SK19372001A3 - Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etan-1-olu a spôsob jeho čistenia - Google Patents

Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etan-1-olu a spôsob jeho čistenia Download PDF

Info

Publication number
SK19372001A3
SK19372001A3 SK1937-2001A SK19372001A SK19372001A3 SK 19372001 A3 SK19372001 A3 SK 19372001A3 SK 19372001 A SK19372001 A SK 19372001A SK 19372001 A3 SK19372001 A3 SK 19372001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
bis
trifluoromethyl
phenyl
ethan
catalyst
Prior art date
Application number
SK1937-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Devine
Karl Hansen
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK19372001A3 publication Critical patent/SK19372001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/88—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by treatment giving rise to a chemical modification of at least one compound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu a spôsob jeho čistenia
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby (R)-1 -(S.S-bisítrifluórmetyOfenylJ-etán1-olu, ktorý je medziproduktom pri výrobe niektorých terapeutických látok. Konkrétne vynález poskytuje spôsob výroby (/?)-'1-(3>5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán1-olu, ktorý je medziproduktom na syntézu farmaceutických zlúčenín, ktoré sú antagonistami receptora substancie P (neurokinínu-1).
Doterajší stav techniky (F?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol pripravený spôsobom podľa vynálezu sa môže použiť na syntézu (2R,2aR,3a)-2-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etoxy]-3(4-fluórfenyl)-1,4-oxazínu vzorca
ktorý je známym medziproduktom na syntézu farmaceutických zlúčenín, ktoré sú antagonistami receptora substancie P (neurokinínu-1).
Všeobecné spôsoby opísané v doterajšom stave techniky na výrobu (R)-1(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu majú nízke a nestabilné výťažky požadovaného produktu. V rozpore s doteraz známymi spôsobmi, predkladaný vynález poskytuje účinnú metódu na výrobu (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu v relatívne vysokom výťažku a enantiomérnej čistote.
(R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol je významným medziproduktom pre zvlášť prospešnú triedu terapeutických látok.
-2Vynález sa týka zlepšeného spôsobu výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu s vyššími výťažkami, za použitia cenovo-efektívnych a ľahko dostupných činidiel, a ktorý je preto schopný praktickej aplikácie pri výrobe vo veľkom meradle.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1olu. Konkrétne sa vynález týka spôsobu výroby zlúčeniny vzorca I
(I)
Táto zlúčenina je medziproduktom na syntézu zlúčenín s farmaceutickou aktivitou. Výhodne sú takéto zlúčeniny antagonistami receptora substancie P (neurokinínu-1), ktoré sú užitočné na liečenie zápalových chorôb, psychických chorôb a zvracania.
Predkladaný vynález je zameraný na spôsob výroby (f?)-1-(3,5-bis(trifluór
Uskutočnenie všeobecného spôsobu výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu je nasledujúce:
Me alkohol rádiový a ruténiový katalyzátor ligand ---------►
r ·»
-3Podľa tohto uskutočnenia predkladaného vynálezu, sa pôsobením na 1-(3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ón rádiovým alebo ruténiovým katalyzátorom a ligandom v prítomnosti alkoholu poskytne (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol vo vyšších výťažkoch, vo väčšej enantiomérnej čistote a účinnejšou cestou ako v doteraz opísaných spôsoboch.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby (F?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu, ktorý zahrnuje pôsobenie na 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ón rádiovým alebo ruténiovým katalyzátorom a ligandom v prítomnosti alkoholu za vzniku (/?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -olu.
Špecifické uskutočnenie predkladaného vynálezu sa zaoberá spôsobom výroby (R)-1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -olu vzorca I
(I) ktorý zahrnuje: pôsobenie na 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ón vzorca
rádiovým alebo ruténiovým katalyzátorom a ligandom v prítomnosti alkoholu za vzniku (/?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu vzorca I
(D
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je rádiový katalyzátor vybraný zbis((pentametylcyklopentadienyl)ródiumchloridu) (napríklad ((pentametylcyklopenta-4 dienyl)RhCl2)2> a bis((cyklopentadienyl)ródiumchloridu) (napríklad ((cyklopentadienyl)RhCI2)2). Výhodným rádiovým katalyzátorom je bis((pentametylcyklopentadienyl)ródiumchlorid). Ródiový katalyzátor je výhodne prítomný v koncentrácii približne 0,1 až 1 % molové a výhodnejšie v koncentrácii približne 0,5 % molových.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je ruténiový katalyzátor vybraný z bis((4izopropyltoluenyl)ruténiumchloridu) a bis((cyklopentadienyl)ruténiumchloridu). Výhodným ruténiovým katalyzátorom je bis((4-izopropyltoluenyl)ruténiumchlorid) [napríklad bis((para-cymenyl)ruténiumchlorid)]. Ruténiový katalyzátor je výhodne prítomný v koncentrácii približne 0,1 až 1 % molové a výhodnejšie v koncentrácii približne 0,3 % molové.
Kvôli minimalizovaniu nákladov je výhodný ruténiový katalyzátor.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je ligand vybraný z (R,R)-cyklohexándiamínu (R,R)CHXD, pseudoefedrínu, nor-pseudoefedrínu, efedrínu, nor-efedrínu a (S.RJ-cis-l-amino-ž-hydroxyindánu. V predkladanom vynáleze je výhodnejším ligandom (S,R)-cis-1-amino-2-hydroxyindán. Ligand je výhodne prítomný v koncentrácii približne 0,1 až 1 % molové a výhodnejšie v koncentrácii približne 0,5 % molových.
Kvôli praktickosti môže byť ródiový alebo ruténiový katalyzátor a ligand zmiešaný in situ. Podľa predkladaného vynálezu môže byť tiež ródiový alebo ruténiový katalyzátor spojený za vzniku komplexu katalyzátor-ligand pred reakciou s 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ónom.
V alternatívnom uskutočnení je vynález zameraný na zlúčeninu, ktorou je
H· kde Cp* je pentametylcyklopentadienyl.
V alternatívnom uskutočnení je vynález zameraný na zlúčeninu, ktorou je
Cl r Γ r / r * e r - r ei- •r ? r • e· f' - -< ·
-5kde Cym* je p-cymén-(4-izopropyl-toluén).
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je alkohol vybraný zo skupiny zahrnujúcej metanol, etanol, izopropanol, izobutanol a n-butanol. Najvýhodnejším alkoholom je izopropanol. Hoci môžu byť prítomné aj iné rozpúšťadlá, kvôli praktickosti je výhodné, ak ako rozpúšťadlo na uskutočnenie reakcie je použitý alkohol.
V predkladanom vynáleze báza je voliteľne prítomná s alkoholom. Bázami môžu byť anorganické bázy, ako sú bázy vybrané z hydroxidu draselného alebo sodného, uhličitanu draselného alebo sodného, hydrogenuhličitanu draselného alebo sodného, alkoxidu draselného alebo sodného a podobne. Alkoxidy môžu byť odvodené z nižších (C1-C5) alebo vyšších (>Ce) primárnych, sekundárnych alebo terciárnych alkoholov. Výhodnou bázou je hydroxid sodný.
(/?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol získaný spôsobom podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť ako východiskový materiál priamo alebo po ďalšom čistení.
V alternatívnom uskutočnení, vynález poskytuje spôsob čistenia alebo zvýšenia enantiomérnej čistoty (/?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu, ktorý zahrnuje:
kontaktovanie (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu s 1,4-diazabicyklo- [2.2.2] oktánom v organickom rozpúšťadle za vzniku bis((/?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu;
izolovanie bis-( (R)-1 -(3,5-bi s(trif I uórmety I )feny I )etán-1 -ol)-1,4-diazabicyklo- [2.2.2] oktánu;
a voliteľne oddelenie 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu z bis((f?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu za vzniku (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl )etán-1 -olu.
Je výhodné, ak organickým rozpúšťadlom je alkán, výhodnejšie je ak je organické rozpúšťadlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej: hexán a heptán a ešte výhodnejšie je, ak organickým rozpúšťadlom je heptán.
-6Diazabicyklo[2.2.2]oktán je výhodne prítomný v pomere 0,5 ekvivalentov diazabicyklo[2.2.2]oktánu k 1 ekvivalentu (R)-1-(3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl)etán-1olu.
Diazabicyklo[2.2.2]oktán je výhodne prítomný v koncentrácii približne 0,05 až 1 % molové a výhodnejšie v koncentrácii 0,5 % molových.
Zmes sa môže po kontaktovaní (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu s
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánom v organickom rozpúšťadle naočkovať bis((R)-1-(3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánom. Teplota pri tvorbe bis((/?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu je výhodne približne 50 °C až približne -40 °C, výhodnejšie približne 40 °C až -20 °C a dokonca výhodne približne 0 až približne -20 °C.
Pre odborníkov v danej oblasti techniky je potešiteľné, že tento alternatívny postup sa môže zopakovať iteratívnym spôsobom na ďalšie zvýšenie enantiomérnej čistoty (f?)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu každým ďalším cyklom.
V aspekte tohto alternatívneho uskutočnenia, je vynález upriamený na zlúčeninu, ktorou je:
Ďalší aspekt tohto alternatívneho uskutočnenia je upriamený na (R)-1-(3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol, ktorý je prítomný v enantiomérnej čistote (enantiomérnej prevahe) väčšej ako 90 %, výhodne väčšej ako 95 %, výhodnejšie väčšej ako 98 %, ešte výhodnejšie väčšej ako 99 % a najvýhodnejšie väčšej ako 99,5 % (enantiomérnej prevahy).
Východiskové materiály a činidlá pre predmetný spôsob sú buď komerčne dostupné alebo sú známe z literatúry a môžu sa pripraviť spôsobmi známymi z literatúry opísanými pre analogické zlúčeniny. Zručnosti požadované pri uskutočňovaní reakcie a purifikácie výsledných reakčných produktov sú známe f
-7odborníkom v danej oblasti techniky z doterajšieho stavu techniky. Purifikácia zahrnuje kryštalizáciu, destiláciu, chromatografiu na normálnej alebo reverznej fáze.
Nasledujúce príklady sú poskytované so zámerom len ďalšej ilustrácie a nie sú zamýšľané, aby limitovali rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3,5-Bis(trifluórmetyl)brómbenzén
ĎBH kyselina sírová kyselina octová
Materiál Molekulová hmotnosť Hustota Množstvo Mmol Ekvival.
1,3-bis(trifluórmetyl)benzén 214,1 1,38 107 g 500 1,0
96% H2SO4 142 ml
ľadová HOAc 22 ml
1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoín 285,93 77,25 g 270 1,08 (Br*)
5N vodný roztok NaOH 75 ml
K ľadovej kyseline octovej (22,0 ml) ochladenej na 15 ’C v 11 3-hrdlovej fľaši s guľatým dnom (vybavenej mechanickým miešadlom, tepelnou sondou a pridávacím lievikom) sa pridala naraz koncentrovaná (96%) kyselina sírová (142 ml). Exotermické teplo zvýšilo teplotu na 35 ’C. Po ochladení na 25 ’C sa pridal 1,3bis(trifluórmetyl)benzén (107 g, 500 mmol). Pri rýchlom miešaní kyslej zmesi sa počas 2 minút pridal 1 .S-dibróm-S.ô-dimetylhydantoín (77,25 g, 270 mmol) za vzniku viacfázovej zmesi (tuhá fáza a 2 kvapalné fázy). Exotermická reakcia spôsobila nárast vnútornej teploty na približne 40 ’C (plášťové chladenie na 15 ’C).
-8Po začiatku klesania reakčnej teploty (po 5 minútach) sa reakčná zmes udržiavala pri 45 °C 4,5 hodiny.
Rýchlosť a selektivita bromácie je veľmi závislá na miešaní dvojfázovej reakčnej zmesi. Pomalé miešanie zvyšuje množstvo bis-bromácie a spomaľuje celkovú rýchlosť reakcie. Počas reakcie zostala reakčná zmes heterogénna a organická fáza sa oddelila, keď miešanie sa prerušilo. Na konci reakcie, sa fázy pomaly oddelili (hustota bromidu = 1,699). Rýchlosť bromácie je tiež závislá na pomere kyseliny octovej ku kyseline sírovej.
Vývoj reakcie je monitorovaný pomocou GC analýzy, ako je uvedené nižšie.
Vzorka: približne 50 μΙ miešanej fázy, zriedenie s cyklohexánom (1,5 ml), premytie vodou (1 ml), potom 2N NaOH (1 ml), oddelenie a nanesenie.
Resteck RTX-1701 [60 m x 0,320 mm]: 100 °C; spád: 5 °C/minútu až 200 °C; 200 °C 10 minút; prietok 1,15 ml/minútu
Rt: 1,3-bis(trifluórmetyl)benzén: 7,0 min
3,5-bis(trifluórmetyl)brómbenzén: 9,4 min biaryl: 19,2 min
Zmes sa ochladila na 2 °C a naliala sa do vody (250 ml). Zmes sa energicky miešala 10 minút, nechala sa usadiť a nižšia organická vrstva sa oddelila a premyla 5N NaOH (75 ml) za vzniku 145,1 g čírej bezfarebnej organickej vrstvy.
Analyzovaný výťažok 1,3-bis(trifluórmetyl)brómbenzénu bol 93,7 % (137,3 g, 469 mmol), ktorý obsahoval 0,6 % 1,3-bis(trifluórmetyl)benzénu, 1,0 % 1,2-dibróm-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzénu a 0,3 % 1,4-dibróm-3,5-bis(trifluórmetyl)benzénu. Celkové množstvo izomérnych vedľajších produktov zmerané pomocou GC bolo 2,0 % molových.
Príklad 2
-(3,5-B is (trifl uórm ety I )fe nyl )etán-1 -ón
2) Ac2O ŕ r r r
Materiál Molekulová hmotnosť Hustota Množstvo Mmol Ekvival.
1,3-bis(trifluórmetyl)brómbenzén 293,03 1,699g/l 29,3 g 98,0 1,0
Magnéziové granuly, 20 mesh 24,3 5,10 g 2,1
Acetanhydrid 102,1 1,08 g/l 40 ml 423 4,5
THF (KF = 60 pg/ml) 260 ml
MTBE 650 ml
Voda 300 ml
50% NaOH 40 ml
Produkt •
S'.S'-bisítrifluórmetylJacetofenón 256,14 20,3 g 79,0 82% výťažok
Do 500ml 3-hrdlovej fľaše s guľatým dnom vybavenej pridávacím lievikom, prívodom N2 a tepelnou sondou s teflónovým povlakom sa pridali magnéziové granuly (5,10 g, 210 mmol) a THF (200 ml). Zmes sa zahriala do refluxu. 3,5Bis(trifluórmetyl)brómbenzén (29,3 g, 98 %) sa rozpustil v 30 ml THF. Trochu bromidového roztoku (5 ml) sa pridalo do mierne refluxovanej magnéziovej kaše počas 2 minút na iniciovanie Grignardovej reakcie. Grignardova iniciácia môže byť uskutočnená pri teplote 0 až 20 °C na minimalizovanie straty rozpúšťadla. Po Grignardovej iniciácii sa pridal zvyšný bromid počas 1 hodiny.
Všeobecne je prípustná 5 minútová iniciačná perióda. Ak sa reakcia neinicializovala, pridalo sa ďalších 5 % bromidového roztoku. Ak sa reakcia ani po pridaní 10 % bromidu neinicializovala, pridalo sa 100 mg jódu. Ak sa zdalo, že reakcia bola príliš intenzívna, reakčná exoterma sa kontrolovala pomalším pridávaním alebo prerušením pridávania bromidu.
Po komplentom pridaní bromidu (približne 60 minút) sa tmavohnedý roztok zahrieval pri miernom refluxe ďalších 30 minút.
-10Reakcia sa monitorovala pomocou HPLC (príprava vzorky: 100 μΙ vzorka sa uhasila v 3,5 ml 1:1 roztoku THF:2N HCl, potom sa zriedila na 100 ml v roztoku 65:35 acetonitril:pH 6 pufor). Grignardova reakcia bola považovaná za úplnú, ak bromidová hladina bola menšia ako 1 % molové.
Po ochladení na teplotu okolia vo vodnom kúpeli, sa zmes preniesla pomocou kanyly do 11 pridávacieho lievika. Na opláchnutie sa použil THF (10 ml). Tento roztok sa potom pridal k roztoku acetanhydridu (40 ml) v THF (40 ml) za udržovania teploty pri -15 °C počas 1 hodiny. Tmavohnedá zmes sa potom zohriala na 10 °C vo vodnom kúpeli a počas 3 minút sa pridala voda. (300 ml). Počas pridávania 50% NaOH po kvapkách 1 hodinu sa dvojfázová zmes energicky miešala, až kým pH zmesi nebolo 5 minút 8,0. Pridal sa MTBE (300 ml), vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa ďalej extrahovala s MTBE (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa analyzovali (22,4 g ketónu), potom sa koncentrovali vo vákuu pri teplote kúpeľa 32 °C (6,7 kPa až 10,7 kPa (50 až 80 torr)). Koncentrát sa potom destiloval pri atmosférickom tlaku a zozbieralo sa 20,7 g (82%-ný výťažok vztiahnutý na LC čistotu) bezfarebného oleja pri 150 až 189 °C, pričom najviac sa zozbieralo pri 187 až 189 °C.
HPLC analýza: 97,7 LCAP Metóda: Luna C18, acetonitril: 0,1% vodný roztok H3PO4, 75:25 až 95:5 počas 20 minút; trvanie 5 minút.
Rt (minúty): fenol 5,2 ketón 6,3 aromatické 7,3 bromid 9,7 dimér 13,3
GC analýza: 95,5 GCAP
Metóda: Resteck RTX-1701 [60 m x 0,320 mm]
100 °C až 200 °C pri 5 °C/minútu; 200 °C 10 minút; prietok 35 cm/s konštantný prietok.
Rt (minúty):
1,3-bis(trifluórmetyl)benzén 4,4
acetanhydrid 5,6
metylketón 10,6
3,5-bis(trifluórmetyl)brómbenzén 6,2
bis produkt 19,6.
Príklad 3 (R)-1 -(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ol
Materiál Molekulová hmotnosť Mol Množstvo
1 -(3,5-bis(trifl uórmety l)fenyl )etán-1 -ón 256,15 3,9 1 kg
(Cp*RhCI2)2 (Cp* = pentametylcyklopentadienyl) 618,08 0,01 6g
(S,R)-c/s-aminoindanol 149,20 0,02 3,0 g
NaOH 5N (H2O) 0,05 9 ml
IPA 7I
HCI 1N(H2O) 7I
Heptán 7I
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) 112,18 2,2 240 g
K IPA pri teplote miestnosti sa pridala ródiová soľ a ligand a roztok sa nechal stáť 0,5 hodiny. Počas státia roztok zmenil farbu na svetlooranžovú. Potom sa pridal ketón nasledovaný bázou a reakcia sa nechala bežať, až do skončenia s použitím
HPLC (približne 3 hodiny). Reakcia sa potom zastavila 1N HCI, extrahovala s heptánom (2 x 3,5 I) a premyla 5 I soľanky. Pridal sa DABCO a roztok sa r ŕ·
-12koncentroval na objem približne 4 ml/g alkoholu. V tomto bode bola hodnota KF menšia ako 200 a zvyšok IPA bol menší ako 5 %. Ak tieto kritéria nie sú splnené, reakčná zmes sa môže premyť heptánom. Reakcia sa môže naočkovať DABCO komplexom pri 40 °C a potom sa reakcia nechá pomaly ochladiť na teplotu miestnosti. Okamžite začne kryštalizácia. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a prefiltrovala sa. Filtračný koláč sa premyl studeným heptánom. DABCO komplex sa izoloval v približne 70% výťažku s enantiomérnym, prebytkom približne 99 %.
Príklad 4 (R)-1-(3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol
Materiál Molekulová hmotnosť Mol Množstvo
1 -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ón 256,15 3,9 1 kg
(Cp*RhCI2)2 (Cp* = pentametylcyklopentadienyl) 618,08 0,01 θ9
(R.R)-toluénsulfonylcyklohexándiamín 268,38 0,02 5,2 g
NaOH 5N (H2O) 0,05 9 ml
IPA 7I
HCI 1N(H2O) 7I
Heptán 7I
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) 112,18 2,2 240 g
K IPA pri teplote miestnosti sa pridala ródiová soľ a ligand a roztok sa nechal stáť 0,5 hodiny. Počas státia roztok zmenil farbu na svetlooranžovú. Potom sa pridal ketón nasledovaný bázou a reakcia sa nechala bežať, až do skončenia s použitím e t*
-13HPLC (približne 3 hodiny). Reakcia sa potom zastavila 1N HCI, extrahovala s heptánom (2 x 3,5 I) a premyla 5 I soľanky. Pridal sa DABCO a roztok sa koncentroval na objem približne 4 ml/g alkoholu. V tomto bode bola hodnota KF menšia ako 200 a zvyšok IPA bol menší ako 5 %. Ak tieto kritéria neboli splnené, reakčná zmes sa môže premyť heptánom. Reakcia sa môže naočkovať DABCO komplexom pri 40 °C a potom sa reakčná zmes nechá pomaly ochladiť na teplotu miestnosti. Okamžite začala kryštalizácia. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a prefiltrovala sa; Filtračný koláč sa premyl studeným heptánom. DABCO komplex sa izoloval v približne 75% výťažku s enantiomérnym prebytkom približne 99,5 %. (R,R)-toluénsulfonylcyklohexándiamín sa pripravil reakciou tosylchloridu s (R.R)-diaminocyklohexánom. Produkt sa izoloval v 40 až 50% výťažku.
Príklad 5 (R)-1 -(3.5-Bis(trifl uórmety I )fenyl )etá n-1 -o!
Materiál Molekulová hmotnosť Mol Množstvo
1 -(3,5-bi s(trif I uórmety I )fe nyl )etán-1 -ón 256,15 11,7 3 kg
[RuCI2(p-cymén)]2 (Cym = p-cymén(4-izopropyltoluén) 612,40 0,03 18,4 g
(S,R)-c/s-aminoindanol 149,20 0,06 9,0 g
NaOH 5N (H2O) 0,14 28 ml
IPA 21 I
HCI 1N (H2O) 21 I
Heptán 21 I
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) 112,18 -6,6 -740 g
-14Κ ΙΡΑ pri teplote miestnosti sa pridala ruténiová soľ a (S,f?)-c/s-aminoindanol a roztok sa nechal stáť 0,5 hodiny. Počas státia roztok zmenil farbu na svetlooranžovú. Potom sa pridal 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ón a reakcia sa odplynila vo vákuu. Potom sa pridala báza a reakcia sa nechala bežať až do 98%ného ukončenia použitím HPLC (4 až 6 hodín). Reakcia sa potom zastavila naliatím do 1N HCI, extrahovala sa s heptánom (2 x 10,5 I) a premyla sa 15 I soľanky. Pridal sa 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) a roztok sa koncentroval na objem približne 4 ml/g alkoholu. V tomto bode bola hodnota KF menšia ako 200 a zvyšok IPA bol menší ako 5 %. Ak tieto kritéria neboli splnené, reakčná zmes sa môže premyť heptánom. Reakcia sa môže naočkovať DABCO komplexom pri 40 °C a potom sa reakcia nechá pomaly ochladiť na teplotu miestnosti. Okamžite začala kryštalizácia. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a prefiltrovala sa. Filtračný koláč sa premyl studeným heptánom. DABCO komplex sa izoloval v 75 až 80% výťažku s enantiomérnym prebytkom približne >99 %.
Aj keď bol vynález opísaný a ilustrovaný s odkazom na niektoré jeho výhodné uskutočnenia, odborníci v danej oblasti techniky si uvedomujú, že sa môžu uskutočniť rôzne adaptácie, zmeny, modifikácie, zámeny, vypustenie alebo pridanie postupov a reakčný postup sa môže uskutočniť bez zmeny podstaty a rámca vynálezu. Môžu sa aplikovať napríklad iné reakčné podmienky, ako sú špecifické podmienky opísané vyššie ako dôsledok variantov činidiel alebo metodológie za účelom prípravy zlúčenín zo spôsobov vynálezu, ktoré sú opísané vyššie. Podobne, špecifická reaktivita východiskových materiálov sa môže meniť v závislosti od špecifických prítomných substituentov alebo podmienok spracovania, a takéto očakávané variácie alebo rozdiely vo výsledkoch sa berú do úvahy v súlade s predmetmi a spôsobmi tohto vynálezu. Preto sa požaduje, aby sa rozsah vynálezu určil pomocou rozsahu patentových nárokov, ktoré nasledujú a aby sa tieto nároky interpretovali primerane zoširoka.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÄROKY
    1. Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu vzorca I vyznačujúci sa t ý m, že na zlúčeninu vzorca sa pôsobí rádiovým alebo ruténiovým katalyzátorom a ligandom v prítomnosti alkoholu, za vzniku zlúčeniny vzorca I
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je rádiový katalyzátor vybraný zo skupiny zahrnujúcej bis((pentametylcyklopentadienyl)ródiumchlorid) a bis((cyklopentadienyl)ródiumchlorid).
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je ruténiový katalyzátor, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej bis((4-izopropyltoluenyljruténiumchlorid) a bis((cyklopentadienyl)ruténiumchlorid).
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je rádiový katalyzátor, ktorým je bis((pentametylcyklopentadienyl)ródiumchlorid).
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ródiový katalyzátor je prítomný v koncentrácii približne 0,1 až 1 % molové.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je ruténiový katalyzátor, ktorým je bis((4-izopropyl-toluenyl)ruténiumchlorid).
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že ruténiový katalyzátor je prítomný v koncentrácii približne 0,1 až 1 % molové.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že ligandom je (S,R)-c/s-1-amino-2-hydroxyindán.
  9. 9. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že ligand je prítomný v koncentrácii približne 0,1 až 1 % molové.
  10. 10. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že alkohol je vybraný zo skupiny zahrnujúcej metanol, etanol, izopropanol, izobutanol alebo nbutanol.
  11. 11. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že alkoholom je izopropanol.
  12. 12. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že hydroxid sodný je prítomný s alkoholom.
  13. 13. Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu, vyznačujúci sa t ý m, že na 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-on sa pôsobí bis((pentametylcyklopentadienyl)ródiumchlorid)om a (S,/?)-c/s-1-amino-2-hydroxyindánom v prítomnosti izopropanolu za vzniku (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán1-olu.
  14. 14. Spôsob výroby (RJ-l-ÍS.S-bisítrifluórmetylJfenylJetán-l-olu, vyznačujúci sa t ý m, že na 1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-on sa pôsobí bis((4izopropyltoluenyl)ruténiumchlorid)om a (S.RJ-c/s-l-amino-ž-hydroxyindánom v prítomnosti izopropanolu za vzniku (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -olu.
    kde Cp* je pentametylcyklopentadienyl.
  15. 16. Zlúčenina vzorca kde Cym* je 4-izopropyl-toluén.
  16. 17. Zlúčenina vzorca
  17. 18. Spôsob čistenia (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje:
    kontaktovanie (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu s 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánom v organickom rozpúšťadle za vzniku bis((R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1 -ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu;
    -18izolovanie bis((R)-1 -(S.S-bisítrifluórmetylJfenylJetán-l -ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu;
    a oddelenie 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu z bis((R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-ol)-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu za vzniku (A?)-1 -(3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl)etán-1-olu.
  18. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej hexán a heptán.
  19. 20. Spôsob podľa nároku 18, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že organickým rozpúšťadlom je heptán.
SK1937-2001A 1999-07-01 2000-06-27 Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etan-1-olu a spôsob jeho čistenia SK19372001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14198899P 1999-07-01 1999-07-01
US16195799P 1999-10-28 1999-10-28
PCT/US2000/017565 WO2001002326A1 (en) 1999-07-01 2000-06-27 Process for the synthesis of (r)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-ol by asymmetric transfer hydrogenation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19372001A3 true SK19372001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=26839640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1937-2001A SK19372001A3 (sk) 1999-07-01 2000-06-27 Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etan-1-olu a spôsob jeho čistenia

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6504066B1 (sk)
EP (1) EP1196364A1 (sk)
JP (1) JP2003503468A (sk)
KR (1) KR20020025092A (sk)
CN (1) CN1358163A (sk)
AR (1) AR031366A1 (sk)
AU (1) AU5768400A (sk)
BR (1) BR0012016A (sk)
CA (1) CA2376598A1 (sk)
CZ (1) CZ20014663A3 (sk)
EA (1) EA200200112A1 (sk)
HR (1) HRP20010968A2 (sk)
HU (1) HUP0201632A3 (sk)
IL (1) IL146633A0 (sk)
MX (1) MXPA02000056A (sk)
PL (1) PL352182A1 (sk)
SK (1) SK19372001A3 (sk)
UA (1) UA71630C2 (sk)
WO (1) WO2001002326A1 (sk)
YU (1) YU88001A (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146633A0 (en) * 1999-07-01 2002-07-25 Merck & Co Inc Process for the synthesis of (r) -1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl) ethan-1-ol by asymmetric transfer hydrogenation
CA2431457A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one
EP1448788A4 (en) * 2001-11-19 2006-03-29 Merck & Co Inc SYNTHESIS PROCESS FOR (R) -1- (3,5-BIS (TRIFLUOROMETHYL) -PHENYL) ETHAN-1-OL AND ITS ESTER WITH DYNAMIC-KINETIC RESOLUTION
WO2007147897A1 (de) * 2006-06-23 2007-12-27 Basf Se Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-halogen-1-phenylethanol-derivaten und folgeprodukten davon
CN103232324B (zh) * 2013-04-12 2016-03-16 广西新晶科技有限公司 一种(r)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法
CN105085189A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 中山奕安泰医药科技有限公司 不对称氢化法制备（r）- 3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法
CN107641072B (zh) * 2016-07-22 2020-07-21 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备(s)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的方法
CN107602357B (zh) * 2017-09-28 2020-06-02 万华化学集团股份有限公司 一种制备薄荷酮的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3008671A1 (de) * 1979-03-08 1980-09-11 Montedison Spa Verfahren zur katalytischen umwandlung von carbonylverbindungen bzw. hydroxylverbindungen
DE69518497T2 (de) * 1994-12-07 2001-04-19 Nippon Kokan Kk Verfahren zur Herstellung eines Alkohols
EP1300381B1 (en) * 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
GB9706321D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation
JPH11124350A (ja) * 1997-10-21 1999-05-11 Mitsubishi Chemical Corp 光学活性アルコールの製造方法
IL146633A0 (en) * 1999-07-01 2002-07-25 Merck & Co Inc Process for the synthesis of (r) -1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl) ethan-1-ol by asymmetric transfer hydrogenation

Also Published As

Publication number Publication date
US6504066B1 (en) 2003-01-07
JP2003503468A (ja) 2003-01-28
CN1358163A (zh) 2002-07-10
EP1196364A1 (en) 2002-04-17
AU5768400A (en) 2001-01-22
KR20020025092A (ko) 2002-04-03
YU88001A (sh) 2004-09-03
US6777580B2 (en) 2004-08-17
PL352182A1 (en) 2003-08-11
US20030153760A1 (en) 2003-08-14
CZ20014663A3 (cs) 2002-05-15
BR0012016A (pt) 2002-03-26
EA200200112A1 (ru) 2002-06-27
AR031366A1 (es) 2003-09-24
HUP0201632A2 (en) 2002-08-28
MXPA02000056A (es) 2002-07-02
HRP20010968A2 (en) 2003-06-30
HUP0201632A3 (en) 2005-11-28
WO2001002326A1 (en) 2001-01-11
UA71630C2 (uk) 2004-12-15
CA2376598A1 (en) 2001-01-11
IL146633A0 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19372001A3 (sk) Spôsob výroby (R)-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etan-1-olu a spôsob jeho čistenia
EP0079134B1 (en) Stereospecific synthesis of 5-phenyl-2s-pentanol
CN113292399B (zh) 一种四氟苯菊酯中间体的合成方法
US6350915B1 (en) Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one
CN107428648B (zh) 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
US6489507B1 (en) Process for the synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid
JP4609610B2 (ja) ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法
JP4586568B2 (ja) テトラロン類の製造方法
JPH11171802A (ja) アルキルビフェニル誘導体の製造法およびその中間体
JP4517650B2 (ja) テトラヒドロナフタレン及びナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体
US6814895B2 (en) Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-one
GB2351735A (en) Synthesis of (r)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-ol by asymmetric hydrogenation
JP3805392B2 (ja) １，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法
EP0008163B1 (en) A process for preparing cis-2-aryl-3-aminomethyl-bicyclo (2,2,2) octanes and the compounds 2-aryl-3-aminomethylidene-bicyclo (2,2,2) octanes
JP4332777B2 (ja) トリフルオロメトキシシクロヘキサン類の製造法
JP2000336066A (ja) ２−（４−メチルフェニル）安息香酸誘導体の製造方法
Jończyk et al. A simple synthesis of 2-phenylethynyl-and 2-phenylthioethynyl-2-substituted phenylacetonitriles under phase-transfer catalytic (PTC) conditions
JP4032593B2 (ja) ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法
JPS6310934B2 (sk)
JPH0674219B2 (ja) トランス−１−アルキル−４−（ｐ−置換フエニル）シクロヘキサンの製造方法
JPH0314815B2 (sk)
JPH01213250A (ja) 三級ブチルアルキノール
JPH11171799A (ja) 活性置換基を有するビフェニル誘導体の製造法
JPH0529355B2 (sk)
JPH08245551A (ja) 光学活性ビアリール類の製造法