MXPA02000056A - Procedimiento para la sintesis de (r)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol mediante hidrogenacion de transferencia asimetrica. - Google Patents

Procedimiento para la sintesis de (r)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol mediante hidrogenacion de transferencia asimetrica.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de (R)-1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etanol mediante hidrogenacion por transferencia asimetrica de 3,5- bis(trifluorometil)acetofenona utilizando un catalizador de rodio o rutenio y un ligando en presencia de un alcohol; tambien se reivindican los complejos especificos de (S,R)-1- amino-2-hidroxiindano con rodio y rutenio asi como un procedimiento para purificar (R)-1- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol mediante su complejo con 1,4-di aza biciclo [2.2.2?octano y el complejo 2:1 de (R)- 1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanol con 1,4- diazabiciclo[2.2.2?octano.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE (R)-1-(3.5- BIS(TRlFLUOROMETIL)-FENIL)ETAN-1-OL MEDIANTE HIDROGENACION DE TRANSFERENCIA ASIMÉTRICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol el cual es útil como un intermediario en la preparación de ciertos agentes terapéuticos. En particular, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol el cual es un intermediario en la síntesis de compuestos farmacéuticos los cuales son antagonistas para el receptor P (neuroquinina-1 ). El (R)-1-(3,5-bís(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol preparado mediante la presente invención puede utilizarse en la síntesis de (2R-2-alfa-R, 3a)-2-[1-[3,5-(R)-1 -bis(trifluorometil)-fenil)etox-3-(4-fluorofenil)-1 ,4-oxazina de la fórmula: el cual es un intermediario conocido en la síntesis de compuestos farmacéuticos que son sustancias antagonistas para el receptor P (neuroquinina-1 ). El procedimiento general descrito en la técnica para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol resulta en rendimientos relativamente bajos e inconsistentes del producto deseado. En contraste con los procedimientos previamente conocidos, la presente invención provee metodología efectiva para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol de rendimiento relativamente alto y pureza enantiomérica. Se apreciará que (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol es un intermediario importante para una clase de agentes terapéuticos particularmente útiles. Como tal, hay una necesidad para el desarrollo de un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifIuorometil)-fenil)etan-1-ol el cual es fácilmente tratable para ampliar a escala, para usos de costos efectivos y para reactivos fácilmente disponibles y los cuales sean capaces por lo mismo de aplicación práctica en la elaboración a gran escala. De conformidad, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol mediante una síntesis muy simple, corta y altamente eficiente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El procedimiento novedoso de esta invención implica la síntesis de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol. En particular, la presente invención concierne a procedimientos novedosos para la preparación de un compuesto de la fórmula: Este compuesto es un intermediario en la síntesis de compuestos los cuales poseen actividad farmacológica. En particular, dichos compuestos son sustancias antagonistas al receptor P (neuroquinina-1 ) los cuales son útiles por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alteraciones psiquiátricas, y emesis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a procedimientos para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol de la fórmula: Una modalidad del procedimiento general para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol es como sigue: De conformidad con esta modalidad de la presente invención, el tratamiento de 1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol con un catalizador de rodio o de rutenio y un ligando en la presencia de un alcohol provee (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol en rendimientos superiores, en gran pureza enantiomérica y en una ruta mucho más eficiente que el procedimiento descrito en la técnica. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol el cual comprende el tratamiento de 1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol con un catalizador de rodio o rutenio y un ligando en la presencia de un alcohol para dar (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol.
Una modalidad específica de la presente invención concierne un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol de la fórmula: OH en cual comprende: tratar 1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol de la fórmula: con un catalizador de rodio o rutenio y un ligando en la presencia de un alcohol; para dar 5-trifIuorometil)fenil)etan-1-ol de la fórmula: En la presente invención, se prefiere que el catalizador de rodio se seleccione a partir de bis(cloruro de (pentametilciclopentadienil)rodio) (es decir ((penta-metilciclopentadienil)RhCl2)2) y bis(cloruro de (ciclopentadienil)rodio) (es decir ((ciclopentadienil)RhCI2)2). El catalizador de rodio preferido es bis (cloruro de (pentametil-ciclopentadienil) rodio). El catalizador de rodio preferiblemente está presente a una concentración de aproximadamente 0.1-1 moles % y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 moles %. En la presente invención, se prefiere que el catalizador de rutenio se selecciona a partir de bis(cloruro de (4-¡sopropil-toluenil)rutenio) y bis (cloruro de (ciclopentadienil)rutenio). El catalizador de rutenio preferido es bis (cloruro de (4-isopropil-toluenil)rutenio) [es decir bis(cloruro de (para-cimenil)rutenio))]. El catalizador de rutenio está preferiblemente presente a una concentración de aproximadamente 0.1-1 moles % y más preferiblemente de aproximadamente 0.3 moles %. Para minimizar gastos, se prefiere el uso de un catalizador de rutenio. En la presente invención, se prefiere que el ligando se seleccione a partir de diamina de (R,R)-ciclohexano (R,R)CHXD, seudoefedrina, no-seudoefedrina, efedrina, no-efedrina y (S,R)-cis-1-amino-2-hidroxi-indano. En la presente invención, se prefiere más que el ligando sea (S,R)-cis-1-am¡no-2-hidroxi-indano. El ligando está preferiblemente está presenta a una concentración de aproximadamente 0.1-1 moles % y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 moles %. Por conveniencia, el catalizador de rodio o rutenio y el ligando pueden estar en contacto juntos in situ. En la presente invención el catalizador de rodio o rutenio y el ligando opcionalmente pueden estar en contacto juntos para formar un complejo catalizador-ligando antes de la reacción con (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol. En una modalidad alternativa, la presente invención se dirige a un compuesto el cual es: donde CP* es pentametilciclopentadienil. En una modalidad alternativa, la presente invención se dirige a un compuesto el cual es: donde Cym* es p-cimen (4-isopropil-tolueno). En la presente invención, se prefiere que el alcohol se seleccione a partir de metanol, etanol, isopropanol, isobutanol o n-butanol. El alcohol más preferido es isopropanol. Aunque otros solventes también pueden estar presentes, por conveniencia se prefiere que el alcohol se emplee como un solvente para conducir la reacción. En la presente invención una base se presenta opcionalmente con el alcohol. La base puede ser una base inorgánica tal como una base seleccionada a partir de hidróxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio, bicarbonato de potasio o sodio, alcóxidos de potasio o sodio, y similares. Los alcóxidos pueden derivarse a partir de alcoholes inferiores (Ci- C5) o superiores (>Cß) primarios, secundarios o terciarios. Una base preferida es hidróxido de sodio. El (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol obtenido de conformidad con la presente invención puede utilizarse como material inicial en reacciones adicionales directamente o después de la purificación. En una modalidad alternativa, la presente invención se dirige a un procedimiento para la purificación o mejoramiento de la pureza enantiomérica de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol el cual comprende: poner en contacto (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol con 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en un solvente orgánico para formar bis-((R)-1- (3,5-bis(trifIuorometil)fenil)etan-1-ol)1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; recuperar el bis-(R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol)1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; y opcionalmente disociar el 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a partir del bis-(R)-1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1 -ol)1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano para dar (R)-1-(3,5-bis(trif!uorometil)fenil)etan-1-ol. En este procedimiento, se prefiere que el solvente orgánico sea un alcano, se prefiere más que el solvente orgánico se seleccione a partir de: hexano y heptano e incluso es más preferido que el solvente orgánico sea heptano.
El diazabiciclo[2.2.2]octano está preferiblemente presente a una relación de 0.5 equivalentes de diazabiciclo[2.2.2]octano a 1.0 equivalentes de (R)-1 -(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etan-1 -ol. El diazabiciclo[2.2.2]octano está preferiblemente presente a una concentración de aproximadamente 0.05-1 moles % y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 moles %. Opcionalmente, la mezcla se inocula con bis-((R)-1-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etan-1-ol)1 ,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano después de poner en contacto (R)-1-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)etan-1-ol con 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en el solvente orgánico. La temperatura en la formación de bis-((R)-1-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etan-1-ol)1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano es preferiblemente aproximadamente de 50°C a aproximadamente -40°C, más preferiblemente aproximadamente de 40°C a aproximadamente -20°C, e incluso más preferiblemente aproximadamente de 0°C a aproximadamente -20°C. Se apreciará por los expertos en la técnica que esta modalidad alternativa puede repetirse de manera iterativa para mejorar adicionalmente la pureza enantiomérica de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etan-1-ol con cada ciclo subsecuente. En un aspecto de esta modalidad alternativa, la presente invención se dirige a un compuesto el cual es: Otro aspecto de esta modalidad alternativa se dirige a (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol el cual está presente en una pureza enantiomérica (exceso enantiomérico) mayor que 90%, preferiblemente mayor que 95%, más preferiblemente mayor que 98%, particularmente mayor que 99% y especialmente mayor que 99.5% (exceso enantiomérico). Los materiales y reactivos de inicio para los presentes procedimientos están ya sea comercialmente disponibles o se conocen en la literatura o pueden prepararse según los métodos de la literatura descritos para compuestos análogos. Los expertos en la técnica requieren llevar a cabo la reacción y la purificación del producto de reacción resultante que se conoce por los expertos en la técnica. Los procedimientos de purificación incluyen cristalización, destilación, cromatografía en fase normal o en fase reversa. Los siguientes ejemplos se proveen para el propósito de ilustración adicional solamente y no se pretende que sean limitantes de la invención descrita.
EJEMPLO 1 3,5-Bis8trifluorometil)bromobenceno Al ácido acético glacial (22.0 ml), enfriado a 15°C en un matraz de 1 L de fondo redondo con tres cuellos (equipado con un agitador mecánico, termoacoplado, y embudo de adición), se le añadió ácido sulfúrico concentrado (96%) (142 ml) en una porción. Un calentamiento exotérmico de la solución elevó la temperatura a 35°C. Después de enfriar a 25°C, se añadió 1 ,3-bis(trifIuoro-metil)benceno (107 g, 500 mmoles). Con la mezcla acida rápidamente en agitación, se añadió 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (77.25 g; 270 mmoles) durante 2 minutos para dar una mezcla de fase múltiple (sólido y dos líquidos). Ocurrió una reacción exotérmica que elevó la temperatura interna a ~40°C (chaqueta de enfriamiento a 15°C). Después de que la temperatura de reacción empezó a caer (después de 5 minutos) la mezcla de reacción se mantuvo a 45°C por 4.5 horas. La velocidad y selectividad de la brominación es altamente dependiente de la agitación de la reacción de dos fases. Una agitación lenta incrementa la cantidad de bis-brominación y disminuye la velocidad general de la reacción. La mezcla de reacción permanece heterogénea a través de ia reacción y la fase orgánica se separa cuando la agitación se interrumpe. Al fin de la reacción, las fases se separan lentamente (densidad de bromuro = 1.699). La velocidad de brominación también es dependiente de la relación de ácido acético a ácido sulfúrico. El progreso de la reacción se monitorea mediante análisis GC, como sigue. Muestra: -50 µl de fase mezclada, diluida con ciciohexano (1.5 ml), lavar con agua (1 ml), luego NaOH 2N (1 ml), separar e inyectar. Restec RTX-1701 [60 metros x 0.320 mm]: 100°C; declive: 5°C/min a 200°C; 200°C por 10 minutos; flujo 1.15 ml/min. Rt: 1 ,3-bis(trifluorometil)benceno: 7.0 min 3,5-bis(trifluorometil)bromobenceno: 9.4 min Biarilo: 19.2 min La mezcla se enfrió a 2°C y se vertió lentamente dentro de agua fría (250 ml). La mezcla se agitó vigorosamente por 10 minutos, se dejo asentar, y la capa orgánica inferior se separó y se lavó con NaOH 5N (75 ml) para dar 145.1 g de una capa orgánica clara, incolora.
El rendimiento del ensayo de 1 ,3-bis- (trifluorometil)bromobenceno fue de 93.7% (137.3 g, 469 mmoles), el cual contenía, 1 ,3-bis(trifluorometil)benceno al 0.6%, 1 ,2-dibromo-3,5-bis(trifluorometil)benceno al 1.0%, y 1 ,4-dibromo-3,5-bis- 8trifluorometil)benceno al 0.3%. Los subproductos del isómero medidos por GC fueron 2.0 moles %.
EJEMPLO 2 1 -(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etan-1 -ona A un matraz de 500 ml de fondo redondo con tres cuellos equipado con un embudo de adición, entrada de N2l y termoacoplado con un revestimiento de Teflon se le añadieron granulos de magnesio (5.10 g, 210 mmoles) y THF (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo. 3,5-bis(trifluorometil)bromobenceno (29.3 g, 98 mmoles) se disolvió en 30 ml de THF. Poca solución de bromuro (5 ml) se añadió a la suspensión de magnesio en reflujo lentamente durante 2 minutos para iniciar la reacción Grignard. Alternativamente, la iniciación Grignard puede conducirse a 0-20°C para minimizar la pérdida de solvente. Después del inicio de Grignard, el bromuro remanente se añadió durante 1 hora. Generalmente se permite un periodo de inducción inicial de 5 minutos. Si la reacción no inicia, otra carga al 5% de solución de bromuro se añade. Si la reacción aún así no inicia después de una carga de bromuro al 10%, se añaden 100 mg de yoduro. La reacción exoterma se controló mediante la adición lenta o deteniendo la adición de bromuro si la reacción aparecía demasiado violenta. Después de completar la adición de bromuro (-60 minutos), la solución café obscuro se calentó a reflujo lento durante 30 minutos adicionales. La reacción se monitorea mediante HPLC (preparación de la muestra: 100 µL de muestra detenida en 3.5 mL de 1 :1 THF:2N HCl, luego se diluye a 100 mL en 65:35 de acetonitrilo: amortiguador pH6). La formación Grignard se consideró completa cuando el nivel de bromuro fue menor que 1 mol %. Después de enfriar a temperatura ambiente en un baño con agua, la mezcla se transfirió mediante una cánula a un embudo de adición de 1 L. THF (10 mL) se utilizó como enjuague. Entonces esta solución se añadió a una solución de anhídrido acético (40 mL) en THF (40 mL) que se mantuvo a -15°C durante una hora. La mezcla café obscuro se calentó a 10°C en baño con agua, y el agua (300 mL) se añadió durante 3 minutos. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente mientras que NaOH al 50% se añadió gota a gota durante 1 hora, hasta que un pH de 8.0 se mantuvo por 5 minutos. MTBE (300 mL) se añadió, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron y ensayaron (22.4 g cetona), luego se concentraron in vacuo a una temperatura del baño de 32°C (50-80 torr). El concentrado entonces se destiló a presión atmosférica y 20.7 g (82% rendimiento basado en pureza LC) de un aceite incoloro se colectaron a 150-189°C, con la masa colectada a 187-189°C. Ensayo HPLC: 97.7 LCAP Método: Luna C18, acetonitrilo: H3PO4 acuoso al 1 %, 75:25 a 95:5 durante 20 minutos; manteniendo 5 minutos. Rt (min): Fenol 5.2 Cetona 6.3 Aromático 7.3 Bromida: 9.7 Dímero 13.3 Ensayo GC: 95.5 GCAP Método: Resteck RTX-1701 [60 metro x 0.320mm] 100°C a 200°C a 5°C/min; 200°C por 10 minutos; flujo 35 cm/seg flujo constante. Rt (min): 1 ,3-bis(trifluorometil)benceno 4.4 Anhídrido acético 5.6 Metil cetona 10.6 3,5-bis(trifIuorometil)bromobenceno 6.2 Bis aducto 19.6 EJEMPLO 3 R)-1 -(3,5-Bis(trifluorometil)feniDetan-1 -ol 1 -(3,5-Bis(trifIuorometil-fenil)etan-1 -ona) 256.15 3.9 1Kg (Cp*RhCI2)2 618.08 0.01 6Kg (Cp*=Pentametilciclopentadien¡l) (S,R)c/s-Aminoindanol 149.20 0.02 3.0g NaOH 5 N (H20) 0.05 9mL IPA 7L HCl 5N(H20) 7L Heptano 7L 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano 112.18 2.0 240g (DABCO) La sal de rodio y el ligando se añadieron a IPA a TA y se dejaron madurar 0.5 horas. La solución generalmente se volvió naranja brillante durante el periodo de maduración. Entonces se añadió cetona seguida por una base y la reacción se dejo madurar hasta que se completo por HPLC (~3h). Luego la reacción se detuvo con HCl 1 N y se extrajo con heptano (2 x 3.5 L) y se lavó con 5L de salmuera. Se añadió DABCO y la solución se concentró a un volumen de -4 mL/g de alcohol. En este punto el KF fue menor que 200 y permanece menos que IPA al 5%. La reacción puede lavarse a chorro con heptano tradicional si los criterios no se alcanzan. Opcionalmente, la reacción se inoculó con el complejo DABCO a 40°C y la reacción se dejó enfriar lentamente a TA. La cristalización empezó a ocurrir inmediatamente. Entonces la reacción se enfrió a 0°C y se filtró. El concentrado se lavó con heptano frío. El complejo DABCO se aisló a un rendimiento de -70% con un exceso enantiomérico de -99%.
EJEMPLO 4 (R)1 -f 3.5-Bis(trifluorometil)fenil)etan-1 -ol 1 -(3,5-Bis(trifluorometil)-fenil)etan-1 -ona 256.15 3.9 1 Kg (Cp*RhCI2)2 618.08 0.01 6g (Cp*=Pentametilciclopentadienil) (R,R)-Toluenesulfonil 268.38 0.02 5.2g ciclohexanediamina NaOH 5N (H2O) 0.05 9mL IPA 7 L HCl 1n (H20) 7L Heptano 7L 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano 112.18 2.2 240g La sal de rodio y el ligando se añadieron a IPA a TA y se dejaron madurar 0.5 horas. La solución generalmente se volvió naranja brillante durante el periodo de maduración. Entonces se añadió cetona seguida por una base y la reacción se dejo madurar hasta que se completo por HPLC (~3h). La reacción entonces se detuvo con HCl 1 N y se extrajo con heptano (2 x 3.5 L) y se lavó con 5L de salmuera. Se añadió DABCO y la solución se concentró a un volumen de -4 mL/g de alcohol. En este punto el KF fue menor que 200 y permanece menos que IPA al 5%. La reacción puede lavarse a chorro con heptano tradicional si los criterios no se alcanzan. Opcionalmente, la reacción se inició con el complejo DABCO a 40°C y la reacción se dejó enfriar lentamente a TA. La cristalización empezó a ocurrir inmediatamente. La reacción entonces se enfrió a 0°C y se filtró. El concentrado se lavó con heptano frío. El complejo DABCO se aisló en un rendimiento de -70% con un exceso enantiomérico de -99.5%. La (R,R)-toluensulfonil ciciohexanediamina se preparó al hacer reaccionar cloruro de tosilo con (R,R)-diaminocilcohexano. El producto se aisló a 40-50% de rendimiento.
EJEMPLO 5 (RH -(3.5-Bis(trifluormettl)fenil)etan-1 -ol La sal de rutenio [RuCI2(p-cimeno)]2 y (S,R)--c/s-aminoindanol se añadieron a IPA a TA y se dejaron madurar por 0.5 horas. La solución generalmente se volvió naranja-amarillo brillante durante el periodo de maduración. Se añadió 1-(3,5-Bis(triflorometil)fen¡l)etan-1-ona >98% y la reacción se desgasificó bajo vacío. Luego se añadió la base y la reacción se dejo madurar hasta que se completó mediante HPLC (4-6 h). La reacción entonces se detuvo al verter dentro HCl 1 N y se extrajo con heptano (2 x 10.5 L) y se lavó con 15 L de salmuera. Se añadió 1 ,4-Diazabiciclo[2.2.2.]octano (DABCO) y la solución se concentró a un volumen de -4 mL/g de alcohol. En este punto el KF fue menor que 200 y permanecía menos de IPA al 5%. La reacción entonces se lavó a chorro con heptano adicional si el criterio no se alcanzó. Opcionalmente, la reacción se inoculó con el complejo DABCO a 40°C y la reacción se dejo enfriar lentamente a TA. La cristalización empezó a ocurrir inmediatamente. La reacción entonces se enfrió a 0°C y se filtró. El filtrado se lavó con heptano frío. El compiejo DABCO se aisló a 75-80% de rendimiento con un exceso enantiomérico de >99%. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que varias adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones, o adiciones de procedimientos y protocolos pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las condiciones de reacción diferentes a las condiciones particulares como se establecen en la presente anteriormente pueden aplicarse como una consecuencia de variaciones en los reactivos o metodología para preparar los compuestos a partir de los procedimientos de la invención indicados anteriormente. Similarmente, la reactividad específica de los materiales de inicio puede variar de conformidad con y dependiendo de los sustituyentes particulares presentes o de las condiciones de elaboración, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de conformidad con los objetivos y prácticas de la presente invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención se defina mediante el alcance de las reivindicaciones las cuales se anexan y que dichas reivindicaciones se interpretan tan generalmente como sea razonable.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: caracterizado porque comprende: tratar un compuesto de la fórmula: con un catalizador de rodio o rutenio y un ligando en la presencia de un alcohol; para dar el compuesto de la fórmula:
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador es un catalizador de rodio el cual se selecciona a partir de bis(cloruro de (pentametilciclopentadienil) rodio) y bis(cloruro de (ciclopentadienil) rodio).
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador es un catalizador de rutenio el cual se selecciona a partir de bis(cloruro de (4-isopropil-toluenil) rutenio y bis(cloruro de (ciclopentadienil) rutenio).
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador es un catalizador de rodio el cual es bis(cloruro de (pentametilciclopentadienil) rodio).
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el catalizador de rodio está presente a una concentración de aproximadamente 0.1-1 mol %.
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador es un catalizador de rutenio el cual es bis(cloruro de (4-isopropil-toluenil) rutenio).
7.-. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador de rutenio está presente en una concentración de aproximadamente 0.1-1 mol %.
8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ligando es (S,R)-cis-1 -amino-2-hidrox¡-indano.
9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ligando está presente en una concentración de aproximadamente 0.1-1 mol %.
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol se selecciona a partir de metanol, etano, isopropanol, isobutanol o n-butanol.
11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol es isopropanol.
12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el hidróxido de hidrógeno está presente con el alcohol.
13.- Un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol caracterizado porque comprende: tratar 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ona con bis(cloruro de (pentametilciclopentadienil) rodio) y (S,R)-cis-1-amino-2-hidroxi-indano en la presencia de isopropanol para dar (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol.
14.- Un procedimiento para la preparación de (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol caracterizado porque comprende: tratar 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ona con bis(cloruro de (4-isopropil-toluenil) rutenio y (S,R)-cis-1-amino-2-hidroxi-indano en la presencia de isopropanol, para dar (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol.
15.- Un compuesto el cual es: en donde Cp* es pentametilciclopentadienil.
16.- Un compuesto el cual es: en donde Cym* es 4-¡sopropil-tolueno.
17.- Un compuesto el cual es.
18.- Un procedimiento para la purificación de (R)-1-(3,5-bis(trifIuorometil)fenil)etan-1-ol caracterizado porque comprende: poner en contacto (R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol con 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en un solvente orgánico para formar bis-((R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol)1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; recuperar el bis((R)-1 -(3,5-b¡s(trifluorometil)fenii)etan-1-ol1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; y disociar el 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a partir del bis((R)-1 -(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etan-1-ol1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano para dar (R)-1-(3,5-bis(trifIuorometil)fenil)etan-1-ol.
19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el solvente orgánico se selecciona a partir de: hexano y heptano.
20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el solvente orgánico es heptano.
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