JPH0873432A - 光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 - Google Patents
光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法Info
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- JPH0873432A JPH0873432A JP21295794A JP21295794A JPH0873432A JP H0873432 A JPH0873432 A JP H0873432A JP 21295794 A JP21295794 A JP 21295794A JP 21295794 A JP21295794 A JP 21295794A JP H0873432 A JPH0873432 A JP H0873432A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】光学活性な7-置換ピリジル-3.5- ジヒドロキシ
- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を高収率で容易に得
ることができる方法を提供する。 【構成】光学活性なシッフ塩基とチタン化合物とを反応
させて得られるチタン錯体と、（Ｅ）-3- 〔4-(4- フル
オロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメトキ
シメチル- ピリド-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−
ルとジケテンとを、有機溶媒中で反応させて、得られた
光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造し、シン還元を
行うことにより光学活性な7-置換ピリジル-3.5- ジヒド
ロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方
法。
- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を高収率で容易に得
ることができる方法を提供する。 【構成】光学活性なシッフ塩基とチタン化合物とを反応
させて得られるチタン錯体と、（Ｅ）-3- 〔4-(4- フル
オロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメトキ
シメチル- ピリド-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−
ルとジケテンとを、有機溶媒中で反応させて、得られた
光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造し、シン還元を
行うことにより光学活性な7-置換ピリジル-3.5- ジヒド
ロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方
法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性な7-置換ピリ
ジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘
導体の新規な製造方法に関する。光学活性な7-置換ピリ
ジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘
導体は、血中コレステロ−ル低下剤〔4-ヒドロキシ-3-
メチルグルタリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ
阻害剤〕合成時の中間体として有用である。
ジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘
導体の新規な製造方法に関する。光学活性な7-置換ピリ
ジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘
導体は、血中コレステロ−ル低下剤〔4-ヒドロキシ-3-
メチルグルタリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ
阻害剤〕合成時の中間体として有用である。
【０００２】本発明の目的化合物である光学活性な7-置
換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体、例えば、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）-7-
〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5-
メトキシメチル- ピリド-3-イル〕-3,5- ジヒドロキシ-
ヘプト-6- エン酸ｎ- ブチルエステルより、ジャ−ナ
ル オブ メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
１９８５年、２８巻、Ｎｏ．３、３４７〜３５８頁）に
記載された方法に準じて、4-ヒドロキシ-3- メチルグル
タリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ阻害作用を
持つ、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）-7-〔4-（4-フルオ
ロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル
- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エ
ン酸を製造することができる。
換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体、例えば、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）-7-
〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5-
メトキシメチル- ピリド-3-イル〕-3,5- ジヒドロキシ-
ヘプト-6- エン酸ｎ- ブチルエステルより、ジャ−ナ
ル オブ メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
１９８５年、２８巻、Ｎｏ．３、３４７〜３５８頁）に
記載された方法に準じて、4-ヒドロキシ-3- メチルグル
タリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ阻害作用を
持つ、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）-7-〔4-（4-フルオ
ロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル
- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エ
ン酸を製造することができる。
【０００３】
【従来技術】従来、アルデヒドとジケテンとを反応させ
て、対応する5-ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体類を得る方法としては、以下に示すよ
うな方法がある。 ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６１〜１６４頁）にはアル
デヒド類としてシンナムアルデヒドとジケテンとをチタ
ンテトラクロライドの存在下反応させて、メチル 5- ヒ
ドロキシ-3- オキソ-7- フェニル-6- ヘプテノエ−トを
製造する方法が開示されている。しかし、この方法は
ラセミ体の製法である。 ケミストリ− エクスプレス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｅｘｐｒｅｓｓ、１９９１年、６巻、Ｎｏ．３、１９３
−１９６頁）には、類似するアルデヒド類としてベンズ
アルデヒドとジケテンとを三価のヨウ化サマリウムの存
在下反応させて、メチル 5- ヒドロキシ-3- オキソ-5-
フェニルペンタノエ−トを製造する方法が開示されてい
る。しかし、この方法はラセミ体の製法である。
て、対応する5-ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体類を得る方法としては、以下に示すよ
うな方法がある。 ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６１〜１６４頁）にはアル
デヒド類としてシンナムアルデヒドとジケテンとをチタ
ンテトラクロライドの存在下反応させて、メチル 5- ヒ
ドロキシ-3- オキソ-7- フェニル-6- ヘプテノエ−トを
製造する方法が開示されている。しかし、この方法は
ラセミ体の製法である。 ケミストリ− エクスプレス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｅｘｐｒｅｓｓ、１９９１年、６巻、Ｎｏ．３、１９３
−１９６頁）には、類似するアルデヒド類としてベンズ
アルデヒドとジケテンとを三価のヨウ化サマリウムの存
在下反応させて、メチル 5- ヒドロキシ-3- オキソ-5-
フェニルペンタノエ−トを製造する方法が開示されてい
る。しかし、この方法はラセミ体の製法である。
【０００４】従って、公知の製法、のいずれもが、
ラセミ体の製法であり、光学活性体を合成する方法では
なかった。
ラセミ体の製法であり、光学活性体を合成する方法では
なかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、アルデヒ
ドとして（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6-
ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕
- プロプ-2- エン-1- ア−ルを用いることを検討した結
果、ジケテンとチタン錯体とを有機溶媒中で反応させて
光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エステル誘導体が得られ、さらにシン
還元することにより、光学活性な7-置換ピリジル-3,5-
ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体が得ら
れることを見いだして本発明を完成した。
ドとして（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6-
ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕
- プロプ-2- エン-1- ア−ルを用いることを検討した結
果、ジケテンとチタン錯体とを有機溶媒中で反応させて
光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エステル誘導体が得られ、さらにシン
還元することにより、光学活性な7-置換ピリジル-3,5-
ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体が得ら
れることを見いだして本発明を完成した。
【０００６】本発明は、（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフ
ェニル）-2,6- ジイソプロピル-5-メトキシメチル- ピ
リド-3- イル〕- プロプ- 2-エン-1- ア−ルとジケテン
とチタン錯体とを有機溶媒中で反応させて光学活性な7-
置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エ
ン酸エステル誘導体を製造し、該化合物をシン還元する
ことにより光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキ
シ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を効率よく得る方
法を提供することを目的とする。
ェニル）-2,6- ジイソプロピル-5-メトキシメチル- ピ
リド-3- イル〕- プロプ- 2-エン-1- ア−ルとジケテン
とチタン錯体とを有機溶媒中で反応させて光学活性な7-
置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エ
ン酸エステル誘導体を製造し、該化合物をシン還元する
ことにより光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキ
シ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を効率よく得る方
法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ1 はアルキル基を示し、ｎは整
数０、１、２、３及び４より選ばれた任意の整数を示
し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、フェニル基を示し、
Ｒ3 、Ｒ 4 は互いに独立して水素原子、アルキル基を示
し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同時に水素原子であることはな
い）で表される光学活性なシッフ塩基と、一般式（２）
数０、１、２、３及び４より選ばれた任意の整数を示
し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、フェニル基を示し、
Ｒ3 、Ｒ 4 は互いに独立して水素原子、アルキル基を示
し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同時に水素原子であることはな
い）で表される光学活性なシッフ塩基と、一般式（２）
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ5 はアルキル基又はフェニル基
を示す）で表されるチタン化合物とを反応させて得られ
るチタン錯体と（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）
-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3-
イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機
溶媒中で反応させる一般式（３）
を示す）で表されるチタン化合物とを反応させて得られ
るチタン錯体と（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）
-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3-
イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機
溶媒中で反応させる一般式（３）
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ6 はアルキル基又はフェニル基
を示す）で表される光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒド
ロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を
製造し、シン還元を行い一般式（４）
を示す）で表される光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒド
ロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を
製造し、シン還元を行い一般式（４）
【化８】 （式中、Ｒ6 は前記と同じ意味を示す）で表される光学
活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光
学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体の製法に関する。
活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光
学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体の製法に関する。
【００１４】本発明の製法における主な反応は、例えば
以下のような反応式（１）で示される反応（１）および
反応式（２）で示される反応（２）で表すことができ
る。反応式（１）で示される反応（１）は、「一般式
（１）で示される光学活性なシッフ塩基、一般式（２）
で示されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン
錯体」、（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6-
ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕
- プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機溶媒中
で反応させて、光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキ
シ-3- オキソ-ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造
する方法である。
以下のような反応式（１）で示される反応（１）および
反応式（２）で示される反応（２）で表すことができ
る。反応式（１）で示される反応（１）は、「一般式
（１）で示される光学活性なシッフ塩基、一般式（２）
で示されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン
錯体」、（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6-
ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕
- プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機溶媒中
で反応させて、光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキ
シ-3- オキソ-ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造
する方法である。
【００１５】反応式（１）
【００１６】
【化９】
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は前記と同じ意味を示す）
よびＲ6 は前記と同じ意味を示す）
【００１８】本発明の製法の反応（１）において使用す
る一般式（１）で示される光学活性なシッフ塩基におけ
るＲ1 としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を
挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含
む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、更に好ま
しくはtert- ブチル基である。
る一般式（１）で示される光学活性なシッフ塩基におけ
るＲ1 としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を
挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含
む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、更に好ま
しくはtert- ブチル基である。
【００１９】ｎとしては、例えば０、１、２、４の整数
を挙げることができ、好ましくは０、１、２であり、さ
らに好ましくは１である。なお、置換する位置は任意で
ある。
を挙げることができ、好ましくは０、１、２であり、さ
らに好ましくは１である。なお、置換する位置は任意で
ある。
【００２０】Ｒ2 としては、水素原子、フェニル基、例
えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体
を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）であり、更に好ましくはメチル基、
エチル基、イソプロピル基である。
えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体
を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）であり、更に好ましくはメチル基、
エチル基、イソプロピル基である。
【００２１】Ｒ3 、Ｒ4 としては、互いに独立して、水
素原子、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げるこ
とができ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を
含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、さらに
好ましくは水素原子である。なお、前記Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 は同時に水素原子であることはない。
素原子、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げるこ
とができ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を
含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、さらに
好ましくは水素原子である。なお、前記Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 は同時に水素原子であることはない。
【００２２】前記シッフ塩基は、ジャ−ナル オブ オ
ルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８
巻、１５１５〜１５２２頁）に記載された方法に準じて
製造することができる。例えば、（Ｓ）-2- 〔Ｎ- （3-
tert- ブチルサリチリデン）アミノ〕-3- メチル-1-ブ
タノ−ルは、（Ｓ）-2- アミノ-3- メチル-1- ブタノ−
ルと3-tert- ブチルサリチルアルデヒドとをメタノ−ル
溶液中、硫酸ナトリウムの存在下に反応させることによ
り製造できる。
ルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８
巻、１５１５〜１５２２頁）に記載された方法に準じて
製造することができる。例えば、（Ｓ）-2- 〔Ｎ- （3-
tert- ブチルサリチリデン）アミノ〕-3- メチル-1-ブ
タノ−ルは、（Ｓ）-2- アミノ-3- メチル-1- ブタノ−
ルと3-tert- ブチルサリチルアルデヒドとをメタノ−ル
溶液中、硫酸ナトリウムの存在下に反応させることによ
り製造できる。
【００２３】本発明の製法の反応（１）において使用す
る一般式（２）で示されるチタン化合物におけるＲ5 と
しては、フェニル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル
基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性
体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル
基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）
であり、更に好ましくはエチル基、プロピル基（各異性
体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）である。このようなＲ5 を有する
『一般式（２）で表されるチタン化合物』は、チタンテ
トラアルコキシド類が好ましく、チタンテトライソプロ
ポキシド、チタンテトラｎ−ブトキシド、チタンテトラ
エトキシド、チタンテトラｎ−プロポキシド、チタンテ
トライソペントキシド、チタンテトラネオペントキシ
ド、チタンテトラ１−エチルプロポキシドが更に好まし
い。
る一般式（２）で示されるチタン化合物におけるＲ5 と
しては、フェニル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル
基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性
体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル
基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）
であり、更に好ましくはエチル基、プロピル基（各異性
体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）である。このようなＲ5 を有する
『一般式（２）で表されるチタン化合物』は、チタンテ
トラアルコキシド類が好ましく、チタンテトライソプロ
ポキシド、チタンテトラｎ−ブトキシド、チタンテトラ
エトキシド、チタンテトラｎ−プロポキシド、チタンテ
トライソペントキシド、チタンテトラネオペントキシ
ド、チタンテトラ１−エチルプロポキシドが更に好まし
い。
【００２４】本発明の製法の反応（１）においては、光
学活性なシッフ塩基はいずれか一方の光学異性体のみを
持つ化合物を用いる。その場合、使用されるシッフ塩基
の光学異性体に対応する光学活性を持つ7-置換ピリジル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ-ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体を得ることができる。
学活性なシッフ塩基はいずれか一方の光学異性体のみを
持つ化合物を用いる。その場合、使用されるシッフ塩基
の光学異性体に対応する光学活性を持つ7-置換ピリジル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ-ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体を得ることができる。
【００２５】シッフ塩基とチタン化合物を反応させて得
られるチタン錯体は、ジャ−ナルオブ オルガニック
ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８巻、１５１５〜
１５２２頁）に記載されている方法に準じて生成させる
ことができる。例えば、該チタン錯体は、光学活性なシ
ッフ塩基とチタンテトラアルコキシドとを塩化メチレン
溶液中で反応させるることにより生成させることができ
る。生成したチタン錯体は、分離することなく反応に使
用することができる。
られるチタン錯体は、ジャ−ナルオブ オルガニック
ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８巻、１５１５〜
１５２２頁）に記載されている方法に準じて生成させる
ことができる。例えば、該チタン錯体は、光学活性なシ
ッフ塩基とチタンテトラアルコキシドとを塩化メチレン
溶液中で反応させるることにより生成させることができ
る。生成したチタン錯体は、分離することなく反応に使
用することができる。
【００２６】本発明の製法の反応（１）において製造さ
れる、目的化合物（１）である一般式（３）で表される
光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エステル誘導体におけるＲ6 は、Ｒ5
と同じ意味を有するアルキル基又はフェニル基を挙げる
ことができる。このようなＲ5 を有する『一般式（３）
で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決
められることもある。
れる、目的化合物（１）である一般式（３）で表される
光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エステル誘導体におけるＲ6 は、Ｒ5
と同じ意味を有するアルキル基又はフェニル基を挙げる
ことができる。このようなＲ5 を有する『一般式（３）
で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決
められることもある。
【００２７】また、一般式（３）で表される光学活性な
7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3-オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変
異性体が存在するが、本発明の製法における光学活性な
7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体は、ケト体、エノ−ル体のいずれ
でもよい。
7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3-オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変
異性体が存在するが、本発明の製法における光学活性な
7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体は、ケト体、エノ−ル体のいずれ
でもよい。
【００２８】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイ
ソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ルは、特開平１−２１６９７４号
公報に記載された方法に準じて製造することができる。
れる（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイ
ソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ルは、特開平１−２１６９７４号
公報に記載された方法に準じて製造することができる。
【００２９】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる一般式（２）で表されるチタン化合物は、その使用
量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜
１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜
１．１５モルの割合になる量が好ましい。
れる一般式（２）で表されるチタン化合物は、その使用
量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜
１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜
１．１５モルの割合になる量が好ましい。
【００３０】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイ
ソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ルは、その使用量が、シッフ塩基
１モルに対して通常０．１〜１５モルの割合となる量で
あればよく、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好
ましい。添加方法としては、そのまま添加してもよく、
後記の有機溶媒に溶解して添加してもよい。
れる（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイ
ソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ルは、その使用量が、シッフ塩基
１モルに対して通常０．１〜１５モルの割合となる量で
あればよく、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好
ましい。添加方法としては、そのまま添加してもよく、
後記の有機溶媒に溶解して添加してもよい。
【００３１】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れるジケテンは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対
して通常０．１〜１５モルの割合となる量であればよ
く、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。
れるジケテンは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対
して通常０．１〜１５モルの割合となる量であればよ
く、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。
【００３２】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる有機溶媒は、反応溶媒としても用いられるので、反
応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン系有機溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶
媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル系有機溶媒、メ
タノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル
系溶媒を挙げることができる。
れる有機溶媒は、反応溶媒としても用いられるので、反
応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン系有機溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶
媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル系有機溶媒、メ
タノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル
系溶媒を挙げることができる。
【００３３】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる有機溶媒は、その使用量には特に制限がないが、光
学活性なシッフ塩基に対して通常０．０１〜１００倍
（重量比）の割合となる量であればよく、特に０．１〜
５０倍（重量比）の割合となる量が好ましく、更に１〜
２０倍（重量比）の割合となる量が更に好ましい。
れる有機溶媒は、その使用量には特に制限がないが、光
学活性なシッフ塩基に対して通常０．０１〜１００倍
（重量比）の割合となる量であればよく、特に０．１〜
５０倍（重量比）の割合となる量が好ましく、更に１〜
２０倍（重量比）の割合となる量が更に好ましい。
【００３４】本発明の製法の反応（１）の反応温度は、
使用する有機溶媒の使用量、種類によっても異なるが、
通常−１５０℃〜４０℃であり、−１２０℃〜３０℃が
好ましく、−１００℃〜２０℃が更に好ましい。本発明
の製法の反応（１）は、例えば窒素ガス、ヘリウムガ
ス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させる条件
下で行うことができるが、使用する不活性ガスは、窒素
ガス、アルゴンガスが好ましい。
使用する有機溶媒の使用量、種類によっても異なるが、
通常−１５０℃〜４０℃であり、−１２０℃〜３０℃が
好ましく、−１００℃〜２０℃が更に好ましい。本発明
の製法の反応（１）は、例えば窒素ガス、ヘリウムガ
ス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させる条件
下で行うことができるが、使用する不活性ガスは、窒素
ガス、アルゴンガスが好ましい。
【００３５】本発明の製法の反応（１）において、生成
した光学活性な7-置換ピリジル-5-ヒドロキシ-3- オキ
ソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合物
から該目的化合物（１）を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混
合物に希酸水溶液または希アルカリ水溶液を加えて攪拌
した後、有機溶媒による抽出を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−で精製する方法などで目的化合物を
得ることが好ましい。
した光学活性な7-置換ピリジル-5-ヒドロキシ-3- オキ
ソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合物
から該目的化合物（１）を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混
合物に希酸水溶液または希アルカリ水溶液を加えて攪拌
した後、有機溶媒による抽出を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−で精製する方法などで目的化合物を
得ることが好ましい。
【００３６】目的化合物（１）を得る際に用いる希酸水
溶液としては、通常、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸の
水溶液、シュウ酸、酢酸などの有機酸の水溶液を用いる
ことができ、塩酸、シュウ酸を用いることが好ましい。
また、希アルカリ水溶液としては、通常、重曹水、炭酸
ナトリウム水溶液などのアルカリ金属炭酸塩の水溶液、
水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の
水溶液、アンモニア水溶液などを用いることができ、重
曹水を用いることが好ましい。
溶液としては、通常、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸の
水溶液、シュウ酸、酢酸などの有機酸の水溶液を用いる
ことができ、塩酸、シュウ酸を用いることが好ましい。
また、希アルカリ水溶液としては、通常、重曹水、炭酸
ナトリウム水溶液などのアルカリ金属炭酸塩の水溶液、
水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の
水溶液、アンモニア水溶液などを用いることができ、重
曹水を用いることが好ましい。
【００３７】使用する希酸水溶液または希アルカリ水溶
液の使用時の濃度は、特に制限はないが、通常０．０５
Ｍ〜１０Ｍの濃度であり、０．１Ｍ〜８Ｍの濃度が好ま
しい。希酸水溶液または希アルカリ水溶液の反応混合物
に対する使用量は、希酸水溶液または希アルカリ水溶液
の濃度、種類によって異なるが、例えば０．２４Ｍ重曹
水を用いた場合、反応混合物に対して、通常１倍〜５０
倍（容量比）であり、２倍〜２５倍（容量比）が好まし
い。
液の使用時の濃度は、特に制限はないが、通常０．０５
Ｍ〜１０Ｍの濃度であり、０．１Ｍ〜８Ｍの濃度が好ま
しい。希酸水溶液または希アルカリ水溶液の反応混合物
に対する使用量は、希酸水溶液または希アルカリ水溶液
の濃度、種類によって異なるが、例えば０．２４Ｍ重曹
水を用いた場合、反応混合物に対して、通常１倍〜５０
倍（容量比）であり、２倍〜２５倍（容量比）が好まし
い。
【００３８】本発明の製法の反応式（２）で示される反
応（２）は、反応（１）で得られた光学活性な7-置換ピ
リジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
ステル誘導体をシン還元を行うことによって、光学活性
な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体を製造する方法である。
応（２）は、反応（１）で得られた光学活性な7-置換ピ
リジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
ステル誘導体をシン還元を行うことによって、光学活性
な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体を製造する方法である。
【００３９】反応式（２）
【００４０】
【化１０】
【００４１】反応（２）でいうシン還元とは、光学活性
な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体を、金属水素化物の存在下、有
機溶媒中で、光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロ
キシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方法
をいう。
な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体を、金属水素化物の存在下、有
機溶媒中で、光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロ
キシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方法
をいう。
【００４２】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる一般式（３）で表される光学活性な7-置換ピリジル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、反応（１）において得られたものを用いるこ
とができる。
れる一般式（３）で表される光学活性な7-置換ピリジル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、反応（１）において得られたものを用いるこ
とができる。
【００４３】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などの
水素化ホウ素金属化合物を挙げることができ、水素化ホ
ウ素ナトリウムが好ましい。
れる金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などの
水素化ホウ素金属化合物を挙げることができ、水素化ホ
ウ素ナトリウムが好ましい。
【００４４】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる金属水素化物は、その使用量が、光学活性な7-置換
ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸
エステル誘導体１モルに対して、通常０．３〜１５モル
の割合になる量であればよく、０．８〜１０モルの割合
になる量が好ましい。
れる金属水素化物は、その使用量が、光学活性な7-置換
ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸
エステル誘導体１モルに対して、通常０．３〜１５モル
の割合になる量であればよく、０．８〜１０モルの割合
になる量が好ましい。
【００４５】本発明の製法の反応（２）において金属水
素化物と共に添加剤を使用することができる。添加剤と
しては、例えばトリエチルボラン、トリブチルボラン等
のトリアルキルボラン類、ジエチルメトキシボラン、ジ
エチルエトキシボラン等のジアルキルアルコシキボラン
類を挙げることができ、好ましくはジエチルメトキシボ
ランである。
素化物と共に添加剤を使用することができる。添加剤と
しては、例えばトリエチルボラン、トリブチルボラン等
のトリアルキルボラン類、ジエチルメトキシボラン、ジ
エチルエトキシボラン等のジアルキルアルコシキボラン
類を挙げることができ、好ましくはジエチルメトキシボ
ランである。
【００４６】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる添加剤は、その使用量が、光学活性な7-置換ピリジ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合
になる量であればよく、０．３〜１０モルの割合になる
量が好ましい。
れる添加剤は、その使用量が、光学活性な7-置換ピリジ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合
になる量であればよく、０．３〜１０モルの割合になる
量が好ましい。
【００４７】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる有機溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限
はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系有
機溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等
のアルコ−ル系有機溶媒を挙げることができ、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル系有
機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエ−テル系有機溶媒が好まし
く、メタノ−ル、テトラヒドロフランが更に好ましい。
製法の反応（２）において使用する有機溶媒は、単独の
有機溶媒でも、複数の有機溶媒よりなる混合溶媒でも可
能である。この場合混合比は任意である。
れる有機溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限
はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系有
機溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等
のアルコ−ル系有機溶媒を挙げることができ、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル系有
機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエ−テル系有機溶媒が好まし
く、メタノ−ル、テトラヒドロフランが更に好ましい。
製法の反応（２）において使用する有機溶媒は、単独の
有機溶媒でも、複数の有機溶媒よりなる混合溶媒でも可
能である。この場合混合比は任意である。
【００４８】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる有機溶媒は、その使用量が、光学活性な7-置換ピリ
ジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体に対して、通常０．０１〜１００倍（重量
比）の割合になる量であればよく、０．１〜５０倍（重
量比）の割合になる量が好ましい。
れる有機溶媒は、その使用量が、光学活性な7-置換ピリ
ジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体に対して、通常０．０１〜１００倍（重量
比）の割合になる量であればよく、０．１〜５０倍（重
量比）の割合になる量が好ましい。
【００４９】本発明の製法の反応（２）における反応温
度は、使用する金属水素化物の種類、使用量によって異
なるが、通常−１３０〜２５℃であり、−１００〜５℃
が好ましい。
度は、使用する金属水素化物の種類、使用量によって異
なるが、通常−１３０〜２５℃であり、−１００〜５℃
が好ましい。
【００５０】本発明の製法の反応（２）において製造さ
れる、目的化合物（２）である一般式（４）で表される
光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体におけるＲ6 は、前記と同じ
意味を有する。このようなＲ6 を有する『一般式（４）
で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決
められることもある。
れる、目的化合物（２）である一般式（４）で表される
光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体におけるＲ6 は、前記と同じ
意味を有する。このようなＲ6 を有する『一般式（４）
で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決
められることもある。
【００５１】本発明の製法の反応（２）において、生成
した光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合物から該
目的化合物（２）を得る方法は、通常の洗浄操作、分離
操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混合物に有
機溶媒を添加して希釈し、水洗などで無機塩基を除いた
後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製する
方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
した光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合物から該
目的化合物（２）を得る方法は、通常の洗浄操作、分離
操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混合物に有
機溶媒を添加して希釈し、水洗などで無機塩基を除いた
後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製する
方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
【００５２】本発明の製法の反応（２）で得られた、光
学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体より、例えばジャ−ナル オブ
メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８５
年、２８巻、Ｎｏ．３、３４７〜３５８頁）に記載され
た方法に準じて、または参考例に従って4-ヒドロキシ-3
- メチルグルタリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−
ゼ阻害作用を持つ、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）-7-
〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5-
メトキシメチル-ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ-
ヘプト-6- エン酸を製造することができる。
学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体より、例えばジャ−ナル オブ
メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８５
年、２８巻、Ｎｏ．３、３４７〜３５８頁）に記載され
た方法に準じて、または参考例に従って4-ヒドロキシ-3
- メチルグルタリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−
ゼ阻害作用を持つ、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）-7-
〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5-
メトキシメチル-ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ-
ヘプト-6- エン酸を製造することができる。
【発明の効果】本発明によれば、光学活性なシッフ塩基
とチタン化合物とを反応させて得られたチタン錯体と
（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプ
ロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕- プロプ
-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応さ
せて光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキ
ソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造し、さらに
シン還元を行うことによって、目的化合物である光学活
性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エ
ン酸エステル誘導体を、光学分割を行うことなく製造で
きる。
とチタン化合物とを反応させて得られたチタン錯体と
（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプ
ロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕- プロプ
-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応さ
せて光学活性な7-置換ピリジル-5- ヒドロキシ-3- オキ
ソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造し、さらに
シン還元を行うことによって、目的化合物である光学活
性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エ
ン酸エステル誘導体を、光学分割を行うことなく製造で
きる。
【００５３】
【実施例】以下に実施例を示す。実施例、参考例中の光
学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って
決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９５：５）
＋０．１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、検出波長；２５４ｎｍである。光学活性な7-置換ピ
リジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
ステル誘導体は、ケト−エノ−ル体の混合物で存在する
こともあるが、いずれの化合物も光学純度的には同一の
値である。
学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って
決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９５：５）
＋０．１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、検出波長；２５４ｎｍである。光学活性な7-置換ピ
リジル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
ステル誘導体は、ケト−エノ−ル体の混合物で存在する
こともあるが、いずれの化合物も光学純度的には同一の
値である。
【００５４】実施例１ 減圧下加熱乾燥した後にアルゴンガスを導入したシュレ
ンク管に、（Ｓ）-2-〔Ｎ- （3-tert- ブチルサリチリ
デン）アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル１．４５ｇ
（５．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌおよびチタ
ンテトラｎ−ブトキシド１．７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）
を添加した後、室温で１時間攪拌混合した。該シュレン
ク管を−２０℃に冷却後、（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロ
フェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル-
ピリド-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ル１．７８
ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、更
にジケテン０．７７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、−
２０℃を保ちながら６７時間攪拌して反応させた。得ら
れた反応混合液を、塩化メチレン５０ｍｌと０．２４Ｍ
重曹水５０ｍｌの混合溶液中に添加し、２時間激しく攪
拌し２層溶液を得た。得られた２層溶液は分液し、水層
については塩化メチレンによる抽出を３回（順に１５ｍ
ｌ、５ｍｌ、５ｍｌを使用した。）行い塩化メチレン抽
出液を得た。塩化メチレン層と塩化メチレン抽出液とを
合わせて塩化メチレン溶液を得た。該塩化メチレン溶液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、
シリカゲルクロマトグラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝７５：２５）で精製して、５Ｓ−（Ｅ）-7
- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5
- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕-5- ヒドロキシ-3
- オキソ- ヘプト-6- エン酸ｎ−ブチルエステル２．０
４ｇを得た（光学純度：６５％ｅｅ、（Ｅ）-3-[4-(4-
フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル-5- ピリド-3- イル]-プロプ-2- エン-1- ア−ルに
対する収率：７９％）。
ンク管に、（Ｓ）-2-〔Ｎ- （3-tert- ブチルサリチリ
デン）アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル１．４５ｇ
（５．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌおよびチタ
ンテトラｎ−ブトキシド１．７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）
を添加した後、室温で１時間攪拌混合した。該シュレン
ク管を−２０℃に冷却後、（Ｅ）-3- 〔4-（4-フルオロ
フェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル-
ピリド-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ル１．７８
ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、更
にジケテン０．７７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、−
２０℃を保ちながら６７時間攪拌して反応させた。得ら
れた反応混合液を、塩化メチレン５０ｍｌと０．２４Ｍ
重曹水５０ｍｌの混合溶液中に添加し、２時間激しく攪
拌し２層溶液を得た。得られた２層溶液は分液し、水層
については塩化メチレンによる抽出を３回（順に１５ｍ
ｌ、５ｍｌ、５ｍｌを使用した。）行い塩化メチレン抽
出液を得た。塩化メチレン層と塩化メチレン抽出液とを
合わせて塩化メチレン溶液を得た。該塩化メチレン溶液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、
シリカゲルクロマトグラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝７５：２５）で精製して、５Ｓ−（Ｅ）-7
- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5
- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕-5- ヒドロキシ-3
- オキソ- ヘプト-6- エン酸ｎ−ブチルエステル２．０
４ｇを得た（光学純度：６５％ｅｅ、（Ｅ）-3-[4-(4-
フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル-5- ピリド-3- イル]-プロプ-2- エン-1- ア−ルに
対する収率：７９％）。
【００５５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） δ：０．９３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） １．２３５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） １．２４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） １．３２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） １．３８ｐｐｍ（ｑｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ，
２Ｈ） １．６３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，
２Ｈ） ２．４２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．４５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．４〜２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ３．１９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） ３．２６ｐｐｍ（ｑｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，
１Ｈ） ３．３５ｐｐｍ（ｑｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，
１Ｈ） ３．４０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．０５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ） ４．４〜４．６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．３４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．０〜７．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）
２Ｈ） １．６３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，
２Ｈ） ２．４２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．４５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．４〜２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ３．１９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） ３．２６ｐｐｍ（ｑｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，
１Ｈ） ３．３５ｐｐｍ（ｑｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，
１Ｈ） ３．４０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．０５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ） ４．４〜４．６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．３４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．０〜７．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）
【００５６】実施例２ アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた５Ｓ−（Ｅ）-7
- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5
- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕-5- ヒドロキシ-3
- オキソ- ヘプト-6- エン酸ｎ−ブチルエステル２．０
０ｇ（光学純度：６５％ｅｅ）を、乾燥したテトラヒド
ロフラン３０ミリリットルと乾燥したメタノ−ル７．５
ミリリットルとの混合溶媒１に溶解して、−７５℃に冷
却して混合溶液１を得た。得られた混合溶液を、激しく
攪拌しながら、ジエチルメトキシボランの１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液４．３ミリリットル（４．３ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、−７５℃で１５分間攪拌した後、水素
化ホウ素ナトリウム１６２ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加
えて、−７５℃で４時間攪拌して反応させた。得られた
反応混合溶液に酢酸３．９ミリリットルを加えて反応を
終了させた後、酢酸エチル１００ミリリットルで希釈
し、室温で攪拌した。得られた希釈液を、飽和重曹水１
２ミリリットルと水４８ミリリットルとの混合溶媒２で
洗浄（混合溶媒２を更新して、同様の操作を３回行っ
た）した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
を行って濃縮物１を得た。得られた濃縮物１に、メタノ
−ル１５ミリリットルと濃塩酸４マイクロリットルとを
添加して溶解した後、減圧濃縮を行って濃縮物２を得た
（同様の操作を５回行った）。得られた濃縮物２を、シ
リカゲルクロマトグラフィ−〔溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝７０：３０〕で精製して３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）
-7- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル
-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロ
キシ- ヘプト-6- エン酸ｎ−ブチルエステル１．６７ｇ
を得た〔５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フルオロフェニル）
-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3-
イル〕-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸ｎ
−ブチルエステルに対する収率：８３％〕。
- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5
- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕-5- ヒドロキシ-3
- オキソ- ヘプト-6- エン酸ｎ−ブチルエステル２．０
０ｇ（光学純度：６５％ｅｅ）を、乾燥したテトラヒド
ロフラン３０ミリリットルと乾燥したメタノ−ル７．５
ミリリットルとの混合溶媒１に溶解して、−７５℃に冷
却して混合溶液１を得た。得られた混合溶液を、激しく
攪拌しながら、ジエチルメトキシボランの１．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液４．３ミリリットル（４．３ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、−７５℃で１５分間攪拌した後、水素
化ホウ素ナトリウム１６２ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加
えて、−７５℃で４時間攪拌して反応させた。得られた
反応混合溶液に酢酸３．９ミリリットルを加えて反応を
終了させた後、酢酸エチル１００ミリリットルで希釈
し、室温で攪拌した。得られた希釈液を、飽和重曹水１
２ミリリットルと水４８ミリリットルとの混合溶媒２で
洗浄（混合溶媒２を更新して、同様の操作を３回行っ
た）した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
を行って濃縮物１を得た。得られた濃縮物１に、メタノ
−ル１５ミリリットルと濃塩酸４マイクロリットルとを
添加して溶解した後、減圧濃縮を行って濃縮物２を得た
（同様の操作を５回行った）。得られた濃縮物２を、シ
リカゲルクロマトグラフィ−〔溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝７０：３０〕で精製して３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）
-7- 〔4-（4-フルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル
-5- メトキシメチル- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロ
キシ- ヘプト-6- エン酸ｎ−ブチルエステル１．６７ｇ
を得た〔５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フルオロフェニル）
-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド-3-
イル〕-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸ｎ
−ブチルエステルに対する収率：８３％〕。
【００５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） δ：０．９４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） １．１〜１．８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） １．２３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） １．２４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） １．３２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） １．３８ｐｐｍ（ｑｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ，
２Ｈ） １．６３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，
２Ｈ） ２．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．４２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．９〜３．０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ３．１８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） ３．２９ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．３５ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．５〜３．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ４．０〜４．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ４．０５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．１２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ） ４．２〜４．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．２５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．３０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．０〜７．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）
２Ｈ） １．６３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，
２Ｈ） ２．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．４２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ２．９〜３．０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ３．１８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） ３．２９ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．３５ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．５〜３．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ４．０〜４．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ４．０５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．１２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ） ４．２〜４．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．２５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．３０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．０〜７．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）
【００５８】参考例１ 実施例２で得られた３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フ
ルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸ｎ−ブチルエステル５２２ｍｇ（１．０１ｍｍ
ｏｌ）をエタノ−ル１ミリリットルに溶解してエタノ−
ル溶液を得た。得られたエタノ−ル溶液に１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液２ミリリットルを添加して、室温で３
０分間攪拌して反応させた。得られた反応溶液に１Ｎ−
塩酸水溶液に２ミリリットルを加えて中和した後、塩化
メチレン１０ミリリットルを加えて溶媒抽出操作を２回
行って塩化メチレン層を得た。得られた塩化メチレン層
をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して、３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フルオロフェ
ニル）-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリ
ド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸４
５９ｍｇを得た。[ ３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フ
ルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル- ピリド-3- イル〕-3,5-ジヒドロキシ- ヘプト-6-
エン酸ｎ−ブチルエステルに対する収率：９９％] 。
ルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸ｎ−ブチルエステル５２２ｍｇ（１．０１ｍｍ
ｏｌ）をエタノ−ル１ミリリットルに溶解してエタノ−
ル溶液を得た。得られたエタノ−ル溶液に１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液２ミリリットルを添加して、室温で３
０分間攪拌して反応させた。得られた反応溶液に１Ｎ−
塩酸水溶液に２ミリリットルを加えて中和した後、塩化
メチレン１０ミリリットルを加えて溶媒抽出操作を２回
行って塩化メチレン層を得た。得られた塩化メチレン層
をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して、３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フルオロフェ
ニル）-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリ
ド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸４
５９ｍｇを得た。[ ３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フ
ルオロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル- ピリド-3- イル〕-3,5-ジヒドロキシ- ヘプト-6-
エン酸ｎ−ブチルエステルに対する収率：９９％] 。
【００５９】参考例２ 参考例１で得られた３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フ
ルオロフェニル）-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸４５９ｍｇにトルエン２０ミリリットルを加え
て溶解しトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液に
トリフルオロ酢酸１０マイクロリットルを添加した後、
８０℃で３０分間攪拌して反応させた。得られた反応溶
液を室温（２０℃）まで冷却後、減圧濃縮を行って濃縮
液を得た。得られた濃縮液を、シリカゲルクロマトグラ
フィ−〔溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５
０〕で精製して、４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）-6- 〔4-（4-フル
オロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチ
ル- ピリド-3- イルエテニル〕-4- ヒドロキシ-3,4,5,6
- テトラヒドロ- ２Ｈ- ピラン-2- オン３６６ｍｇを得
た[ ３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フルオロフェニ
ル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド
-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸に対
する収率：８３％、光学純度：６５％ｅｅ] 。
ルオロフェニル）-2,6-ジイソプロピル-5- メトキシメ
チル- ピリド-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸４５９ｍｇにトルエン２０ミリリットルを加え
て溶解しトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液に
トリフルオロ酢酸１０マイクロリットルを添加した後、
８０℃で３０分間攪拌して反応させた。得られた反応溶
液を室温（２０℃）まで冷却後、減圧濃縮を行って濃縮
液を得た。得られた濃縮液を、シリカゲルクロマトグラ
フィ−〔溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５
０〕で精製して、４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）-6- 〔4-（4-フル
オロフェニル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチ
ル- ピリド-3- イルエテニル〕-4- ヒドロキシ-3,4,5,6
- テトラヒドロ- ２Ｈ- ピラン-2- オン３６６ｍｇを得
た[ ３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔4-（4-フルオロフェニ
ル）-2,6- ジイソプロピル-5- メトキシメチル- ピリド
-3- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸に対
する収率：８３％、光学純度：６５％ｅｅ] 。
【００６０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） δ：１．２４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） １．３１５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） １．３２０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） １．４−１．６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） １．５−１．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） １．６−１．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ２．５〜２．７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ３．１９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） ３．２７ｐｐｍ（ｑｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，
１Ｈ） ３．３６ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．０５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．０６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．１〜４．２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．０〜５．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．０〜７．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）
１Ｈ） ３．３６ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．０５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．０６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．１〜４．２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．０〜５．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．０〜７．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）
【００６１】上記本発明の好ましい態様は下記のとおり
である。
である。
【００６２】１）一般式（１）のＲ1 が炭素数１〜５の
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体の製法。
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
光学活性な7-置換ピリジル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体の製法。
【００６３】２）一般式（１）のｎが０〜２の整数を示
す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６４】３）一般式（１）のＲ2 が炭素数１〜５の
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
【００６５】４）一般式（１）のＲ3 、Ｒ4 が水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ
塩基である、前記の製法。
子、炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ
塩基である、前記の製法。
【００６６】５）一般式（２）のＲ5 が炭素数１〜７の
アルキル基であるチタン化合物を示す、前記の製法。
アルキル基であるチタン化合物を示す、前記の製法。
【００６７】６）一般式（１）のＲ1 、Ｒ2 が炭素数１
〜５のアルキル基を示し、ｎが０〜２の整数を示し、Ｒ
3 、Ｒ4 が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を示す
光学活性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭
素数１〜７のアルキル基を示すチタン化合物である、前
記の製法。
〜５のアルキル基を示し、ｎが０〜２の整数を示し、Ｒ
3 、Ｒ4 が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を示す
光学活性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭
素数１〜７のアルキル基を示すチタン化合物である、前
記の製法。
【００６８】７）一般式（１）のＲ1 がtert- ブチル基
を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６９】８）一般式（１）のｎが１の整数を示す光
学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００７０】９）一般式（１）のＲ2 が炭素数１〜３の
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
【００７１】１０）一般式（１）のＲ3 、Ｒ4 が水素原
子を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
子を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００７２】１１）一般式（２）のＲ5 が炭素数２〜５
のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
【００７３】１２）一般式（１）のＲ1 がtert- ブチル
基を示し、Ｒ2 が炭素数２〜３のアルキル基を示し、ｎ
が１の整数を示し、Ｒ3 、Ｒ4 が水素原子を示す光学活
性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭素数２
〜５のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製
法。
基を示し、Ｒ2 が炭素数２〜３のアルキル基を示し、ｎ
が１の整数を示し、Ｒ3 、Ｒ4 が水素原子を示す光学活
性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭素数２
〜５のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河内 康弘 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル基を示し、ｎは整数０、１、
２、３及び４より選ばれた任意の整数を示し、Ｒ2 は水
素原子、アルキル基、フェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ4 は
互いに独立して水素原子、アルキル基を示し、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 は同時に水素原子であることはない）で表され
る光学活性なシッフ塩基と、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ5 はアルキル基又はフェニル基を示す）で表
されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体
と（Ｅ）−３−〔４−（４−フルオロフェニル）−２，
６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３
−イル〕−プロプ−２−エン−１−ア−ルとジケテンと
を有機溶媒中で反応させて一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ6 アルキル基又はフェニル基を示す）で表さ
れる光学活性な７−置換ピリジル−５−ヒドロキシ−３
−オキソ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を製造
し、シン還元を行い一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ6 は前記と同じ意味を示す）で表される光学
活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプ
ト−６−エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴
とする光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロ
キシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6212957A JP3006748B2 (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6212957A JP3006748B2 (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873432A true JPH0873432A (ja) | 1996-03-19 |
| JP3006748B2 JP3006748B2 (ja) | 2000-02-07 |
Family
ID=16631097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6212957A Expired - Fee Related JP3006748B2 (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3006748B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6264938B1 (en) | 1997-11-05 | 2001-07-24 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating hypercholestrolemia |
-
1994
- 1994-09-06 JP JP6212957A patent/JP3006748B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6264938B1 (en) | 1997-11-05 | 2001-07-24 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating hypercholestrolemia |
| US6365186B1 (en) | 1997-11-05 | 2002-04-02 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating hypercholesterolemia |
| US7638524B2 (en) | 1997-11-05 | 2009-12-29 | Genzyme Corporation | Combination therapy for treating hypercholesterolemia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3006748B2 (ja) | 2000-02-07 |
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