286A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparating enantiomerically pure fluvastatin sodium and a novel polymorphic form thereof
WO2007017117A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of rosuvastatin calcium
US8455640B2 (en) 2006-05-03 2013-06-04 Msn Laboratories Limited Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8404841B2 (en) 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2079712A2 (en) * 2006-10-31 2009-07-22 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin calcium
EP2125754B1 (en) * 2007-02-08 2012-04-11 Aurobindo Pharma Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
EP2032587A2 (en) * 2007-04-18 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin intermediates and process for the preparation of rosuvastatin
US7884226B2 (en) * 2007-07-12 2011-02-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Purification of rosuvatatin intermediate by thin film evaporation and chemical method
KR101063146B1 (ko) * 2008-11-10 2011-09-07 미래파인켐 주식회사 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법
EP2387561A4 (en) 2009-01-19 2012-07-25 Msn Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
WO2011086584A2 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
EP2638013A4 (en) * 2010-11-12 2014-03-26 Hetero Research Foundation NEW POLYMORPHS OF CALCIUM PIVASTATIN
FR2970178B1 (fr) 2011-01-07 2014-06-20 Liliane Therese Jacquot Promedicaments pour une delivrance specifique au niveau du foie et une meilleure tolerance
CN103058925B (zh) * 2011-11-02 2015-09-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种匹伐他汀钙的制备方法
TWI516520B (zh) 2014-10-31 2016-01-11 財團法人工業技術研究院 波長轉換聚合物、其製法及包含其之波長轉換裝置

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020789A1 (fr) * 1995-12-06 1997-06-12 Japan Science And Technology Corporation Procede de preparation de composes optiquement actifs
JPH10236986A (ja) * 1997-02-21 1998-09-08 Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan 光学活性アルコール類の製造方法
JPH11236345A (ja) * 1997-11-06 1999-08-31 F Hoffmann La Roche Ag トランス−（ｒ，ｒ）−アクチノール
JPH11322649A (ja) * 1998-03-16 1999-11-24 Mitsubishi Chemical Corp 光学活性アルコールの製造方法
JPH11335385A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Takasago Internatl Corp 遷移金属錯体および該錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法
JP2000212110A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性α―アルキルベンジルアルコ―ル類の製造方法
JP2000256234A (ja) * 1999-03-03 2000-09-19 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性１，２−ジオール類の製造方法
JP2000327659A (ja) * 1999-03-15 2000-11-28 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法
JP2001104795A (ja) * 1999-10-13 2001-04-17 Mitsubishi Chemicals Corp ルテニウム触媒組成物
JP2001261689A (ja) * 2000-03-14 2001-09-26 Takasago Internatl Corp 光学活性ルテニウムホスフィン錯体の製造方法及び該錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法
JP2001270865A (ja) * 2000-03-22 2001-10-02 F Hoffmann La Roche Ag エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法
WO2001092223A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851427A (en) 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
SG44830A1 (en) 1992-07-02 1997-12-19 Hoechst Ag Process for preparing tert-butyl 93R,5S) -6 Hydroxy-3,5-O-Isopropylidene-3, 5-Dihydroxyhexanoate
EP0718265B1 (en) 1994-12-07 2000-08-23 Nkk Corporation Method for producing an alcohol
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US6603015B2 (en) * 1999-03-29 2003-08-05 University Of Kansas Synthesis of epothilones
WO2002008169A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Chirotech Technology Limited Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
GB0204129D0 (en) 2002-02-21 2002-04-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020789A1 (fr) * 1995-12-06 1997-06-12 Japan Science And Technology Corporation Procede de preparation de composes optiquement actifs
JPH10236986A (ja) * 1997-02-21 1998-09-08 Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan 光学活性アルコール類の製造方法
JPH11236345A (ja) * 1997-11-06 1999-08-31 F Hoffmann La Roche Ag トランス−（ｒ，ｒ）−アクチノール
JPH11322649A (ja) * 1998-03-16 1999-11-24 Mitsubishi Chemical Corp 光学活性アルコールの製造方法
JPH11335385A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Takasago Internatl Corp 遷移金属錯体および該錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法
JP2000212110A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性α―アルキルベンジルアルコ―ル類の製造方法
JP2000256234A (ja) * 1999-03-03 2000-09-19 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性１，２−ジオール類の製造方法
JP2000327659A (ja) * 1999-03-15 2000-11-28 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法
JP2001104795A (ja) * 1999-10-13 2001-04-17 Mitsubishi Chemicals Corp ルテニウム触媒組成物
JP2001261689A (ja) * 2000-03-14 2001-09-26 Takasago Internatl Corp 光学活性ルテニウムホスフィン錯体の製造方法及び該錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法
JP2001270865A (ja) * 2000-03-22 2001-10-02 F Hoffmann La Roche Ag エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法
WO2001092223A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process

Also Published As

Publication number Publication date
CN1636004A (zh) 2005-07-06
US20070155970A1 (en) 2007-07-05
AU2003218994B2 (en) 2007-08-09
GB0204129D0 (en) 2002-04-10
NO20043919L (no) 2004-09-20
RU2004128256A (ru) 2005-06-27
KR20040111360A (ko) 2004-12-31
ECSP045234A (es) 2004-09-28
ZA200405436B (en) 2005-06-17
RU2335500C2 (ru) 2008-10-10
US20080312462A1 (en) 2008-12-18
US20050159480A1 (en) 2005-07-21
NZ534394A (en) 2006-10-27
AU2003218994A1 (en) 2003-09-09
IL163279A (en) 2010-06-30
CA2473075A1 (en) 2003-08-23
BR0307801A (pt) 2004-12-21
WO2003070717A1 (en) 2003-08-28
EP1478640A1 (en) 2004-11-24
PL370596A1 (en) 2005-05-30
KR100978970B1 (ko) 2010-08-30
US7208623B2 (en) 2007-04-24
MXPA04008110A (es) 2004-11-26
CN1318412C (zh) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080312462A1 (en) Process for the manufacture of HMG-CoA reductase inhibitory mevalonic acid derivatives
EP1341785B1 (en) Hydrolysis of r(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
CN108546238B (zh) α-酮酰胺类化合物的不对称氢化方法
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
CN107722068A (zh) 三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用
US6909003B2 (en) Process for the manufacture of organic compounds
KR20040081161A (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 제조 방법
JPH10504845A (ja) （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法
JPWO2017057642A1 (ja) 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法
JP2001526111A (ja) モリブデン、タングステンまたはクロムを有するキラル配位子をベースとする触媒組成物およびアリル性基質の不斉アルキル化の方法
JP4050294B2 (ja) 光学活性コバルト（ｉｉ）錯体
JPH0665226A (ja) （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3976357B2 (ja) 光学活性アルコールの製造方法
JP5329462B2 (ja) 光学活性ジカルボン酸誘導体
EP1070042A2 (en) Process for the preparation of hpb esters
KR100619117B1 (ko) 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물 및 그의제조방법
KR0149634B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
WO2007004543A1 (ja) ２-ピリドン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JPH10158289A (ja) 光学活性フェロセニルホスフィン誘導体および光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法
JPH0873432A (ja) 光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法
JPH0971592A (ja) 光学活性モノホスフィノカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091006

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091225

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100112

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100208

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100308

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100713