KR100619117B1

KR100619117B1 - 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물 및 그의제조방법

Info

Publication number: KR100619117B1
Application number: KR1020040044701A
Authority: KR
Inventors: 유찬모; 홍영택; 윤석근; 이인희
Original assignee: 학교법인 성균관대학
Priority date: 2004-06-16
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2006-08-31
Also published as: KR20050119573A

Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅱ)의 메틸렌시클로프로판알데히드를 몰리브덴 화합물과 카르보닐화 반응을 수행하여 화학식(Ⅰ)의 시스 입체선택적인 다양한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 (cis-cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조된 다양한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 의해 생성된 화학식 (I)의 화합물은 천연물 및 생리활성물질의 제조에 유용한 화합물로서, 신규중간체이다.

(Ⅰ) (Ⅱ)

[상기 식중, X는 토실 아민, 산소, 말론산에스테르, 메틸을 나타내며, R¹은 수소, 저급알킬 또는 페닐을 의미하고, R²와 R³은 C₁∼C₁₀의 알킬, 페닐기를 의미한다].

시클로프로판알데히드, 몰리브덴, 카르보닐화 반응, [2+2+1]고리 첨가반응, 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤

Description

시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물 및 그의 제조방법 {Compounds of cis-cyclopropane-γ-butyrolactone and its process}

본 발명은 몰리브덴을 이용한 다양한 락톤 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 다양한 락톤 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 기존의 일산화탄소 가압하에서 진행하던 반응을 가압하지 않고 몰리브덴을 사용하여 시클로프로판알데히드의 카르보닐화 반응을 수행하여 [2+2+1] 시클로 첨가반응에 의하여 제조된 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 시스 입체선택적인 다양한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 다양한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물에 관한 것이다.

[상기 식 중에서, X는 토실 아민, 산소, 말론산에스테르, 메틸을 나타내며, R¹은 수소, 저급알킬 또는 페닐을 의미하고, R²와 R³은 C₁∼C ₁₀의 알킬, 페닐기를 의미한다].

지난 수년간 메틸렌 시클로프로판 유도체들은 과학 분야에서 합성적 화학 변환에 유용한 것으로, 많은 관심의 대상이었다. 이러한 화합물의 특징은 높은 입체장애를 동반한 놀라울만한 안정성과 다른 방법으로는 도달하기 어려운 화학 반응이 가능하다는 점이다. 이러한 화합물의 안정성에 대한 인식은 분리 가능한 자연 생성물인 아미노산 하이포글라이신과 메틸렌시클로프로필글라이신과 같은 강력한 생리 활성을 가진 화합물을 밝혀냈다.

또한 지금까지 약물 또는 생리활성물질의 원료로서 유용한 분자들은 다양한 헤테로(hetero-) 또는 카르보(carbo-) 고리화합물을 가지고 있는데, 특히 이러한 화합물들은 대부분이 시클로 락톤 화합물을 많이 가지고 있다. 따라서 이들을 얼마나 효율적으로 그리고 얼마나 효용성 있게 합성하느냐가 매우 중요하다. 최근에 다양한 전이금속 촉매에 대하여 수많은 연구들이 진행되고 있지만 경제 및 산업적인 관점에서 적절한 합성법이 개발되지 못하고 있다.

헤테로(hetero-) 또는 카르보(carbo-) 고리화합물들은 천연물 및 생리활성물질에서 빈번히 나타나는 단위체이며, 특히 항암제, 살충제, 농약 등의 다양한 생리활성을 나타내는 화합물에 나타나는 기본적인 골격으로 알려져 있다.

대표적인 시클로프로판-감마-부티로락톤은 보통 메틸렌시클로프로판-알카인 유도체로부터 코발트나 팔라듐 촉매를 이용하여 제조하는 것이었다. 하지만 기존의 제조 방법은 높은 온도와 매우 많은 단계를 거쳐서 합성되어져 왔다 (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3517).

그러나 이러한 방법들은 대부분이 새로운 합성법을 제시하였지만, 생리활성 물질 제조에 필요한 작용기의 도입이 어렵고, 복잡한 리간드의 사용으로 경제적이지 못하다는 단점이 있다. 또한 출발물질로 사용되는 화합물들이 다양하지 않으므로 경제적이면서도 다양한 출발물질의 사용이 가능하며, 여러 작용기의 도입이 가능한 합성법이 요구되고 있다.

이에, 본 발명자들은 시클로프로판-감마-부티로락톤(cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물들의 합성 제조시 나타나는 이러한 단점들을 개선하고 구조적으로 더욱 유용한 새로운 시스 입체선택적인 다양한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물 (Ⅰ)을 합성하기 위해 새로운 몰리브덴 화합물과 다양한 시클로프로판알데히드를 이용함으로써 일산화탄소의 가압없이 새로운 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤을 얻을 수 있는 합성법을 연구하였으며, 그 결과 여러 가지 다양한 치환기를 도입한 알데히드를 사용하는 새로운 합성 방법을 개발하였다.

더 나가서, 본 발명자들은 기존에 알려져서 대부분 사용되었던 Mo(CO)₆ 외에도 새로운 몰리브덴 (C₇H₇)Mo(CO)₃을 사용하여 좀더 온화한 조건하에서 카르보고리화(carbocyclization)반응을 수행하는 새로운 시클로프로판-알데히드 화합물들을 개발하고, 그 결과 시스 입체선택적인 다양한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물들을 제조함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 제1 목적은 화학식 (I)로 표시되는 신규한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤을 제공하는 것으로, 이 화학식(I)의 화합물은 약물 또는 생리활성물질의 중간체로서, 특히 헤테로(hetero-) 또는 카르보(carbo-) 고리화합물들의 단위를 도입할 수 있는 중간체로서 유용하다.

[화학식Ⅰ]

(Ⅰ)

본 발명은 제2 목적으로, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 메틸렌시클로프로판알데히드를 몰리브덴 화합물을 사용하여 일산화탄소 가압없이 카르보닐화 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법의 특징은 출발물질로 사용되는 메틸렌시클로프로판알데히드가 다양한 작용기를 보유할 수 있어서, 구조적으로 더욱 다양한 본 발명의 부티로락톤 화합물을 제조할 수 있다는 점이다.

[화학식 Ⅱ]

(Ⅱ)

[상기 식중, X는 토실아민, 산소, 말론산에스테르, 메틸을 나타내며, R¹은 수소, 저급알킬 또는 페닐을 의미하고, R²와 R³은 C₁∼C₁₀의 알킬, 페닐기를 의미한다].

이하에 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 신규한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone)의 제조방법은 하기 반응식 1로 도식화될 수 있다.

본 발명에 따른 반응식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다. 먼저 출발물질로 사용되는 메틸렌시클로프로판알데히드는 기존의 알려진 반응들을 이용하여 4~6 단계의 과정을 거쳐 제조할 수 있다. 그 구체적 반응 단계들에 대해서는 이하 실시예를 통해 예시적으로 설명하였으며, 이에 국한되는 것은 아니다.

이렇게 제조된 다양한 화학식(Ⅱ)의 화합물들을, 몰리브덴 화합물과 반응시켜 카르보닐화를 유도함으로써 본 발명의 헤테로 고리화합물 (I)을 용이하게 제조할 수 있다.

이러한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 반응물인 화학식(Ⅱ)의 화합물인 메틸렌시클로프로판알데히드는 몰리브덴 화합물에 대하여 1.2 배 당량으로 사용한다.

이 때의 반응온도는 특별히 한정되지는 않지만 일반적으로 0℃~200 ℃가 적당하며, 일반적으로 20~150 ℃, 바람직하게는 40~100 ℃, 더욱 바람직하게는 60~100 ℃이다. 특히 반응온도가 100 ℃일 때 높은 수율을 나타낸다.

사용된 몰리브덴 화합물로는 Mo(CO)₆, C₇H₇Mo(CO)₃중에서 선택, 사용이 가능하며, 이 중 C₇H₇Mo(CO)₃를사용하였을 경우 가장 좋은 수율을 나타내었다. 이의 사 용량 또한 특별히 한정되지 않으나, 경제성 및 효율성을 고려할 때 화학식(Ⅱ)의 메틸렌시클로프로판알데히드에 대하여 1당량 정도로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

또한, 이때 사용가능한 용매로는 몰리브덴의 활성을 저해하지 않은 용매로서, 디에틸에테르, 톨루엔, 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 디클로로메탄(CH₂Cl₂) 중에서 선택, 사용될 수 있으며, 특히 톨루엔이 가장 바람직하다.

이와 같은 본 발명의 제조 방법에 따라 생성된 화학식(I)의 신규한 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone)은 필요에 따라 작용기인 시클로프로판을 통해 여러 가지 다른 작용기로 전환될 수 있기 때문에, 그 이용범위가 매우 광범위하다. 그래서 화학식(I)의 화합물은 항암제, 살충제, 농약 등의 다양한 생리활성을 나타내는 여러 가지 약물 및 생리활성물질의 중간체로서 사용될 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예들에 의해 보다 상세히 설명되며, 실시예들은 단지 본 발명의 구체적 예이며, 본 발명이 다음의 실시예에만 국한되는 것은 아니다.

실시예

[출발물질인 메틸렌시클로프로판알데히드 화합물(II)의 제조]

실시예 1

N-(2-시클로프로필리덴에틸)-4-메틸-N-(2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-a)의 합성.

(i) Pd(dba)₂ (0.12 g, 0.20 mmol)과 dppe (0.13 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 1시간정도 감압하에서 건조시킨 후 아르곤 기체하에서 THF 용매 (25 mL)하에 톨루엔-4-술폰산 1-비닐시클로프로필 에스테르 (0.80 g, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에 소디움 메틸 N-토실글라이시네이트 [THF 용매 (40 mL)하에 별도의 용기에서 메틸 N-토실글라이시네이트(0.90 g, 3.69 mmol)를 NaH (88.6 mg, 3.69 mmol)에 천천히 첨가하여 만들어진]를 첨가한 후 상온에서 4시간동안 반응시켰다. 반응물을 디에틸에테르와 물로 추출하고 유기층을 분리하여 MgSO₄로 건조시키고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 A (0.96 g, 92 %)를 얻었다.

(ii) 단계 (i)에서 얻은 생성물 A (0.96 g, 3.10 mmol)를 디에틸에테르 용매 (20 mL)하에 0 ℃에서 LiAlH₄ (0.12 g, 6.20 mmol)에 천천히 첨가한 후 0 ℃에서 1시간동안 진행시켰다. 반응물에 물을 첨가하여 중화시킨 후 여과하고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 B (0.64 g, 73 %)를 얻었다.

(iii) CH₂Cl₂ 용매 (5 mL)하에서 단계 (ii)에서 얻은 생성물 B (0.64 g, 2.27 mmol)와 PCC (0.98 g, 4.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간동안 반응시켰다. 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 표제의 생성물 II-a (0.49g, 78 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.95 (dt, 2H, J = 2.0, 7.3 Hz), 1.07 (dt, 2H, J = 2.0, 7.3 Hz), 2.44 (s, 3H), 3.71 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.69 (tq, 1H, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.54 (t, 1H, J = 1.7 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 198.8, 144.2, 135.9, 130.6, 129.9, 127.6, 111.9, 56.6, 51.3, 21.8, 3.0, 2.1.

실시예 2

N-(2-시클로프로필렌-1-메틸에틸)-4-메틸-N-(2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-b)의 합성.

(i) Pd(dba)₂ (0.11 g, 0.2 mmol)과 dppe (0.13 g, 0.33 mmol)의 혼합물을 1시간정도 감압하에서 건조시킨 후 아르곤 기체하에서 THF 용매 (25 mL)하에 톨루엔-4-술폰산 1-아이소프로페닐시클로프로필 에스테르 (0.83 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에 소디움 메틸 N-토실글라이시네이트 [THF 용매 (40 mL)하에서 분리된 용기 내에 메틸 N-토실글라이시네이트(0.80 g, 3.29 mmol)를 NaH (78.9 mg, 3.29 mmol)에 천천히 첨가하여 만들어진]를 첨가한 후 상온에서 4시간동안 반응시켰다. 반응물을 디에틸에테르와 물로 추출하고 유기층을 분리하여 MgSO₄로 건조시키고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 A (0.92 g, 86 %)를 얻었다.

(ii) 단계 (i)에서 얻은 생성물 A (0.92 g, 2.84 mmol)를 디에틸에테르 용매 (20 mL)하에 0 ℃에서 LiAlH₄ (0.23 g, 5.69 mmol)에 천천히 첨가한 후 0 ℃에서 1시간동안 반응시켰다. 반응물에 물을 첨가하여 중화시킨 후 여과하고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 B (0.63 g, 75 %)를 얻었다.

(iii) CH₂Cl₂ 용매 (5 mL)하에서, 단계 (ii)에서 얻은 생성물 B (0.63 g, 2.13 mmol)와 PCC (0.92 g, 4.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간동안 반응시켰다. 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 표제의 생성물 II-b (0.49g, 75 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.94 (dt, 2H, J = 1.7, 5.1 Hz), 1.04 (dt, 2H, J = 1.7, 5.1 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 3.70 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 4.80 (dq, 1H, J = 1.7, 7.0 Hz), 5.56 (dq, 1H, J = 1.7, 5.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 199.9, 144.3, 137.4, 130.0, 128.1, 126.2, 116.8, 54.8, 52.2, 21.8, 17.6, 3.8, 1.3.

실시예 3

N-(2-시클로프로필리덴프로필)-4-메틸-N-(2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-c)의 합성.

(i) 벤젠 용매(130 mL)하에서 (카르보에톡시에틸리덴)트리페닐포스포레인 (5.0 g, 13.0 mmol), 1-에톡시시클로프로판올 (1.02 g, 9.98 mmol), 그리고 벤조산 (0.12 g, 0.998 mmol)의 혼합물을 8시간 환류시켰다. 용매를 제거한 후 잔류물을 펜탄 (3 X 20 mL)으로 씻어준 후 녹지 않는 트리페닐포스포늄 옥사이드와 벤조산을 여과하고 남은 용액을 제거하였다. 남은 여액을 증류, 분리 (60 ℃/12 mmHg)하여 생성물 A (0.70g, 51 %)를 얻었다.

(ii) CH₂Cl₂ 용매 (20 mL)하에서, 단계 (i)에서 얻은 생성물 A (0.70 g, 4.99 mmol)를 DIBAL-H (12.5 mL, 12.5 mmol)에 -78 ℃하에서 천천히 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 1시간 정도 진행시킨 후 NH₄Cl 수용액으로 중화시키고 CH₂Cl₂ 로 추출한 후 용액을 제거하고 컬럼으로 분리하여 생성물 B (0.38g, 78 %)를 얻었다.

(iii) CH₂Cl₂ 용매 (15 mL)하에서, 단계 (ii)에서 얻은 생성물 B (0.38 g, 3.87 mmol)와 트리페닐포스핀 (1.52 g, 5.81 mmol)의 혼합물에 톨루엔-4-술폰산 1-비닐시클로프로필 에스테르 (1.04 g, 4.26 mmol)를 첨가한 후 0 ℃에서 DIAD (0.91 mL, 4.65 mmol)를 천천히 첨가하였다. 다음 반응을 실온에서 3시간정도 진행시킨 후 물로 중화시키고 CH₂Cl₂로 추출하여 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 생성물 C (0.53g, 42 %)를 얻었다.

(iv) 단계 (iii)에서 얻은 생성물 C (0.53 g, 1.64 mmol)를 디에틸에테르 용매 (15 mL)하에 0 ℃에서 LiAlH₄ (0.13 g, 3.28 mmol)에 천천히 첨가한 후 0 ℃에서 1시간동안 진행시켰다. 반응물에 물을 첨가하여 중화시킨 후 여과하고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 D (0.38 g, 79 %)를 얻었다.

(v) CH₂Cl₂ 용매 (5 mL)하에서, 단계 (iv)에서 얻은 생성물 D (0.38 g, 1.29 mmol)와 PCC (0.55 g, 2.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간동안 반응시켰다. 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 표제의 생성물 II-c (0.29g, 77 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.93 (dt, 2H, J = 1.7, 7.0 Hz), 1.01 (dt, 2H, J = 1.7, 7.0 Hz), 1.88 (q, 3H, J = 1.7 Hz), 2.45 (s, 3H), 3.61 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 3.82 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.45 (t, 1H, J = 1.7 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 198.6, 144.2, 135.6, 130.1, 127.6, 125.0, 118.7, 56.9, 55.6, 21.8, 18.7, 2.8, 2.6.

실시예 4

2-(2-시클로프로필리덴에틸)-2-(2-옥소에틸)말론산 디에틸 에스테르 (II-d)의 합성.

(i) THF 용매 (40 mL)하에서 디에틸 말로네이트 (3.0 mL, 19.8 mmol)를 NaH (0.96 g, 21.7 mmol)에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 후에 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (5.26 g, 21.7 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 다음 반응을 14일 동안 환류시킨 후 물로 중화시키고 디에틸에테르로 추출하고 용매를 건조시킨 후 여과하고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 A (4.8 g, 76 %)를 얻었다.

(ii) Pd(dba)₂ (0.12 g, 0.21 mmol)과 dppe (0.14 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 1시간정도 감압하에서 건조시킨 후 아르곤 기체하에서 THF 용매 (20 mL)하에 톨루엔-4-술폰산 1-비닐시클로프로필 에스테르 (0.83 g, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에 소디움 2-[2-(터트-부틸디메틸실라닐록시)에틸]말론산 디에틸 에스테르 [THF 용매 (40 mL)하에 별도의 용기에서, 단계 (i)의 생성물 A(1.22 g, 3.83 mmol)를 NaH (92 mg, 3.83 mmol)에 천천히 첨가하여 만들어진]를 첨가한 후 상온에서 3시간동안 진행시켰다. 반응물을 디에틸에테르와 물로 추출하고 유기층을 분리하여 MgSO₄로 건조시키고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 B (1.11 g, 92 %)를 얻었다.

(iii) CH₂Cl₂ 용매 (10 mL)하에, 단계 (i)에서 얻은 생성물 B (1.11 g, 2.89 mmol)와 PCC (1.24 g, 5.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 반응시켰다. 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 표제의 생성물 II-d (0.57g, 74 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.98 (dt, 2H, J = 1.7, 7.6 Hz), 1.09 (dt, 2H, J = 1.7, 7.6 Hz), 1.26 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 2.88 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 2.90 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 4.23 (q, 4H, J = 7.3 Hz), 5.64 (tq, 1H, J = 2.0, 7.6 Hz), 9.70 (t, 1H, J = 1.7 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 199.3, 170.4, 128.0, 111.9, 62.1, 55.4, 46.5, 36.9, 14.2, 3.2, 2.1.

실시예 5

N-(2-시클로프로필리덴에틸)-4-메틸-N-(1-메틸-2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-e)의 합성.

(i) CH₂Cl₂ 용매 (15 mL)하에서 2-시클로프로필리덴에탄올 (0.38 g, 4.52 mmol)와 트리페닐포스핀 (2.13 g, 8.14 mmol)의 혼합물에 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)프로피온산 메틸 에스테르 (1.23 g, 4.97 mmol)를 첨가한 후 0 ℃에서 DIAD (0.68 mL, 5.42 mmol)를 천천히 첨가하였다. 다음 반응을 실온에서 3시간정도 진행시킨 후 물로 중화시키고 CH₂Cl₂로 추출하여 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 생성물 A (0.72g, 49 %)를 얻었다.

(ii) 단계 (i)에서 얻은 생성물 A (0.72 g, 2.23 mmol)를 디에틸에테르 용매 (20 mL)하에 0 ℃에서 LiAlH₄ (1.69 g, 4.46 mmol)에 천천히 첨가한 후 0 ℃에서 1시간동안 반응시켰다. 반응물에 물을 첨가하여 중화시킨 후 여과하고 용매를 추출하여 컬럼으로 분리하여 생성물 B (0.49 g, 75 %)를 얻었다.

(iii) CH₂Cl₂ 용매 (7 mL)하에, 단계 (ii)에서 얻은 생성물 B (0.49 g, 1.66 mmol)와 PCC (0.72 g, 3.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간동안 진행시켰다. 용매를 제거한 후 컬럼으로 분리하여 표제의 생성물 II-e(0.37g, 75 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.92 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J = 0.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 0.3 Hz), 2.44 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J = 8.7, 14.6 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 7.0, 14.6 Hz), 4.21 (dq, 1H, J = 0.8, 14.6 Hz), 5.73 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.57 (s, 1H);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 200.2, 144.0, 137.7, 130.1, 129.8, 127.4, 113.3, 61.2, 46.6, 21.8, 11.3, 2.8, 2.3.

[본 발명의 시스-시클로프로판-감마-부티로락탄 화합물(I)의 제조]

실시예 6

3-시클로프로필-5-(톨루엔-4-술포닐)헥사하이드로퓨로[2,3-c]피롤-2-온 (I- a)의 합성.

톨루엔 용매 (1.5 mL)하에서, 실시예 1에서 수득한 N-(2-시클로프로필리덴에틸)-4-메틸-N-(2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-a) (55.9 mg, 0.20 mmol), C₇H₇Mo(CO)₃ (63.4 mg, 0.24 mmol), 그리고 DMSO (156.3 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6시간동안 환류시킨 후 용매를 추출하고 남은 잔류물을 디에틸아세테이트와 물로 추출한 후 용매를 MgSO₄로 건조시키고 추출한 후 컬럼으로 분리하여 생성물 I-a (48.9 mg, 73 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 1.03 (dt, 2H, J = 3.1, 5.6 Hz), 1.31 (dt, 2H, J = 3.1, 8.2 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.82 (ddd, 1H, J = 3.9, 8.2, 7.6 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 7.6, 10.4 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 3.9, 10.4 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 5.3, 11.5 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.06 (ddd, 1H, J = 0.6, 5.3, 8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 178.6, 144.6, 132.1, 130.1, 128.2, 79.7, 54.6, 52.3, 44.1, 24.8, 21.8, 18.4, 13.0.

실시예 7

4-메틸-3-시클로프로필-5-(톨루엔-4-술포닐)헥사하이드로퓨로[2,3-c]피롤-2-온 (I-b)의 합성.

톨루엔 용매 (1.5 mL)하에서, 실시예 2에서 수득한 N-(2-시클로프로필렌-1-메틸에틸)-4-메틸-N-(2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-b) (58.7 mg, 0.20 mmol), C₇H₇Mo(CO)₃ (63.4 mg, 0.24 mmol), 그리고 DMSO (156.3 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6시간동안 환류시킨 후 용매를 추출하고 남은 잔류물을 디에틸아세테이트와 물로 추출한 후 용매를 MgSO₄로 건조시키고 추출한 후 컬럼으로 분리하여 생성물 I-b (41.1 mg, 64 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H, J = 3.7, 6.8 Hz), 3.73 (dq, 1H, J = 3.7, 6.7 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 4.5, 13.2 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 0.8, 13.2 Hz), 5.01 (ddd, 1H, J = 0.8, 4.5, 6.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.2 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 177.8, 144.3, 135.6, 130.1, 127.4, 80.3, 61.2, 53.3, 53.1, 25.4, 22.0, 21.8, 18.6, 12.2.

실시예 8

3a-메틸-3-시클로프로필-5-(톨루엔-4-술포닐)헥사하이드로퓨로[2,3-c]피롤-2-온(I-c)의 합성.

톨루엔 용매 (1.5 mL)하에서, 실시예 3에서 수득한 N-(2-시클로프로필리덴프로필)-4-메틸-N-(2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-c) (58.7 mg, 0.20 mmol), C₇H₇Mo(CO)₃ (63.4 mg, 0.24 mmol), 그리고 DMSO (156.3 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6시간동안 환류시킨 후 용매를 추출하고 남은 잔류물을 디에틸아세테이트와 물로 추출한 후 용매를 MgSO₄로 건조시키고 추출한 후 컬럼으로 분리하여 생성물 I-c (46.3 mg, 72 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.83 (ddd, 1H, J = 4.5, 7.3, 9.6 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.06 (ddd, 1H, J = 4.5, 7.3, 10.1 Hz), 1.11 (ddd, 1H, J = 4.5, 7.3, 9.6 Hz), 1.31 (ddd, 1H, J = 4.5, 7.3, 10.1 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.09 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 1.7, 11.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 5.3, 11.9 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 1.7, 5.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 178.4, 144.5, 132.6, 130.1, 128.0, 86.2, 58.4, 53.7, 47.4, 28.9, 21.8, 20.6, 14.0, 12.3.

실시예 9

3-시클로프로필-2-옥소헥사하이드로시클로펜타[b]퓨란-5,5-디카르복실산 디에틸 에스테르 (I-d)의 합성.

톨루엔 용매 (1.5 mL)하에서, 실시예 4에서 수득한 2-(2-시클로프로필리덴에틸)-2-(2-옥소에틸)말론산 디에틸 에스테르 (II-d) (53.7 mg, 0.20 mmol), C₇H₇Mo(CO)₃ (63.4 mg, 0.24 mmol), 그리고 DMSO (156.3 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6시간동안 환류시킨 후 용매를 추출하고 남은 잔류물을 디에틸아세테이트와 물로 추출한 후 용매를 MgSO₄로 건조시키고 추출한 후 컬럼으로 분리하여 생성물 I-d (40.9 mg, 69 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 1.05 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.27 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 2.24 (dd, 1H, J = 9.3, 13.8 Hz), 2.43 (dd, 1H, J = 6.2, 13.8 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 2.5, 14.9 Hz), 2.72 (dd, 1H, J = 5.9, 14.9 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J = 6.2, 7.0, 9.3 Hz), 5.11 (ddd, 1H, J = 2.5, 5.9, 7.0 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 179.5, 171.4, 170.7, 82.4, 62.2, 60.6, 44.8, 41.3, 38.7, 26.5, 18.9, 14.2, 12.7.

실시예 10

6-메틸-3-시클로프로필-5-(톨루엔-4-술포닐)헥사하이드로퓨로[2,3-c]피롤-2-온 (I-e)의 합성

톨루엔 용매 (1.5 mL)하에서, 실시예 5에서 수득한 N-(2-시클로프로필리덴에틸)-4-메틸-N-(1-메틸-2-옥소에틸)벤젠술폰아미드 (II-e) (58.7 mg, 0.20 mmol), C₇H₇Mo(CO)₃ (63.4 mg, 0.24 mmol), 그리고 DMSO (156.3 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6시간동안 환류시킨 후 용매를 추출하고 남은 잔류물을 디에틸아세테이트와 물로 추출한 후 용매를 MgSO₄로 건조시키고 추출한 후 컬럼으로 분리하여 2가지 입체선택성의 생성물 I-e (46.9 mg, 73 %)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.99 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.84 (ddd, 1H, J = 5.6, 6.2, 7.9 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 4.5, 7.9 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 4.5, 6.2 Hz), 4.13 (dq, 1H, J = 6.2, 7.3 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 5.6, 7.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ = 178.7, 144.4, 133.7, 130.1, 127.5, 86.5, 62.1, 51.6, 43.6, 25.6, 21.8, 18.7, 17.9, 12.1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 0.88 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.37(d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.63 (ddd, 1H, J = 5.1, 6.5, 7.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 7.9, 11.0 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 5.1, 11.0 Hz), 3.68 (dq, 1H, J = 6.7, 11.0 Hz), 4.66 (dd, 1H, J = 6.5, 11.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ =177.7, 144.3, 135.1, 130.1, 128.0, 82.8, 60.2, 52.6, 42.0, 24.9, 21.8, 18.2, 15.2, 12.8.

이상 설명드린 본 발명의 제조방법에 따르면 몰리브덴 화합물과 다양한 시클로프로판알데히드 화합물들을 이용하여 카르보닐화 반응시켜, 입체선택적이며 다른 화합물로의 전환이 용이한 화합물인 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤(cis-cyclopropane-γ-butyrolactone) 화합물을 효율적으로 합성할 수 있어, 여러 가지 약물 및 생리활성물질의 중간체 또는 생성물의 합성에 널리 사용될 수 있다는 장점 이 있는 것으로 사료된다.

Claims

하기 화학식 (I)로 표시되는 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물:

화학식 I

[상기 식 중, X는 토실 아민, 산소, 말론산에스테르, 메틸을 나타내며, R¹은 수소, C₁알킬 또는 페닐을 의미하고, R²와 R³은 C₁∼C₁₀의 알킬, 페닐기를 의미한다].
하기 화학식(Ⅱ)로 표시되는 메틸렌시클로프로판 알데히드 화합물을 몰리브덴 화합물과 일산화탄소의 가압없이 용매 중에서 20~150℃의 온도로 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 제시된 화학식(Ⅰ)로 표시되는 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물의 제조방법:

화학식 Ⅱ

[상기 식 중, X는 토실 아민, 산소, 말론산에스테르, 메틸을 나타내며, R¹은 수소, C₁ 알킬 또는 페닐을 의미하고, R²와 R³은 C₁∼C₁₀의 알킬, 페닐기를 의미한다].
제2항에 있어서, 몰리브덴 화합물은 Mo(CO)₆및 C₇H₇Mo(CO)₃ 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 용매는 디에틸에테르, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 중에서 선택된 것이 특징인 제조방법.
제2항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 메틸렌시클로프로판 알데히드 화합물은 몰리브덴 화합물에 대하여 1 내지 100배 당량의 양으로 사용되는 것이 특징인 제조방법.