JP2003503468A - 水素移動型不斉還元による（ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成方法 - Google Patents

水素移動型不斉還元による（ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルコールの存在下、ロジウムまたはルテニウム触媒および配位子を用いた、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの水素移動型不斉還元によって、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールを調製する方法に関する。また、（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンとロジウムおよびルテニウムの特定の錯体、ならびに（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールを、これと１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンとの錯体、および（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールと１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンとの２：１の錯体を用いて精製する方法も特許請求されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、ある種の治療薬を調製する際の中間体として有用な（Ｒ）−１−（
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを調製する
方法に関する。特に、本発明は、サブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体
拮抗剤である薬剤化合物を合成する際の中間体である、（Ｒ）−１−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを調製する方法を提
供する。
【０００２】 本発明によって調製された（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル
）フェニル）エタン−１−オールは、次式の（２Ｒ，２−ａｌｐｈａ−Ｒ，３ａ
）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３
−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジンの合成に利用することができ
る。
【０００３】
【化７】
【０００４】 これは、サブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗剤である薬剤化合
物を合成する際の知られている中間体である。
【０００５】 当技術分野で開示されている、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）エタン−１−オール調製の一般的な方法では、所望の生成物の
収率は比較的低く一定しない。今までに知られている方法と比べて、本発明は、
（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オ
ールを、比較的高い収率と鏡像異性体純度で調製する効果的な方法を提供する。
【０００６】 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
オールが、特に有用な一群の治療薬への重要な中間体であることを理解されたい
。したがって、容易にスケールアップ可能であり、低コストかつ容易に入手可能
な試薬を使用し、そのため大規模生産に実際に利用できる、（Ｒ）−１−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法の開
発が必要である。
【０００７】 したがって、本発明は、非常に単純で、短く、きわめて効率のよい合成によっ
て、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１
−オールを調製する方法を提供する。
【０００８】 発明の概要 本発明の新規な方法は、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）エタン−１−オールの合成に関する。特に、本発明は、次式の化合物
を調製する新規な方法に関する。
【０００９】
【化８】
【００１０】 この化合物は、薬理学的な活性を有する化合物を合成する際の中間体である。
具体的には、このような化合物は、例えば、炎症性疾患、精神障害、および嘔吐
の治療に有用な、サブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗剤である。
【００１１】 発明の詳細な説明 本発明は、次式の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エタン−１−オールを調製する方法を対象とするものである。
【００１２】
【化９】
【００１３】 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
オールを調製する一般的な方法の実施形態は、以下のとおりである。
【００１４】
【化１０】
【００１５】 本発明の、この実施形態によれば、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル
）フェニル）エタン−１−オンを、アルコールの存在下、ロジウムまたはルテニ
ウム触媒および配位子で処理すると、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エタン−１−オールが、当技術分野で開示されている方法
よりも高い収率、高い鏡像異性体純度、およびより効率のよい経路で得られる。
【００１６】 他の実施形態では、本発明は、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エタン−１−オンを、アルコールの存在下、ロジウムまたはルテニウム
触媒および配位子で処理して（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル
）フェニル）エタン−１−オールを得ることを含む、（Ｒ）−１−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを調製する方法を対象
とする。
【００１７】 本発明の特定の実施形態は、次式の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エタン−１−オールを調製する方法に関し、
【００１８】
【化１１】
【００１９】 この方法は、次式の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ
タン−１−オンを、
【００２０】
【化１２】
【００２１】 アルコールの存在下、ロジウムまたはルテニウム触媒および配位子で処理して
、次式の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン
−１−オールを得ることを含む。
【００２２】
【化１３】
【００２３】 本発明では、ロジウム触媒を、ビス（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）
ロジウムクロリド）（すなわち、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｈ
Ｃｌ２）２）、およびビス（（シクロペンタジエニル）ロジウムクロリド）（す
なわち、（（シクロペンタジエニル）ＲｈＣｌ２）２）から選択することが好ま
しい。好ましいロジウム触媒は、ビス（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）
ロジウムクロリド）である。ロジウム触媒は、好ましくは約０．１〜１モル％、
より好ましくは約０．５モル％の濃度で存在する。
【００２４】 本発明では、ルテニウム触媒を、ビス（（４−イソプロピル−トルエニル）ル
テニウムクロリド）およびビス（（シクロペンタジエニル）ルテニウムクロリド
）から選択することが好ましい。好ましいルテニウム触媒は、ビス（（４−イソ
プロピル−トルエニル）ルテニウムクロリド）［すなわち、ビス（（パラ−シメ
ニル）ルテニウムクロリド））］である。ルテニウム触媒は、好ましくは約０．
１〜１モル％、より好ましくは約０．３モル％の濃度で存在する。
【００２５】 コストを最小限に抑えるため、ルテニウム触媒を用いることが好ましい。
【００２６】 本発明では、配位子を、（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサンジアミン（Ｒ，Ｒ）ＣＨ
ＸＤ、プソイドエフェドリン、ノル−プソイドエフェドリン、エフェドリン、ノ
ル−エフェドリン、および（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−ヒドロキシ−
インダンから選択することが好ましい。本発明では、配位子が、（Ｓ，Ｒ）−ｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−ヒドロキシ−インダンであることがより好ましい。配位
子は、好ましくは約０．１〜１モル％、より好ましくは約０．５モル％の濃度で
存在している。
【００２７】 便宜上、ロジウムまたはルテニウム触媒および配位子をｉｎ ｓｉｔｕで互い
に接触させることができる。本発明では、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールとの反応に先立って、ロジウムま
たはルテニウム触媒および配位子を任意選択で互いに接触させて、触媒−配位子
錯体を形成することができる。
【００２８】 代替実施形態では、本発明は、次式の化合物を対象とする。
【００２９】
【化１４】 上式で、Ｃｐ＊は、ペンタメチルシクロペンタジエニルである。
【００３０】 代替実施形態では、本発明は、次式の化合物を対象とする。
【００３１】
【化１５】 上式で、Ｃｙｍ＊は、ｐ−シメン（４−イソプロピル−トルエン）である。
【００３２】 本発明では、アルコールを、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イ
ソブタノール、またはｎ−ブタノールから選択することが好ましい。最も好まし
いアルコールは、イソプロパノールである。他の溶媒を存在させることも可能で
あるが、便宜上、反応を実施するための溶媒としてアルコールを用いることが好
ましい。
【００３３】 本発明では、塩基をアルコールとともに存在させてもよい。塩基は、水酸化カ
リウムまたは水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウムまたは重炭酸ナトリウム、カリウムアルコキシドまたはナトリウムアルコ
キシド、および同種のものから選択される塩基など、無機の塩基とすることがで
きる。アルコキシドは、低級（Ｃ１〜Ｃ５）または高級（＞Ｃ６）の第１、第２
または第３アルコールから誘導することができる。好ましい塩基は、水酸化ナト
リウムである。
【００３４】 本発明によって得られる（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）エタン−１−オールは、直接または精製した後、次の反応の出発原料
として使用することができる。
【００３５】 代替実施形態では、本発明は、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）エタン−１−オールの精製または鏡像異性体純度を高める方法
を対象としており、この方法は、 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
オールを、有機溶媒中で１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと接触
させて、ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エタン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成
させること、 ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタ
ン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを回収するこ
とを含み、 更に、ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エタン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを解離させて（Ｒ）−１−（３
，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを得ることを
含んでもよい。
【００３６】 この方法では、有機溶媒がアルカンであることが好ましく、有機溶媒をヘキサ
ンおよびヘプタンから選択することがより好ましく、有機溶媒はヘプタンである
ことがさらに好ましい。
【００３７】 ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンは、１．０当量の（Ｒ）−１−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールに対して、ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンが０．５当量の比率で存在することが好まし
い。
【００３８】 ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンは、好ましくは約０．０５〜１モル％
、より好ましくは約０．５モル％の濃度で存在する。
【００３９】 有機溶媒中で、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）エタン−１−オールを１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと接触
させた後、この混合物にビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）エタン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタンをシードとして入れてもよい。ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（
トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタンが生成する温度は、好ましくは約５０℃〜約−４０℃、
より好ましくは約４０℃〜約−２０℃、さらに好ましくは約０℃〜約−２０℃で
ある。
【００４０】 この代替実施形態を、反復して繰り返して、その後の各サイクルで、（Ｒ）−
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの鏡
像異性体純度をさらに高めることができることを、当分野の技術者なら理解する
であろう。
【００４１】 この代替実施形態の一態様では、本発明は次式の化合物を対象としている。
【００４２】
【化１６】
【００４３】 この代替実施形態の他の態様は、９０％より高い、好ましくは９５％より高い
、より好ましくは９８％より高い、特に９９％より高い、とりわけ９９．５％（
鏡像体過剰率）より高い鏡像異性体純度（鏡像体過剰率）で存在している（Ｒ）
−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを
対象としている。
【００４４】 本方法の出発原料および試薬は、市販されているか、文献で知られているか、
あるいは類似の化合物について記載された文献の方法に従って調製することがで
きる。反応を行うとき、および得られた反応生成物の精製を行うときに要求され
る技術は、当分野の技術者には知られている。精製方法には、結晶化、蒸留、順
相または逆相クロマトグラフィーが含まれる。
【００４５】 以下の実施例は、さらに例示する目的でのみ提供されるものであり、開示され
た発明を限定するものではない。
【００４６】 実施例１ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン
【００４７】
【化１７】
【００４８】
【表１】
【００４９】 １Ｌの３つ口丸底フラスコ（メカニカルスターラー、熱電対、および滴下漏斗
を装備）中で１５℃に冷却した氷酢酸（２２．０ｍＬ）に、濃（９６％）硫酸（
１４２ｍＬ）を一度で加えた。溶液が発熱して温度は３５℃に上昇した。２５℃
に冷却した後、１，３−ビス（トリフルオロ−メチル）ベンゼン（１０７ｇ、５
００ミリモル）を加えた。この酸混合物を高速で撹拌しながら、１，３−ジブロ
モ−５，５−ジメチルヒダントイン（７７．２５ｇ；２７０ミリモル）を２分か
けて加えて、多相の混合物を得た（固体および２種の液体）。発熱反応が起こっ
て、内部温度が〜４０℃に上昇した（１５℃でジャケット冷却）。反応温度が低
下しはじめた後（５分後）、反応混合物を４５℃に４．５時間保持した。
【００５０】 臭素化の速度および選択性は、２相の反応物の撹拌の程度に著しく左右される
。撹拌が低速になると、ビス−臭素化の量が増加し、総括反応速度が遅くなる。
反応混合物は、反応の間ずっと不均一のままであり、撹拌を中断すると有機相が
分離する。反応の終りに、各相が徐々に分離する（臭化物の密度＝１．６９９）
。臭素化の速度は、酢酸と硫酸の比率にも左右される。
【００５１】 反応の進行は、以下のようにＧＣ分析によって追跡する。
【００５２】 サンプル：混合相〜５０μｌを、シクロヘキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、水
（１ｍＬ）で、次いで２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、分離して注入する。
【００５３】 Ｒｅｓｔｅｃｋ ＲＴＸ−１７０１［６０メートル×０．３２０ｍｍ］：１０
０℃；勾配：２００℃まで５℃／分；２００℃で１０分間；流量１．１５ｍＬ／
分 Ｒｔ：１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン：７．０分 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン：９．４分 ビアリール：１９．２分 混合物を２℃に冷却し、冷水（２５０ｍＬ）中へ徐々に注いだ。混合物を１０
分間激しく撹拌し、静置し、下の有機層を分離し、５ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）
で洗って、無色透明な有機層１４５．１ｇを得た。
【００５４】 １，３−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンのアッセイ収率は、９３
．７％（１３７．３ｇ、４６９ミリモル）であり、これは、１，３−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼン０．６％、１，２−ジブルモ−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン１．０％、および１，４−ジブロモ−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼン０．３％を含んでいた。ＧＣで測定した異性体副生
成物の合計は２．０モル％であった。
【００５５】 実施例２ １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン
【００５６】
【化１８】
【００５７】
【表２】
【００５８】 滴下漏斗、Ｎ２吸入口、およびテフロン（登録商標）を塗布した熱電対を備え た５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、マグネシウム粒（５．１０ｇ、２１０ミ リモル）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して還流させた。 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（２９．３ｇ、９８ミリモ ル）をＴＨＦ３０ｍＬに溶解した。穏やかに還流しているマグネシウムスラリー に、若干量の臭化物溶液（５ｍＬ）を２分かけて加えてグリニャール反応を開始 させた。別法では、溶媒のロスを最少限に抑えるために、グリニャール反応を０ 〜２０℃で行うことができる。グリニャール反応開始後は、残りの臭化物を１時 間かけて加えた。
【００５９】 ５分の初期誘導期間が一般に許容される。反応が開始しないときは、さらに５
％分の臭化物溶液を加える。臭化物を１０％仕込んだ後でもまだ反応が開始しな
いときは、ヨウ素１００ｍｇを加える。反応が激しすぎるようなときは、臭化物
の添加を遅くするか停止することによって反応の発熱を制御した。
【００６０】 臭化物の添加が完了した後（〜６０分）、暗褐色の溶液を穏やかに還流しなが
ら、さらに３０分加熱した。
【００６１】 反応を、ＨＰＬＣ（サンプル調製：サンプル１００μＬを１：１のＴＨＦ：２
Ｎ ＨＣｌ ３．５ｍＬに入れて停止させ、次いで６５：３５のアセトニトリル
：ｐＨ６緩衝液で１００ｍＬに希釈した）で追跡した。臭化物の濃度が１モル％
未満になったとき、グリニャール形成は完結したとみなした。
【００６２】 水浴中で雰囲気温度に冷却した後、カニューレを用いて混合物を１Ｌの滴下漏
斗に移した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）をすすぎ液として用いた。次いで、−１５℃に
保持した無水酢酸（４０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、この溶液を１時間
かけて加えた。暗褐色の混合物を水浴中で１０℃に暖めて、水（３００ｍＬ）を
３分かけて加えた。５０％ＮａＯＨを１時間かけて滴下しながら、ｐＨ８．０が
５分間保持されるまで、２相の混合物を激しく撹拌した。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ
）を加えて層を分離させ、水層をさらにＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を合わせて、分析し（ケトン２２．４ｇ）、次いで浴温３２℃、真空下
（５０〜８０トル）で濃縮した。次いで濃縮物を大気圧で蒸留して、１５０〜１
８９℃で、無色の油分２０．７ｇ（ＬＣ純度で収率８２％）を回収した。大半は
１８７〜１８９℃で回収された。 ＨＰＬＣ分析：９７．７ＬＣＡＰ 方法： Ｌｕｎａ Ｃ１８、アセトニトリル：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液、２０
分かけて７５：２５から９５：５へ；５分間保持。 Ｒｔ（分）： フェノール ５．２ ケトン ６．３ 芳香族 ７．３ 臭化物 ９．７ 二量体 １３．３ ＧＣ分析： ９５．５ＧＣＡＰ 方法： Ｒｅｓｔｅｃｋ ＲＴＸ−１７０１［６０メートル×０．３２０ｍｍ］
、５℃／分で１００℃から２００℃へ；２００℃に１０分間：流速３５ｃｍ／秒
の一定流速。 Ｒｔ（分）： １，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン ４．４ 無水酢酸 ５．６ メチルケトン １０．６ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン ６．２ ビス付加物 １９．６
【００６３】 実施例３ （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
オール
【００６４】
【化１９】
【００６５】
【表３】
【００６６】 ロジウム塩および配位子を、室温でＩＰＡに加え、０．５時間熟成した。通常
、溶液は熟成期間中に明るいオレンジ色に変化した。次いで、ケトンを、次に塩
基を加え、ＨＰＬＣで完結するまで（〜３時間）反応を熟成した。次いで、１Ｎ
ＨＣｌで反応を停止させ、ヘプタン（２×３．５Ｌ）で抽出し、ブライン５Ｌ
で洗浄した。ＤＡＢＣＯを加え、溶液をアルコール１ｇ当たり〜４ｍＬの容積に
濃縮した。この点で、ＫＦは２００未満であり、５％未満のＩＰＡが残る。この
基準を満たさない場合は、追加のヘプタンで反応物を洗ってもよい。任意選択で
、ＤＡＢＣＯ錯体をシードとして４０℃で反応物中に入れて、反応物を室温まで
ゆっくり冷却した。結晶化が直ちに開始された。次いで反応物を０℃まで冷却し
、ろ過した。ケーキを冷ヘプタンで洗った。ＤＡＢＣＯ錯体を、収率〜７０％、
鏡像体過剰率〜９９％で単離した。
【００６７】 実施例４ （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
オール
【００６８】
【化２０】
【００６９】
【表４】
【００７０】 ロジウム塩および配位子を、室温でＩＰＡに加え、０．５時間熟成した。通常
、溶液は熟成期間中に明るいオレンジ色に変化した。次いで、ケトンを、次に塩
基を加え、ＨＰＬＣで完結するまで（〜３時間）反応を熟成した。次いで、１Ｎ
ＨＣｌで反応を停止させ、ヘプタン（２×３．５Ｌ）で抽出し、ブライン５Ｌ
で洗浄した。ＤＡＢＣＯを加え、溶液をアルコール１ｇ当たり〜４ｍＬの容積に
濃縮した。この点で、ＫＦは２００未満であり、５％未満のＩＰＡが残る。この
基準を満たさない場合は、追加のヘプタンで反応物を洗ってもよい。任意選択で
、ＤＡＢＣＯ錯体をシードとして４０℃で反応物中に入れて、反応物を室温まで
ゆっくり冷却した。結晶化が直ちに開始された。次いで反応物を０℃まで冷却し
、ろ過した。ケーキを冷ヘプタンで洗った。ＤＡＢＣＯ錯体を、収率〜７５％、
鏡像異性体過剰率〜９９．５％で単離した。塩化トシルを（Ｒ，Ｒ）−ジアミノ
シクロヘキサンと反応させて、（Ｒ，Ｒ）−トルエンスルホニルシクロヘキサン
ジアミンを調製した。生成物を、収率４０〜５０％で単離した。
【００７１】 実施例５ （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
オール
【００７２】
【化２１】
【００７３】
【表５】
【００７４】 ルテニウム塩［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２および（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓ−ア
ミノインダノールを室温でＩＰＡに加えて０．５時間熟成した。溶液は、通常、
熟成期間中に明るい黄色〜オレンジ色に変わった。１−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを加え、反応物を真空下で脱気した
。次いで塩基を加え、ＨＰＬＣで＞９８％完結まで（４〜６時間）反応を熟成し
た。次いで反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注いで反応を停止させ、ヘプタン（２×１
０．５Ｌ）で抽出し、ブライン１５Ｌで洗浄した。１，４−ジアザビシクロ［２
．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を加え、溶液をアルコール１ｇ当たり〜４ｍ
Ｌの容積に濃縮した。この点で、ＫＦは２００未満であり、５％未満のＩＰＡが
残る。この基準を満たさない場合は、追加のヘプタンで反応物を洗ってもよい。
任意選択で、ＤＡＢＣＯ錯体をシードとして４０℃で反応物中に入れて、反応物
を室温までゆっくり冷却した。結晶化が直ちに開始された。次いで反応物を０℃
まで冷却し、ろ過した。ケーキを冷ヘプタンで洗った。ＤＡＢＣＯ錯体を、収率
７５〜８０％、鏡像体過剰率＞９９％で単離した。
【００７５】 以上本発明を若干の具体的な実施形態に関し記述かつ図示したが、本発明の精
神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルに様々な適合、変更
、修正、置換、削除、または追加を加えることができることを、当業者なら理解
するであろう。例えば、本明細書に上記した特定の条件以外の反応条件を、試薬
または方法の変形として、上に示した本発明の方法による化合物の調製に適用す
ることができる。同様に、出発原料の特定の反応性は、存在する個々の置換基ま
たは製造条件に従ってかつそれに応じて変わることがあり、結果におけるこうし
た所期の変化または差異は、本発明の目的および実施によって企図されているも
のである。したがって、本発明は、頭記の特許請求の範囲によって定義されてお
り、こうした特許請求の範囲は妥当な程度に広く解釈されるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 211/42 Ｃ０７Ｃ 211/42 Ｃ０７Ｆ 15/00 Ｃ０７Ｆ 15/00 Ａ Ｂ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 265/32 Ｃ０７Ｄ 265/32 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンセン，カール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 AF04 EA06 EB03 EC01 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 AC41 AD33 BA23 BA24 BA46 BB14 BC10 BC32 BC34 BC51 FC50 FE11 FE71 FE74 4H039 CA60 CB90 4H050 AA01 AA03 AB80

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物を調製する方法であって、 【化１】 次式の化合物を、 【化２】 アルコールの存在下、ロジウムまたはルテニウム触媒および配位子で処理して
    、次式の化合物を得ることを含む方法。 【化３】
  2. 【請求項２】 触媒が、ビス（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジ
    ウムクロリド）およびビス（（シクロペンタジエニル）ロジウムクロリド）から
    選択されるロジウム触媒である、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 触媒が、ビス（（４−イソプロピル−トルエニル）ルテニウ
    ムクロリド）およびビス（（シクロペンタジエニル）ルテニウムクロリド）から
    選択されるルテニウム触媒である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 触媒が、ビス（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジ
    ウムクロリド）であるロジウム触媒である、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ロジウム触媒が、約０．１〜１モル％の濃度で存在する、請
    求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 触媒が、ビス（（４−イソプロピル−トルエニル）ルテニウ
    ムクロリド）であるルテニウム触媒である、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ルテニウム触媒が、約０．１〜１モル％の濃度で存在する、
    請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 配位子が、（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−ヒドロキ
    シ−インダンである、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 配位子が、約０．１〜１モル％の濃度で存在する、請求項１
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノー
    ル、イソブタノール、またはｎ−ブタノールから選択される、請求項１に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 アルコールがイソプロパノールである、請求項１に記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 水酸化ナトリウムが、アルコールとともに存在する、請求
    項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
    ニル）エタン−１−オールを調製する方法であって、 １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、
    イソプロパノールの存在下、ビス（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジ
    ウムクロリド）および（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−ヒドロキシ−イン
    ダンで処理して、 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
    オールを得ることを含む方法。
  14. 【請求項１４】 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
    ニル）エタン−１−オールを調製する方法であって、 １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、
    イソプロパノールの存在下、ビス（（４−イソプロピル−トルエニル）ルテニウ
    ムクロリド）および（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−ヒドロキシ−インダ
    ンで処理して、 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
    オールを得ることを含む方法。
  15. 【請求項１５】 次式の化合物であって、 【化４】 上式で、Ｃｐ＊がペンタメチルシクロペンタジエニルである化合物。
  16. 【請求項１６】 次式の化合物であって、 【化５】 上式で、Ｃｙｍ＊が４−イソプロピル−トルエンである化合物。
  17. 【請求項１７】 次式の化合物。 【化６】
  18. 【請求項１８】 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
    ニル）エタン−１−オールを精製する方法であって、 （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−
    オールを、有機溶媒中で、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと接
    触させて、ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）エタン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを生
    成させること、 ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタ
    ン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを回収するこ
    と、ならびに ビス−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタ
    ン−１−オール）１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから、１，４
    −ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを解離させて（Ｒ）−１−（３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを得ることを含む方
    法。
  19. 【請求項１９】 有機溶媒が、ヘキサンおよびヘプタンから選択される、請
    求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 有機溶媒がヘプタンである、請求項１８に記載の方法。
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