JPH04221334A - ４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造法 - Google Patents
４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造法Info
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- JPH04221334A JPH04221334A JP3064565A JP6456591A JPH04221334A JP H04221334 A JPH04221334 A JP H04221334A JP 3064565 A JP3064565 A JP 3064565A JP 6456591 A JP6456591 A JP 6456591A JP H04221334 A JPH04221334 A JP H04221334A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は，４−（２’−メトキシエチル）
フェノールを製造する方法に関する。さらに詳細には，
本発明は，４−ヒドロキシアセトフェノンから４−（２
’−メトキシエチル）フェノールを製造する方法に関す
る。４−（２’−メトキシエチル）フェノールは，１−
〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−３−〔（
１−メトキシエチル）アミノ〕−２−プロパノールとし
て知られているβ−アドレナリン作用性のブロック体で
あるメトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）の製造に
おける中間体として有用である。４−（２’−メトキシ
エチル）フェノールからのメトプロロールタルトレート
（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅ）の製造
が，「医薬製造エンサイクロペディア（Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ），第２巻，ｐｐ．１００９−
１０１０」及び米国特許第３，８７３，６００号明細書
（これらの文献を参照の形でここに引用する）に説明さ
れている。
フェノールを製造する方法に関する。さらに詳細には，
本発明は，４−ヒドロキシアセトフェノンから４−（２
’−メトキシエチル）フェノールを製造する方法に関す
る。４−（２’−メトキシエチル）フェノールは，１−
〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−３−〔（
１−メトキシエチル）アミノ〕−２−プロパノールとし
て知られているβ−アドレナリン作用性のブロック体で
あるメトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）の製造に
おける中間体として有用である。４−（２’−メトキシ
エチル）フェノールからのメトプロロールタルトレート
（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅ）の製造
が，「医薬製造エンサイクロペディア（Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ），第２巻，ｐｐ．１００９−
１０１０」及び米国特許第３，８７３，６００号明細書
（これらの文献を参照の形でここに引用する）に説明さ
れている。
【０００２】４−（２’−メトキシエチル）フェノール
は新規な化合物ではない。その複雑なメカニズムによる
生成が，フランス特許第２，４８７，３３８号明細書；
「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー，Ｖｏｌ．８５，ｐ．５７５（１９６３）」；
及び「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー，Ｖｏｌ．７９，ｐ．７５６（１９５７）
」に示されている。フランス特許第２，４８７，３３８
号明細書は，臭化アルキルオキシフェノールから出発し
て，これをグリニャール試薬で処理して有機マグネシウ
ム化合物を生成させている。次いでこの有機マグネシウ
ム化合物を，アルデヒド，アセテート，又はニトリルと
反応させて第二級アルコール又はケトンとし，そして次
に無機酸で処理して，本発明に最も関連の深い場合とし
てメトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンを生成させ
ている。次いでこのケトンを水素化してカルビノールを
生成させ，これを無水酢酸及び酢酸ナトリウムと反応さ
せてビニルエーテルとする。このビニルエーテルを接触
水素化してメトキシエチルフェニルアセテートを生成さ
せ，これをケン化して４−（２’−メトキシエチル）フ
ェノールを得る。本発明は，技術的により容易に実施し
うる方法でα−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノ
ンを供給し，そしてα−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンを直接且つ実質的に完全に水素化することに
より，上記の複雑を手順を改良する。概略的に説明する
と，本発明の方法の手順では，以下の反応スキームに従
って，４−ヒドロキシアセトフェノンを臭素化し，メト
キシド−ブロマイド交換反応を起こさせ，そしてメトキ
シ−ｐ−ヒドロキシアセトフェノンの一段還元を行って
４−（２’−メトキシエチル）フェノールとする。
は新規な化合物ではない。その複雑なメカニズムによる
生成が，フランス特許第２，４８７，３３８号明細書；
「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー，Ｖｏｌ．８５，ｐ．５７５（１９６３）」；
及び「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー，Ｖｏｌ．７９，ｐ．７５６（１９５７）
」に示されている。フランス特許第２，４８７，３３８
号明細書は，臭化アルキルオキシフェノールから出発し
て，これをグリニャール試薬で処理して有機マグネシウ
ム化合物を生成させている。次いでこの有機マグネシウ
ム化合物を，アルデヒド，アセテート，又はニトリルと
反応させて第二級アルコール又はケトンとし，そして次
に無機酸で処理して，本発明に最も関連の深い場合とし
てメトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンを生成させ
ている。次いでこのケトンを水素化してカルビノールを
生成させ，これを無水酢酸及び酢酸ナトリウムと反応さ
せてビニルエーテルとする。このビニルエーテルを接触
水素化してメトキシエチルフェニルアセテートを生成さ
せ，これをケン化して４−（２’−メトキシエチル）フ
ェノールを得る。本発明は，技術的により容易に実施し
うる方法でα−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノ
ンを供給し，そしてα−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンを直接且つ実質的に完全に水素化することに
より，上記の複雑を手順を改良する。概略的に説明する
と，本発明の方法の手順では，以下の反応スキームに従
って，４−ヒドロキシアセトフェノンを臭素化し，メト
キシド−ブロマイド交換反応を起こさせ，そしてメトキ
シ−ｐ−ヒドロキシアセトフェノンの一段還元を行って
４−（２’−メトキシエチル）フェノールとする。
【０００３】
【０００４】本発明は，（ａ）４−ヒドロキシアセトフ
ェノンを臭素化してα−ブロモ−４−ヒドロキシアセト
フェノンを得る工程；（ｂ）α−ブロモ−４−ヒドロキ
シアセトフェノンに対してメトキシド−ブロマイド交換
反応を起こさせ，これによってα−メトシキ−４−ヒド
ロキシアセトフェノンを得る工程；及び（ｃ）水素化触
媒の存在下にて，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセト
フェノンの１当量当たり少なくとも２当量の水素を使用
して，α−メキシキ−４−ヒドロキシアセトフェノンの
一段還元を行い，これにより直接４−（２’−メトシキ
エチル）フェノールを過半量にて得る工程；を含む４−
（２’−メトキシエチル）フェノールの製造法を提供す
る。
ェノンを臭素化してα−ブロモ−４−ヒドロキシアセト
フェノンを得る工程；（ｂ）α−ブロモ−４−ヒドロキ
シアセトフェノンに対してメトキシド−ブロマイド交換
反応を起こさせ，これによってα−メトシキ−４−ヒド
ロキシアセトフェノンを得る工程；及び（ｃ）水素化触
媒の存在下にて，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセト
フェノンの１当量当たり少なくとも２当量の水素を使用
して，α−メキシキ−４−ヒドロキシアセトフェノンの
一段還元を行い，これにより直接４−（２’−メトシキ
エチル）フェノールを過半量にて得る工程；を含む４−
（２’−メトキシエチル）フェノールの製造法を提供す
る。
【０００５】本発明はさらに，（ａ）α−メトキシ−４
−ヒドロキシアセトフェノンを供給する工程；及び（ｂ
）水素化触媒の存在下にて，α−メトキシ−４−ヒドロ
キシアセトフェノンの１当量当たり少なくとも２当量の
水素を使用して，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセト
フェノンの一段還元を行い，これにより直接４−（２’
−メトシキエチル）フェノールを過半量にて得る工程；
を含む４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造
法を提供する。
−ヒドロキシアセトフェノンを供給する工程；及び（ｂ
）水素化触媒の存在下にて，α−メトキシ−４−ヒドロ
キシアセトフェノンの１当量当たり少なくとも２当量の
水素を使用して，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセト
フェノンの一段還元を行い，これにより直接４−（２’
−メトシキエチル）フェノールを過半量にて得る工程；
を含む４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造
法を提供する。
【０００６】４−ヒドロキシアセトフェノンの臭素化は
当業界ではよく知られており，４−ヒドロキシアセトフ
ェノンとＢｒ２ 又はＣｕＢｒ２ とを反応させるこ
とにより行うことができる。キングらによる「臭化銅（
ＩＩ）による選択的臭素化（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂ
ｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｐｐｅｒ（
ＩＩ）Ｂｒｏｍｉｄｅ），ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（１９６４），２９，３４５９」で
は，還流状態のクロロホルム−酢酸エチル混合液に２モ
ルの臭化第二銅を懸濁させて得た懸濁液に１モルの４−
ヒドロキシアセトフェノンを加えている。α−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンは臭化銅及び臭化水素を
伴って生成される。ブウ−ハイ（Ｂｕｕ−Ｈａｉ）らに
よる「ハロゲン化ｏ−およびｐ−フェノール系ケトン（
Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｏ− ａｎｄ ｐ−Ｐ
ｈｅｎｏｌｉｃ Ｋｅｔｏｎｅｓ），ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティー（１９５４），１０３４，
１０３７」では，４−ヒドロキシアセトフェノンを酢酸
中に溶解撹拌し，これに臭素を酢酸中に溶解し得た溶液
を加えることを説明している。室温で１時間後，溶媒を
減圧除去して混合物を濃縮し，水中に注ぎ込むと沈澱物
が生成する。この沈澱物が徐々に固化してα−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンが得られる。上記各文献
を参照の形でここに引用する。
当業界ではよく知られており，４−ヒドロキシアセトフ
ェノンとＢｒ２ 又はＣｕＢｒ２ とを反応させるこ
とにより行うことができる。キングらによる「臭化銅（
ＩＩ）による選択的臭素化（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂ
ｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｐｐｅｒ（
ＩＩ）Ｂｒｏｍｉｄｅ），ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（１９６４），２９，３４５９」で
は，還流状態のクロロホルム−酢酸エチル混合液に２モ
ルの臭化第二銅を懸濁させて得た懸濁液に１モルの４−
ヒドロキシアセトフェノンを加えている。α−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンは臭化銅及び臭化水素を
伴って生成される。ブウ−ハイ（Ｂｕｕ−Ｈａｉ）らに
よる「ハロゲン化ｏ−およびｐ−フェノール系ケトン（
Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｏ− ａｎｄ ｐ−Ｐ
ｈｅｎｏｌｉｃ Ｋｅｔｏｎｅｓ），ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティー（１９５４），１０３４，
１０３７」では，４−ヒドロキシアセトフェノンを酢酸
中に溶解撹拌し，これに臭素を酢酸中に溶解し得た溶液
を加えることを説明している。室温で１時間後，溶媒を
減圧除去して混合物を濃縮し，水中に注ぎ込むと沈澱物
が生成する。この沈澱物が徐々に固化してα−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンが得られる。上記各文献
を参照の形でここに引用する。
【０００７】本発明の方法の次の工程は，α−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンにメトキシド−ブロマイ
ド交換反応を起こさせてα−メトキシ−４−ヒドロキシ
アセトフェノンを得る工程である。この交換反応は，ブ
ロモ化合物とアルカリ金属メトキシドとを反応させるこ
とにより，又はメタノールとアルカリ金属水酸化物，ア
ルカリ土類金属水酸化物，もしくはアルカリ金属スルホ
ネートとの混合物とブロモ化合物とを反応させることに
より行うことができる。最も単純なケースでは，各試薬
をメタノールに溶解し，そして窒素雰囲気下にて各溶液
を混合するのが好ましい。アルカリ金属メトキシド，ア
ルカリ金属水酸化物，又はアルカリ土類金属水酸化物を
使用した場合は，ブロマイド−メトキシド交換反応の他
に，塩の形の所望のα−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンが得られることを発明者は見出した。遊離の
α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンは，約６
以下のｐＨが得られるようになるまで該塩を酸と反応さ
せることによって生成させることができる。好ましい酸
は塩酸であるが，実際には他のいかなる酸も使用できる
。このブロマイド−メトキシド交換反応は予想外の結果
をもたらした。Ｔｃｈｏｕｂａｒによる「Ａｃｔｉｏｎ
ｄｅｓ ＲｅａｃｅｔｉｆｓＮｕｃｌｅｏｐｈｉ
ｌｅｓ ｓｕｒ ｌｅｓ Ｃｅｔｏｎｅｓ Ａ
ｌｐｈａ−Ｈａｌｏｇｅｎｅｅｓ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．
Ｃｈｉｍ．（１９５５），１３６２」は，α−クロロケ
トンに関する実質的に全ての可能な反応を示している。 上記文献によれば，強塩基（例えばナトリウムメトキシ
ド）の存在下におけるα−クロロケトンの反応により，
エポキシドとアセタールが得られ，メトキシド交換は起
こらないとされている。またこれとは別に，「アントシ
アニンの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔ
ｈｏｃｙａｎｉｎｓ），ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティー，ロンドン（１９２６），１，ｐ．１
７１５」に記載の方法によってα−メトキシ−４−ヒド
ロキシアセトフェノンを得ることができる。
４−ヒドロキシアセトフェノンにメトキシド−ブロマイ
ド交換反応を起こさせてα−メトキシ−４−ヒドロキシ
アセトフェノンを得る工程である。この交換反応は，ブ
ロモ化合物とアルカリ金属メトキシドとを反応させるこ
とにより，又はメタノールとアルカリ金属水酸化物，ア
ルカリ土類金属水酸化物，もしくはアルカリ金属スルホ
ネートとの混合物とブロモ化合物とを反応させることに
より行うことができる。最も単純なケースでは，各試薬
をメタノールに溶解し，そして窒素雰囲気下にて各溶液
を混合するのが好ましい。アルカリ金属メトキシド，ア
ルカリ金属水酸化物，又はアルカリ土類金属水酸化物を
使用した場合は，ブロマイド−メトキシド交換反応の他
に，塩の形の所望のα−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンが得られることを発明者は見出した。遊離の
α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンは，約６
以下のｐＨが得られるようになるまで該塩を酸と反応さ
せることによって生成させることができる。好ましい酸
は塩酸であるが，実際には他のいかなる酸も使用できる
。このブロマイド−メトキシド交換反応は予想外の結果
をもたらした。Ｔｃｈｏｕｂａｒによる「Ａｃｔｉｏｎ
ｄｅｓ ＲｅａｃｅｔｉｆｓＮｕｃｌｅｏｐｈｉ
ｌｅｓ ｓｕｒ ｌｅｓ Ｃｅｔｏｎｅｓ Ａ
ｌｐｈａ−Ｈａｌｏｇｅｎｅｅｓ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．
Ｃｈｉｍ．（１９５５），１３６２」は，α−クロロケ
トンに関する実質的に全ての可能な反応を示している。 上記文献によれば，強塩基（例えばナトリウムメトキシ
ド）の存在下におけるα−クロロケトンの反応により，
エポキシドとアセタールが得られ，メトキシド交換は起
こらないとされている。またこれとは別に，「アントシ
アニンの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔ
ｈｏｃｙａｎｉｎｓ），ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティー，ロンドン（１９２６），１，ｐ．１
７１５」に記載の方法によってα−メトキシ−４−ヒド
ロキシアセトフェノンを得ることができる。
【０００８】次いでα−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンに接触還元又は化学量論的還元を施して４−
（２’−メトキシエチル）フェノールとする。従来技術
においては，ウォルフ−キシュナー還元又はクレメンゼ
ン還元によってある特定のケトンを化学量論的に還元す
ることができる。最も好ましい実施態様においては，α
−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンの還元は，
オートクレーブ中で加圧下にて，１当量のメトキシ−４
−ヒドロキシアセトフェノンと少なくとも２当量の水素
ガス及び触媒とを反応させることによって行われる。好
ましい実施態様においては，加熱は約０℃〜約１２０℃
（さらに好ましくは約２０℃〜約８５℃）の温度で行わ
れる。反応器の圧力は，少なくとも約１５ｐｓｉｇ，さ
らに好ましくは約３０ｐｓｉｇ〜約４００ｐｓｉｇであ
る。反応時間は，約０．１〜約６時間，さらに好ましく
は約０．５〜約３．０時間である。有用な触媒としては
，Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｕ，Ｒｈ，ラネーニッケル，及びコバ
ルト等がある。Ｐｄ／Ｃが最も好ましい触媒であり，パ
ラジウムの炭素に対する重量比は約１％〜約１０％の範
囲である。触媒は，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンの１ｇ当たり好ましくは約０．００１〜約１
０ｇ（さらに好ましくは約０．０１〜約２．０ｇ，最も
好ましくは約０．１〜約１．０ｇ）の量にて存在する。 一般には，触媒量と反応温度がそれぞれ範囲の最高値又
は最低値にて適用されると，収率があまり良くない。高
い触媒量と低い温度を組み合わせると（この逆も）良好
な収率が得られる。最適条件は，当技術者であれば容易
に求めることができる。従って，好ましい触媒量範囲と
反応温度範囲は，ほぼ反比例の関係にある。このような
範囲の例としては，約７５℃〜８５℃の温度にて，α−
メトキシ−４−ヒドロキシベンゾフェノン１ｇ当たり触
媒約０．１〜０．３ｇ；及び約２０℃〜２５℃の温度に
て，α−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾフェノン１ｇ
当たり触媒約０．９〜１．０ｇ；等がある。還元は，カ
ルボン酸溶媒（最も好ましくは酢酸）中で行うのが好ま
しい。
トフェノンに接触還元又は化学量論的還元を施して４−
（２’−メトキシエチル）フェノールとする。従来技術
においては，ウォルフ−キシュナー還元又はクレメンゼ
ン還元によってある特定のケトンを化学量論的に還元す
ることができる。最も好ましい実施態様においては，α
−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンの還元は，
オートクレーブ中で加圧下にて，１当量のメトキシ−４
−ヒドロキシアセトフェノンと少なくとも２当量の水素
ガス及び触媒とを反応させることによって行われる。好
ましい実施態様においては，加熱は約０℃〜約１２０℃
（さらに好ましくは約２０℃〜約８５℃）の温度で行わ
れる。反応器の圧力は，少なくとも約１５ｐｓｉｇ，さ
らに好ましくは約３０ｐｓｉｇ〜約４００ｐｓｉｇであ
る。反応時間は，約０．１〜約６時間，さらに好ましく
は約０．５〜約３．０時間である。有用な触媒としては
，Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｕ，Ｒｈ，ラネーニッケル，及びコバ
ルト等がある。Ｐｄ／Ｃが最も好ましい触媒であり，パ
ラジウムの炭素に対する重量比は約１％〜約１０％の範
囲である。触媒は，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンの１ｇ当たり好ましくは約０．００１〜約１
０ｇ（さらに好ましくは約０．０１〜約２．０ｇ，最も
好ましくは約０．１〜約１．０ｇ）の量にて存在する。 一般には，触媒量と反応温度がそれぞれ範囲の最高値又
は最低値にて適用されると，収率があまり良くない。高
い触媒量と低い温度を組み合わせると（この逆も）良好
な収率が得られる。最適条件は，当技術者であれば容易
に求めることができる。従って，好ましい触媒量範囲と
反応温度範囲は，ほぼ反比例の関係にある。このような
範囲の例としては，約７５℃〜８５℃の温度にて，α−
メトキシ−４−ヒドロキシベンゾフェノン１ｇ当たり触
媒約０．１〜０．３ｇ；及び約２０℃〜２５℃の温度に
て，α−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾフェノン１ｇ
当たり触媒約０．９〜１．０ｇ；等がある。還元は，カ
ルボン酸溶媒（最も好ましくは酢酸）中で行うのが好ま
しい。
【０００９】以下に実施例を挙げて本発明を例証するが
，本発明はこれによって限定されるものではない。
，本発明はこれによって限定されるものではない。
【００１０】実施例１
４−ヒドロキシアセトフェノンの臭素化ＣｕＢｒ２ （
２２．２ｇ，０．１モル）を５０ｍｌの酢酸エチルに混
合して加熱した。５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌのク
ロロホルムとの混合物中に４−ヒドロキシアセトフェノ
ン（８．２ｇ，０．０６モル）を溶解した。ＣｕＢｒ２
溶液に４−ヒドロキシアセトフェノン溶液を加えた後
，本混合物を１時間還流した。混合物の色が緑色からピ
ンク色に変化した。溶媒を蒸発除去して１０．８ｇの褐
色固体を得た。ＧＣ／ＭＳ分析によれば，α−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンと残留の４−ヒドロキシ
アセトフェノンだけが認められた。収率は，ＣｕＢｒ２
に関して約７６％であった。
２２．２ｇ，０．１モル）を５０ｍｌの酢酸エチルに混
合して加熱した。５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌのク
ロロホルムとの混合物中に４−ヒドロキシアセトフェノ
ン（８．２ｇ，０．０６モル）を溶解した。ＣｕＢｒ２
溶液に４−ヒドロキシアセトフェノン溶液を加えた後
，本混合物を１時間還流した。混合物の色が緑色からピ
ンク色に変化した。溶媒を蒸発除去して１０．８ｇの褐
色固体を得た。ＧＣ／ＭＳ分析によれば，α−ブロモ−
４−ヒドロキシアセトフェノンと残留の４−ヒドロキシ
アセトフェノンだけが認められた。収率は，ＣｕＢｒ２
に関して約７６％であった。
【００１１】実施例２
４−ヒドロキシアセトフェノンの臭素化１リットルの酢
酸エチルと２００ｍｌのクロロホルムとの混合物中に，
撹拌しながら４−ヒドロキシアセトフェノン（１３６．
２ｇ，１．０モル）を溶解して，淡黄色の溶液を得た。 １リットルの酢酸エチルと５００ｍｌのクロロホルムと
の混合物に臭素（１５９．８ｇ，１．０モル）を溶解し
，この臭素溶液を，１分当たり２ｍｌの割合で４−ヒド
ロキシアセトフェノン溶液に徐々に加えた。２１．４℃
にて溶液は琥珀色となった。８５分後に１．２ｇの塩化
アルミニウムを加えた。この添加は８．５時間で完了す
るようにした。反応混合物を濾過した。濾液をロータリ
ーエバポレーター中に入れ，温度６０℃，圧力１５５ｍ
ｍＨｇにてクロロホルムと酢酸エチルを除去した。２２
１ｇの暗紫色湿潤残留物が得られた。残留物をフラスコ
中に掻き取り，１３２０ｍｌのトルエンを加えた。冷却
器とメカニカルスターラーをフラスコに取りつけた。 加熱を行い，８５℃にて５０ｇのカーボンと５０ｇのセ
ライトを混合物に加えた。本混合物を９８℃で３０分還
流した。この高温混合物を１０５℃に加熱された漏斗中
に注ぎ込んだ。黄色濾液の冷却時にオフホワイト色の沈
澱物が生成した。この固体沈澱物を室温で０．５ｍｍＨ
ｇにて減圧乾燥して，１２２．９ｇのα−ブロモ−４−
ヒドロキシアセトフェノン（純度９５％）を得た。
酸エチルと２００ｍｌのクロロホルムとの混合物中に，
撹拌しながら４−ヒドロキシアセトフェノン（１３６．
２ｇ，１．０モル）を溶解して，淡黄色の溶液を得た。 １リットルの酢酸エチルと５００ｍｌのクロロホルムと
の混合物に臭素（１５９．８ｇ，１．０モル）を溶解し
，この臭素溶液を，１分当たり２ｍｌの割合で４−ヒド
ロキシアセトフェノン溶液に徐々に加えた。２１．４℃
にて溶液は琥珀色となった。８５分後に１．２ｇの塩化
アルミニウムを加えた。この添加は８．５時間で完了す
るようにした。反応混合物を濾過した。濾液をロータリ
ーエバポレーター中に入れ，温度６０℃，圧力１５５ｍ
ｍＨｇにてクロロホルムと酢酸エチルを除去した。２２
１ｇの暗紫色湿潤残留物が得られた。残留物をフラスコ
中に掻き取り，１３２０ｍｌのトルエンを加えた。冷却
器とメカニカルスターラーをフラスコに取りつけた。 加熱を行い，８５℃にて５０ｇのカーボンと５０ｇのセ
ライトを混合物に加えた。本混合物を９８℃で３０分還
流した。この高温混合物を１０５℃に加熱された漏斗中
に注ぎ込んだ。黄色濾液の冷却時にオフホワイト色の沈
澱物が生成した。この固体沈澱物を室温で０．５ｍｍＨ
ｇにて減圧乾燥して，１２２．９ｇのα−ブロモ−４−
ヒドロキシアセトフェノン（純度９５％）を得た。
【００１２】実施例３
α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンの合成２
ｇのα−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを１１
ｇのメタノール中に溶解した。水酸化ナトリウムのメタ
ノール飽和溶液（ＮａＯＨ１ｇ／メタノール４．２ｍｌ
）３０ｇをα−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノン
溶液に滴下した。滴下が完了した後，本混合物を３０ｇ
の氷中に注ぎ込み，ｐＨ６に酸性化した。α−メトキシ
−４−ヒドロキシアセトフェノンが析出して沈澱し，こ
れを濾過して乾燥すると，黄緑色の生成物が約８５％の
収率で得られた。本生成物は，１ Ｈ−ＮＭＲにより実
質的に純粋であることが判明した。
ｇのα−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを１１
ｇのメタノール中に溶解した。水酸化ナトリウムのメタ
ノール飽和溶液（ＮａＯＨ１ｇ／メタノール４．２ｍｌ
）３０ｇをα−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノン
溶液に滴下した。滴下が完了した後，本混合物を３０ｇ
の氷中に注ぎ込み，ｐＨ６に酸性化した。α−メトキシ
−４−ヒドロキシアセトフェノンが析出して沈澱し，こ
れを濾過して乾燥すると，黄緑色の生成物が約８５％の
収率で得られた。本生成物は，１ Ｈ−ＮＭＲにより実
質的に純粋であることが判明した。
【００１３】実施例４
α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンの合成窒
素パージしたグラブバッグ（ｇｌｏｖｅ ｂａｇ）中
にて，３５．０６ｇ（９５％，１５５ミリモル）のα−
ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを３５０ｍｌの
メタノール中に溶解し，これを，６９．９ｇ（９１．２
９モル）のナトリウムメトキシドを６６０ｍｌのメタノ
ールに溶解した得た溶液に撹拌しながら徐々に加えた。 約４０分後に添加が完了し，固体（ＮａＢｒ）が析出沈
澱した。２時間後，暗橙色の混合物から溶媒を蒸発除去
した。黄橙色の残留物を７５０ｍｌの水中に溶解した。 ｐＨを６に調節した後，本水溶液を２５０ｍｌの酢酸エ
チルで３回抽出し，有機相をＭｇＳＯ４ で乾燥してか
らロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得
られた固体を１８０ｍｌの沸騰トルエン（カーボンを１
．４ｇ添加）から再結晶すると淡黄色の物質が得られ，
これはＧＣ，１ Ｈ−ＮＨＲ，及び１３Ｃ−ＮＭＲによ
りα−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンである
ことが確認された。
素パージしたグラブバッグ（ｇｌｏｖｅ ｂａｇ）中
にて，３５．０６ｇ（９５％，１５５ミリモル）のα−
ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを３５０ｍｌの
メタノール中に溶解し，これを，６９．９ｇ（９１．２
９モル）のナトリウムメトキシドを６６０ｍｌのメタノ
ールに溶解した得た溶液に撹拌しながら徐々に加えた。 約４０分後に添加が完了し，固体（ＮａＢｒ）が析出沈
澱した。２時間後，暗橙色の混合物から溶媒を蒸発除去
した。黄橙色の残留物を７５０ｍｌの水中に溶解した。 ｐＨを６に調節した後，本水溶液を２５０ｍｌの酢酸エ
チルで３回抽出し，有機相をＭｇＳＯ４ で乾燥してか
らロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得
られた固体を１８０ｍｌの沸騰トルエン（カーボンを１
．４ｇ添加）から再結晶すると淡黄色の物質が得られ，
これはＧＣ，１ Ｈ−ＮＨＲ，及び１３Ｃ−ＮＭＲによ
りα−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンである
ことが確認された。
【００１４】
純度： ９６．８％
収率： ２３．３ｇ＝α−ブロモ−４−ヒドロキシア
セトフェノンに関して８８％ 実施例５ α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンの水素化
３００ｍｌ容量のフルイトロン・オートクレーブ（Ｆｌ
ｕｉｔｒｏｎ ａｕｔｏｃｌａｖｅ）（ハステロイＣ
）中に，１ｇのα−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフ
ェノン（９５．９％，５．８ミリモル），８０ｍｌの酢
酸，及び０．３ｇのＰｄ／Ｃ（５％のＰｄを炭素に担持
；４７．８％Ｈ２ Ｏ）を仕込んだ。シールした後，撹
拌を開始し，オートクレーブに窒素と水素をパージし，
そして最後に２５０ｐｓｉｇＨ２ に加圧した。反応温
度が８０℃に達した後，２時間の反応時間にわたってＨ
２ の圧力を３００ｐｓｉｇに保持した。オートクレー
ブから排気し，Ｎ２ をパージした。反応混合物を反応
器から取り出し，濾過し，そして別途合成した４−（２
’−メトキシエチル）フェノールを外部標準として使用
して，ＧＣにより分析した。
セトフェノンに関して８８％ 実施例５ α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンの水素化
３００ｍｌ容量のフルイトロン・オートクレーブ（Ｆｌ
ｕｉｔｒｏｎ ａｕｔｏｃｌａｖｅ）（ハステロイＣ
）中に，１ｇのα−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフ
ェノン（９５．９％，５．８ミリモル），８０ｍｌの酢
酸，及び０．３ｇのＰｄ／Ｃ（５％のＰｄを炭素に担持
；４７．８％Ｈ２ Ｏ）を仕込んだ。シールした後，撹
拌を開始し，オートクレーブに窒素と水素をパージし，
そして最後に２５０ｐｓｉｇＨ２ に加圧した。反応温
度が８０℃に達した後，２時間の反応時間にわたってＨ
２ の圧力を３００ｐｓｉｇに保持した。オートクレー
ブから排気し，Ｎ２ をパージした。反応混合物を反応
器から取り出し，濾過し，そして別途合成した４−（２
’−メトキシエチル）フェノールを外部標準として使用
して，ＧＣにより分析した。
【００１５】収率：０．５４ｇ（３．６ミリモル＝６１
％）４−（２’−メトキシエチル）フェノール，０．２
３ｇ（１．５ミリモル＝２５％）４−（２’−メトキシ
エチル）シクロヘキサノール〔４−（２’−メトキシエ
チル）フェノールのＧＣレスポンスファクターを使用し
て推定〕 反応パラメーターが明記の如く異なること以外は，本手
順に従って表１に記載の実験を行った。
％）４−（２’−メトキシエチル）フェノール，０．２
３ｇ（１．５ミリモル＝２５％）４−（２’−メトキシ
エチル）シクロヘキサノール〔４−（２’−メトキシエ
チル）フェノールのＧＣレスポンスファクターを使用し
て推定〕 反応パラメーターが明記の如く異なること以外は，本手
順に従って表１に記載の実験を行った。
【００１６】
Claims (26)
- 【請求項１】 （ａ） ４−ヒドロキシアセトフェ
ノンを臭素化してα−ブ ロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを得る工程；（ｂ
） α−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンにメ
トキシド−ブロマイド交換反応を起こさせ，これによっ
てα−メトシキ−４−ヒドロキシアセトフェノンを得る
工程；及び （ｃ） 水素化触媒の存在下にて，α−メトキシ−４
−ヒドロキシアセトフェノンの１当量当たり少なくとも
２当量の水素を使用して，α−メキシキ−４−ヒドロキ
シアセトフェノンの一段還元を行い，これにより直接４
−（２’−メトシキエチル）フェノールを過半量にて得
る工程； を含む４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造
法。 - 【請求項２】 前記工程（ａ）がＣｕＢｒ２ 又はＢ
ｒ２ を使用して行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 前記工程（ｂ）が，α−ブロモ−４−
ヒドロキシアセトフェノンをＮａＯＣＨ３ と反応させ
，次いで酸と反応させることによって行われる，請求項
１記載の製造法。 - 【請求項４】 前記工程（ｂ）が，α−ブロモ−４−
ヒドロキシアセトフェノンを，アルカリ金属水酸化物，
アルカリ土類金属水酸化物，及びアルカリ金属スルホネ
ートからなる群から選ばれる成分とメタノールとの混合
物と反応させ，次いでアルカリ金属水酸化物又はアルカ
リ土類金属水酸化物が選択された場合には酸と反応させ
ることによって行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 前記酸が，約６以下のｐＨ値を与える
に足る量の塩酸である，請求項３記載の製造法。 - 【請求項６】 前記酸が，約６以下のｐＨ値を与える
に足る量の塩酸である，請求項４記載の製造法。 - 【請求項７】 前記工程（ｃ）がＰｄ／Ｃ触媒を使用
して行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】 ＰｄのＣに対する重量比が約１％〜約
１０％の範囲である，請求項７記載の製造法。 - 【請求項９】 前記工程（ｃ）が，Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｕ
，Ｒｈ，ラネーニッケル，及びコバルトからなる群から
選ばれる成分を使用して行われる，請求項１記載の製造
法。 - 【請求項１０】 前記工程（ｃ）が少なくとも１５ｐ
ｓｉｇの圧力にて行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項１１】 前記触媒が，α−メトキシ−４−ヒ
ドロキシアセトフェノンの１ｇ当たり約０．００１〜約
１０．０ｇの量にて存在する，請求項１記載の製造法。 - 【請求項１２】 前記工程（ｃ）が約０℃〜約１２０
℃の温度にて行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項１３】 前記工程（ｃ）が約３０〜約４００
ｐｓｉｇの圧力にて行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項１４】 前記工程（ｃ）が約２０℃〜約８５
℃の温度にて行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項１５】 前記工程（ｃ）がカルボン酸溶媒を
使用して行われる，請求項１記載の製造法。 - 【請求項１６】 前記工程（ｃ）が酢酸を溶媒として
使用して行われる，請求項１５記載の製造法。 - 【請求項１７】 （ａ） α−メトキシ−４−ヒド
ロキシアセトフェノンを供給する工程；及び（ｂ）
水素化触媒の存在下にて，α−メトキシ−４−ヒドロキ
シアセトフェノンの１当量当たり少なくとも２当量の水
素を使用して，α−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフ
ェノンの一段還元を行い，これにより直接４−（２’−
メトシキエチル）フェノールを過半量にて得る工程； を含む４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造
法。 - 【請求項１８】 前記工程（ｂ）がＰｄ／Ｃ触媒を使
用して行われる，請求項１７記載の製造法。 - 【請求項１９】 前記工程（ｂ）が，Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒ
ｕ，Ｒｈ，ラネーニッケル，及びコバルトからなる群か
ら選ばれる成分を使用して行われる，請求項１７記載の
製造法。 - 【請求項２０】 前記工程（ｂ）が少なくとも１５ｐ
ｓｉｇの圧力にて行われる，請求項１７記載の製造法。 - 【請求項２１】 前記工程（ｂ）が約３０〜約４００
ｐｓｉｇの圧力にて行われる，請求項１７記載の製造法
。 - 【請求項２２】 前記工程（ｂ）が約０℃〜約１２０
℃の温度にて行われる，請求項１７記載の製造法。 - 【請求項２３】 前記工程（ｂ）がカルボン酸溶媒を
使用して行われる，請求項１７記載の製造法。 - 【請求項２４】 前記工程（ｂ）が酢酸を溶媒として
使用して行われる，請求項２３記載の製造法。 - 【請求項２５】 前記触媒が，α−メトキシ−４−ヒ
ドロキシアセトフェノンの１ｇ当たり約０．００１〜約
１０．０ｇの量にて存在する，請求項１７記載の製造法
。 - 【請求項２６】 前記工程（ｂ）が約２０℃〜約８５
℃の温度にて行われる，請求項１７記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/502,146 US5107034A (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Method for producing 4-(2'-methoxyethyl)phenol |
| US502146 | 1990-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04221334A true JPH04221334A (ja) | 1992-08-11 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3064565A Pending JPH04221334A (ja) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | ４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造法 |
Country Status (6)
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|---|---|
| US (1) | US5107034A (ja) |
| EP (1) | EP0449602A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04221334A (ja) |
| KR (1) | KR910016666A (ja) |
| CA (1) | CA2036498A1 (ja) |
| IE (1) | IE911014A1 (ja) |
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| BE1007421A3 (nl) * | 1993-08-20 | 1995-06-13 | Tessenderlo Chem Nv | Werkwijze voor het selectief alkyleren van een alifatische alcohol tegenover een fenolverbinding. |
| CN107382683A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-11-24 | 荆门医药工业技术研究院 | 一种制备美多心安中间体的合成方法 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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- 1991-03-28 JP JP3064565A patent/JPH04221334A/ja active Pending
Also Published As
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|---|---|
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| IE911014A1 (en) | 1991-10-09 |
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