CN1130324C - 转移氢化方法和催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种催化转移氢化的方法。在该方法中使用的催化剂是一种与已定义的二齿配位体配价的金属环戊二烯基配合物。优选的金属包括铑、钌和铱。优选的二齿配位体为二胺和氨基醇，特别是那些包括手性中心的二胺和氨基醇。氢给体最好为一种仲醇或一种三乙胺与甲酸的混合物。该方法可用于转移氢化优选为前手性的酮和亚胺。本发明也提供了用于这种方法中的催化剂。

Description

转移氢化方法和催化剂
本发明涉及具体在一种配合的过渡金属存在下的催化转移氢化，涉及用于这种氢化的催化剂和涉及制备光学活性化合物的方法。
通过使用含磷或含氮配位体的催化剂的氢转移的氢化由Zassinovich等人在1992， 92的Chem.Rev.的1051到1069页进行了详细地综述。作者们认为尽管取得了很好的进展，但仍有许多工作有待进行。
已经有人研究探索了使用过渡金属与苯型烃类配位的催化剂的转移氢化方法。有意义的文献包括：
(1)Noyori等人在J.A.C.S.1995， 117，7562-7563页的文章：它公开了在通过丙-2-醇将乙酰苯转移氢化形成1-苯基乙醇中使用氯代-钌-1，3，5-三甲基苯-N-单甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺作为催化剂得到了高达95％的收率、具有超过97％对映体含量的产物。用其它烷基芳基酮作为原料也获得类似的结果。含苯而非含1，3，5-三甲基苯的相应催化剂的效力对所述原料酮芳基上的取代基更敏感。反应时间一般相当长，通常为15小时；显然由于逆氢化，更长的反应时间降低了立体选择性。没有报告转换数。如在其早期的文章中所述的那样，作者评论“整个催化效能不能与现有最好氢化方法相匹敌”。
(2)Noyori等人在1996年的J.Chem.Soc.Chem.Commun.第233-234页的文章：它公开了与上面(1)的Noyori等人的文章相类似但是包含其它烷基苯配位体和代替二苯基乙二胺的各种β-氨基醇的催化剂在乙酰苯氢化中具有不同程度效力。β-氨基醇配位体提供了更大的催化剂稳定性。优选的芳烃配位体是六甲基苯。转换数高达每小时每摩尔催化剂227摩尔产物。
(3)Noyori等人在J.A.C.S.，1996 118，2521-2522页的文章：它公开了为了防止上面Noyori等人(1)的方法中出现的逆向氢转移而使用甲酸-三乙胺作为氢源。使用14小时以上到90小时的主反应时间；没有报告转换数。
(4)Noyori等人在J.A.C.S.1996， 118，4916-4917页的文章：它公开了上面Noyori等人(3)的方法对将亚胺(特别是环亚胺)还原成对映选择性胺的反应有效。
这些方法看来似乎需要较长的循环时间。除了化学设备的利用不经济外，这种缓慢反应可导致催化配合物的分解和产物光学纯度的缓慢损失；它也限制了为增大对映异构上想要和不想要的反应之间速率上的差异而调节反应条件诸如温度和反应剂浓度的范围。
除了磷-、氮-和苯配位的过渡金属外，基于五甲基环戊二烯基(后文简写为Cp*)的配合物也显示出具有作为游离氢烯烃均相氢化的催化剂的效力(Maitlis在1978， 11，Acc.Chem.Res.第301-307页的文章；Maitlis等人在1978，J.Chem.Soc.Dalton第617-626页的文章)；没有公开在无游离氢或含螯合或手性定向配位体的催化剂下的氢转移。
Grotjahn等人(在1994， 116，J.A.C.S.第6969-6970页)描述了铱与Cp*和酰化或磺酰化α-氨基羧酸的配合物，但没有证实其催化活性。Steckhan等人(在1990年29卷第4期的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第388-390页)描述了铑与Cp*和2，2-联吡啶类的配合物和其与甲酸酯在将菸酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)氢化成NADH的用途。它报告了100次催化循环后高达每小时67.5的转换率，但没有报告活性。
现在我们已经发现立体选择性转移氢化可有效地通过一种包括过渡金属配合物、螯合配位体和环戊二烯基基团的催化剂来进行。
按照本发明的第一方面，提供了将式(1)化合物转移氢化而产生式(2)化合物的方法：其中：
X代表CR3R4、NR5、(NR5R6)+Q-、O或S；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地代表氢原子、任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基，R1和R2、R1和R3、R2和R4、R3和R4、R1和R5、R2和R6及R5和R6中的一对或多对任选连接形成任选取代的环；和
Q-代表一个阴离子；
所述方法包括将式(1)化合物在一种催化剂的存在下与一种氢给体反应，特征在于所述催化剂具有通式：
Figure C9880530300112
其中：
R7代表一个任选取代的环戊二烯基；
A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9，其中R8为H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR15，R9和R10各独立地代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基，R14和R15各独立地代表氢或作为R10定义的基团；
B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12、-NHR12或-NR11R12，其中R12为H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(＝NR16)SR17或C(＝NR16)OR17，R11和R13各独立地代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基，R16和R17各独立地代表氢或作为R13定义的基团；
E代表一个连接基团；
M代表一种能催化转移氢化的金属；和
Y代表一个阴离子基团、一个碱性配位体或一个空位；
条件是当Y不是一个空位时，A或B的至少一个带有一个氢原子。
所述催化剂相信基本上以上式表示。它可导入到固体载体上。
由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的烃基独立地包括烷基、链烯基和芳基和其任何组合诸如芳烷基和烷芳基如苄基。
由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的烷基包括含至多20个碳原子、特别是1-7个碳原子以及优选1-5个碳原子的线性和分支烷基基团。当所述烷基基团分支时，所述基团通常包括至多10个支链碳原子、优选至多4个支链碳原子。在一些实施方案中，所述烷基可以为环状，在最大的环中通常包括3到10个碳原子并且任选具有一个或多个桥连环的特征。可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的链烯基基团包括C2-20链烯基基团并且优选C2-6链烯基基团。可存在一个或多个碳-碳双键。所述链烯基基团可带有一个或多个取代基、特别是苯基取代基。链烯基基团的例子包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。当R1或R2中任一个代表链烯基时，碳-碳双键优选位于C＝X部分的β位。当R1或R2中任一个代表链烯基时，式(1)的化合物优选为一种α，β-不饱和酮。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的芳基可包含一个环或两个或多个稠合环，其可包括环烷基、芳基或杂环的环。可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的芳基的例子包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲氧苯基、萘基和二茂铁基。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的全卤代烃基基团独立地包括全卤代烷基和芳基和其任何组合诸如芳烷基和烷芳基。可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的全卤代烷基基团的例子包括-CF3和-C2F5。
可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的杂环基团独立地包括芳族、饱和和部分不饱和环系统并且可包含一个环或两个或多个稠合环，其可包括环烷基、芳基或杂环的环。所述杂环基团可包含至少一个杂环的环，最大的杂环通常包括3到7个环原子，其中至少一个原子是碳以及至少一个原子是N、O、S或P中的任何一个。当R1或R2中任一个代表或包含杂环基团时，在与C＝X基团结合的R1或R2中的原子优选为碳原子。可由R1-6、R9、R10、R11和R13-17表示的杂环基团的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和三唑基基团。
当R1-6、R9、R10、R11和R13-17中的任何一个为取代烃基和杂环基团时，所述取代基应该不会负面影响反应速率或立体选择性。可任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃氨基、烃硫基、酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基，其中所述烃基如上面R1的定义。可存在一个或多个取代基。
当R1和R2、R1和R3、R2和R4、R3和R4、R1和R5、R2和R6及R5和R6中的任何一对与式(1)化合物的碳原子和/或原子X的任一个连接成环时，优选所述环为5、6或7元环。这种式(1)化合物的例子包括3，4-二氢异喹啉、1-四氢萘酮、2-四氢萘酮、苯并二氢吡喃-4-酮、1-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉、1-benzosubarone、2，3-二氢-2-茚酮和2，3-二氢-1-茚酮。
X为NR5或(NR5R6)+Q-的式(1)化合物包括亚胺或亚铵盐。当式(1)的化合物为亚胺时，它可任选转变成亚铵盐。亚铵盐优于亚胺。优选的亚铵盐是X为(NR5R6)+Q-并且R5或R6中的任何一个为氢且R5或R6相互不同的式(1)化合物。当式(1)化合物为亚铵盐时，存在由Q-表示的阴离子。可能出现的阴离子的例子有卤根、硫酸氢根、甲苯磺酸根、甲酸根、乙酸根、四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和三氟乙酸根。
X最优选为O。
在某些优选的实施方案中，R1和R2两者独立地为C1-6烷基，两者独立地为芳基特别是苯基，或者一个为芳基特别是苯基，而另一个是C1-6烷基。当R1和R2中的一个或两个是苯基时，可能存在取代基，特别是与C＝X基团对位的取代基。
最优选的情况下，式(1)的化合物是前手性的，从而氢化的式(2)的产物包括R1、R2和X均与其键合的手性原子。这种不对称转移氢化方法构成了本发明特别优选的方面。最常见的情况下，当式(1)化合物为前手性时，R1和R2不同并且均不是氢。实用中，R1和R2中的一个为脂族基团，另一个为芳基或杂环基。
式(1)化合物的例子包括乙酰苯、4-氯乙酰苯、4-甲氧基乙酰苯、4-三氟甲基乙酰苯、4-硝基乙酰苯、2-氯乙酰苯和乙酰苯苄基亚胺。
氢给体包括氢、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸和其酯和胺盐、易于脱氢的烃类、纯还原剂和其任何组合。
可用作氢给体的伯醇和仲醇一般包括1-10个碳原子、优选2-7个碳原子、更优选3或4个碳原子。可作为氢给体的伯醇和仲醇的例子包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、环戊醇、环己醇、苄醇和薄荷醇。当所述氢给体为醇时，优选为仲醇，特别是丙-2-醇和丁-2-醇。
可用作氢给体的伯胺和仲胺一般包括1-20个碳原子、优选2-14个碳原子、更优选3或8个碳原子。可作为氢给体的伯胺和仲胺的例子包括乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二己胺、苄胺、二苄胺和哌啶。当所述氢给体为胺时，优选为伯胺，尤其是包括一个仲烷基的伯胺，特别是异丙胺和异丁胺。
可用作氢给体的羧酸或其酯一般包括1-10个碳原子、优选1-3个碳原子。在某些实施方案中，所述羧酸优选为β-羟基羧酸。从所述羧酸和C1-10醇可得到酯。可用作氢给体的羧酸的例子包括甲酸、乳酸、抗坏血酸和扁桃酸。当羧酸被用作氢给体时，至少一些羧酸优选以胺盐或铵盐的形式存在。可用于形成这种盐的胺包括芳族胺和非芳族胺两者，也包括伯胺、仲胺和叔胺，并且一般包含1-20个碳原子。优选叔胺、特别是三烷基胺。可用于成盐的胺的例子包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶。最优选的胺是三乙胺。当至少一些羧酸以胺盐存在时，特别是使用甲酸和三乙胺的混合物时，酸与胺的摩尔比率一般约为5∶2。该比率可通过在反应过程中加入任一组分(但通常通过加入羧酸)来维持。
可用作氢给体的易于脱氢的烃类包括具有芳化倾向的烃类或具有形成高度共轭体系倾向的烃类。可用作氢给体的易于脱氢烃类的例子包括环己二烯、环己烯、1，2，3，4-四氢化萘、二氢呋喃和萜烯。
可用作氢给体的纯还原剂包括具有高度还原电势的还原剂，特别是具有比标准氢电极大约-0.1eV(电子伏特)、通常大约-0.5eV并优选大约-1eV的还原电势的还原剂。可用作氢给体的纯还原剂的例子包括肼和羟胺。
最优选的氢给体是丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙铵和甲酸三乙铵与甲酸的混合物。
可由R7表示的任选取代的环戊二烯基基团包括能η-5结合的环戊二烯基基团。所述环戊二烯基基团通常具有1-5个烃基取代基、优选具有3-5个烃基取代基、更优选具有5个烃基取代基。优选的烃基取代基包括甲基、乙基和苯基。当所述烃基取代基包含对映中心和/或非对映中心时，优选使用其对映和/或非对映纯的形式。任选取代的环戊二烯基基团的例子包括环戊二烯基、五甲基环戊二烯基、五苯基环戊二烯基、四苯基环戊二烯基、乙基四甲基环戊二烯基、基四苯基环戊二烯基、新基四苯基环戊二烯基、基环戊二烯基、新基环戊二烯基、四氢茚基、基四氢茚基和新基四氢茚基基团。特别优选五甲基环戊二烯基。
当A或B的任一个为由-NR8-、-NHR8、NR8R9、-NR12-、-NHR12或NR11R12表示的酰胺基团(其中R9和R11和上文定义相同，R8或R12为-C(O)R10或-C(O)R13代表的酰基)时，R10和R13通常独立地代表线性或分支的C1-7烷基、C1-8环烷基或芳基如苯基。可由R8或R12表示的酰基的例子包括苯甲酰基、乙酰基和卤代乙酰基，特别是三氟乙酰基。
当A或B的任何一个为由-NR8-、-NHR8、NR8R9、-NR12-、-NHR12或NR11R12(其中R9和R11和上文定义相同，R8或R12为由-S(O)2R10或-S(O)2R13代表的磺酰基)代表的磺酰胺基时，R10和R13通常独立地代表线性或分支的C1-8烷基、C1-8环烷基或芳基如苯基。优选的磺酰基包括甲磺酰基、三氟甲烷磺酰基和甲苯磺酰基，特别是对甲苯磺酰基。
当A或B的任何一个为由-NR8-、-NHR8、NR8R9、-NR12-、-NHR12或NR11R12(其中R9和R11和上文定义相同，R8或R12为由C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(＝NR14)SR15、C(＝NR14)OR15、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(＝NR16)SR17或C(＝NR16)OR17，R10和R13通常独立地为线性或分支的C1-8烷基诸如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或芳基如苯基基团并且R14-17通常各独立地为氢或线性或分支的C1-8烷基诸如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或芳基如苯基基团。
人们会认识到A和B的确切性质将取决于A和/或B是否与金属形式结合或者通过一孤对电子与金属配价。
基团A和B通过一连接基团E连接。连接基团E获得了一种A和B的适合构象从而使A和B与金属M键合或配合。A和B通常通过2、3或4个原子连接。在连接A和B的E中的原子可携带一个或多个取代基。在E中的原子，特别是相应于A或B的α-原子可与A和B连接形成一个杂环环，优选为一个饱和环，特别是一个5、6或7元环。这种环可与一个或多个其它环稠合。通常连接A和B的所述原子为碳原子。连接A和B的一个或多个碳原子优选携带除A或B外的取代基。取代基基团包括可取代上述R1的基团。这种取代基基团有利地选择不与所述金属M配合的基团。优选的取代基包括以上定义的卤素、氰基、硝基、磺酰基、烃基、全卤代烃基和烃基。最优选的取代基为C1-6烷基和苯基。最优选A和B通过两个碳原子、特别是一个任选取代的乙基连接。当A和B通过两个碳原子连接时，连接A和B的两个碳原子可包括部分芳族或脂族环基、特别是5、6或7元环。这个环可与一个或多个其它这种环稠合。特别优选的是下面的实施方案，其中E代表一个2个碳原子的间隔区并且所述碳原子的一个或两个携带一个如上定义的任选取代的芳基，或者E代表一个2个碳原子的间隔区并且其包括任选与一个苯环稠合的环戊烷或环己烷环。
E优选包括部分具有至少一个立体定向中心的化合物。当任何或全部连接A和B的2、3或4个原子的原子被取代而在一个或多个这些原子上确定了至少一个立体定向中心时，优选至少一个立体定向中心位于与基团A或B相邻的原子处。当存在至少一个这种立体定向中心时，其有利地以对映纯的状态存在。
当B代表-O-或-OH并且在E上的相邻原子为碳时，优选B并不构成羧基的一部分。
可由A-E-B表示或者可通过脱质子由其得到A-E-B的化合物通常为氨基醇(包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-3-醇并且特别是包括2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇和2-氨基烷-3-醇，尤其为2-氨基乙醇或3-氨基丙醇)或二胺(包括1，4-二氨基链烷、1，3-二氨基链烷，特别是1，2-或2，3-二氨基链烷并且尤其为乙二胺)。其它可由A-E-B表示的氨基醇有2-氨基环戊醇和2-氨基环己醇并且优选与苯环稠合。其它可由A-E-B表示的二胺有1，2-二氨基环戊烷和1，2-二氨基环己烷并且优选与苯环稠合。所述氨基可有利地被N-甲苯磺酰化。当由A-E-B代表二胺时，优选至少一个氨基被N-甲苯磺酰化。所述氨基醇或二胺(特别在连接基团E上)有利地被至少一个烷基诸如C1-4烷基(特别是甲基)或至少一个芳基(特别是苯基)所取代。
可由A-E-B表示以及可从中得到质子化等价物的化合物的具体实例有：
优选使用对映和/或非对映纯形式的这些化合物。例子包括(1S，2R)-(+)-降麻黄碱、(1R，2S)-(+)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1 S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇、N-甲苯磺酰基-(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2S)-(-)-降麻黄碱、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M代表的金属包括能催化转移氢化的金属。优选的金属包括过渡金属、更优选在元素周期表VIII族的金属，特别是钌、铑或铱。当所述金属为钌时，优选其以价态II存在。当所述金属为铑或铱时优选以价态III存在。
可由Y表示的阴离子基团包括氢负离子、羟基、烃氧基、烃氨基和卤根。当Y代表一卤素时，优选所述卤素为氯根。当Y代表烃氧基或烃氨基时，所述基团可得自在所述反应中使用的氢给体的脱质子。
可由Y表示的碱性配位体包括水、C1-4醇、C1-8伯胺或仲胺或在所述反应体系中存在的氢给体。一种由Y代表的优选的碱性配位体是水。
最优选的是选择A-E-B、R7和Y的特性从而使所述催化剂具有手性。在这种情况下优选使用其对映和/或非对映纯形式。这种催化剂最有利地在不对称转移氢化方法中使用。在许多实施方案中，催化剂的手性源于A-E-B的特性。
所述方法优选在一种碱的存在下进行，在Y不是一个空位时尤其如此。所述碱的pKa优选至少为8.0，尤其至少10.0。方便使用的碱是碱金属的氢氧化物、烷氧化物和碳酸盐；叔胺和季铵化合物。优选的碱是2-丙醇钠和三乙胺。当氢给体不是一种酸时，所用的碱量可高达催化剂摩尔数的5.0倍、一般可达3.0倍、通常可达2.5倍，特别是使用1.0-3.5倍的范围。Noyori等人所用的大过量的碱显得没有必要。当氢给体为酸时，优选将所述催化剂在氢给体导入前与一种碱接触。在这种情况下，在氢给体导入前碱与催化剂的摩尔比率通常为1∶1到3∶1并且优选约为1∶1。
尽管可存在气态氢气，因为没有必要所以本方法一般在没有气态氢的存在下进行。
无氧并不必要。这已经通过将本方法在用纯氧喷布反应混合物的情况下进行证明：初始转换率为每小时500(h-1)，2小时内获得40％的转化率。但是在惰性气氛下观察到了更好的结果，例如在静态氮气气氛下初始转换率为每小时1080，在氮气喷布下为每小时1500。最好，所述方法在基本没有二氧化碳的情况下进行。
当氢给体脱氢的产物为挥发性例如在100℃以下沸腾时，优选将这种挥发性产物去除。所述去除可通过使用惰性气体喷射来完成。更优选，所述去除通过优选在低于常压下蒸馏来完成。当使用减压蒸馏时，所用压力通常不大于500mmHg，一般不大于200mmHg，优选在5-100mmHg的范围，最优选在10-80mmHg的范围。
所述方法适合于在-78℃到150℃范围的温度下进行，优选在-20℃到110℃、更优选在-5℃到60℃之间的温度下进行。所述作用物即式(1)化合物的最初浓度的适合范围为0.05-1.0(以摩尔计)，对于方便的较大规模的操作来说，可例如高达6.0，更优选0.75-2.0。适用的作用物与催化剂的摩尔比率不低于50∶1并且可高达50000∶1，优选250∶1-5000∶1，更优选在500∶1到2500∶1之间。所述氢给体优选比作用物摩尔过量，特别是过量5到20倍，或者如果方便的话可使用更大的过量例如高达500倍。反应时间一般为1.0分钟到24小时，特别是高达8小时，方便为约3小时。显然本发明达到了可使用比上述文献所公开的短得多的反应时间。反应后，混合物通过标准程序处理。可以存在反应溶剂例如乙腈或者更方便的氢给体(当氢给体在反应温度下为液体，特别是当氢给体为伯醇或仲醇或者伯胺或仲胺时)。通常优选在实际无水情况下操作，但是并没有迹象表明水会抑制所述反应。如果氢给体或反应溶剂不能与水混溶并且所需产物溶于水，那么可能需要水作为用于萃取产物、推动平衡和防止随反应进行产物光学纯度的损失的第二相存在。可选择作用物的浓度来使反应时间、收率和对映体过量最佳化。
按照本发明的第二种实施方案，提供了下面通式的催化剂：
Figure C9880530300201
其中：
R7代表一个任选取代的环戊二烯基；
A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9，其中R8为H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR15，R9和R10各独立地代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基，R14和R15各独立地代表氢或作为R10定义的基团；
B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12-、-NHR12或-NR11R12，其中R12为H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(＝NR16)SR17或C(＝NR16)OR17，R11和R13各独立地代表任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基，R16和R17各独立地代表氢或作为R13定义的基团；
E代表一个连接基团；
M代表一种能催化转移氢化的金属；和
Y代表一个阴离子基团、一个碱性配位体或一个空位；
条件是(i)当Y不是一个空位时，A或B的至少一个带有一个氢原子和(ii)当B代表-O-或-OH时，B不是羧基的一部分。
在按照本发明的用于转移氢化处理的催化剂中，A、E、B、M、R7和Y具有与上述相同的意义。
所述催化剂相信实际如上式表示。可使用载于固体载体上或可就地产生的低聚物或复分解产物。
在某些实施方案中，已经有益的发现在某些作用物类型的转移氢化中优选某些催化剂。在醛和酮形成醇的转移氢化中优选使用其中A-E-B得自氨基醇、特别是降麻黄碱和顺-氨基茚满醇的催化剂。特别优选M也为铑(III)以及R7代表五甲基环戊二烯基。还有，优选使用异丙醇作为氢给体和异丙醇钠作为碱。在亚胺和亚铵盐的转移氢化反应中优选其中A-E-B源于N-甲苯磺酰基二胺的催化剂。特别优选M也为铑(III)以及R7代表五甲基环戊二烯基。还有，异丙醇钠或三乙胺通常被用作碱。当式(1)的化合物为一种亚胺时，优选使用甲酸和三乙胺的混合物作为氢给体，当式(1)的化合物为一种预形成的亚铵盐(优选三氟乙酸盐)时，优选使用异丙醇作为氢给体。
所述催化剂可通过将一种金属环戊二烯基卤化物配合物与一种上面定义的式A-E-B的化合物或者可从中得到这种化合物的质子化等价物反应来制备，当Y代表一空位时，可通过将其产物与一种碱反应。所述金属环戊二烯基卤化物配合物优选具有式[MR7Z2]2，其中M和R7如上定义，Z代表一种卤根特别是氯根。
对于按照本发明的催化剂的制备，优选存在溶剂。适用的反应温度范围为0-100℃如20-70℃，通常所指定的反应时间为0.5-5.0小时。反应完成后，如果需要可将催化剂分离，但是更方便的是作为溶液贮存或者制备后即使用。所述溶液可包含氢给体并且如果是仲醇的话其可存在于其中或者作为步骤(a)和/或(b)的溶剂使用。所述制备和后处理应优选在惰性气氛下进行并且具体在无二氧化碳和氧气的条件下进行。
所述催化剂或催化剂溶液一般在正要用于转移氢化反应前或在使用过程中用碱处理。这可通过将碱以溶液形式加入到催化剂中或者以溶液形式加入到式(1)化合物中或者通过加入到转移氢化反应中来完成。
转移氢化可通过将催化剂溶液转移到作用物即通式I的化合物的溶液中来完成。或者也可将作用物溶液加入到催化剂溶液中。碱可预先加入到催化剂溶液和/或作用物溶液中，或者可后来加入。如果氢给体没有存在于催化剂溶液中，可加入到作用物溶液中或者可加入到反应混合物中。
本发明通过下列实施例来加以说明。
除非另加说明，％转化率和％对映体过量(e.e.)通过气相色谱(GC)测定。
实施例1
催化剂的制备和乙酰苯的还原反应剂                    用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2 **       0.0254g    618.08      1.0     41.2μmol(1S，2R)-(+)-降麻黄碱     0.0209g    151.21      3.36    138.2μmol2-丙醇(无水)              100ml      60.10       31677   1.305mol0.1M KOH2-丙醇溶液        3.3ml      56.11       4.01    0.33mmol乙酰苯                    2.06g      120.15      209     17mmol注释：**购自STREM Chemicals反应前溶剂被脱气：将100毫升无水2-丙醇通过注射器加入到密封、清洁、干燥的园底烧瓶中并在20℃下真空脱气30分钟。(a)催化剂制备
将(+)-降麻黄碱和铑化合物称重加入到清洁、干燥的Schlenk烧瓶中。用‘Suba-seal’(RTM)塞住烧瓶。将其内容物抽空后在室温下清洗(用氮气置换15次)。然后通过套管加入2-丙醇(20毫升)。盖上烧瓶塞子并且转动烧瓶直到原料固体溶解。得到一种橙色上清液和一种黑色固体物。将烧瓶塞重新打开，送入氮气流并且将烧瓶内容物在60℃加热2小时5分钟。每30分钟间隔检查一次催化剂。在每个间隔其为深棕色溶液，在底部具有一种黑色固体物。(b)氢化
将乙酰苯溶解于2-丙醇(80ml)中后脱气40分钟。通过套管将该溶液加入到含催化剂的烧瓶中，接着用注射器注入经脱气的0.1MKOH的2-丙醇溶液。让混合物处于室温下，以一定间隔取样并通过气相色谱测定。在小规模的操作中，并没有用氮气喷射反应混合物，但是在较大规模的生产中则使用喷射。(R)-1-苯基乙醇制备的结果为：
               转化率％           ee％
    1小时      92                 84
1小时中综合的转换数为每小时189。
实施例2反应剂                    用量       分子量     摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2         6.2mg      618.08     1.0    10.1μmol(1R，2S)-(+)-顺-1-氨基-   1.64mg     149.19     1.09   11μmol2-茚满醇乙酰苯                    2.06g      120.15     1547   17mmol2-丙醇                                          129974(a)催化剂制备
将铑化合物和(1R，2S)-(+)-顺-2-氨基茚满醇在氮气气氛下悬浮在脱气的2-丙醇(50ml)中，加热到60℃并且在60℃保持1小时，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(+)-顺-(1R)-氨基-(2S)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一个阶段，但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
将催化剂溶液加入到经脱气的0.1 M KOH的2-丙醇溶液中，接着加入乙酰苯的2-丙醇溶液。在环境温度下将混合物在氮气气氛下搅拌2小时后，用稀盐酸中和并通过真空蒸馏浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释并且用等体积氯化钠饱和水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，与固体物分离并且除去溶剂而得到粗制(S)-1-苯基乙醇(1.76g)。收率84％，ee 89％。1小时中综合的转换数为每小时324。
实施例3反应剂                   用量     分子量    摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2        6.3mg    618.08    1.0    10.2μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-  3.1mg    149.19    2.0    20.8μmol2-茚满醇乙酰苯                   1.29g    120.15    1039   10.6mmol2-丙醇                                      63857(a)催化剂制备
将铑化合物悬浮在50毫升2-丙醇中并且通过抽空和氮气冲洗3次脱气。将混合物加入到轻微回流直到固体物溶解后，冷却到环境温度。在搅拌下将(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇加入到所述溶液中。通过抽空和氮气冲洗将混合物脱气并在30℃温热30分钟。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一个阶段，但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
将乙酰苯加入到该催化剂溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入2-丙醇钠(0.25ml，新鲜制备的0.1 M 2-丙醇溶液)。将混合物搅拌2小时并采样；57％的乙酰苯已经反应而得到79％ee的(R)-1-苯基乙醇。1小时中综合转换数为每小时241。
实施例4反应剂                    用量       分子量      摩尔比率[Ir(Cp*)Cl2]2 **       7.1mg      796.71      1.0     8.9μmol(1R，2S)-(+)-顺-1-氨基-   1.64mg     149.19      1.23    11μmol2-茚满醇乙酰苯                    2.06g      120.15      1908    17mmol2-丙醇                                           146550**购自STREM Chemicals(a)催化剂制备
将铱化合物和(1R，2S)-(+)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气气氛下悬浮在脱气的2-丙醇(50ml)中，加热到60℃并且在60℃保持1小时，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(+)-顺-(1R)-氨基-(2S)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]-铱氯化物被送到下一个阶段，但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
往催化剂溶液中加入经脱气的0.1M KOH的2-丙醇溶液，接着加入乙酰苯的2-丙醇溶液。将混合物加热到60℃并在环境温度下，将混合物在氮气气氛下搅拌1小时，然后用稀盐酸中和并通过真空蒸馏浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释并且用等体积氯化钠饱和水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，与固体物分离并且除去溶剂而得到粗制(S)-1-苯基乙醇(0.9g)。收率43％，ee80％。1小时中综合的转换数为每小时410。
实施例5反应剂                   用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2        6.2mg      618.08      1.0     10μmol(1S，2R)-2-氨基-1，2-二  4.3mg      213.28      2.01    20.1μmol苯基乙醇三乙胺                   7μl       101.19#亚胺                    53mg       205.26      26      0.26mmolCF3CO2H                20μl      114.02              0.26mmol2-丙醇                    11ml       144000(a)催化剂制备
在一个用氮气冲洗过的具磁力搅拌器的小管制瓶中将(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇(Aldrich：4.3mg，20.1μmol)溶解于2-丙醇(10ml)中。将铑化合物(6.2mg，10μmol)和三乙胺(7μl)一起加入到该溶液中。将溶液加热到60℃45分钟，期间溶液变成棕色。得到的催化剂溶液：[(1S)-氨基-(2R)-羟基二苯基乙基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被直接用于接着的反应中。(b)氢化
通过将三氟乙酸(20μl，0.26mmol)加入到所述亚胺(53mg，0.26mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中制备三氟乙酸亚铵。将该溶液加入到催化剂溶液中并在60℃加热20小时。在酸水溶液中骤冷后，在用二氯甲烷萃取前将水溶液调成碱性，产物通过1H NMR分析，发现54％为所需产物，其余为亚胺原料。
实施例6反应剂                     用量      分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2          6.2mg     618.08      1.0    9.73μmolN-甲苯磺酰基-(1S，2R)-     6.8mg     303.38      2.3    22.4μmol顺-1-氨基-2-茚满醇2-丙醇                     1ml三乙胺                     7μl      101.19#亚胺40mg                  205.26                       0.195mmolCF3CO2H                  15μl                        0.195mmol(a)催化剂制备
在一个用氮气冲洗过的具磁力搅拌器的小管制瓶中，将N-甲苯磺酰基-(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇(6.8mg，22.4μmol)溶解于2-丙醇(1ml)中。将铑化合物(6.2mg，9.73μmol)加入到该溶液中后将溶液加热到60℃1小时。加入三乙胺(7μl)。溶液颜色从橙色变成紫色。将溶液在60℃再保持20分钟后，冷却到环境温度。得到的催化剂溶液：[N-甲苯磺酰基-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物在氮气下贮存。(b)氢化
通过将三氟乙酸(15μl，0.195mmol)加入到所述亚胺(40mg，0.195mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中制备三氟乙酸亚铵盐。往该溶液中加入催化剂溶液并将混合物在60℃加热16小时。在碳酸氢钠水溶液中骤冷后用二氯甲烷萃取，产物通过1H NMR分析，发现42％为所需产物；其余为亚胺原料。
实施例7反应剂                用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2     6.3mg      618.08      1.0     10.2μmolN-甲苯磺酰基-(1R，    7.3mg      366.48      1.93    20μmol2R)-1，2-二苯基乙二胺三乙胺                6μl       101.19      4.18    43μmol2-丙醇                10ml       60.1CH3CN                6.4ml      41.05#亚胺                 109mg      205.26              0.53mmol三乙胺/甲酸2∶5       0.25ml(a)催化剂制备
在一个用氮气冲洗过的小管制瓶中，将N-甲苯磺酰基-(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺(7.3mg，20μmol)和铑化合物(6.3mg，10.2μmol)悬浮于2-丙醇(10ml)中。加入三乙胺(6μl)。将混合物在55℃下搅拌直到所有固体物溶解，然后加热到80℃30分钟，然后冷却到环境温度。得到的催化剂溶液：[N-甲苯磺酰基-(1R)-氨基-(2R)-氨基二苯基乙基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物在氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为266∶1]
将一部分(8ml)上面的催化剂溶液置于一个管制瓶中并且通过真空蒸发掉溶剂。将残渣再溶解于乙腈(6.4ml)中并用氮气脱气。将亚胺(109mg，0.53mmol)和0.8ml催化剂溶液装入到一个经氮气清洗的管制瓶中，接着加入2∶5三乙胺∶甲酸混合物(0.25ml)。将混合物在60℃下加热1小时后加入水骤冷，然后萃取到二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，粗产物通过1H NMR分析发现95％以上为所需的胺。手性位移1HNMR表明所述胺为74.8％ee。
实施例8反应剂                   用量       分子量     摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2        6mg        618.08     1.0    9.7μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-  3.2mg      149.19     2.1    22.1μmol2-茚满醇乙酰苯                   0.126g     120.15            1mmol2-丁醇                   20ml       74.12             0.22mol(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丁醇(20ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将黄色混合物加热到35℃0.5小时，在此期间颜色加深成为橙/红色，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为539∶1]
将乙酰苯(0.126g，1mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(25μl 0.2M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌2小时。得到(R)-1-苯基乙醇。收率66.2％，ee87％。在1小时中综合的初始转换数为每小时574。
实施例9反应剂                     用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2          6.1mg      618.08      1.0     9.9μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-    3mg        149.19      2.03    20μmol2-茚满醇乙酰苯                     1.089g     120.15              9.1mmol2-丁醇                     20ml       74.12               0.22mol(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丁醇(20ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将黄色混合物加热到35℃20分钟，在此期间颜色加深成为橙/红色，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为460∶1]
将2-丙醇钠(0.45ml的0.2M2-丙醇溶液)加入到该催化剂溶液中。2分钟后，加入乙酰苯(1.0889g，9.1mmol)。在真空下将混合物在35℃搅拌1.5小时，然后加热维持在40-45℃的温度4小时。得到(R)-1-苯基乙醇。收率87.1％，ee87％。在1小时中综合的转换数为每小时1502。
实施例10反应剂                   用量      分子量     摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2        5.9mg     618.08     1.0     9.57μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-  3.1mg     149.19     2.17    20.8μmol2-茚满醇α-四氢萘酮              0.5ml     146.19     393     3.76mmol2-丙醇                   50ml      60.1               0.653mol(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(50ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到35℃10分钟。得到的橙色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
将2-丙醇钠(0.38ml的0.1M2-丙醇溶液)加入到催化剂溶液中，接着加入α-四氢萘酮(0.5ml，3.76mmol)。在真空(80mm Hg)下将混合物在35℃搅拌2小时，1小时后再用氮气充满烧瓶并且加入足量的2-丙醇以补偿蒸馏掉的体积。得到(R)-1-四氢萘酚。收率98.4％，ee95.7％。在1小时中综合的转换数为每小时185。
实施例11反应剂                  用量        分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2       24.4mg      618.08      1.0    39.48μmol(1R，2S)-(-)-降麻黄碱   12.1mg      151.21      2.03   80μmolα-四氢萘酮             5ml         146.19      952    37.6mmol2-丙醇                  125ml       60.1               1.63mol(a)催化剂制备
将铑化合物和(1R，2S)-(-)-降麻黄碱在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(75ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到35℃0.5小时。得到的橙色催化剂溶液：[(-)-(1R，2S)-降麻黄碱基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
将2-丙醇钠(1.55ml的0.1M2-丙醇溶液)加入到催化剂溶液中并减压(40-80mmHg)。用15分钟加入α-四氢萘酮(5ml，37.6mmol)的2-丙醇(75ml)溶液。在真空(40-80mm Hg)下将混合物在35℃搅拌4小时，每隔1小时后再用氮气充满烧瓶并且加入足量的2-丙醇以补偿蒸馏掉的体积。得到(S)-1-四氢萘酚。收率96％，ee96.2％。在1小时中综合的转换数为每小时382。
实施例12反应剂                     用量      分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2          26.4mg    618.08      1.0    42.7μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-    13.4mg    149.19      2.1    89.8μmol2-茚满醇乙酰苯                     5ml       120.15             42.9mmol2-丙醇                     270ml(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(20ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到40-50℃30分钟，在此期间颜色加深成为深红色，然后冷却到环境温度。得到的红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为5018∶1]
将乙酰苯(5ml，42.9mmol)加入到一个含250毫升2-丙醇的干燥Schlenck烧瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(0.3ml 0.1M的2-丙醇溶液)。在真空(28mmHg)下将混合物在18℃搅拌5小时。得到(R)-1-苯基乙醇。收率74％，ee86.8％。在1小时中综合的初始转换数为每小时1947。
实施例13反应剂                     用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2          6.2mg      618.08      1.0     10μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-    4.3mg      149.19      2.88    28.8μmol2-茚满醇对甲基乙酰苯               0.280g     134.18              2.1mmol2-丙醇(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(10ml)中，并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到90℃20分钟，在此期间颜色加深成为橙/红色，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顶-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为523∶1]
将对甲基乙酰苯(0.28g，2.1mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(90μl 0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌2小时。得到1-(对甲基苯基)乙醇。收率56.8％，ee56％。在1小时中综合的初始转换数为每小时1064。
实施例14反应剂                      用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2           6.2mg      618.08      1.0     10μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-     4.3mg      149.19      2.88    28.8μmol2-茚满醇对三氟甲基乙酰苯            0.384g     188.15              2mmol2-丙醇(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(10ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到90℃20分钟，在此期间颜色加深成为橙/红色，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为498∶1]
将对三氟甲基乙酰苯(0.384g，2mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(90μl0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌2小时。得到1-(对三氟甲基苯基)乙醇。收率96.7％，ee73.8％。在1小时中综合的初始转换数为每小时412。
实施例15反应剂                    用量       分子量       摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2         6.2mg      618.08       1.0    10μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-   3.3mg      149.19       2.2    22.1μmol2-茚满醇对氯乙酰苯                0.162g     154.6        517    1.05mmol2-丙醇(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(10ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到90℃20分钟，在此期间颜色加深成为橙/红色，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为524∶1]
将对氯乙酰苯(0.162g，1.05mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(50μl0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌19小时。得到1-(对氯苯基)乙醇。收率90.6％，ee71.6％。在1小时中综合的初始转换数为每小时846。
实施例16反应剂                   用量       分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2        6.2mg      618.08      1.0     10μmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-  3.3mg      149.19      2.2     22.1μmol2-茚满醇邻氯乙酰苯               0.160g     154.6               1mmol2-丙醇(a)催化剂制备
将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(10ml)中，并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到90℃20分钟，在此期间颜色加深成为橙/红色，然后冷却到环境温度。得到的橙红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率为517∶1]
将邻氯乙酰苯(0.16g，1mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(50μl0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌19小时。得到1-(邻氯苯基)乙醇。收率94.3％，ee69.1％。在1小时中综合的转换数为每小时195。
实施例17反应剂                  用量       分子量      摩尔比率[Ir(Cp*)Cl2]2       32.8mg     796.67      1.0    41.2μmol(1S，2R)-(+)-降麻黄碱   20mg       151.21      3.2    132μmol乙酰苯                  2ml        120.15      413    17mmol2-丙醇                  100ml(a)催化剂制备
将铱化合物和(+)-降麻黄碱在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(20ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到60℃90分钟，然后冷却到环境温度。得到的催化剂溶液：[(+)-(1S，2R)-降麻黄碱基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铱氮化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
将乙酰苯(2ml，17mmol)溶解于2-丙醇(80ml)中并且用氮气清洗。然后加入催化剂溶液，接着加入氢氧化钾溶液(3.3ml0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌10小时。得到1-苯基乙醇。收率68％，ee49％。在1小时中综合的初始转换数为每小时318。
实施例18反应剂                      用量       分子量     摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2           1g         618.08     1.0     1.62mmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-     0.5g       149.19     2.08    3.36mol2-茚满醇四氢萘酮                    200ml      146.19     928     1.5mol2-丙醇                      10l(a)催化剂制备
将2-丙醇(9.5l)加入一个20升反应烧瓶中，脱去氧气后回充入氮气。在搅拌下将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-2-氨基茚满醇装入到该容器中并且将混合物脱去氧气并且再回充入氮气。将橙色悬浮液加热到35℃直到形成透明的红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物。(b)氢化
将四氢萘酮(200ml，1.5mol)加入到所述催化剂溶液中，接着加入2-丙醇(0.5l)。减压(28.5mmHg)后加入2-丙醇钠溶液(120ml0.1M2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌4.5小时，每隔一个小时再向该烧瓶中回充入氮气和足量的2-丙醇以弥补蒸馏除去的体积。得到(R)-1-四氢萘酚。收率96.9％，ee86.9％。1小时中综合的转换数为每小时358。
实施例19反应剂                     用量        分子量      摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2          1g          618.08      1.0     1.62mmol(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-    0.49g       149.19      2.04    3.31mol2-茚满醇乙酰苯                     179g        120.15      920     1.49mol2-丙醇                     10l(a)催化剂制备
将2-丙醇(9.5l)加入一个20升反应烧瓶中，脱去氧气后回充入氮气。在搅拌下将铑化合物和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇装入到该容器中并且将混合物脱去氧气并且再回充入氮气。将橙色悬浮液加热到35℃直到形成透明的红色催化剂溶液：[(-)-顺-(1S)-氨基-(2R)-羟基-2，3-二氢化茚基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物。(b)氢化
将乙酰苯(200ml，1.5mol)加入到所述催化剂溶液中，接着加入2-丙醇(0.5l)。减压(28.5mmHg)后加入2-丙醇钠溶液(120ml0.1M2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌2.5小时，每隔一个小时再往烧瓶中回充入氮气和足量的2-丙醇以弥补蒸馏除去的体积。得到(R)-1-苯基乙醇。收率99.6％，ee82.9％。1小时中综合的转换数为每小时454。
实施例20反应剂                       用量           分子量       摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2            6.3mg          618.08       1.0    10μmol(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-    4.5mg          213.28       2.07   21.1μmol二苯基乙醇乙酰苯                       0.120g         120.15       490    0.99mmol2-丙醇(aa)催化剂制备
将铑化合物和(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(20ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到80℃30分钟，然后冷却到环境温度。得到的催化剂溶液：[(-)-(2S)-氨基-(1R)-羟基二苯基乙基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化
将乙酰苯(0.12g，0.99mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(50μl0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌2小时。得到1-苯基乙醇。收率90.7％，ee66％。在1小时中综合的转换数为每小时826。
实施例21反应剂                     用量         分子量     摩尔比率[Rh(Cp*)Cl2]2          6.2mg        618.08     1.0     10.4μmol(S)-(+)-2-氨基-1-苯基      2.7mg        137.18     1.96    19.7μmol乙醇乙酰苯                     0.140g       120.15             1.17mmol2-丙醇(a)催化剂制备
将铑化合物和(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇在氮气下悬浮于经脱气的2-丙醇(20ml)中并将反应物用氮气清洗30分钟。将混合物加热到80℃30分钟，然后冷却到环境温度。得到的催化剂溶液：[(+)-(2)-氨基-(1S)-羟基苯基乙基]-[(μ5)-五甲基环戊二烯基]铑氯化物被送到下一阶段但也可在氩气或氮气下贮存。(b)氢化[作用物∶催化剂比率580∶1]
将乙酰苯(0.14g，1.17mmol)加入到一个干燥管制瓶中。然后加入一份(2ml)催化剂溶液，接着加入2-丙醇钠溶液(50μl0.1M的2-丙醇溶液)。在氮气气氛下将混合物在环境温度下搅拌2小时。得到1-苯基乙醇。收率62.4％，ee77.4％。在1小时中综合的初始转换数为每小时487。

Claims (37)

1.一种用于将式(1)化合物转移氢化制备式(2)化合物的方法；
Figure C9880530300021
其中：
X代表CR3R4、NR5、(NR5R6)+Q-、O或S；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地代表氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基，R1和R2、R1和R3、R2和R4、R3和R4、R1和R5、R2和R6及R5和R6中的一对或多对任选连接形成任选取代的环，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基；和
Q-代表一个阴离子；
所述方法包括将式(1)化合物在一种催化剂的存在下与一种氢给体反应，特征在于所述催化剂具有通式：其中：
R7代表一个未取代的环戊二烯基或者被烃基取代的环戊二烯基；
A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9，其中R8为H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR15，R9和R10各独立地代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基，R14和R15各独立地代表氢或作为R10定义的基团；
B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12-、-NHR12或-NR11R12，其中R12为H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(＝NR16)SR17或C(＝NR16)OR17，R11和R13各独立地代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基，R16和R17各独立地代表氢或作为R13定义的基团；
E代表一个连接基团，其中A和B通过2、3或4个原子连接，所述原子是未取代的或被选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基；
M代表一种VIII族过渡金属；和
Y代表一个阴离子基团、一个碱性配位体或一个空位；
条件是当Y不是一个空位时，A或B的至少一个带有一个氢原子。
2.按照权利要求1的方法，其中所述式(1)化合物为一种酮、一种亚胺或一种亚铵盐。
3.按照权利要求1或2的方法，其中M为钌、铑或铱。
4.按照权利要求1或2的方法，其中R7是一个被3到5个烃基取代的环戊二烯基基团。
5.按照权利要求4的方法，其中R7是被5个烃基取代的环戊二烯基基团。
6.按照权利要求5的方法，其中R7是五甲基环戊二烯基基团。
7.按照权利要求1或2的方法，其中A-E-B为氨基醇或二胺，或源于氨基醇或二胺的脱质子化。
8.按照权利要求7的方法，其中当B是O、OH或OR11时，A和B通过2或3个碳原子连接，和当B是NR11、NR12、NHR12或NR11R12时，A和B通过2个碳原子连接。
9.按照权利要求7的方法，其中A或B中的任一个为由以下基团代表的酰胺或磺酰胺基团：-NR8、-NHR8、NR8R9、-NR12、-NHR12或NR11R12，其中R8或R12是由C(O)R10或C(O)R13表示的酰基或由SO2R10或SO2R13表示的磺酰基，其中R9、R10、R11和R13各独立地代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基。
10.按照权利要求9的方法，其中所述的酰基或磺酰基是甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲烷磺酰基、三氟乙酰基或乙酰基。
11.按照权利要求10的方法，其中所述的酰基或磺酰基是对甲苯磺酰基或三氟乙酰基。
12.按照权利要求7的方法，其中A-E-B为或源于下列一种物质：
Figure C9880530300041
13.按照权利要求1的方法，其中当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16或R17中任何一个是任选取代的烃基时，该任选取代的烃基是全卤代烃基。
14.按照权利要求1的方法，其中当所述的任选取代基是酯时，该酯是碳酸酯。
15.按照权利要求1或2的方法，其中所述式(1)化合物是前手性的并且所述催化剂是手性的，使用了对映体和/或非对映体纯形式的催化剂，由此所述式(1)化合物被不对称氢化。
16.按照权利要求15的方法，其中A-E-B包括至少一个立体定向中心。
17.按照权利要求1或2的方法，其中所述氢给体选自氢、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸和其酯和胺盐、环己二烯、环己烯、1，2，3，4-四氢化萘、二氢呋喃、萜烯、纯还原剂和其任何组合。
18.按照权利要求17的方法，其中所述氢给体是丙-2-醇、丁-2-醇或三乙胺与甲酸的混合物。
19.按照权利要求1或2的方法，其中氢给体脱氢的产物通过减压蒸馏或惰性气体喷射除去。
20.按照权利要求1或2的方法，其中式(1)的酮在一种其中A-E-B为或源于一种氨基醇的催化剂存在下转移氢化。
21.按照权利要求1或2的方法，其中式(1)的亚胺或亚铵盐在一种其中A-E-B为或源于一种N-甲苯磺酰基二胺的催化剂存在下转移氢化。
22.按照权利要求1或2的方法，其中所述方法在一种pKa为至少8.0的碱的存在下进行。
23.一种具有下面通式的催化剂：
Figure C9880530300051
其中：
R7代表一个未取代的环戊二烯基或者被烃基取代的环戊二烯基；
A代表-NR8-、-NR9-、-NHR8或-NR8R9，其中R8为H、C(O)R10、SO2R10、C(O)NR10R14、C(S)NR10R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR15，R9和R10各独立地代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基，R14和R15各独立地代表氢或作为R10定义的基团；
B代表-O-、-OH、OR11、-S-、-SH、SR11、-NR11-、-NR12-、-NHR12或-NR11R12，其中R12为H、C(O)R13、SO2R13、C(O)NR13R16、C(S)NR13R16、C(＝NR16)SR17或C(＝NR16)OR17，R11和R13各独立地代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基，R16和R17各独立地代表氢或作为R13定义的基团；
M代表一种VIII族过渡金属；和
Y代表一个阴离子基团、一个碱性配位体或一个空位；
E代表一个连接基团，其包含具有至少一个立体定向中心的化合物的部分，且其中A和B通过2、3或4个原子连接，所述原子是未取代的或被选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基；
条件是(i)当Y不是一个空位时，A或B的至少一个带有一个氢原子。
24.按照权利要求23的催化剂，其中M为钌、铑或铱。
25.按照权利要求23或24的催化剂，其中R7是一个被3到5个烃基取代的环戊二烯基基团。
26.按照权利要求25的催化剂，其中R7是一个被5个烃基取代的环戊二烯基基团。
27.按照权利要求26的催化剂，其中R7是五甲基环戊二烯基基团。
28.按照权利要求23或24的催化剂，其中A-E-B是氨基醇或二胺，或源于氨基醇或二胺的脱质子化。
29.按照权利要求28的催化剂，其中当B是O、OH或OR11时，A和B通过2或3个碳原子连接，和当B是NR11、NR12、NHR12或NR11R12时，A和B通过2个碳原子连接。
30.按照权利要求28的催化剂，其中A或B中的任一个为由以下基团代表的酰胺或磺酰胺基团：-NR8、-NHR8、NR8R9、-NR12、-NHR12或-NR11R12，其中R8或R12是由C(O)R10或C(O)R13表示的酰基或由SO2R10或SO2R13表示的磺酰基，其中R9、R10、R11和R13各独立地代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，其中所述的任选取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、一或二烃基氨基、烃硫基、酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基。
31.按照权利要求30的催化剂，其中，所述的酰基或磺酰基是甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲烷磺酰基、三氟乙酰基或乙酰基。
32.按照权利要求31的催化剂，其中所述的酰基或磺酰基是对甲苯磺酰基或三氟乙酰基。
33.按照权利要求28的催化剂，其中A-E-B为或源于下列一种物质：
Figure C9880530300071
34.按照权利要求23的方法，其中当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16或R17中任何一个是任选取代的烃基时，该任选取代的烃基是全卤代烃基。
35.按照权利要求23的方法，其中当所述的任选取代基是酯时，该酯是碳酸酯。
36.按照权利要求23或24的催化剂，其中所述立体定向中心以对映纯的状态存在。
37.权利要求23或24的催化剂的制备方法，它包括使一种金属环戊二烯基卤化物配合物与一种式A-E-B的化合物或者一种可得到这种化合物的质子化等价物反应。
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GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: EVEXIYA MEDICINES CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: AVECIA LTD.

Effective date: 20080321

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NPIL DRUGS (UK) CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: EVEXIYA MEDICINES CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: University of Manchester

Patentee after: Npil pharmaceuticals (UK) Ltd.

Address before: University of Manchester

Patentee before: AVECIA PHARMACEUTICALS LTD.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20080321

Address after: University of Manchester

Patentee after: AVECIA PHARMACEUTICALS LTD.

Address before: University of Manchester

Patentee before: AVECIA LTD.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20031210

Termination date: 20160320

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